AT376980B - Verfahren zur herstellung neuer pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivate, von deren pharmazeutisch akzeptablen salzen sowie deren solvaten, stereoisomeren und tautomeren

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AT376980B
AT376980B AT58882A AT58882A AT376980B AT 376980 B AT376980 B AT 376980B AT 58882 A AT58882 A AT 58882A AT 58882 A AT58882 A AT 58882A AT 376980 B AT376980 B AT 376980B
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Istvan Dipl Ing Chem D Hermecz
Zoltan Dipl Ing Chem Meszaros
Tibor Dipl Ing Chem Breining
Sandor Dr Virag
Lelle Dr Vasvari
Agnes Dipl Ing Chem Horvath
Gabor Dr Nagy
Attila Dipl Ing Chem Dr Mandi
Tamas Dipl Ing Chem Dr Szuecs
Istvan Dipl Ing Chem Dr Bitter
Gyula Dr Sebestyen
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   Pyrido[ 1, 2-a ]pyrimidin-Derivate   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R für Wasserstoff oder   Ci-bis Cy-Alkyl   und   R1   für Wasserstoff, C1- bis C4-Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Niedrigalkoxycarbonyl stehen oder aber   Rund R 1 gemeinsam   für   eine- (CH=CH) -Gruppe   stehen, wobei die strichlierte Linie eine weitere C-C-Bindung bedeutet, während in jedem andern Fall zwischen den Positio- nen 6 und 7 des Ringsystems eine Einfachbindung vorliegt,
R 2 Wasserstoff, Hydroxy oder C1 - bis C4 -Alkyl darstellt,
R 3 Wasserstoff, C 1- bis C 4-Alkyl, Phenyl, Carboxy, Niedrigalkoxycarbonyl, Car- 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 worin m für 1 oder 2 steht und R8 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
R4 für Wasserstoff,

     Hydroxy- (Ci-   bis   C4-) -alkyl, Ct- bis C4-Alkyl, Ct- bis C4-AI-   kanoyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Benzoyl oder für einen mono-oder bicyclischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen, welcher gegebenenfalls mit Nitro, Halogen, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl oder Hydroxy substituiert ist, Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Niedrigalkyl,
Nitro, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino,   Mononiedrigalkyl-oder-alka-   noylamino,   Diniedrigalkyl- oder -alkanoylamino,   Alkoxy, Sulfonsäureradikal,
Sulfonamido, Niedrigalkanoyl, Phenyl, Phenoxy, Cyano oder Niedrigalkylendioxy, und
R   für Wasserstoff   stehen,

  
R   4 und R 5 zusammen   mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher gegebenenfalls Stickstoff oder Sauerstoff als weiteres Heteroatom enthält und welcher gegebenenfalls mit Niedrigalkyl substituiert ist, oder aber
R   und R S   zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CR6R7 bilden, worin   R 6   und   R   jeweils für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Diniedrigalkylaminophenyl oder gemeinsam für eine Gruppe der Formel   - (CH2) 5-NH-   stehen, sowie von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Stereoisomeren, optisch aktiven Antipoden, geometrischen Isomeren und Tautomeren. 
 EMI1.4 
 "Niedrigalkyl" bzw.1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B.

   Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl. 



   Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "Carboxylderivat" sind die üblichen 

 <Desc/Clms Page number 2> 

   Carbonsäurederivate zu verstehen, beispielsweise Niedrigalkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-oder andere Estergruppen, gegebenenfalls durch Niedrigalkyl, Aryl- oder Aralkyl l-oder 2fach substituierte Carbamoylgruppe, Cyano, die Carbonsäurehydrazidgruppe oder die Hydroxamsäuregruppe (-CO-NHOH). i Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet - sowohl an sich als auch in zusammengesetzten Ausdrücken,   
 EMI2.1 
 vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyryl. 



   Mit dem   Ausdruck"Aroyl"sind   Acylreste aromatischer Carbonsäure,   z. B.   gegebenenfalls substituierte Benzoesäure, gemeint. i Der Ausdruck"Heteroaroyl"steht für Acylradikale heterocyclischer Carbonsäuren, z. B. Pyri- din-2-, -3- oder -3-carbonsäure, Furancarbonsäure usw. 



   Der Ausdruck "Heterocyclus" bezieht sich auf mono-oder bicyclische, 1 bis 4 Stickstoff, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte, aromatische oder teilweise oder 
 EMI2.2 
 Oxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl usw. 



   Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "Heteroaryl" sind mono- oder bicycli- 
 EMI2.3 
 zoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl. 
 EMI2.4 
 



   Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die Heterocyclen können gegebenen- falls einfach oder mehrfach substituiert sein,   z. B.   durch folgende Substituenten : Halogen, wie
Chlor, Brom, Jod oder Fluor ; Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl ; Niedrigalkoxy, wie Methoxy,   Äthoxy ;     i Niedrigalky lendioxy,   wie Methylendioxy, Äthylendioxy oder   Propylendioxy ; Mono-Di-oder   Trihalo- genalkyl, wie Trifluormethyl ; Amino, Alkanoylamino, substituiertes Amino, Carboxy oder Carboxyl- derivatgruppen, die Sulfonsäuregruppe oder deren Salze oder Ester, Hydroxyl, Alkanoyloxy, Aroyl- oxy, Heteroaroyloxy, Nitro, Mercapto, Niedrigalkylthio. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen pharmazeutische Wirkungen auf, in erster Linie sind sie gegen allergische Reaktionen und Asthma wirksam. 



   Es ist bekannt, dass die Pyrido [1, 2-a] pyrimidin-Derivate über schmerzstillende und andere, 
 EMI2.5 
 



   Eine der bevorzugtesten dieser Verbindungen ist das in der klinischen Praxis als Analgetikum angewendete 1,6-Dimethyl-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-methosul- 'fat (PROBONR, Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22,815, 1972). Die   Pyrido[1, 2-a]pyrimidin-Deriva-   te werden aus den entsprechenden   (2-Pyridyl-aminomethylen)-malonsäuredialkylestern   durch Ring- schluss hergestellt. Andere substituierte Pyrido[1, 2-a]pyrimidin-Derivate sind in der GB-PS
Nr. 1, 454, 312 beschrieben. 



   Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind besonders diejenigen bevorzugt,   in   denen die Substituenten folgende Bedeutung haben :
R Wasserstoff   R 1   Wasserstoff, Niedrigalkyl, insbesondere Methyl, Styryl oder Niedrigalkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   R   2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Methyl,
R 3 Carboxyl, Niedrigalkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl,
Carbamoyl, Cyano, Formyl, Niedrigalkyl, insbesondere Methyl, oder Phenyl,   R 4   Wasserstoff, Niedrigalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyäthyl, Carboxyalkyl, gegebenen- falls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Trifluormethyl, Benzyl, 2-, 3- oder 4-Pyri- dyl,   Benzothiazol-2-yl,

     Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl,   Rus Wasserstoff   oder   -     R5   Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CR6R7, worin R6 für Wasserstoff und R7 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht. 



   R steht besonders bevorzugt für Phenyl, welches in o-, m-und/oder p-Stellung gegebenenfalls einen, zwei oder drei der folgenden Substituenten trägt : Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Sulfonsäureradikal, Carboxyl oder Carboxylderivat, Alkoxy, Niedrigalkylendioxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro, Trifluormethyl. 



   Über besonders günstige Eigenschaften verfügen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, Rl für Methyl, R2 für Wasserstoff, R3 Carboxyl, R4 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und R5 für Wasserstoff steht, sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen. 



   Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können mit physiologisch verträglichen Säuren Salze gebildet werden, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Fumarate, Citrate usw. 



   Aus den eine Carboxylgruppe oder eine Sulfonsäuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden,   z. B.   



  Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze wie Triäthylaminsalze, Äthanolaminsalze usw. 



   Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung der optischen und geometrischen Iso- 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Bei den als Substituenten R2 Hydroxy enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   kann auch Keto-Enol-Tautomerie auftreten. Dies wird durch das nachstehende Formelschema veranschaulicht : 
 EMI4.1 
 (In den Formeln haben die Substituenten die weiter oben angegebene Bedeutung). 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 worin R,   R, R , R   und die strichlierte Linie zwischen den Positionen 6 und 7 obige Bedeutung haben, die strichlierte Linie zwischen den Positionen 8 und 9 eine gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Bindung repräsentiert und L für eine austretende Gruppe wie Halogen, Alkansulfonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy, Alkanoyloxy und Hydroxy steht, oder ein Tautomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 worin   R4 und R 5 wie   oben definiert sind, umgesetzt wird und dass eine gegebenenfalls erhaltene Intermediärverbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.4 
 worin R, Rl,   R2,     R3,   R4,

   R5 und die strichlierte Linie obige Bedeutung haben, einer Oxydation unterworfen wird, gewünschtenfalls eine Estergruppe bzw. eine Cyanogruppe in einer erhaltenen Ver- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 bindung der Formel   (I)   verseift oder in eine   Säureamid-oder-hydrazidgruppe   übergeführt oder eine erhaltene Carbonsäure der Formel   (I)   in einen Ester übergeführt oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R4 Wasserstoff bedeutet, benzyliert wird oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in welcher R4 und R5 Wasserstoff darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 0=CR6R7, worin R6 und R7 obige Bedeutung haben, umgesetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I)

   in ein pharmazeutisch akzeptables Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt und/oder ein erhaltenes racemisches Gemisch in seine optischen Antipoden aufgespalten wird. 



   Zweckmässig wird als Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine solche, in welcher R,   Rl,     R2,   R3 und die strichlierte Linie zwischen den Positionen 6 und 7 wie oben definiert sind, L für Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy oder Acetoxy steht und zwischen den Positionen 8 und 9 des Ringsystems eine Einfachbindung vorliegt, eingesetzt. 



   Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel (II), in welcher R, Rl,   R2,   R3 und die strichlierte Linie zwischen den Positionen 6 und 7 obige Bedeutung haben, die strichlierte Linie zwischen den Positionen 8 und 9 eine zusätzliche Bindung darstellt und L für Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, Acetoxy oder Hydroxy steht, eingesetzt. 
 EMI5.1 
 
7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyri-Verbindung (en) der allgemeinen   Formel (n) (1)   bzw. (II) und (III) eingesetzt wird (werden). 



   Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als 
 EMI5.2 
 organischen Säure   (z. B.   Natriumacetat) oder ein Überschuss an Ausgangsverbindung der Formel (III) verwendet. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium finden besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Xylol ; oder Ester, z. B. Äthylacetat ; Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol ; oder Dimethylformamid Verwendung. Die Reaktion wird zweckmässig in einem Temperaturbereich von 0 bis   200 C,   vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. 



   Eine bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II), worin zwischen den Positionen 8 und 9 des Ringsystems eine Einfachbindung vorliegt, wahrscheinlich entstehende Intermediärverbindung der allgemeinen Formel (IV) kann entweder aus der Reaktionsmischung isoliert und anschliessend oxydiert oder direkt in der Reaktionsmischung oxydiert werden. 



   Vorzugsweise wird eine erhaltene Intermediärverbindung der Formel (IV), worin R,   Rl,     R2,     R3,   R4, R5 sowie die strichlierte Linie die oben definierte Bedeutung haben, ohne vorangehende Isolierung mit Luftsauerstoff oxydiert. Dabei geht man zweckmässig so vor, dass man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen der Einwirkung des Luftsauerstoffes aussetzt, wobei die Oxydation abläuft. 



   Werden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt, in denen L für Hydroxy steht und zwischen Position 8 und 9 des Ringsystems eine Doppelbindung vorhanden ist, lässt man die Reaktion zweckmässig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, ablaufen. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich die Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   in Form ihres Salzes oder Solvats aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Wurde die Reaktion in wässerigem Medium durchgeführt, so wird das Endprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Chloroform, Äther) aus dem Reaktionsgemisch ausgeschüttelt und durch Eindampfen des organischen Extraktes isoliert. Wurde die Reaktion in einem organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Entfernen des 

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 Lösungsmittels isoliert.

   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren oder auf chromatographischem Wege gereinigt werden. 



   Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   kann gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   übergeführt werden. Die Umsetzung wird an den Gruppen   R, R , R , R   und/oder R5 vorgenommen. Diese nachträglichen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, unter den bei Reaktionen derartigen Typs üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt. 



   Eine als Substituent   R1   oder   R   bzw. in der Gruppe   R   vorliegende Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise zu einer Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppe verestert werden. Die Veresterung kann   z. B.   durch Umsetzen mit Alkohol bzw. gegebenenfalls substituiertem Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators oder durch Behandeln mit einem Diazoalkon, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan erfolgen. 



   Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Erwärmen decarboxyliert werden, wobei das entsprechende, an Stelle der Carboxylgruppe Wasserstoff enthaltende Derivat entsteht. 



  Die Decarboxylierung lässt man zweckmässig in Gegenwart einer Säure   (z. B.   Phosphorsäure) ablaufen. 



   Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Amin zu einem gegebenenfalls substituierten Säureamid umgesetzt werden. Die substituierten Säureamide werden in an sich bekannter Weise über einen aktiven Ester   (z. B.   den mit Chlorameisensäureäthylester gebildeten aktiven Ester) hergestellt. 



   Eine als Substituent Rl oder R3 bzw. in der Gruppe   R   vorliegende Estergruppe kann durch Erwärmen mit einem Überschuss des entsprechenden Alkohols umgeestert werden. Ester der allgemeinen Formel   (I)   können durch saure oder basische Behandlung zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. Die basische Hydrolyse wird durch Erwärmen mit Alkalihydroxyd in wässerigem oder alkanolischem Medium vorgenommen, aus dem gebildeten Alkalisalz wird die Säure durch Ansäuern freigesetzt. Bei Hydrolyse mit Mineralsäuren wird unmittelbar die freie Carbonsäure erhalten. 



   Ein Ester der allgemeinen Formel   (I)   kann durch Umsetzen mit Ammoniak in wässerig-alkoholischem Medium zu dem entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel (I), durch Behandeln mit gegebenenfalls substituiertem Hydrazin, wie Methyl- oder Phenylhydrazin, zu dem entsprechenden Hydrazid der allgemeinen Formel   (I)   umgesetzt werden. 



   Eine als Substituent R3 bzw. in der Gruppe   R   vorhandene Cyanogruppe kann durch Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure, konzentrierter Salzsäure oder durch Erhitzen in konzentrierter Alkalilauge in Carboxyl übergeführt werden, bzw. durch in der Kälte durchgeführte partielle saure Hydrolyse oder durch bei etwa   50 C   vorgenommene partielle alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Säureamide der allgemeinen Formel (I). Bei der partiellen alkalischen Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd gearbeitet. 



   Eine als Substituent R bzw. in der Gruppe R Carbamoyl enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch in saurem oder basischem Medium erfolgendes Erwärmen zu der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel   (I)   umgesetzt werden. Schwer hydrolysierbare Säureamide der allgemeinen Formel   (I)   werden dabei   z. B.   in Gegenwart von Salpetersäure hydro-   lysiert.   



   Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel   (I)   können durch Kochen in saurem oder basischem Medium zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel   (I)   hydrolysiert werden. 
 EMI6.1 
 Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   umgebildet werden. Acyliert wird in an sich bekannter Weise mit der entsprechenden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten. Als Acylierungs- 
 EMI6.2 
 liert, so ist es vorteilhaft, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid) zu arbeiten. Es kann auch mit den aus der Peptidchemie bekannten Acylierungsmitteln bzw. nach solchen Methoden acyliert werden. 

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   Eine als   R     und R5   Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch Kondensation mit einem Aldehyd bzw. Keton in die entsprechende, für die   Gruppe-NRR   einen Rest der allgemeinen   Formel -N=CR6 R 7   enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden. Die Kondensationsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittelmedium,   z. B.   in Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen vorgenommen. Das sich bei der Reaktion bildende Wasser kann durch azeotrope Destillation oder mit einem wasserentziehenden Mittel entfernt werden. Als Aldehyd kann z. B. Acetaldehyd oder Benzaldehyd verwendet werden. 



   Eine als Substituent R4 bzw. in einer Gruppe der allgemeinen   Formel-N=CRR vorliegende   Arylgruppe kann einer (oder mehreren) an sich bekannten Umsetzung (en) unterworfen werden. 



  Als R4 bzw. R6 und/oder   R   unsubstituiertes Phenyl enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können beispielsweise unter Kühlen mit einem Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemisch nitriert werden ; das erhaltene Nitroderivat wird   gewünschtenfalls-z. B.   auf katalytischem Weg - reduziert, das erhaltene Aminoderivat gewünschtenfalls alkyliert oder acyliert. Diese nachträglichen Umsetzungen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   können aus ihren mit Säuren oder Laugen gebildeten Salzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. Aus basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren das Säureaddititonssalz gebildet werden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel   (I)   mit der in äquivalenter Menge oder im Überschuss verwendeten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird. 



   Die saure Gruppe (Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppen) enthaltenden Verbindungen der allge- meinen Formel (I) können durch Umsetzen mit Basen   (z. B.   Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, organische Amine) zu den mit Basen gebildeten Salzen umgesetzt werden. 



   Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die für   Rund/oder R1   andere Substituenten als Wasserstoff aufweisen, enthalten ein Asymmetriezentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können   z. B.   erhalten werden, indem man optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) einsetzt oder indem man ein Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in seine optischen Antipoden auftrennt. Dies kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Carboxylgruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können   z. B.   in die optischen Antipoden aufgetrennt werden, indem man das Racemat mit einer optisch aktiven Base   (z.

   B.   mit Threo-1-   - (p-nitrophenyl) -2-aminopropan-1, 3-diol)   umsetzt, die Komponenten des sich bildenden diastereomeren Salzpaares auf Grund von deren unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften-z. B. durch Kristallisieren - voneinander trennt und die voneinander getrennten optischen Antipoden der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer starken Base aus dem Salz freisetzt. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten kondensierten Ringsysteme sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in aus der Literatur (Arzneimittelforschung 22,815, 1972) bekannter oder in analoger Weise hergestellt werden. Ausgangsverbindungen der allgemeinenen Formel (II) können   z. B.   durch Halogenieren von Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI7.1 
 worin R, R 1, R2,   R3   und die strichlierte Linie die eingangs definierte Bedeutung haben, erhalten werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind aus der Literatur gut bekannte, teils handelsübliche Produkte. Die im Handel nicht erhältlichen Verbindungen der Formel (III) können nach literaturbekannten Umsetzungen einfach hergestellt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen mehrere 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 pharmakologische Wirkungen auf : sie sind entzündungshemmend, schmerzstillend, antiaterogen, hemmen die Thrombusaggregation, regulieren den Kreislauf und die Herzfunktion, wirken auf das
Zentralnervensystem, haben eine tranquillante Wirkung, ferner PG-antagonistische, antibakterielle und antifungale Wirkung sowie eine Wirkung gegen Ulcus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   sind daher in der Human- und Veterinärmedizin anwendbar. Besonders hervorzuheben ist die Wirkung gegen allergische Erscheinungen und gegen Asthma. 



   Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper erzeugten allergischen Reaktionen manifestieren sich in den unterschiedlichen Organen und Geweben auf sehr verschiedene Weise. 



   Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet das Dinatriumchromoglycat   (l, 3-bis- (2-Carboxy-chromon-6-yl-oxy)-2-hydroxypropan, Intal )   ange- wendet, welches jedoch oral nicht verabreichbar ist, sondern nur durch Inhalieren, unter Verwen- dung eines komplizierten Hilfsmittels (Spinhaler) seine Wirkung ausübt. Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinenen Formel (I) sowohl bei oraler oder intravenöser Applikation wie auch bei Inhalation die allergischen Symptome mit ausgezeichnetem Ergebnis heilen. 



   Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde mit den zur Bestimmung der Antiallergie-Wirkung dienenden Standard-Tests nachgewiesen. Beim PCA-Test (Ovary : J. Immun. 



     81,   355 [1958] und dem Church-Test (British J. Pharm. 46,56 bis 66   [1972 J ;   Immunology 29,
527 bis 534 [1975] wurde als Vergleichssubstanz Dinatriumchromoglycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. 



   Tabelle 1 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> bzw. <SEP> Ver-PCA-Test <SEP> Church-Test
<tb> bindung <SEP> nach <SEP> Bei- <SEP> ED50 <SEP> [ M/kg] <SEP> ED50 <SEP> [ M/kg]
<tb> spiel <SEP> Nr. <SEP> i. <SEP> V. <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> 



  3 <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> 
<tb> Dinatriumchromoglycat <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> unwirksam <SEP> 0, <SEP> 84 <SEP> 
<tb> PCA-Test <SEP> freigesetztes <SEP> Histamin
<tb> ED50 <SEP> Lv. <SEP> [ <SEP> I1M/kg <SEP> ] <SEP> in <SEP> vitro <SEP> ECgo <SEP> [) <SEP> iM/l] <SEP> 
<tb> 9- <SEP> (4-Chlorphenyl-hydra- <SEP> 
<tb> zono)-6-methyl-4-oxo-
<tb> - <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9-tetrahydro-4H- <SEP> 
<tb> pyrido <SEP> (1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrimidin- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP> 100
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3-pyridyl- <SEP> 
<tb> hydrazono) <SEP> -4-oxo-6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9- <SEP> 
<tb> -tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [1, <SEP> 2, <SEP> a] <SEP> pyrimidin-3-car- <SEP> 
<tb> bonsäure <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP> 120
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3,

   <SEP> 4-di- <SEP> 
<tb> chlorphenyl-hydrazono)-
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-
<tb> - <SEP> -pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Tabelle 1 (Fortsetzung) : 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> bzw. <SEP> Ver-PCA-Test <SEP> freigesetztes <SEP> Histamin
<tb> bindung <SEP> nach <SEP> Bei- <SEP> ED50 <SEP> i.v. <SEP> [ M/kg] <SEP> in <SEP> vitro <SEP> EC50 <SEP> [ M/l]
<tb> spiel <SEP> Nr.
<tb> 



  6-Methyl-9- <SEP> (3-nitro- <SEP> 
<tb> phenyl-hydrazono)-4-
<tb> -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-
<tb> -4H-pyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 57 <SEP> 
<tb> 9- <SEP> (3-Chlorphenyl-hydra- <SEP> 
<tb> zono)-6-methyl-4-oxo-
<tb> -6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-
<tb> - <SEP> 3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 61 <SEP> 311, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 9- <SEP> (4-Carboxyphenyl-hydra- <SEP> 
<tb> zono)-6-methyl-4-oxo-
<tb> -6,7,8,9-tetrahydro-4Hpyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-
<tb> - <SEP> 3-carbonsäure <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 100
<tb> 6-Methyl-9-(3-methylphenyl-hydrazono) <SEP> -4-oxo-6,7,8,9-
<tb> -tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure'0, <SEP> 42 <SEP> 72, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> PCA-Test;

   <SEP> prozentuel- <SEP> freigesetztes <SEP> Histamin
<tb> le <SEP> Wirksamkeit <SEP> für <SEP> in <SEP> vitro <SEP> EC <SEP> [p. <SEP> M/1] <SEP> 
<tb> eine <SEP> einzige <SEP> Dosis
<tb> von <SEP> 320 <SEP> [I1M/kg]
<tb> 4 <SEP> 89 <SEP> 90
<tb> 9- <SEP> (p-Äthoxyphenyl-hydra- <SEP> 
<tb> zono) <SEP> -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
<tb> - <SEP> tetrahydro-4H-pyrido- <SEP> 
<tb> [1, <SEP> 2-a] <SEP> pyrimidin-3-carbon- <SEP> 
<tb> säure <SEP> 100 <SEP> 17, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 9- <SEP> (p-Bromphenyl-hydrazono)-
<tb> -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
<tb> -tetrahydro-4H-pyrido-
<tb> [1,2-a]pyrimidin-3-
<tb> - <SEP> carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 2
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3, <SEP> 4-dichlor- <SEP> 
<tb> phenyl-hydrazono)-4-oxo-
<tb> -6,7,8,9-tetrahydro-4H-
<tb> -pyrido <SEP> [1,

  2-a]pyrimidin-
<tb> - <SEP> 3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Tabelle 1 (Fortsetzung) : 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> bzw. <SEP> Ver- <SEP> PCA-Test; <SEP> prozentuel- <SEP> freigesetztes <SEP> Histamin
<tb> bindung <SEP> nach <SEP> Bei- <SEP> le <SEP> Wirksamkeit <SEP> für <SEP> in <SEP> vitro <SEP> EC50 <SEP> [p. <SEP> M/1] <SEP> 
<tb> spiel <SEP> Nr.

   <SEP> eine <SEP> einzige <SEP> Dosis
<tb> von <SEP> 320 <SEP> [flM/kg]
<tb> 9- <SEP> (4-Carboxyphenyl-hydra- <SEP> 
<tb> zone) <SEP> -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
<tb> -tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3-methylphenyl- <SEP> 
<tb> -hydrazono) <SEP> -4-oxo-6,7,8,9-
<tb> -tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [1,2 <SEP> a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 73
<tb> 9- <SEP> (3-Chlorphenyl-hydrazono)-
<tb> - <SEP> 6-methyl-4-oxo-6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9- <SEP> 
<tb> - <SEP> tetrahydo-4-pyrido <SEP> [1, <SEP> 2-a]- <SEP> 
<tb> pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 312
<tb> 6-Methyl-9- <SEP> (3-nitrophenyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> hydrazono)-4-oxo-6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9- <SEP> 
<tb> -tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [1,

  2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 
 Tabelle 2 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> PCA-Test, <SEP> ED
<tb> [ M/kg] <SEP> i.v.
<tb> 



  9- <SEP> [ <SEP> (2-Carboxyphenyl)-hydrazono]-6-methyl- <SEP> 
<tb> -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 48 <SEP> 
<tb> 9- <SEP> [(4-Äthoxyphenyl)-hydrazono]-6-methyl-4-oxo-
<tb> -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-
<tb> - <SEP> 3-carbonsäure <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 9- <SEP> [(4-Chlorphenyl)-hydrazono]-6-methyl-4-oxo-
<tb> -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- <SEP> [1,2-a]pyrimidin-
<tb> - <SEP> 3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP> 
<tb> 9- <SEP> (3-Pyridyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
<tb> -tetrahydro-4H-pyrido <SEP> [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure <SEP> 0, <SEP> 54 <SEP> 
<tb> 
 
Aus den Daten der Tabellen ist ersichtlich, dass repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung wirksam sind.

   Auch bei intravenöser Applikation sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wirksamer als die bekannte Vergleichsverbindung. 
 EMI10.3 
 den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



   Die Präparate können in zur oralen, parenteralen Verabreichung oder in zur Inhalation geeigneter Form formuliert werden,   z. B.   als Tablette, Dragée, Kapsel, Bonbon, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wässerige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup. Die Präpara- te können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, steriles wässeriges Lösungsmittel oder nichttoxi- sche organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süssstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden. 



   Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff z. B. Lactose, Natriumcitrat,
Calciumcarbonat, ferner zerfallsfördernde Mittel   (z. B.   Stärke, Alginsäure), Gleitmittel   (z. B.   Talkum,
Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat) enthalten. Das Material in den Kapseln kann Lactose und
Polyäthylenglykol sein. Die wässerigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel ent- halten. Die mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen können als Lösungsmittel Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. enthalten. 



   Die zur parenteralen Verabreichung und zur Inhalation geeigneten Präparate sind die in einem geeigneten Medium   (z. B.   Erdnussöl, Sesamöl, Polypropylenglykol oder Wasser) bereiteten Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes. 



   Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. 



   Die   Injektionslösungen   werden vorzugsweise mit wässerigem Medium bereitet, der PH-Wert wird geeignet eingestellt. Die Lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder Glucoselösung bereitet werden. 



   Zur Heilung von Asthma können die Präparate auch durch Inhalation mittels der üblichen
Inhalier- und Vernebelungsvorrichtungen dem Organismus zugeführt werden. 



   Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0, 005 bis 90% Masse. 



   Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0, 05 bis 15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung und Inhalation die Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt-zwischen 0, 001 und 5 mg/kg liegt. Diese Angaben haben orientierenden Charakter ; den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. 



   Beispiel 1 : 6, 3 g (0, 02 Mol)   9-Brom-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a ]-   pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zu der Lösung 4, 3 ml (0, 044 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Nach 4stündigem Kochen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 30 ml Wasser und 15 ml Chloroform gegeben, dann wird der PH-Wert der wässerigen Phase unter Rühren mit   10% niger   wässeriger Salzsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässerige Phase wird 2mal mit 15 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Ein rotes Öl bleibt zurück, welches aus der 2- bis 3fachen Menge Äthanol kristallisiert.   5, 3   g 68, 6% d. Th.) Produkt werden erhalten, welches bei 86 bis   87 C   schmilzt. 



   Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol. Dieses kann durch Trocknen bei 90 bis 1000C im Vakuum über Phosphorpentoxyd entfernt werden. Der getrocknete 9- (Phenyl-hydrazono)-   - 6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-3-carbonsäureäthylester   schmilzt bei 138 bis   139 C.   



   Analyse für   CigHNOg   
Berechnet : C   63, 51%   H 5, 92% N 16, 45%
Gefunden : C 63, 53% H 6, 03% N   16, 607o   
Beispiel 2 : 2, 5 g (0, 01 Mol)   9-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-6, 7-dihydro-4-pyrido [1, 2-a]   pyrimidin-   - 3-carbonsäureäthylester   werden in 7, 5 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 1, 2 ml (0, 012 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Nach halbstündigem Kochen lässt man das Reaktionsgemisch 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 auskühlen. Organgefarbene Kristalle scheiden sich aus. 



   Ausbeute 3, 5 g   (90, 6% d. Th.), Fp. :   86 bis   87 C.   



   Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol, welches durch Trocknen bei 90 bis   100 C   im Vakuum über Phosphorpentoxyd entfernt werden kann. Der getrocknete 9- (Phenyl-hydrazono)- - 6-methyl-4-oxo-6, 7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 138 bis   139 C   und weist, vermischt mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression auf. 



   Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 0, 6 g (0, 015 Mol) Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser werden 3, 4 g (0, 01 Mol)   9- (Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [l, 2-a] pyrimidin-     - 3-carbonsäureäthylester   gegeben. Die Suspension wird bei 50 bis   60 C   4 bis 5 h lang gerührt, wobei alles in Lösung geht. Der PH-Wert wird mit   l : l   verdünnter wässeriger Salzsäure auf 2 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. 
 EMI12.1 
 



   Analyse für   CHO,   
Berechnet : C 61, 53% H   5, 16%   N   17, 94%  
Gefunden : C   61, 62%   H 5, 26% N   18, 10%   
Beispiel 4 : Zu 780 ml Methanol werden 80, 0 g (0, 28 Mol)   9-Brom-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetra-   hydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure gegeben, dann werden unter kräftigem Rühren zu der Suspension 15, 5 ml 50%ige wässerige Hydrazinhydratlösung gegossen. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und geht in eine klare Lösung über. Diese wird bei Raumtemperatur 2 bis 3 h lang gerührt, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das abgetrennte Hydrazoniumsalz wird in 400 ml Wasser gelöst und durch Zusatz der   äquivalenten   Menge Kaliumhydrogensulfat wird die Säure freigesetzt.

   Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 50%igem wässerigem Äthanol werden 40, 2 (60, 8% d. Th.) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6, 7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 202 bis 2030C schmilzt. 



   Analyse für C10H12 N403 
Berechnet : C 50, 84% H 5, 12% N 23, 72%
Gefunden : C 50, 46% H   5, 30%   N 23, 68% 
Beispiel 5 : In eine Suspension von 34, 0 g (0,14Mol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure in 700 ml wasserfreiem Äthanol wird bei 10 bis   15 C   unter Rühren trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Nachdem die Lösung gesättigt ist, wird sie über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Anderntags wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 5%iger wässeriger Sodalösung neutralisiert und 4mal mit je 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.   18, 0   g   (48,   6% d. Th.) 9-Hydrazono-6- 
 EMI12.2 
 methyl-4-oxo-6, 7,Berechnet : C 54, 54% H 6, 10% N   21, 20%  
Gefunden : C 53, 88% H 6, 20% N 21, 10% 
Beispiel 6 : Zu der Lösung von 2, 0 g (7,59 mMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 20 ml wasserfreiem Chloroform werden 1, 6 ml (11,35 mMol) Triäthylamin und 1, 3 ml   (11, 35 mMol) Benzoylchlorid   gegeben. Das Gemisch wird 2 h lang zum Sieden erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser gründlich geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässerige Phase mit 10 ml Chloroform extrahiert.

   Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 



   Analyse für   CHN   
Berechnet : C 61, 96% H 5, 47% N 15, 20%
Gefunden : C 62, 02% H   5, 58%   N   15, 61%   
Eine Suspension von 2, 0 g   (7, 57 mMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-     -pyrido [1, 2-a] pyrimidin-3-carbonsäureäthylester   in 20 ml Äthanol wird zum Sieden erhitzt und tropfenweise mit 4, 0 ml 50%iger wässeriger Hydrazinhydratlösung versetzt. Nach 15minütigem Sieden wird eine Lösung erhalten, aus der sich bei Kühlung Kristalle auszuscheiden beginnen. Das Rohpro- 
 EMI13.2 
 
0schmilzt. 



   Analyse für   C10H14N602   
Berechnet : C   47, 99%   H 5, 64% N 33, 58%
Gefunden : C 48, 43% H 5, 67% N 23, 59% 
Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 4, 0 g   (12, 73 mMol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-   4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 20 ml Äthanol werden unter Rühren 8, 0 ml 50%ige wässerige Hydrazinhydratlösung eingetropft. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und dann getrocknet, Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 1, 6 g   (50,   2% d.

   Th.) 9-Hydrazono-6-methyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahyrdo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbohydrazid erhalten, das bei 219 bis   220 C   schmilzt und-vermischt mit dem gemäss Beispiel 7 hergestellten Produkt - keine Schmelzpunktsdepression aufweist. 



   Beispiel 9 : 10, 0 g (0, 03 Mol) 9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahyrdo-4H- -pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden unter Erwärmen in 30 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren 40 ml konzentrierte wässerige Ammoniaklösung getropft. Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang stehen gelassen, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle 
 EMI13.3 
 ten, das bei 246 bis   247 C   schmilzt. 



   Analyse für C16H17N5O2 
Berechnet : C 61, 73% H 5, 50% N 22, 49%
Gefunden : C 61, 51% H 5, 58% N 23, 17% 
Beispiel 10 : Zu 12 ml Dimethylsulfoxyd werden 2, 0 g (7,57 mMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester gegeben. Die Suspension wird mit 1, 2 ml   (11, 88 mMol) Benzaldehyd   versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 4 bis 6 Tage lang stehen gelassen, wobei sich eine Lösung bildet. Diese wird mit 20 ml Wasser verdünnt und 3mal mit je 30 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ein dunkles Öl bleibt zurück, aus dem sich bei Zugabe von 25 ml Diäthyläther Kristalle ausscheiden.

   Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Äther gewaschen.   2, 0   g   (75,   0% d. Th.) Produkt werden erhalten. Das Endprodukt ist ein Isomerengemisch. Die Isomeren werden an präparativen Kieselgelplatten (20 x 20 cm,   1, 5   mm Schichtdicke, Kieselgel 60   PFg,., gg) schichtchromatographisch   voneinander getrennt, wobei als Fliessmittel Benzol-Methanol im Verhältnis 7 : 1, als Eluens Methanol-Dichlormethan im Verhältnis 1 : 10 Verwendung findet. 
 EMI13.4 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



   Analyse für   CHNOg   
Berechnet : C 64, 77% H 5, 72% N 15, 89%
Gefunden : C 64, 70% H 5, 85% N 15, 73% 
Die Substanz mit dem kleineren Rf-Wert ist 9-(Benzyliden-hydrazino)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester. Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 0, 75 g des bei 133 bis   134 C   schmelzenden Produktes erhalten. 



   Analyse für   CHNOg  
Berechnet : C 64, 77% H 5, 72% N 15, 89%
Gefunden : C 64, 43% H 5, 53% N 15, 82%
Beispiel 11   : (0, 02 Mol) 9- (Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido-   [1, 2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 6, 0 ml 98%igem Hydrazinhydrat versetzt und dann 2 h lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. 



  Beim Abkühlen beginnen sich Kristalle auszuscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 
 EMI14.1 
 
4Gefunden : C 59, 06% H 5, 47% N 25, 52%
Beispiel 12 : 10, 0 g (34,95 mMol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid werden unter Erwärmen in 150 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden innerhalb von 10 min unter Rühren vorsichtig 20 ml Hydrazinhydrat getropft. Das Reaktionsgemisch wird 40 min lang zum Sieden erhitzt und dann das Methanol im Vakuum abdestilliert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert.   3, 8   g   (46,   5% d. Th.) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrmidin-3-carboxamid werden erhalten, das bei 248 bis   250 C   schmilzt. 



   Analyse für   CHNgO  
Berechnet : C 51, 06% H 5,57% N 29, 77%
Gefunden : C 50, 59% H 5, 46% N 29, 85%
Beispiel 13 : Zu der mit 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 2, 9 g (0, 01 Mol) 9-Brom-6- -methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid werden 0, 025 Mol p- (N, N-   -Dimethylamino)-benzaldehyd-hydrazon   gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1 bis 3 h lang zum Sieden erhitzt. Man erhält   6-Methyl-9- [4- (N, N-dimethylamino)-benzyliden-hydrazono]-4-oxo-   -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid, das bei 220 bis 2220C schmilzt. 



   Analyse für   CH22N 602  
Berechnet : C 62, 28% H 6, 05% N 22, 93%
Gefunden ; C 62,12% H 6, 00% N 22,87%
Beispiel 14 : Man arbeitet auf die im Beispiel 13 beschriebenen Weise, setzt als Hydrazinderivat jedoch Methylhydrazin ein. In 40%iger Ausbeute wird   6-Methyl-9- (methyl-hydrazono)-4-oxo-   6,7,8,9-tetrahyrdo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonxamid erhalten, das bei 228 bis   230 C   schmilzt. 



   Analyse für C11H15N5O2
Berechnet : C 53, 00% H 6, 06% N 28, 09%
Gefunden : C 52, 57% H 6, 03% N 28, 00%
Beispiel 15 : Man geht analog Beispiel   13 vor,   geht jedoch vom   #-Caprolactam-Hydrazon   aus. In 55%iger Ausbeute wird 9-(2-Perhydroazepinyliden-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid erhalten, das bei 228 bis   230 C   schmilzt. 



   Analyse für    C 16H 22 N60 2  
Berechnet : C 58, 16% H 6, 71% N 25,43%
Gefunden : C 58, 12% H 6, 57% N 25, 41% 
 EMI14.2 
 :-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden 0, 025 Mol Methylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 1 bis 3 h lang zum Sieden erhitzt. In 25%iger 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 



  Analyse für C11H14N4O3
Berechnet : C 52, 79% H 5, 62% N 22, 38%
Gefunden : C 51, 99% H 5, 49% N   22, 28%   Beispiel 17 : Man arbeitet auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise, geht jedoch von e-Ca- 
 EMI15.2 
 nigerBerechnet : C 57, 99% H 6, 38% N 21, 13%
Gefunden : C   57, 82%   H 6,29% N 21,10%
Beispiel 18 : 5, 7 g (0, 02 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 4, 3 ml (0, 044 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 4 h lang unter Rück- 
 EMI15.3 
 Verbindung keine Schmelzpunktsdepression. 



   Analyse für   CHOg  
Berechnet : C 61, 53% H 5,16% N 17,94% 
 EMI15.4 
 Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute : 2, 4 g (76,8% d.Th.), Fp.: 267 bis 268 C. 



   Fp. der erhaltenen 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid : 267 bis 268 C. Das Produkt weist nach Vermischen mit der gemäss Beispiel 3 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression auf. 



   Analyse für C16H16N4O3
Berechnet : C 61, 53% H 5, 16% N 17, 94%
Gefunden : C 61,78% H 5,21% N 18, 20% 
 EMI15.5 
 
Beispiel 21: 0,5 g 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonhydrazin werden in 20 ml Aceton gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter intensivem Rühren 3 h lang zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 0, 35 g N-Iso-   propyliden-9- (phenyl-hydrazono) -6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-3-car-    bohydrazin erhalten, das-aus einem Chloroform-Äthanol-Gemisch umkristallisiert-bei 293 bis 2950C schmilzt. 



   Analyse für   CgHNgO  
Berechnet : C 62,29% H 6, 05% N 22, 93%
Gefunden : C 62,28% H 6,14% N 23, 10%
Beispiel 22 : 4, 3 g (0, 012 Mol) [9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-essigsäureäthylester werden in einer Lösung von 2, 15 g (0, 036 Mol) 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit einer 10 Masse-%igen Salzsäurelösung bis zu einem PH-Wert von 3 angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 2, 95 g   (75, 6% d. Th.) [9- (Phenyl-   -hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-essigsäure erhalten, die bei 161 bis   162 C   schmilzt. 



   Analyse für   CHgNO g  
Berechnet : C 62, 57% H 5, 56% N 17, 17%
Gefunden : C   62, 11%   H 5, 49% N 16, 98%
Beispiel 23 : Es wird analog zu Beispiel 19 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt des Phenylhydrazins N-Amino-piperidin eingesetzt wird. 



   Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, wonach zu der Lösung 0, 15 ml einer 70 Masse-% igen Perchlorsäurelösung gegeben werden. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. 
 EMI16.1 
 



   Analyse für C15H20N4O3.HClO4
Berechnet : C 44, 51% H 5, 23% N   13, 84%   Cl 8, 78%
Gefunden : C 44, 20% H 5, 21% N 13, 81% Cl 8, 91%
Beispiel 24 : Es wird gemäss Beispiel 19 verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt des Phenylhydrazins 2-Hydrazino-pyridin verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril um- 
 EMI16.2 
 



   Analyse für   CHNgO,  
Berechnet : C 57, 50% H 4, 83% N 22, 35%
Gefunden : C 57, 83% H 4, 85% N 22, 05%
Beispiel 25 : Zu einem Gemisch von   2,   1 g 9-[(4-Methylphenylsulfonyl)-oxy]-6-methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester und   1, 08 g Phenylhydrazin   werden 40 ml Toluol gegeben. Die erhaltene. Lösung wird 1 h lang zum Sieden erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingedampft, wonach der Rückstand in 70 ml einer 30 Masse-%igen Salzsäurelösung in Äthanol gelöst wird. Das ausfallende Hydrochlorid wird abfiltriert, dann in 100 ml Wasser suspendiert, wonach der PH-Wert der Lösung mit einer 20 Masse-% igen Natriumcarbonatlösung auf 8 eingestellt wird.

   Das sich ausscheidende ölige Produkt wird durch Kratzen kristallisiert. Es werden   1,   4 g 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester erhalten, der mit 1 Mol Kristalläthanol kristallisiert und bei 80 bis 82 C schmilzt. 



   Die wässerige Phase wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase getrocknet und eingedampft. So erhält man weitere 3, 3 g des Produktes. 
 EMI16.3 
 säureäthylester, dessen Mischschmelzpunkt mit dem Produkt nach Beispiel 1 keine Depression aufweist. 



   In ähnlicher Weise wie nach den obigen Beispielen werden folgende Verbindungen der Formel (I) hergestellt :
9-(4-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin-3-   - carbonsäure, Fp. :   262 bis   264 C,   aus DMF ; 
 EMI16.4 
    (3-pyridyl-hydrazono)-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-3-carbon-- 3-carbonsäure, Fp. :   248 bis   250 C,   aus Essigsäure ;
6-Methyl-9-(3-nitrophenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,a-a] pyrimidin-3-   - carbonsäure, Fp. :   268 bis   270*C,   aus DMF :

   Essigsäure 2 :   1 ;   

 <Desc/Clms Page number 17> 

   9- (3-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a]   pyrimidin-3-   - carbonsäure, Fp. :   263 bis 265 C, aus Essigsäure ; 
 EMI17.1 
    (4-Carboxyphenyl-hydrazono) -6-methyl-4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [ 1, 2-a ] pyrimidin-- 3-carbonsäure, Fp. :   266 bis   268OC,   aus DMF.

Claims (1)

  1. P A T E N T A N S P R Ü C H : : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido[1,a-a]pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel EMI17.2 EMI17.3 EMI17.4 EMI17.5 <Desc/Clms Page number 18> CR5 für Wasserstoff stehen R 4 und R5 zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Hetero- cyclus bilden, welcher gegebenenfalls Stickstoff oder Sauerstoff als weiteres Heteroatom enthält und welcher gegebenenfalls mit Niedrigalkyl substituiert ist, oder aber EMI18.1 Phenyl oder Diniedrigalkylaminophenyl oder gemeinsam für eine Gruppe der Formel- (CH -NH- stehen, sowie von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Stereoisomeren, optisch aktiven Antipoden, geometrischen Isomeren und Tautomeren, dadurch gekennzeichnet,
    dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI18.2 worin R, R, R , R und die strichlierte Linie zwischen den Positionen 6 und 7 obige Bedeutung haben, die strichlierte Linie zwischen den Positionen 8 und 9 eine gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Bindung repräsentiert und L für eine austretende Gruppe wie Halogen, Alkansulfonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy, Alkanoyloxy und Hydroxy steht, oder ein Tautomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI18.3 worin R4 und R wie oben definiert sind, umgesetzt wird und dass eine gegebenenfalls erhaltene Intermediärverbindung der allgemeinen Formel EMI18.4 worin R, R1, R2, R3, R4, R5 und die strichlierte Linie obige Bedeutung haben, einer Oxydation unterworfen wird, gewünschtenfalls eine Estergruppe bzw.
    eine Cyanogruppe in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) verseift oder in eine Säureamid- oder -hydrazidgruppe übergeführt oder eine erhaltene Carbonsäure der Formel (I) in einen Ester übergeführt oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R4 Wasserstoff bedeutet, benzoyliert wird oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I), in welcher R4 und R5 Wasserstoff darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel O=CR 6R 7, worin R6 und R obige Bedeutung haben, <Desc/Clms Page number 19> umgesetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt und/oder ein erhaltenes racemisches Gemisch in seine optischen Antipoden aufgespalten wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine solche, in welcher R, Rl, R2, R3 und die strichlierte Linie zwischen den Positionen 6 und 7 wie im Anspruch 1 definiert sind, L für Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy oder Acetoxy steht und zwischen den Positionen 8 und 9 des Ringsystems eine Einfachbindung vorliegt, eingesetzt wird.
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Intermediärverbindung der Formel (IV), worin R, R, R , R , R'', R sowie die strichlierte Linie die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, ohne vorangehende Isolierung mit Luftsauerstoff oxydiert wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II), EMI19.1 tung haben, die strichlierte Linie zwischen den Positionen 8 und 9 eine zusätzliche Bindung darstellt und L für Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, Acetoxy oder Hydroxy steht, eingesetzt wird.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von 9-Phenyl-hydrazono-6-methyl- - 4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-3-carbonsäure bzw. von deren (+)-Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass (eine) geeignete Verbindung (en) der allgemeinen Formel (n) (1) bzw.
    (II) und (III) eingesetzt wird (werden).
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Säurebindemittel ein Alkalimetallcarbonat ein Alkalimetallhydrogencarbonat, ein Alkalisalz einer schwachen organischen Säure oder ein Überschuss an Verbindung der Formel (III) verwendet wird.
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 200 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, ausgeführt wird.
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