DE2623414A1 - 3h-1,2,3-triazolo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine - Google Patents

3h-1,2,3-triazolo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine

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DE2623414A1
DE2623414A1 DE19762623414 DE2623414A DE2623414A1 DE 2623414 A1 DE2623414 A1 DE 2623414A1 DE 19762623414 DE19762623414 DE 19762623414 DE 2623414 A DE2623414 A DE 2623414A DE 2623414 A1 DE2623414 A1 DE 2623414A1
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hydrogen atom
alkyl
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Robert Long Clark
Arsenio Alessandro Pessolano
Tsung-Ying Shen
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Description

Dr. Ing. Walter AbHz
25< Dr. Hans-Α. Brauns
lih 88, Pienzenauenir.M -^ ' *
MERCK & CO., INC., Rahway, Kew Jersey, T.St.v.A.
5H-1 »2,3-Triazolo [4 f5-"b !pyridine
Die Erfindung betrifft neue 3H-1,2,3-5riazolo[4,5-bJpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Im besonderen betrifft die Erfindung die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
— 1 —
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15726Y £
in der η O bis 3 ist und Z O ^ ü 4 I 4
A (1) eine Pyridylgruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert, insbesondere C., .,-alkylsubstituiert ist»
(2) einen Nieder-cycloalkylrest, insbesondere einen C,_g-Cycloalkylrest, oder
(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
2
wobei R und R gleich oder verschieden sind und
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen gerad- oder verzweigtkettigen Meder-alkoxyrest, insbesondere
C1 --Alkoxyrest,
(c) einen Uieder-alkylrest, insbesondere einen C._,--Alkylrest,
(d) ein Halogenatom, wie ein Chlor-» Brom- oder Pluoratom,
(e) eine Trifluormethylgruppe»
(f) eine Aminogruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert, insbesondere Ciralkylsubstituiert, ist,
(g) eine Phenoxygruppe, (h) eine Cyangruppe,
(i) eine Carbamoylgruppe,
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15726Y 3
eine Hydroxylgruppe oder
(k) einen Niederalkanoylrest, vorzugsweise einen Co-z-Alkanoylrest,
1 2
darstellen, oder E und E an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen
(a) -0-(CH2)m-0-, wobei m 1 bis 3 ist,
(b) -CH2-O-CH2- oder
(c) -(CH2)r bilden,und
E (a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen Nieder-alkoxyrest, insbesondere einen C.._~-Alkoxyrest» oder
(c) einen Meder-alkylrest, insbesondere einen C. j--Älkylrest,
darstellt, sowie E (1) ein Wasserstoffatom oder
(2) einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen Cjc-Alkylrest,
bedeuten.
Bevorzugt werden jene erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen η in der vorgenannten allgemeinen IOrmel den Wert 0 hat.
Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen der Erfindung, bei denen η in der vorgenannten allgemeinen 3?ormel den Wert 0 hat, während A ein Eest der nachstehenden allgemeinen Formel
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15726T
1 2
in der R und B. gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder ITuoratom bedeuten, ist.
Ferner werden jene erfindungsgemäßen Verbindungen "besonders bevorzugt> bei denen η in der vorgenannten allgemeinen Formel den Wert 0 hat, während A eine Pyridylgruppe oder einen C.^-Alkylpyridylrest darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:
Diazotierung
Zur Durchführung des Verfahrens versetzt man eine kalte (O bis 1O0C) wäßrige Lösung oder Mineralsäurelösung eines Mineraleäureadditionssalzes des Diaminopyridins» welche gegebenenfalls eine geringe Menge eines niederen Alkanols
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15726Y 5"
(wie von Äthanol) enthält, unter Rühren allmählich mit einer wäßrigen Lösung von mindestens 1 Mol/Mol Natriumnitrit und rührt den Ansatz nach beendeter Zugabe weitere 10 bis 60 Min. Anschließend wird das Produkt - entweder vor oder nach einer Neutralisation - abfiltriert und nötigenfalls umkristallisiert.
Die im vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzte Ausgangsverbindung (Zwischenprodukt) wird wie folgt hergestellt:
NH0 .
(CHo)n
I ^
A
Diaminopyridin
Die Stufe A der obigen Reaktionsfolge läßt sich sehr leicht durchführen, indem man einfach ein Gemisch des Chlornitropyridins mit 2 bis 3 Äquivalenten des Amins herstellt und nötigenfalls bis zum Einsetzen einer exothermen Reaktion erwärmt (in der Regel auf etwa 80 bis etwa 1700C). Erforderlichenfalls hält man die Temperatur 10 bis 60 Min. unterhalb etwa 2500C.
Wegen des exothermen Charakters der Umsetzung ist es häufig zweckmäßig, wenn man diese in unter Rückfluß kochender Essigsäure in Gegenwart der äquimolaren Menge Natriumacetat bis zum Abschluß der Kondensation durchführt. In der Regel sind dafür 2 bis etwa 10 Std. erforderlich.
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15726Y ,
Die Kondensation kann auch in einem unter Rückfluß kochendent hochsiedenden Lösungsmittel (wie Dimethylformamid) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors (wie eines Alkalicarbonats) und von Kupferpulver als Katalysator vorgenommen werden.
Die Umsetzung läuft umso leichter ab, je stärker die Basizität des Amins ist. Bei Alkylaminen (d.h. bei Aminen mit η = 1 bis 3) setzt die Umsetzung bei Raumtemperatur spontan ein.
Die Stufe B der Synthese der Ausgangsverbindung besteht in der katalytischen Reduktion der Mtrogruppe mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators (wie von Platin, Palladium oder Raney-Nickel) in einem niederen Alkanol oder einer Essigsäurelösung in einem niederen Alkanol. Das entstehende Diaminopyridin unterliegt gewöhnlich der Luftoxidation und nimmt sehr rasch eine schwarze Farbe an. In der Praxis ist es daher zweckmäßig, dem Filtrat nach der Abtrennung des Katalysators überschüssige Mineralsäure, insbesondere Salzsäure oder gasförmigen Chlorwasserstoff, einzuverleiben. Aufgrund dieser Instabilität wird die Ausgangsverbindung, d.h. das Diamlnopyridin-Säureadditionssalz, häufig nicht isoliert, sondern in saurer Lösung gehalten und in dieser Form zur abschließenden Umwandlung zu den erfindungsgemäßen Triazolopyridinen verwendet.
Die neuen Verbindungen der Erfindung stellen stark wirkende Analgetika dar, wie der bekanntlich eine zutreffende Beurteilung der Wirksamkeit bei Warmblütern erlaubende abgewandelte Randall-Selitto-Test (Winter et al.» J. Pharmacol. Exptl. Ther., 150 (1965), Seiten 165 bis 171) zeigt. Ferner stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmende Wirkstoffe und Antipyretika dar.
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^ 2623ΑΊ4
Mit Hilfe der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können somit Schmerzen und/oder Entzündungen dadurch behandelt werden, daß man den Wirkstoff in einer Dosis von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 4 bis 15 mg/kg/Tag, verabfolgt. Die Verbindungen werden bevorzugt zu für orale, topische» parenterale, Inhalations- oder rektale Zwecke ge eigneten Arzneimitteln, welche einen weiteren Aspekt der Erfindung darstellen, formuliert.
Die oral verabreichbaren Arzneimittel können die Form von Tabletten, Trochisci, Pastillen, wäßrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirups oder Elixieren, aufweisen. Sie können nach den herkömmlichen, für die Erzeugung solcher Präparate geeigneten Methoden zubereitet werden.
Die Arzneimittel für rektale Zwecke besitzen die Eorm von nach herkömmlichen Methoden hergestellten Suppositorien.
Für topische Zwecke verwendet man Cremes, Salben, Gele, lösungen oder Suspensionen.
Der Wirkstoffanteil, welcher mit den Trägerstoffen der Arzneimittel zur Bildung einer Einzeldosis vereinigt wird, hängt von der Verabfolgungsart ab. Orale Präparate sollen beispielsweise 5 bis 500 mg (vorzugsweise etwa 50 bis 250 Wirkstoff in Kombination mit den Trägerstoffen enthalten.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
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Beispiel 1
3-(2,4-Difluorphenyl)-rH-1,2,3~triazolo[4,5-b]pyridin
Stufe A: Herstellung von 2-(2,4-Difluoranilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 7>9 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin und 12,9 g (0,1 Mol) 2,4-Difluoranilin wird mit Stickstoff gespült und am Ölbad auf 1100C erhitzt. Die Temperatur steigt dann spontan auf 1350C an. Man erhitzt den Ansatz weiter auf 1450C, wonach ein zweiter spontaner Temperaturanstieg erfolgt, der es notwendig macht, die Temperatur mit Eis unter Kontrolle zu halten. Die maximale Innentemperatur "beträgt lop'ö. ITach geringfügiger Abkühlung fügt man 40 ml Essigsäure und 60 ml Wasser hinzu. Dann rührt man den Ansatz 1 Std., wonach der kristalline Niederschlag (11»1 g; 3Fp. 1100C) isoliert und aus Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 2-(2,4-Difluoranilino)-3-ni.tropyridin vom Ep. 112 bis 1140C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(2,4-difluoranilino)-pyridin
11g der Nitroverbindung von Stufe A) werden in 150 ml Methanol und 10 ml Essigsäure während 2 Std. mit einem halben Teelöffel Raney-Nickel hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 75 ml 2,5n Salzsäure und 75 ml Wasser und behandelt die Lösung zweimal mit entfärbender Aktivkohle (Holzkohle). Das zuletzt erhaltene PiI-trat wird aufbewahrt und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
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15726Y a
Stufe C: Herstellung von 3-(2,4-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-bjpyridin
Die Hälfte der vorgenannten sauren Lösung wird unter Rühren und Eisbadkühlung innerhalb von 25 Min. mit einer lösung von 1,5 g (0,022 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb 50C gehalten. Nach weiteren 15 Min. am Eisbad wird der Niederschlag (2,6 g; Pp. 1320C) isoliert und aus 50 ml Benzol umkristallisiert, wobei man die warme Benzollösung mit 75 ml Petroläther versetzt. Man erhält 1,6 g 3-(2,4-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin vom Pp. 138 bis 1390C.
Analog Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle des in Stufe A) eingesetzten 2,4-Difluoranilins jeweils die äquimolare Menge eines Amins der nachstehenden allgemeinen Formel
(CH2)n-NH2
einsetzt, anschließend eine Reduktion analog Stufe B) vornimmt und danach eine Diazotierung mit Natriumnitrit analog Stufe C) durchführt, erhält man gemäß dem Reaktionsschema I die durch Tabelle I wiedergegebenen Nitroaminopyridine, Diaminopyridine bzw. 3H-1,2,3-Triazolo[4»5-b]pyridine.
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AO
Reaktionsschema I
NO, Cl
NH,
(CH2)η
Stufe A
Stufe B
NH,
Stufe C
(CH2) η
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R2 H r3 Η* AA Pp. (0C) des
Nitroanilino-
pyridins		 80 2623414
H H H H TABELIE I 78 bis 117
R1 5-CH3 H H η 114 bis 131 Pp. (0C) des
Triazolo-
[4»5-bjpyridins
4-00H3 H H H 0 130 bis 82 129 bis 130
2-ϊ1 H H H 0 81 bis 104 107 bis 108
A-I H H H 0 102 Ms 140 182 bis 184
3-CP3 H H H 0 138 bis 125 100
3-F 4-CH3 H H 0 121 bis 135 144 bis 145
2-Br 3-Cl H H 0 134 bis 147 116 bis 118
2-CH3 H H H 0 146 bis 115
103		 124 bis 125
2-CH3 3-0-CH2-0-4*
2-ϊ1 H		 H
H		 H
H		 0 113 bis
102 bis		 73 152 bis 153
4-01 H H H 0 71 bis 157 162 bis 163
3-CW H H 1
0		 155 bis 107 bis 108
117 bis 118
0 76 bis 77
0 165 bis 166
* In der Stufe A) setzt die Umsetzung spontan bei Raumtemperatur ein.
- 11 -
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15726Y
Beispiel 2
3- (2,5-Dif luorphenyl) -5H-1,2,5-triazolo[4,5-b ]pyridin
Stufe A: Herstellung von 2-(2,5-Difluoranilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 5 g (0,0515 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin und 12,9 g (0,1 Mol) 2,5-Difluoranilin wird am Ölbad unter Stickstoff auf 1200C erhitzt, wonach die Temperatur spontan. auf 1600C ansteigt. Man erhitzt den Ansatz weiter auf 1800C und hält ihn 10 Min. bei dieser Temperatur. Nach geringfügigem Abkühlen fügt man 50 ml 50 $ige wäßrige Essigsäure hinzu. Der Niederschlag wird isoliert und in 75 ml heißem Benzol gelöst. Man filtriert die Lösung, engt sie auf etwa 25 ml ein und "bringt das Produkt durch Zugabe von Petroläther zur Kristallisation. Man erhält 6,8 g 2-(2,5-Difluoranilino )-3-nitropyridin vom Pp. I50 bis 1520C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(2,5-difluoranilino)-pyridin-hydrochlorid
6»5 g der Nitroverbindung von Stufe A) werden innerhalb von 25 Min. in 150 ml Methanol über 0,35 g 5 #iger Platin-Aktivkohle hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Eiltrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in 75 ml 2,5n Salzsäure und 50 ml Wasser und läßt die Lösung bei Raumtemperatur stehen. Dabei kristallisiert das Produkt aus; man erhält 5)5 g 3-Amino-2-(2,5-difluoranilino)-pyridinhydrochlorid.
Stufe C: Herstellung von 3-(2,5-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b jpyridin
3 g des Produkts von Stufe B) werden in 50 ml warmem Äthanol und 25 ml 2,5n Salzsäure suspendiert. Man'versetzt die eisgekühlte Mischung unter Rühren innerhalb von 20 Min. mit einer
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15726Y »Λ
lösung von 1 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser; während der Zugabe hält man die Temperatur unterhalb 50C Man hält den Ansatz weitere 15 Min. am Eisbad, wonach der Niederschlag (2,5 g; Fp. 14O°C) isoliert und aus 40 ml Benzol und Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 2,1 g 3-(2,5-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b]pyridin vom Pp. 144 bis 1450C.
Analog Beispiel 2, wobei man jedoch in Stufe A) anstelle des 2,5-Difluoranilins die äquimolare Menge eines Amins der nachstehenden allgemeinen Formel
(CH2Jn-NH2
und anstelle des 2-Chlor-3-nitropyridins ein Pyridin der nachstehenden allgemeinen Formel
Cl
einsetzt, anschließend eine Reduktion analog Stufe B) (gegebenenfalls mit der gleichen Gewichtsmenge von 5 #iger Palladium-Aktivkohle anstelle der Platin-Aktivkohle) vornimmt und danach eine Diazotierung mit Natriumhydrid analog Stufe C) durchführt, erhält man gemäß dem Reaktionsscheme I die in Tabelle II wiedergegebenen Nitroaminopyridine, Diaminopyridine bzw/ 3H-1,2,3-Triazolo[4»5-bjpyridine.
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15726T
TABELIE II
Kataly
sator		 R1 2 E= 5 r4 η Fp. (0C) des
Hitroanilino-
pyridins		 145 Fp. (0C) des
Triazolo-
[4,5-bjpyri-
dins		 100 bis 151
Pd/C 2-Cl 4-01 H H O 144 bis 150 bis 155 bis 174
Pd/C 2-F 6-F H H O - 84 173 bis Öl
69 bis		 62
Pd/C 4-It H H H O 83 bis 61 bis 84 bis 187
Pd/C 4-UH2*** H H H O 176 bis 177**** 186 bis 60 bis 101
Pd/C 2-Cl H H H O 128 bis 129 78 bis 156
Pd/C 2-CH3 6-CH, H H O 114 bis 115 175 bis 70
Pd/C
Pd/C		 2-CH(CH3)2
H*		 H
H		 H
H		 H
H		 O
2		 96 bis
86 Ms		 98
87		 78 bis 85
Pt/C 2-F** H H H 1 116 bis 118 184 bis 61
Pd/C 4-0-C6H5 H H H O 105 bis 107 122 bis 80
Pd/C 3-OCH3 H H H O 98 Ms 100 176
Pt/C 3-Cl 4-Cl H H O 167 bis 168 79·
Pd/C 2-H(CH3)2 H H H O — 185
Pd/C 4-COCH3 H H H O 155 bis 157 123
Pd/C 2-F H H 6-CH3 O 111 bis 113
* In der Stufe Ά) setzt die Reaktion spontan bei Raumtemperatur ein.
** In der Stufe A) setzt die Reaktion spontan bei Raumtemperatur ein und wird in Benzollösung durehgeführt.
-HHCOCH
die -COCH3-
*** Die Ausgangsverbindung ist ^2-"-xy—«üvwvü,, Gruppe wird entweder während der Reduktion der Mtroverbindung oder während des Ringschlusses hydrolysiert
**** Das Produkt besitzt die Formel
NHCOCH-
-H-
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Beispiel 3
3- ( 2-Methoxyphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [ 415-b Jpyridin
Stufe A: Herstellung von 2-(2-Methoxyanilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 15»9 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin, 12,3 g (0,1 Mol) 2-Methoxyanilin und 8,2 g (0,1 Mol) Natriumacetat in 300 ml Essigsäure wird 1 Std. unter Eückfluß gekocht und anschließend im Vakuum eingedampft. Man verdünnt den Rückstand mit Wasser und isoliert den Niederschlag (18,1 g). Dann kocht man den Feststoff mit 80 ml Äthanol, kühlt auf Raumtemperatur ab und isoliert das Produkt. Man erhält 13,7 g 2-(2-Methoxyanilino)-3-nitropyridin vom Fp. 151 his 1530C
Stufe B: Herstellung von 2-(2-Methoxyanilino)-3-aminopyridin-hydrochlorid
Die Nitroverbindung (13»7 g) von Stufe A) wird während 18 Std. in 300 ml Äthanol über 1/4 Teelöffel voll Raney-Hickel hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ah und leitet in das Eiltrat einige Minuten lang Chlorwasserstoffgas ein. Dann fügt man Äther hinzu, um das 2-(2-Methoxyanilino)-3-aminopyridin-hydrochlorid (10,5 gJ Pp. 2600C) vollständig zur Kristallisation zu bringen.
Stufe C: Herstellung von 3-(2-Methqxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4» 5-bjpyridin
4 g des Amins von Stufe B) in 100 ml Wasser werden unter Eisbadkühlung innerhalb von 20 Min. mit einer Lösung von 1»1 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt; während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb 50C gehalten. Dann hält man den Ansatz weitere 20 Min. bei Raumtemperatur. Anschließend werden die festen Anteile (2,6 g; Pp. 154 bis
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15726Y ocoo/ λ t
ZbZ3 4 ι 4
1560C) isoliert und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2,3 g 3-(2-Methoxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-bjpyridin vom Pp. 154 bis 1560C.
Analog Beispiel 3 (Stufen A bis C), wobei man jedoch in der Stufe A) anstelle des 2-Kethoxyanilins die äquimolare Menge 4-Methylanilin einsetzt, erhält mans
Stufe A: 2-(4-Methylanilino)-3-nitropyridin (Pp. 147 bis 1490C);
Stufe B; 3-Amino-2-(4-methylanilino)-pyridin-hydrochlorid, nicht charakterisiert; bzw,
Stufe C; 3-(4-Methylphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin (Pp. 114 bis 1150C).
Beispiel
3-(I »3-Dihydro-5-isobenzofuranyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b J-pyridin
Stufe A: Herstellung von 5-Nitrophthalan
Man löst 6 g (0,05 Mol) Phthalan in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure, kühlt die Lösung auf 50C ab und versetzt sie innerhalb von 40 Min., wobei man die Temperatur unterhalb 70C hält, tropfenweise unter Rühren mit einer lösung von 5)1 g (0,05 Mol) Kaliumnitrat in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure. Man läßt die Lösung weitere 30 Min. bei der Eisbadtemperatur und hierauf 30 Min. bei Raumtemperatur stehen und gießt sie dann auf Eis. Der Niederschlag wird isoliert und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 5,5 g 5-iiitrophthalan vom Pp. 90 bis 92-0C.
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Stufe B: Herstellung von 5-Aminophthalan
Das 5-Nitrophthalan (19 g) von Stufe A) wird innerhalb von 30 Min. in 200 ml Methanol über 1 g 5 %iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat zur Trockene ein. Man erhält 15»1 g des Produkts vom Fp. 102 bis 1040C, das nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther 5-Aminophthalan vom Pp. 104 bis 1050C ergibt.
Stufe C: Herstellung von 2-(i,3-Dihydro-5-isobenzofuranylamino)-3-nitrop7,Γrid'in
Analog Beispiel 3» Stufe A), wobei man jedoch anstelle des 2-Methoxyanilins die äquimolare Menge 5-Aminophthalan einsetzt, erhält man 2-(i,3-Dihydro-5-isobenzofuranylamino)-3-nitropyridin vom Pp. 146 bis 1470C.
Stufe D: Herstellung von 3-Amino-2-(i^-dihydro-S-isobenzofuranylamino)-pyridin
Die Nitroverbindung (7»8 g) von Stufe C) wird in 150 ml Methanol über 0,5 g 5 $iger Palladium-Aktivkohle so lange hydriert, bis nahezu die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, verdünnt das Piltrat mit überschüssiger 2,5n Salzsäure, dampft die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab und filtriert die verbleibende Lösung.
Stufe E: Herstellung von 3-(i»3-Dihydro-5-isobenzofuranyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b jpyridin
Ein Drittel der sauren Lösung von Stufe D) wird unter Rühren und Eisbadkühlung innerhalb von 20 Min. mit einer Lösung von 1 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt; während der Zugabe hält man die Temperatur-unterhalb von 50C. Nachdem der Ansatz weitere 20 Min. bei 50C stehengelassen wurde, isoliert man den Niederschlag (600 mg; Pp. 1680C) und löst ihn
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RRQRR 1/1059
in 25 ml warmem Benzol. Man filtriert die Lösung, behandelt das Filtrat mit entfärbender Aktivkohle, filtriert die Kohle ab, engt das Filtrat auf etwa 10 ml ein und regt die Kristallisation durch Zugabe von Petroläther an. Man erhält
350 mg 3-(i»3-Dihydro-5-isobenzofuranyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin vom Ep. 174 bis 1750C.
Analog Beispiel 4 (Stufen C bis E), wobei man jedoch in
Stufe C) anstelle des 5-Amir.ophthalans jeweils die äquimolare Menge eines Amins der nachstehenden allgemeinen Formel
R3
einsetzt, anschließend eine Reduktion analog Stufe D) vor- " nimmt und danach eine Diazotierung mit Matriumnitrit analog Stufe E) durchführt, erhält man gemäß Eeaktionsschema I die in Tabelle III wiedergegebenen Fitroaminopyridine, Diaminopyridine bzw. 3H-1,2,3-Triazolo[4»5-b]pyridine.
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Ai 26234U
TABELLE III
Kataly- E1 E2 E3 E4 η Pp. (0C) Pp. (0C) des sator des Produkts Produkts von
von Stufe A Stufe C
Pd 2-OCH5 4-OCH3 H H O 139 Ms 140 163 Ms 164
Pd 3-0-(CH2)2-0-4 H H O 126 bis 127 162 bis 164
Pd 3-OCH5 4-OCH3 H H O 97 Ms 98 137 Ms 138
Pd 3-0-CH2-0-4 H H O 146 Ms 148 169 Ms 170
Pd 3-OCH5 4-OCH3 5-OCH3 HO 139 Ms HO 138 Ms HO
Pd 2-OCH3 5-OCH3 H H O 145 bis 147 140 Ms 142
Pd 3-CH3 4-CH3 H H O 134 bis 136 110 Ms 111
Pd 3-OCH3 4-CH3 H H O 101 bis 102 132 bis 133
Pd 3-(CH2)3-4 H H O 103 bis IO4 133 Ms 134
Beispiel 5
3-(4-Pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b Jpyridin
Stufe A: Herstellung -von 3-Ni tro-2- (4-pyridyla.Tnino)-pyridin
Ein Gemisch von 4 g 2-Chlor-3-nitropyridin und 5 g 4-Aminopyridin wird am Ölbad so lange erhitzt, bis die Innentemperatur 1750C erreicht. Nach Abkühlung auf Eaumtempera-
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tür wird das feste Produkt mit Äthanol (6 χ 30 ml) extrahiert. Man filtriert die vereinigten Extrakte und verdünnt das Filtrat zur Ausfällung eines Feststoffs (2 g) mit Wasser. Man isoliert den Peststoff, extrahiert ihn mit Äther (3 x 150 ml) und engt die vereinigten Extrakte "bis auf etwa 75 ml ein. Das auskristallisierende Produkt wird isoliert. Man erhält 1 g 3-Nitro-2-(4-pyridylamino)-pyridin vom Ep. 165 Ms 1670C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(4-pyridylamino)-pyridin
Die Nitroverbindung (1 g) von Stufe A) wird in 60 ml Methanol über 0)2 g eines 5$igen Palladium-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Eiltrat zur Trockene eingedampft.
Stufe C: Herstellung von 3«(4-Pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4»5-b]pyridin
Der Rückstand (558 mg) von Stufe B) wird in 10 ml Wasser und 1 ml Schwefelsäure gelöst. Man versetzt die Lösung unter Eisbadkühlung tropfenweise unter Rühren mit einer lösung von 0,21 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser. Dann hält man den Ansatz weitere 30 Min. am Eisbad, wonach der Niederschlag (300 mg) isoliert wird.
Man neutralisiert das Piltrat mit Ammoniumhydroxid. Der Niederschlag wird isoliert und aus 6 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3-(4-Pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b]-pyridin vom Pp. 196 bis 1980C.
Der zuerst erhaltene Niederschlag (300 mg) wird mit siedendem Äthanol (5 x 10 ml) extrahiert, wobei man die fünf Extrakte getrennt hält. Das aus den Extrakten 2 bis 5 gewonnene kristalline Produkt ist 3-(4-Pyridyl)-3K-1,2,3-triazolo-
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[4>5-bJpyridin-sulfat vom Fp. 221 bis 2220C. Das Salz wird durch Auflösen in Wasser und Neutralisation der Lösung mit Ammoniumhydroxid in die freie Base übergeführt; man erhält somit 3-(4-Pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo[4>5-bJpyridin vom Pp. 196 bis 1980C.
Beispiel
3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo[4 > 5-bJpyridin
Stufe A: Herstellung von 2-(2-Methyl-6-pyridylamino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 4»O g 2-Chlor-3-nitropyridin und 3»3 g 2-Ainino-6-methylpyridin wird am Ölbad langsam auf 1750C erhitzt. Dann gießt man das heiße Reaktionsgemisch in ein Beaker-Glas, wodurch es zur Kristallisation kommt. Man reibt die feste Masse mit Wasser an und isoliert das feste Produkt (6 g). Durch Umkristallisation aus etwa 100 ml heißem Äthanol erhält man 2,5 g 2-(2-Methyl~6-pyridylamino)-3-nitropyridin vom Pp. 153 bis 1540C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(2-methyl-6-pyridylamino)-pyridin
2,3 g der Nitroverbindung von Stufe A) werden in 100 ml Methanol über 0,4 g eines 5$igen Palladium-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Anschließend filtriert man den Kata-
lysator ab und dampft das Piltrat zur Trockene ein.
Stufe C: Herstellung von 3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo[4> 5-b Jpyridin
Ein Gemisch von 1 g des rohen Amins von Stufe B), 20 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird gerührt, auf 0 bis 50C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von
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0,345 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser versetzt. Dann hält man den Ansatz eine weitere Stunde "bei 0 "bis 50C und anschliessend über das Wochenende bei Raumtemperatur. Danach wird der Niederschlag isoliert und aus 6 ml Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4»5-b]pyridin vom Ep. 144 bis 1450C
Analog Beispiel 6 (StufenAbis C)» wobei man jedoch in Stufe A) anstelle des 2-Amino-6-methylpyridins die äquiinolare Menge Cyclohexylamin einsetzt, erhält man nacheinander:
2-(Cyclohexylamine)-3-nitropyridin (Öl);
3-Amino-2-(cyclohexylamine)-pyridin·HCl (nicht isoliert) bzw,
3-(Cyclohexyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b]pyridin (Ep. 58 bis 590C).
Beispiel
3-(2-Cyanphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin
Ein Gemisch von 1 g 3-(2-Bromphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b]~ pyridin und 1 g Kupfer(l)-cyanid (CuClT) in 10 ml wasserfreiem N-Methylpyrrolidinon wird mit Stickstoff gespült und 3 Std. am Ölbad auf 1750C erhitzt. Nach Abkühlung auf 500C setzt man ein Gemisch aus 40 ml Ammoniumhydroxid und 40 ml Wasser zu. Dann wird der Niederschlag isoliert, mit Ammoniumhydroxid/ Wasser (1:1) und danach Wasser ausgewaschen und luft ge trocknet. Hierauf extrahiert man das feste Produkt mit 40 ml heißem Benzol. Der Extrakt wird abgekühlt und geringfügig mit Petroläther verdünnt. Man erhält 600 mg 3-(2-Cyanphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b]pyridin vom Ep. 177 bis 1790C.
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Beispiel 8
3-(2-Carbamoylphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b Jpyridin
Man löst die Cyanverbindung von Beispiel 7 (600 mg) unter Eiskühlung in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure» läßt die lösung 7 Std. bei Raumtemperatur stehen und gießt sie dann auf Eis. Die dabei erhaltene kalte lösung wird mit überschüssigem Ammoniumhydroxid versetzt. Der Niederschlag wird isoliert» luftgetrocknet und aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man 3-(2-Carbamoylphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-bJpyridin vom Ep. >340°C.
Beispiel 9
3-(3-Carbamoylphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4> 5-b ]pyridin
Analog Beispiel 8, wobei man jedoch anstelle von 3-(2-Cyanphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-bJpyridin die äquimolare Menge 3-(3-Cyanphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b jpyridin einsetzt, erhält man 3-(3-Carbamoylphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-bJpyridin vom Fp. 237 bis 2390C.
Beispiel 10
3-(2-Hydroxyphenyl)-3H-1,2,3-triazoIo[4,5-b Jpyridin
Ein Gemisch von 1,2 g 3-(2-Methoxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4»5~bJpyridin, 12,5 g Aluminiumchlorid und 175 ml wasserfreiem Benzol wird 16 Std. unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird in Eiswasser, welches 5 ml konzentrierte HCl enthält» eingerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Bei der Umkristallisation des Rückstands aus Benzol erhält man 500 mg 3-(2-Hydroxy-
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phenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin vom Pp. 165 bis 1660C. Beispiel 11
5-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxal-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo-.4»5-"b]pyridin
Stufe A: Herstellung von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxal
20 g Brenzcatechin und 40 g Phosphorpentoxid werden gründlich durchgemischt. Man versetzt das Gemisch mit 35 ml Aceton in Form von Teilmengen» kühlt es in Eis» rührt es bis zum Nachlassen der Reaktion und läßt es dann über Facht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird das überschüssige Phosphorpentoxid mit Eis zersetzt und die ölige Schicht mit 250 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung des überschüssigen Brsnzkateehins mit verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 22 g eines öligen Rückstands.
Stufe B: Herstellung von 2,2-Dimethyl-5-nitro-1»3-benzodioxol
11 g des Produkts von Stufe A) werden innerhalb von 45 Min., wobei man die Temperatur bei -50C hält, in 100 ml konzentrierte Salpetersäure eingetragen. Dann rührt man den Ansatz 10 Min. bei O0C und gießt ihn hierauf in Eiswasser ein. Der Niederschlag wird isoliert und in 125 ml Äther gelöst. Man filtriert die Lösung durch Aluminiumoxid und dampft den Äther aus dem Piltrat ab. Dabei erhält man 13»5 g 2,2-Dimethyl-5-nitro-1,3-bensödicxol vom Ep. 89 bis 910C.
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Stufe C: Herstellung von 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol
Die Nitroverbindung (13,5 g) von Stufe B) wird innerhalb von 2 Std. in 250 ml Methanol über 0,5 g 5$iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Piltrat zur Trockene ein, löst den Rückstand in Benzol und dampft nochmals zur Trockene ein. Dabei erhält man 11,6 g öliges 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol.
Stufe D: Herstellung von 2-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 3, Stufe A) unter Verwendung von 9,5 g 2-Chlor-3-nitropyridin, 11,6g 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol, 5»7 g Natriumacetat und 200 ml Essigsäure hergestellt. Man erhält 11,5 g der Verbindung in Form eines Öls.
Stufe E: Herstellung von 3-Amino-2-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-pyridin-hydrochlorid
Die Verbindung wird analog Beispiel 3» Stufe B) unter Verwendung von 11,5 g 2-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-3-nitropyridin, 175 ml Methanol, 0,5 g 5$iger Palladium-Aktivkohle (5 Io Pd/G) und 125 ml 2,5n Salzsäure hergestellt. Man erhält eine saure Lösung, welche direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Stufe P: Herstellung von 3-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-bJpyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 3» Stufe C) unter Verwendung von 42 ml 3-Amino-2-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-pyridin-hydrοChlorid, 1 g Matriumnitrit und 20 ml Wasser hergestellt. Man erhält somit 3-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-bjpyridin vom Pp. 122 bis 1230C.
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^ 26234Η
Beispiel 1_2_
3-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]-pyridin
Stufe A: Herstellung von 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran
13»4 g 2,3-Dimethyl-5-nitrobenzofuran werden in 200 ml Methanol über 0,6 g 5?&iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat zur Trockene ein. Dabei erhält man 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran vom Pp. 77 bis 780C.
Stufe B: Herstellung von 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-ylandno)-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe A) unter Verwendung von 1,5 g 2-Chlor-3-nitropyridin und 3 g 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran bei einer Reaktionstemperatur von 150°C hergestellt. Man erhält 1,7 g 2-(2,3-Dimethylbenzof uran-5-ylamino)-3-nitropyridin vom Fp. 114 bis 1160C.
Stufe C: Herstellung von 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe B) unter Verwendung von 4,3 g 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-ylamino)-3-nitropyridin, 300 ml Methanol und 0,5 g 5/^iger Palladium-Aktivkohle hergestellt. Man erhält somit 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin vom Pp. 168 bis 1700C.
Stufe D: Herstellung von 3-(2,3-Dirnethylbenzofuran-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-bjpyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe C) unter Verwendung von 1,25 g 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin, 20 ml 2,5n Salzsäure, 0,345 g Hatriumnitirt und 1 ml Wasser hergestellt. Man erhält somit 3-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-bJpyridin vom Pp. 152 bis 153°C.
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Beispiel 1_3
3-(2-Methyl-4» 5-methylendioxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4t5-b]pyridin
Stufe A; Herstellung von 2-Methyl-4>5-methylendioxynitro-"benzol
75 g Piperonal werden in 200 ml Eisessig und 1 ml konzentrierter Salzsäure über 4 g 10biger Palladium-Aktivkohle hydriert. Inschließend filtriert man den Katalysator ab, kühlt das Filtrat in Aeeton/Trockeneis und versetzt es mit einem Gemisch von 400 ml Eisessig, 100 ml Salpetersäure (d = 1,5) und 60 ml 70$iger Salpetersäure. Man läßt das Gemisch dann 1 Std. in der Kälte stehen und läßt es anschließend auf Raumtemperatur erwärmen. Dann gießt man das Gemisch auf Eis und läßt den Ansatz über Nacht stehen. Eierauf wird der niederschlag isoliert und danach aus 350 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 57 g 2-Methyl-4»5-methylendioxynitrobenzol vom Pp. 83 bis 84°C,
Stufe B: Herstellung von 2-Methyl-4»5-methylendioxyanilin
9 g der Nitroverbindung von Stufe A) werden innerhalb von 30 Min. in 150 ml Methanol über 500 mg 5$iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Piltrat zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand um. Dabei erhält man 4,5 g 2-Methyl-4» 5-me thyl endi oxyanilin vom Pp. 88 bis 890C
Stufe C: Herstellung von 2-(2-Methyl-4,5-methylendioxyanilino )-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe A) aus 500 mg 2-Chlor-3-nitropyridin und 1 g 2-Methyl-4»5-methylendioxyanilin bei einer Reaktionstemperatur von 1500O hergestellt. Man erhält 500 mg 2-(2-Methyl-4,5-methylendioxyanilino)-3-nitropyridin vom Pp. 167 bis 1680C.
- 27 609851/105 9
15726Ϊ
Stufe D: Herstellung von 3-Amino-2-(2-methyl-4,5-niethylendioxyanilino)-pyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe B) (einschließlich der Umwandlung in das Hydrochlorid) aus 1,6 g der Nitroverbindung von Stufe C) unter Verwendung von 75 ml Methanol und 0,4 g 5/öiger Palladium-Aktivkohle hergestellt. Man erhält 750 mg 3-Amino-2-(2-methyl-4,5-methylendioxyanilino)-pyridin vom Pp. 180 bis 1820G.
Stufe E: Herstellung von 3-(2-Methyl-4»5rniethylendioxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4 > 5-bJpyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe C) aus dem Amin von Stufe D) (0,96 g) unter Verwendung von 10 ml 2,5n Salzsäure, 0,275 g Natriumnitrit und 1 ml Wasser hergestellt. Man erhält 800 mg 3-(2-Methyl-4>5-methylendioxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-bJpyridin vom Pp. 147 bis 1480C.
Beispiel 14
(1) Tabletten
Man stellt 10 000 markierte Tabletten für den oralen Gebrauch, welche jeweils 250 mg Wirkstoff enthalten, aus folgenden Bestandteilen her:
3-(2,5-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-
[4,5-bjpyridin " 2500 g
Stärke, U.S.P. 350 g
Talk, U.S.P. 250 g
Calciumstearat 35 g
Das Triazolopyridinderivat wird mit einer 4$igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Methylcellulose U.S.P. (1500 cPs) granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit
- 28 -
609851/1059
15726Y ' ftö
einem Gemisch der restlichen Bestandteile versetzt. Aus der endgültigen Masse stellt man durch Pressen Tabletten mit dem vorbestimmten Gewicht her.
(2) Kapseln
10 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln für den oralen Gebrauch, welche jeweils 250 mg Wirkstoff enthalten, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo-]
3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo-L4,5-b]pyridin 2500 g
Milchzucker, U.S.P. 1000 g
Stärke, U.S.P. 300 g
Talk, U.S.P. 65 g
Calciuinstearat 25 g
Das Triazolopyridinderivat wird mit einem Gemisch aus der Stärke und dem Milchzucker vermischt. Anschließend werden der Talk und das Calciumstearat hinzugemischt. Die endgültige Masse wird sodann in üblicher Weise in Kapseln eingebracht. Man kann auch Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 10, 25, 50 bzw. 100 mg herstellen, indem man in der obigen Rezeptur anstatt 2500 g jeweils 100, 250, 500 bzw. 1000 g Wirkstoff verwendet.
(3) Weiche elastische Kapseln
Einteilige weiche elastische Kapseln für den oralen Gebrauch, welche jeweils 500 mg Wirkstoff enthalten, werden in üblicher Weise hergestellt, wobei man den Wirkstoff zuerst in genügend Maisöl dispergiert, um ihn in eine in Kapseln einfüllbare Form zu bringen.
(4) Wäßrige Suspension
Eine wäßrige Suspension für den oralen Gebrauch, welche
- 29 -
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15726Y
pro 5 ml jeweils 250 mg Wirkstoff enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
3-(2,5-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-
L4>5-b]pyridin 500 g
Methylparab en (p-Hydroxyb enzo e säuremethyl-
ester), U.S.P. 7,5 g
Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäurepropyl-
ester), U.S.P. 2,5 g
Saccharin-natrium (Benzosulfimid-natrium) 12,5 g
Glycerin 3000 g
Tragantpulver 10 g
Orangenölaroma 10 g
F.D. & C.-Orangefarbstoff 7»5 g
entionisiertes Wasser q.s. auf 10000 ml
(5) Gelrezeptur
Dinatriumedetat
(Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessig
säure)
gereinigtes ^O
Isopropanol Hydroxypropylcellulose
Pr opyl englykol" q.. s,
3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo-
[4»5-bjpyridin 50 mg
(6) Salbenrezeptur
Vollwachsalkohole, B.P. 50 mg
j&merchol C (Salbengrundlage, enthaltend freie
und veresterte Lanolinalkohole und Sterine) 150 mg
weißes Wachs 350 mg
Isopropylmyristat q.s. auf 1 g
3-(2,5-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4»5-b]pyridin 50 mg
- 30 -
0, 1 mg
1, 3 mg
300 mg
26 mg
auf 1 g
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Claims (1)

  1. 3| 26234H
    MERCK & CO., INC.
    15726Y
    PATENTANSPRÜCHE
    Iy Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nächste· "^ henden allgemeinen Formel
    in der η den Wert 0 hat und
    A (1) eine Pyridylgruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,
    (2) einen Nieder-cycloalkylrest oder
    (3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
    R1
    1 2
    wobei R und R gleich oder verschieden sind
    und jeweils
    (a) ein Wasserstoffatom,
    - 31 609851/1059
    157261 H 26234 H
    (b) einen Nieder-alkoxyrest,
    (c) einen Nieder-alkylrest,
    (d) ein Halogenatom,
    (e) eine Trifluormethylgruppe,
    (f) eine Äminogruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,
    (g) eine Phenoxygruppe, (h) eine Cyangruppe,
    (i) eine Carbamoylgruppe, (j) eine Hydroxylgruppe oder
    (k) einen Nieder-alkanoylrest
    1 2
    darstellen, oder R und R an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen
    (a) -O-(CH2)m-O-, wobei m 1 bis 3 ist,
    (b) -CH2-O-CH2-, oder
    (c) -(CHg)3-bilden,und
    R (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Nieder-alkoxyrest, insbesondere einen C. ,-Alkoxyrest oder
    (c) einen Nieder-alkylrest darstellt, sowie
    R (1) ein Wasserstoffatom oder
    (2) einen Nieder-alkylrest,
    bedeut'en, dadurch gekennzeichnet,
    - 32 -
    609851/1059
    33 26234H
    daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    NH
    (CH2Jn A1
    in der R und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und
    A1 (1) eine Pyridylgruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,
    (2) einen Nieder-cycloalkylrest oder
    (3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
    2
    wobei R und R gleich oder verschieden sind und
    jeweils
    (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Nieder-alkoxyrest,
    (c) einen Nieder-alkylrest,
    (d) ein Halogenatem,
    (e) eine Trifluormethylgruppe,
    (f) eine Aminogruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,
    Cg) eine Phenoxygruppe,
    - 33 609851/1059
    (h.) eine Cyangruppe oder
    (i) einen Nieder-alkanoylrest
    1 2
    darstellen,oder R und R an benachbarten
    Kohlenstoffatomen zusammen
    (a) -O-(CH2)m-O-, wobei in 1 bis 3 ist,
    (b) -CH2-O-CH2-, oder
    (c) -(CE2)3-bilden, und
    R^ (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Nieder-alkoxyrest, insbesondere einen C. ,-Alkoxyrest oder
    (c) einen Nieder-alkylrest bedeutet,
    darstellt, diazotiert und, wenn R ein Nieder-alkoxyrest ist, das Reaktionsprodukt anschließend mit Aluminiumchlorid zur Verbindung mit R = -OH umsetzt, sowie, wenn R eine Cyangruppe ist, das Reaktionsprodukt anschließend mit Schwefelsäure zur Verbindung mit R = -CONH2 umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    2
    in der R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen, herstellt.
    - 34 -
    609851/10 59
    26234H
    3. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    ΛιΛν/
    (CH,)η
    I Z A
    in der η 0 ist .und
    A (1) eine Pyridylgruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,
    (2) einen Nieder-cycloalkylrest oder
    (3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
    2
    wobei R und R gleich oder verschieden sind
    und jeweils
    (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Nieder-alkoxyrest,
    (c) einen Nieder-alkylrest,
    (d) ein Halogenatom,
    (e) eine Trifluormethylgruppe,
    (f) eine Aminogruppe, welche entweder unsubstituiert oder niederalkylsubstituiert ist,
    (g) eine Phenoxygruppe, - 35 -
    609851/10 59
    15726Y ^
    26234U
    (h) eine Cyangruppe,
    (i) eine Carbamoylgruppe,
    (j) eine Hydroxylgruppe oder
    (k) einen Nieder-alkanoylrest
    1
    darstellen,oder R und R an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen
    • (a) -0-(CK2)J11-O-, wobei m 1 bis 3 ist,
    (b) -CH2-O-CH2-, oder
    (c) -(CH2)3-bilden,und
    R^ (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Nieder-alkoxyrest oder
    (c) einen Nieder-alkylrest darstellt, sowie
    R (1) ein Wasserstoffatom oder (2) einen Nieder-alkylrest
    bedeuten.
    . Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    12
    in der* R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeuten.
    609851/1059
    ^ 26234U
    5. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    in der A eine Pyridylgruppe oder einen Nieder-alkylpyridylrest darstellt.
    6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    '-CC-
    (CH2) η A
    in der η 0 ist und
    A (1) eine Pyridylgruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,
    (2) einen Nieder-cycloalkylrest oder
    (3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
    1 2
    wobei R und R gleich oder verschieden sind
    und jeweils
    (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Nieder-alkoxyrest,
    - 37 -609851 /1059
    (c) einen Nieder-alkylrest,
    (d) ein Halogenatom,
    (e) eine Trifluormethylgruppe,
    (f) eine Aminogruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,
    (g) eine Phenoxygruppe, (h) eine Cyangruppe,
    (i) eine Carbamoylgruppe, (j) eine Hydroxylgruppe oder
    (k) einen Nieder-alkanoylrest
    1 2
    darstellen, oder R und R an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen
    (a) -O-(CH2)m-O-, wobei m 1 bis 3 ist,
    (b) -CH2-O-CH2- oder
    (c) -(CH2)3-bilden, und
    R·^ (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) einen Nieder-alkoxyrest oder
    (c) einen Nieder-alkylrest darstellt, sowie
    R (1) ein Wasserstoffatom oder
    (2) einen Nieder-alkylrest
    bedeuten, neben den üblichen Hilfs- und Konfektionierungsmitteln.
    - 38 -
    609851/1059
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MX2009010296A (es) * 2007-04-18 2009-12-14 Kissei Pharmaceutical Derivado de anillo fusionado nitrogenado, composicion farmaceutica que lo contiene, y uso del mismo para propositos medicos.

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US4070362A (en) * 1974-02-21 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino derivatives of triazolo(4,5-B)pyridines

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SE7605398L (sv) 1976-11-29
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