DE2623414A1 - 3h-1,2,3-triazolo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine - Google Patents
3h-1,2,3-triazolo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridineInfo
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Description
25<
Dr. Hans-Α. Brauns
lih 88, Pienzenauenir.M -^ ' *
MERCK & CO., INC., Rahway, Kew Jersey, T.St.v.A.
5H-1 »2,3-Triazolo [4 f5-"b !pyridine
Die Erfindung betrifft neue 3H-1,2,3-5riazolo[4,5-bJpyridine,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Im besonderen betrifft die Erfindung die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
— 1 —
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15726Y £
in der η O bis 3 ist und Z O ^ ü 4 I 4
A (1) eine Pyridylgruppe, welche entweder unsubstituiert
oder nieder-alkylsubstituiert, insbesondere C., .,-alkylsubstituiert ist»
(2) einen Nieder-cycloalkylrest, insbesondere
einen C,_g-Cycloalkylrest, oder
(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
2
wobei R und R gleich oder verschieden sind und
wobei R und R gleich oder verschieden sind und
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen gerad- oder verzweigtkettigen Meder-alkoxyrest, insbesondere
C1 --Alkoxyrest,
(c) einen Uieder-alkylrest, insbesondere einen C._,--Alkylrest,
(d) ein Halogenatom, wie ein Chlor-» Brom- oder Pluoratom,
(e) eine Trifluormethylgruppe»
(f) eine Aminogruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert,
insbesondere Ciralkylsubstituiert, ist,
(g) eine Phenoxygruppe, (h) eine Cyangruppe,
(i) eine Carbamoylgruppe,
- 2 60985 t/1059
15726Y 3
eine Hydroxylgruppe oder
(k) einen Niederalkanoylrest, vorzugsweise
einen Co-z-Alkanoylrest,
1 2
darstellen, oder E und E an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen
(a) -0-(CH2)m-0-, wobei m 1 bis 3 ist,
(b) -CH2-O-CH2- oder
(c) -(CH2)r bilden,und
E (a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen Nieder-alkoxyrest, insbesondere einen C.._~-Alkoxyrest»
oder
(c) einen Meder-alkylrest, insbesondere
einen C. j--Älkylrest,
darstellt, sowie E (1) ein Wasserstoffatom oder
(2) einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen Cjc-Alkylrest,
bedeuten.
Bevorzugt werden jene erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen η in der vorgenannten allgemeinen IOrmel den Wert 0
hat.
Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen der Erfindung, bei denen η in der vorgenannten allgemeinen 3?ormel den Wert 0
hat, während A ein Eest der nachstehenden allgemeinen Formel
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15726T
1 2
in der R und B. gleich oder verschieden sind und jeweils
ein Wasserstoff- oder ITuoratom bedeuten, ist.
Ferner werden jene erfindungsgemäßen Verbindungen "besonders
bevorzugt> bei denen η in der vorgenannten allgemeinen
Formel den Wert 0 hat, während A eine Pyridylgruppe oder einen C.^-Alkylpyridylrest darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:
Diazotierung
Zur Durchführung des Verfahrens versetzt man eine kalte
(O bis 1O0C) wäßrige Lösung oder Mineralsäurelösung eines
Mineraleäureadditionssalzes des Diaminopyridins» welche
gegebenenfalls eine geringe Menge eines niederen Alkanols
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15726Y 5"
(wie von Äthanol) enthält, unter Rühren allmählich mit einer wäßrigen Lösung von mindestens 1 Mol/Mol Natriumnitrit und
rührt den Ansatz nach beendeter Zugabe weitere 10 bis 60 Min. Anschließend wird das Produkt - entweder vor oder nach einer
Neutralisation - abfiltriert und nötigenfalls umkristallisiert.
Die im vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzte Ausgangsverbindung
(Zwischenprodukt) wird wie folgt hergestellt:
NH0 .
(CHo)n
I ^
A
I ^
A
Diaminopyridin
Die Stufe A der obigen Reaktionsfolge läßt sich sehr leicht
durchführen, indem man einfach ein Gemisch des Chlornitropyridins mit 2 bis 3 Äquivalenten des Amins herstellt und
nötigenfalls bis zum Einsetzen einer exothermen Reaktion erwärmt (in der Regel auf etwa 80 bis etwa 1700C). Erforderlichenfalls
hält man die Temperatur 10 bis 60 Min. unterhalb etwa 2500C.
Wegen des exothermen Charakters der Umsetzung ist es häufig zweckmäßig, wenn man diese in unter Rückfluß kochender Essigsäure
in Gegenwart der äquimolaren Menge Natriumacetat bis
zum Abschluß der Kondensation durchführt. In der Regel sind dafür 2 bis etwa 10 Std. erforderlich.
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15726Y ,
Die Kondensation kann auch in einem unter Rückfluß kochendent
hochsiedenden Lösungsmittel (wie Dimethylformamid) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors (wie eines
Alkalicarbonats) und von Kupferpulver als Katalysator vorgenommen werden.
Die Umsetzung läuft umso leichter ab, je stärker die Basizität
des Amins ist. Bei Alkylaminen (d.h. bei Aminen mit η = 1 bis 3) setzt die Umsetzung bei Raumtemperatur spontan
ein.
Die Stufe B der Synthese der Ausgangsverbindung besteht in der katalytischen Reduktion der Mtrogruppe mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Hydrierkatalysators (wie von Platin, Palladium oder Raney-Nickel) in einem niederen Alkanol oder
einer Essigsäurelösung in einem niederen Alkanol. Das entstehende Diaminopyridin unterliegt gewöhnlich der Luftoxidation
und nimmt sehr rasch eine schwarze Farbe an. In der Praxis ist es daher zweckmäßig, dem Filtrat nach der
Abtrennung des Katalysators überschüssige Mineralsäure, insbesondere Salzsäure oder gasförmigen Chlorwasserstoff,
einzuverleiben. Aufgrund dieser Instabilität wird die Ausgangsverbindung, d.h. das Diamlnopyridin-Säureadditionssalz,
häufig nicht isoliert, sondern in saurer Lösung gehalten und in dieser Form zur abschließenden Umwandlung zu den erfindungsgemäßen
Triazolopyridinen verwendet.
Die neuen Verbindungen der Erfindung stellen stark wirkende Analgetika dar, wie der bekanntlich eine zutreffende Beurteilung
der Wirksamkeit bei Warmblütern erlaubende abgewandelte Randall-Selitto-Test (Winter et al.» J. Pharmacol.
Exptl. Ther., 150 (1965), Seiten 165 bis 171) zeigt. Ferner
stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmende Wirkstoffe und Antipyretika dar.
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15726Y
^ 2623ΑΊ4
Mit Hilfe der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können somit Schmerzen und/oder Entzündungen dadurch behandelt
werden, daß man den Wirkstoff in einer Dosis von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 4 bis 15 mg/kg/Tag, verabfolgt.
Die Verbindungen werden bevorzugt zu für orale, topische» parenterale, Inhalations- oder rektale Zwecke ge
eigneten Arzneimitteln, welche einen weiteren Aspekt der Erfindung darstellen, formuliert.
Die oral verabreichbaren Arzneimittel können die Form von Tabletten, Trochisci, Pastillen, wäßrigen oder öligen
Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirups oder
Elixieren, aufweisen. Sie können nach den herkömmlichen, für die Erzeugung solcher Präparate geeigneten Methoden
zubereitet werden.
Die Arzneimittel für rektale Zwecke besitzen die Eorm von nach herkömmlichen Methoden hergestellten Suppositorien.
Für topische Zwecke verwendet man Cremes, Salben, Gele, lösungen oder Suspensionen.
Der Wirkstoffanteil, welcher mit den Trägerstoffen der
Arzneimittel zur Bildung einer Einzeldosis vereinigt wird, hängt von der Verabfolgungsart ab. Orale Präparate sollen
beispielsweise 5 bis 500 mg (vorzugsweise etwa 50 bis 250 Wirkstoff in Kombination mit den Trägerstoffen enthalten.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
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15726Y
Beispiel 1
3-(2,4-Difluorphenyl)-rH-1,2,3~triazolo[4,5-b]pyridin
Stufe A: Herstellung von 2-(2,4-Difluoranilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 7>9 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin und 12,9 g (0,1 Mol) 2,4-Difluoranilin wird mit Stickstoff
gespült und am Ölbad auf 1100C erhitzt. Die Temperatur
steigt dann spontan auf 1350C an. Man erhitzt den Ansatz
weiter auf 1450C, wonach ein zweiter spontaner Temperaturanstieg
erfolgt, der es notwendig macht, die Temperatur mit Eis unter Kontrolle zu halten. Die maximale Innentemperatur
"beträgt lop'ö. ITach geringfügiger Abkühlung
fügt man 40 ml Essigsäure und 60 ml Wasser hinzu. Dann rührt man den Ansatz 1 Std., wonach der kristalline Niederschlag
(11»1 g; 3Fp. 1100C) isoliert und aus Hexan umkristallisiert
wird. Man erhält 2-(2,4-Difluoranilino)-3-ni.tropyridin
vom Ep. 112 bis 1140C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(2,4-difluoranilino)-pyridin
11g der Nitroverbindung von Stufe A) werden in 150 ml
Methanol und 10 ml Essigsäure während 2 Std. mit einem halben Teelöffel Raney-Nickel hydriert. Dann filtriert
man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 75 ml 2,5n Salzsäure und
75 ml Wasser und behandelt die Lösung zweimal mit entfärbender
Aktivkohle (Holzkohle). Das zuletzt erhaltene PiI-trat
wird aufbewahrt und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
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15726Y a
Stufe C: Herstellung von 3-(2,4-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-bjpyridin
Die Hälfte der vorgenannten sauren Lösung wird unter Rühren und Eisbadkühlung innerhalb von 25 Min. mit einer lösung von
1,5 g (0,022 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb 50C gehalten.
Nach weiteren 15 Min. am Eisbad wird der Niederschlag (2,6 g; Pp. 1320C) isoliert und aus 50 ml Benzol umkristallisiert,
wobei man die warme Benzollösung mit 75 ml Petroläther versetzt. Man erhält 1,6 g 3-(2,4-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin
vom Pp. 138 bis 1390C.
Analog Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle des in Stufe A) eingesetzten 2,4-Difluoranilins jeweils die äquimolare Menge
eines Amins der nachstehenden allgemeinen Formel
(CH2)n-NH2
einsetzt, anschließend eine Reduktion analog Stufe B) vornimmt und danach eine Diazotierung mit Natriumnitrit analog
Stufe C) durchführt, erhält man gemäß dem Reaktionsschema I
die durch Tabelle I wiedergegebenen Nitroaminopyridine,
Diaminopyridine bzw. 3H-1,2,3-Triazolo[4»5-b]pyridine.
— 9 — 609851/10 59
AO
Reaktionsschema I
NO, Cl
NH,
(CH2)η
Stufe A
Stufe B
NH,
Stufe C
(CH2) η
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R2 | H | r3 | Η* | AA | Pp. (0C) des Nitroanilino- pyridins |
80 | 2623414 | |
H | H | H | H | TABELIE I | 78 bis | 117 | ||
R1 | 5-CH3 | H | H | η | 114 bis | 131 | Pp. (0C) des Triazolo- [4»5-bjpyridins |
|
4-00H3 | H | H | H | 0 | 130 bis | 82 | 129 bis 130 | |
2-ϊ1 | H | H | H | 0 | 81 bis | 104 | 107 bis 108 | |
A-I | H | H | H | 0 | 102 Ms | 140 | 182 bis 184 | |
3-CP3 | H | H | H | 0 | 138 bis | 125 | 100 | |
3-F | 4-CH3 | H | H | 0 | 121 bis | 135 | 144 bis 145 | |
2-Br | 3-Cl | H | H | 0 | 134 bis | 147 | 116 bis 118 | |
2-CH3 | H | H | H | 0 | 146 bis | 115 103 |
124 bis 125 | |
2-CH3 | 3-0-CH2-0-4* 2-ϊ1 H |
H H |
H H |
0 | 113 bis 102 bis |
73 | 152 bis 153 | |
4-01 | H | H | H | 0 | 71 bis | 157 | 162 bis 163 | |
3-CW | H | H | 1 0 |
155 bis | 107 bis 108 117 bis 118 |
|||
0 | 76 bis 77 | |||||||
0 | 165 bis 166 | |||||||
* In der Stufe A) setzt die Umsetzung spontan bei Raumtemperatur
ein.
- 11 -
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15726Y
Beispiel 2
3- (2,5-Dif luorphenyl) -5H-1,2,5-triazolo[4,5-b ]pyridin
Stufe A: Herstellung von 2-(2,5-Difluoranilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 5 g (0,0515 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin und
12,9 g (0,1 Mol) 2,5-Difluoranilin wird am Ölbad unter
Stickstoff auf 1200C erhitzt, wonach die Temperatur spontan.
auf 1600C ansteigt. Man erhitzt den Ansatz weiter auf 1800C
und hält ihn 10 Min. bei dieser Temperatur. Nach geringfügigem Abkühlen fügt man 50 ml 50 $ige wäßrige Essigsäure
hinzu. Der Niederschlag wird isoliert und in 75 ml heißem
Benzol gelöst. Man filtriert die Lösung, engt sie auf etwa 25 ml ein und "bringt das Produkt durch Zugabe von Petroläther
zur Kristallisation. Man erhält 6,8 g 2-(2,5-Difluoranilino
)-3-nitropyridin vom Pp. I50 bis 1520C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(2,5-difluoranilino)-pyridin-hydrochlorid
6»5 g der Nitroverbindung von Stufe A) werden innerhalb von
25 Min. in 150 ml Methanol über 0,35 g 5 #iger Platin-Aktivkohle
hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Eiltrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in
75 ml 2,5n Salzsäure und 50 ml Wasser und läßt die Lösung
bei Raumtemperatur stehen. Dabei kristallisiert das Produkt aus; man erhält 5)5 g 3-Amino-2-(2,5-difluoranilino)-pyridinhydrochlorid.
Stufe C: Herstellung von 3-(2,5-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b jpyridin
3 g des Produkts von Stufe B) werden in 50 ml warmem Äthanol
und 25 ml 2,5n Salzsäure suspendiert. Man'versetzt die eisgekühlte
Mischung unter Rühren innerhalb von 20 Min. mit einer
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15726Y »Λ
lösung von 1 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser; während der
Zugabe hält man die Temperatur unterhalb 50C Man hält den
Ansatz weitere 15 Min. am Eisbad, wonach der Niederschlag
(2,5 g; Fp. 14O°C) isoliert und aus 40 ml Benzol und Petroläther
umkristallisiert wird. Man erhält 2,1 g 3-(2,5-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b]pyridin
vom Pp. 144 bis 1450C.
Analog Beispiel 2, wobei man jedoch in Stufe A) anstelle des 2,5-Difluoranilins die äquimolare Menge eines Amins
der nachstehenden allgemeinen Formel
(CH2Jn-NH2
und anstelle des 2-Chlor-3-nitropyridins ein Pyridin der nachstehenden allgemeinen Formel
Cl
einsetzt, anschließend eine Reduktion analog Stufe B) (gegebenenfalls
mit der gleichen Gewichtsmenge von 5 #iger Palladium-Aktivkohle anstelle der Platin-Aktivkohle) vornimmt
und danach eine Diazotierung mit Natriumhydrid analog
Stufe C) durchführt, erhält man gemäß dem Reaktionsscheme I
die in Tabelle II wiedergegebenen Nitroaminopyridine, Diaminopyridine
bzw/ 3H-1,2,3-Triazolo[4»5-bjpyridine.
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15726T
TABELIE II
Kataly sator |
R1 | 2 | E= | 5 r4 | η | Fp. (0C) des Hitroanilino- pyridins |
145 | Fp. (0C) des Triazolo- [4,5-bjpyri- dins |
100 bis | 151 |
Pd/C | 2-Cl | 4-01 | H | H | O | 144 bis | 150 bis | 155 bis | 174 | |
Pd/C | 2-F | 6-F | H | H | O | - | 84 | 173 bis | Öl 69 bis |
62 |
Pd/C | 4-It | H | H | H | O | 83 bis | 61 bis | 84 bis | 187 | |
Pd/C | 4-UH2*** | H | H | H | O | 176 bis | 177**** 186 bis | 60 bis | 101 | |
Pd/C | 2-Cl | H | H | H | O | 128 bis | 129 | 78 bis | 156 | |
Pd/C | 2-CH3 | 6-CH, | H | H | O | 114 bis | 115 | 175 bis | 70 | |
Pd/C Pd/C |
2-CH(CH3)2 H* |
H H |
H H |
H H |
O 2 |
96 bis 86 Ms |
98 87 |
78 bis | 85 | |
Pt/C | 2-F** | H | H | H | 1 | 116 bis | 118 | 184 bis | 61 | |
Pd/C | 4-0-C6H5 | H | H | H | O | 105 bis | 107 | 122 bis | 80 | |
Pd/C | 3-OCH3 | H | H | H | O | 98 Ms | 100 | 176 | ||
Pt/C | 3-Cl | 4-Cl | H | H | O | 167 bis | 168 | 79· | ||
Pd/C | 2-H(CH3)2 | H | H | H | O | — | 185 | |||
Pd/C | 4-COCH3 | H | H | H | O | 155 bis | 157 | 123 | ||
Pd/C | 2-F | H | H | 6-CH3 | O | 111 bis | 113 |
* In der Stufe Ά) setzt die Reaktion spontan bei Raumtemperatur
ein.
** In der Stufe A) setzt die Reaktion spontan bei Raumtemperatur ein und wird in Benzollösung durehgeführt.
-HHCOCH
die -COCH3-
*** Die Ausgangsverbindung ist ^2-"-xy—«üvwvü,,
Gruppe wird entweder während der Reduktion der Mtroverbindung oder während des Ringschlusses hydrolysiert
**** Das Produkt besitzt die Formel
NHCOCH-
-H-
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3- ( 2-Methoxyphenyl) -3H-1,2,3-triazolo [ 415-b Jpyridin
Stufe A: Herstellung von 2-(2-Methoxyanilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 15»9 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin,
12,3 g (0,1 Mol) 2-Methoxyanilin und 8,2 g (0,1 Mol) Natriumacetat
in 300 ml Essigsäure wird 1 Std. unter Eückfluß gekocht und anschließend im Vakuum eingedampft. Man verdünnt
den Rückstand mit Wasser und isoliert den Niederschlag (18,1 g). Dann kocht man den Feststoff mit 80 ml Äthanol,
kühlt auf Raumtemperatur ab und isoliert das Produkt. Man erhält 13,7 g 2-(2-Methoxyanilino)-3-nitropyridin vom
Fp. 151 his 1530C
Stufe B: Herstellung von 2-(2-Methoxyanilino)-3-aminopyridin-hydrochlorid
Die Nitroverbindung (13»7 g) von Stufe A) wird während
18 Std. in 300 ml Äthanol über 1/4 Teelöffel voll Raney-Hickel hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator
ah und leitet in das Eiltrat einige Minuten lang Chlorwasserstoffgas
ein. Dann fügt man Äther hinzu, um das 2-(2-Methoxyanilino)-3-aminopyridin-hydrochlorid (10,5 gJ
Pp. 2600C) vollständig zur Kristallisation zu bringen.
Stufe C: Herstellung von 3-(2-Methqxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4» 5-bjpyridin
4 g des Amins von Stufe B) in 100 ml Wasser werden unter Eisbadkühlung innerhalb von 20 Min. mit einer Lösung von
1»1 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt; während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb 50C gehalten. Dann
hält man den Ansatz weitere 20 Min. bei Raumtemperatur. Anschließend werden die festen Anteile (2,6 g; Pp. 154 bis
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15726Y ocoo/ λ t
ZbZ3 4 ι 4
1560C) isoliert und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert.
Man erhält 2,3 g 3-(2-Methoxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-bjpyridin
vom Pp. 154 bis 1560C.
Analog Beispiel 3 (Stufen A bis C), wobei man jedoch in
der Stufe A) anstelle des 2-Kethoxyanilins die äquimolare
Menge 4-Methylanilin einsetzt, erhält mans
Stufe A: 2-(4-Methylanilino)-3-nitropyridin (Pp. 147 bis 1490C);
Stufe B; 3-Amino-2-(4-methylanilino)-pyridin-hydrochlorid,
nicht charakterisiert; bzw,
Stufe C; 3-(4-Methylphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin
(Pp. 114 bis 1150C).
3-(I »3-Dihydro-5-isobenzofuranyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b J-pyridin
Stufe A: Herstellung von 5-Nitrophthalan
Man löst 6 g (0,05 Mol) Phthalan in 75 ml konzentrierter
Schwefelsäure, kühlt die Lösung auf 50C ab und versetzt sie
innerhalb von 40 Min., wobei man die Temperatur unterhalb 70C hält, tropfenweise unter Rühren mit einer lösung von
5)1 g (0,05 Mol) Kaliumnitrat in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure.
Man läßt die Lösung weitere 30 Min. bei der Eisbadtemperatur und hierauf 30 Min. bei Raumtemperatur stehen
und gießt sie dann auf Eis. Der Niederschlag wird isoliert und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält
5,5 g 5-iiitrophthalan vom Pp. 90 bis 92-0C.
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Stufe B: Herstellung von 5-Aminophthalan
Das 5-Nitrophthalan (19 g) von Stufe A) wird innerhalb von
30 Min. in 200 ml Methanol über 1 g 5 %iger Palladium-Aktivkohle
hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat zur Trockene ein. Man erhält
15»1 g des Produkts vom Fp. 102 bis 1040C, das nach Umkristallisation
aus Benzol/Petroläther 5-Aminophthalan vom Pp. 104 bis 1050C ergibt.
Stufe C: Herstellung von 2-(i,3-Dihydro-5-isobenzofuranylamino)-3-nitrop7,Γrid'in
Analog Beispiel 3» Stufe A), wobei man jedoch anstelle des
2-Methoxyanilins die äquimolare Menge 5-Aminophthalan einsetzt, erhält man 2-(i,3-Dihydro-5-isobenzofuranylamino)-3-nitropyridin
vom Pp. 146 bis 1470C.
Stufe D: Herstellung von 3-Amino-2-(i^-dihydro-S-isobenzofuranylamino)-pyridin
Die Nitroverbindung (7»8 g) von Stufe C) wird in 150 ml
Methanol über 0,5 g 5 $iger Palladium-Aktivkohle so lange hydriert, bis nahezu die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert
worden ist. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, verdünnt das Piltrat mit überschüssiger 2,5n
Salzsäure, dampft die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab und filtriert die verbleibende Lösung.
Stufe E: Herstellung von 3-(i»3-Dihydro-5-isobenzofuranyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b jpyridin
Ein Drittel der sauren Lösung von Stufe D) wird unter Rühren und Eisbadkühlung innerhalb von 20 Min. mit einer Lösung von
1 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt; während der Zugabe hält man die Temperatur-unterhalb von 50C. Nachdem der
Ansatz weitere 20 Min. bei 50C stehengelassen wurde, isoliert
man den Niederschlag (600 mg; Pp. 1680C) und löst ihn
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RRQRR 1/1059
in 25 ml warmem Benzol. Man filtriert die Lösung, behandelt
das Filtrat mit entfärbender Aktivkohle, filtriert die Kohle ab, engt das Filtrat auf etwa 10 ml ein und regt die Kristallisation
durch Zugabe von Petroläther an. Man erhält
350 mg 3-(i»3-Dihydro-5-isobenzofuranyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin vom Ep. 174 bis 1750C.
350 mg 3-(i»3-Dihydro-5-isobenzofuranyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin vom Ep. 174 bis 1750C.
Analog Beispiel 4 (Stufen C bis E), wobei man jedoch in
Stufe C) anstelle des 5-Amir.ophthalans jeweils die äquimolare Menge eines Amins der nachstehenden allgemeinen Formel
Stufe C) anstelle des 5-Amir.ophthalans jeweils die äquimolare Menge eines Amins der nachstehenden allgemeinen Formel
R3
einsetzt, anschließend eine Reduktion analog Stufe D) vor- "
nimmt und danach eine Diazotierung mit Matriumnitrit analog
Stufe E) durchführt, erhält man gemäß Eeaktionsschema I die
in Tabelle III wiedergegebenen Fitroaminopyridine, Diaminopyridine
bzw. 3H-1,2,3-Triazolo[4»5-b]pyridine.
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Ai
26234U
Kataly- E1 E2 E3 E4 η Pp. (0C) Pp. (0C) des
sator des Produkts Produkts von
von Stufe A Stufe C
Pd 2-OCH5 4-OCH3 H H O 139 Ms 140 163 Ms 164
Pd 3-0-(CH2)2-0-4 H H O 126 bis 127 162 bis 164
Pd 3-OCH5 4-OCH3 H H O 97 Ms 98 137 Ms 138
Pd 3-0-CH2-0-4 H H O 146 Ms 148 169 Ms 170
Pd 3-OCH5 4-OCH3 5-OCH3 HO 139 Ms HO 138 Ms HO
Pd 2-OCH3 5-OCH3 H H O 145 bis 147 140 Ms 142
Pd 3-CH3 4-CH3 H H O 134 bis 136 110 Ms 111
Pd 3-OCH3 4-CH3 H H O 101 bis 102 132 bis 133
Pd 3-(CH2)3-4 H H O 103 bis IO4 133 Ms 134
3-(4-Pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b Jpyridin
Stufe A: Herstellung -von 3-Ni tro-2- (4-pyridyla.Tnino)-pyridin
Ein Gemisch von 4 g 2-Chlor-3-nitropyridin und 5 g 4-Aminopyridin
wird am Ölbad so lange erhitzt, bis die Innentemperatur 1750C erreicht. Nach Abkühlung auf Eaumtempera-
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i 26234U
tür wird das feste Produkt mit Äthanol (6 χ 30 ml) extrahiert.
Man filtriert die vereinigten Extrakte und verdünnt das Filtrat zur Ausfällung eines Feststoffs (2 g) mit Wasser.
Man isoliert den Peststoff, extrahiert ihn mit Äther (3 x 150 ml) und engt die vereinigten Extrakte "bis auf etwa
75 ml ein. Das auskristallisierende Produkt wird isoliert. Man erhält 1 g 3-Nitro-2-(4-pyridylamino)-pyridin vom Ep.
165 Ms 1670C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(4-pyridylamino)-pyridin
Die Nitroverbindung (1 g) von Stufe A) wird in 60 ml Methanol
über 0)2 g eines 5$igen Palladium-Aktivkohle-Katalysators
hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Eiltrat zur Trockene eingedampft.
Stufe C: Herstellung von 3«(4-Pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4»5-b]pyridin
Der Rückstand (558 mg) von Stufe B) wird in 10 ml Wasser und 1 ml Schwefelsäure gelöst. Man versetzt die Lösung unter
Eisbadkühlung tropfenweise unter Rühren mit einer lösung von 0,21 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser. Dann hält man den
Ansatz weitere 30 Min. am Eisbad, wonach der Niederschlag (300 mg) isoliert wird.
Man neutralisiert das Piltrat mit Ammoniumhydroxid. Der Niederschlag
wird isoliert und aus 6 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3-(4-Pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b]-pyridin
vom Pp. 196 bis 1980C.
Der zuerst erhaltene Niederschlag (300 mg) wird mit siedendem Äthanol (5 x 10 ml) extrahiert, wobei man die fünf Extrakte
getrennt hält. Das aus den Extrakten 2 bis 5 gewonnene kristalline Produkt ist 3-(4-Pyridyl)-3K-1,2,3-triazolo-
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15726Ϊ
[4>5-bJpyridin-sulfat vom Fp. 221 bis 2220C. Das Salz wird
durch Auflösen in Wasser und Neutralisation der Lösung mit Ammoniumhydroxid in die freie Base übergeführt; man erhält
somit 3-(4-Pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo[4>5-bJpyridin vom Pp.
196 bis 1980C.
3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo[4 >
5-bJpyridin
Stufe A: Herstellung von 2-(2-Methyl-6-pyridylamino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 4»O g 2-Chlor-3-nitropyridin und 3»3 g
2-Ainino-6-methylpyridin wird am Ölbad langsam auf 1750C
erhitzt. Dann gießt man das heiße Reaktionsgemisch in ein Beaker-Glas, wodurch es zur Kristallisation kommt. Man
reibt die feste Masse mit Wasser an und isoliert das feste Produkt (6 g). Durch Umkristallisation aus etwa 100 ml
heißem Äthanol erhält man 2,5 g 2-(2-Methyl~6-pyridylamino)-3-nitropyridin vom Pp. 153 bis 1540C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(2-methyl-6-pyridylamino)-pyridin
2,3 g der Nitroverbindung von Stufe A) werden in 100 ml
Methanol über 0,4 g eines 5$igen Palladium-Aktivkohle-Katalysators
hydriert. Anschließend filtriert man den Kata-
lysator ab und dampft das Piltrat zur Trockene ein.
Stufe C: Herstellung von 3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo[4>
5-b Jpyridin
Ein Gemisch von 1 g des rohen Amins von Stufe B), 20 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird gerührt, auf
0 bis 50C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von
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0,345 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser versetzt. Dann hält man den Ansatz eine weitere Stunde "bei 0 "bis 50C und anschliessend
über das Wochenende bei Raumtemperatur. Danach wird der Niederschlag isoliert und aus 6 ml Äthanol umkristallisiert.
Dabei erhält man 3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4»5-b]pyridin
vom Ep. 144 bis 1450C
Analog Beispiel 6 (StufenAbis C)» wobei man jedoch in Stufe
A) anstelle des 2-Amino-6-methylpyridins die äquiinolare Menge Cyclohexylamin einsetzt, erhält man nacheinander:
2-(Cyclohexylamine)-3-nitropyridin (Öl);
3-Amino-2-(cyclohexylamine)-pyridin·HCl (nicht isoliert) bzw,
3-(Cyclohexyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b]pyridin (Ep. 58 bis
590C).
3-(2-Cyanphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin
Ein Gemisch von 1 g 3-(2-Bromphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b]~
pyridin und 1 g Kupfer(l)-cyanid (CuClT) in 10 ml wasserfreiem
N-Methylpyrrolidinon wird mit Stickstoff gespült und 3 Std.
am Ölbad auf 1750C erhitzt. Nach Abkühlung auf 500C setzt
man ein Gemisch aus 40 ml Ammoniumhydroxid und 40 ml Wasser zu. Dann wird der Niederschlag isoliert, mit Ammoniumhydroxid/
Wasser (1:1) und danach Wasser ausgewaschen und luft ge trocknet.
Hierauf extrahiert man das feste Produkt mit 40 ml heißem Benzol. Der Extrakt wird abgekühlt und geringfügig mit
Petroläther verdünnt. Man erhält 600 mg 3-(2-Cyanphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-b]pyridin
vom Ep. 177 bis 1790C.
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Beispiel 8
3-(2-Carbamoylphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b Jpyridin
Man löst die Cyanverbindung von Beispiel 7 (600 mg) unter
Eiskühlung in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure» läßt die lösung 7 Std. bei Raumtemperatur stehen und gießt sie dann
auf Eis. Die dabei erhaltene kalte lösung wird mit überschüssigem Ammoniumhydroxid versetzt. Der Niederschlag
wird isoliert» luftgetrocknet und aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man 3-(2-Carbamoylphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-bJpyridin
vom Ep. >340°C.
Beispiel 9
3-(3-Carbamoylphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4>
5-b ]pyridin
Analog Beispiel 8, wobei man jedoch anstelle von 3-(2-Cyanphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-bJpyridin
die äquimolare Menge 3-(3-Cyanphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b jpyridin einsetzt,
erhält man 3-(3-Carbamoylphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-bJpyridin
vom Fp. 237 bis 2390C.
Beispiel 10
3-(2-Hydroxyphenyl)-3H-1,2,3-triazoIo[4,5-b Jpyridin
Ein Gemisch von 1,2 g 3-(2-Methoxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4»5~bJpyridin,
12,5 g Aluminiumchlorid und 175 ml wasserfreiem Benzol wird 16 Std. unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte
Gemisch wird in Eiswasser, welches 5 ml konzentrierte
HCl enthält» eingerührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Bei der Umkristallisation
des Rückstands aus Benzol erhält man 500 mg 3-(2-Hydroxy-
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phenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin vom Pp. 165 bis 1660C.
Beispiel 11
5-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxal-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo-.4»5-"b]pyridin
Stufe A: Herstellung von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxal
20 g Brenzcatechin und 40 g Phosphorpentoxid werden gründlich
durchgemischt. Man versetzt das Gemisch mit 35 ml Aceton in Form von Teilmengen» kühlt es in Eis» rührt es
bis zum Nachlassen der Reaktion und läßt es dann über Facht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wird das überschüssige
Phosphorpentoxid mit Eis zersetzt und die ölige Schicht mit 250 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung
des überschüssigen Brsnzkateehins mit verdünnter Natronlauge
gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 22 g eines öligen Rückstands.
Stufe B: Herstellung von 2,2-Dimethyl-5-nitro-1»3-benzodioxol
11 g des Produkts von Stufe A) werden innerhalb von 45 Min., wobei man die Temperatur bei -50C hält, in 100 ml konzentrierte
Salpetersäure eingetragen. Dann rührt man den Ansatz 10 Min. bei O0C und gießt ihn hierauf in Eiswasser ein.
Der Niederschlag wird isoliert und in 125 ml Äther gelöst. Man filtriert die Lösung durch Aluminiumoxid und dampft den
Äther aus dem Piltrat ab. Dabei erhält man 13»5 g 2,2-Dimethyl-5-nitro-1,3-bensödicxol
vom Ep. 89 bis 910C.
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26234U
Stufe C: Herstellung von 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol
Die Nitroverbindung (13,5 g) von Stufe B) wird innerhalb
von 2 Std. in 250 ml Methanol über 0,5 g 5$iger Palladium-Aktivkohle
hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Piltrat zur Trockene ein, löst den
Rückstand in Benzol und dampft nochmals zur Trockene ein. Dabei erhält man 11,6 g öliges 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol.
Stufe D: Herstellung von 2-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 3, Stufe A) unter Verwendung von 9,5 g 2-Chlor-3-nitropyridin, 11,6g 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol,
5»7 g Natriumacetat und 200 ml Essigsäure hergestellt. Man erhält 11,5 g der Verbindung in
Form eines Öls.
Stufe E: Herstellung von 3-Amino-2-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-pyridin-hydrochlorid
Die Verbindung wird analog Beispiel 3» Stufe B) unter Verwendung
von 11,5 g 2-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-3-nitropyridin, 175 ml Methanol, 0,5 g 5$iger Palladium-Aktivkohle
(5 Io Pd/G) und 125 ml 2,5n Salzsäure hergestellt. Man erhält eine saure Lösung, welche direkt in der
nächsten Stufe eingesetzt wird.
Stufe P: Herstellung von 3-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-bJpyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 3» Stufe C) unter Verwendung
von 42 ml 3-Amino-2-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-pyridin-hydrοChlorid,
1 g Matriumnitrit und 20 ml Wasser hergestellt. Man erhält somit 3-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-bjpyridin
vom Pp. 122 bis 1230C.
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^ 26234Η
Beispiel 1_2_
3-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]-pyridin
Stufe A: Herstellung von 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran
13»4 g 2,3-Dimethyl-5-nitrobenzofuran werden in 200 ml
Methanol über 0,6 g 5?&iger Palladium-Aktivkohle hydriert.
Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat zur Trockene ein. Dabei erhält man 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran
vom Pp. 77 bis 780C.
Stufe B: Herstellung von 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-ylandno)-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe A) unter Verwendung von 1,5 g 2-Chlor-3-nitropyridin und 3 g 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran
bei einer Reaktionstemperatur
von 150°C hergestellt. Man erhält 1,7 g 2-(2,3-Dimethylbenzof
uran-5-ylamino)-3-nitropyridin vom Fp. 114 bis 1160C.
Stufe C: Herstellung von 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe B) unter Verwendung von 4,3 g 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-ylamino)-3-nitropyridin,
300 ml Methanol und 0,5 g 5/^iger Palladium-Aktivkohle
hergestellt. Man erhält somit 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin
vom Pp. 168 bis 1700C.
Stufe D: Herstellung von 3-(2,3-Dirnethylbenzofuran-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-bjpyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe C) unter Verwendung von 1,25 g 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin,
20 ml 2,5n Salzsäure, 0,345 g Hatriumnitirt
und 1 ml Wasser hergestellt. Man erhält somit 3-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-yl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-bJpyridin
vom Pp. 152 bis 153°C.
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15726Y -
3-(2-Methyl-4» 5-methylendioxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4t5-b]pyridin
Stufe A; Herstellung von 2-Methyl-4>5-methylendioxynitro-"benzol
75 g Piperonal werden in 200 ml Eisessig und 1 ml konzentrierter
Salzsäure über 4 g 10biger Palladium-Aktivkohle
hydriert. Inschließend filtriert man den Katalysator ab, kühlt das Filtrat in Aeeton/Trockeneis und versetzt es mit
einem Gemisch von 400 ml Eisessig, 100 ml Salpetersäure (d = 1,5) und 60 ml 70$iger Salpetersäure. Man läßt das
Gemisch dann 1 Std. in der Kälte stehen und läßt es anschließend auf Raumtemperatur erwärmen. Dann gießt man
das Gemisch auf Eis und läßt den Ansatz über Nacht stehen. Eierauf wird der niederschlag isoliert und danach aus 350 ml
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 57 g 2-Methyl-4»5-methylendioxynitrobenzol
vom Pp. 83 bis 84°C,
Stufe B: Herstellung von 2-Methyl-4»5-methylendioxyanilin
9 g der Nitroverbindung von Stufe A) werden innerhalb von
30 Min. in 150 ml Methanol über 500 mg 5$iger Palladium-Aktivkohle
hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Piltrat zur Trockene ein und kristallisiert
den Rückstand um. Dabei erhält man 4,5 g 2-Methyl-4» 5-me thyl endi oxyanilin vom Pp. 88 bis 890C
Stufe C: Herstellung von 2-(2-Methyl-4,5-methylendioxyanilino
)-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe A) aus 500 mg 2-Chlor-3-nitropyridin und 1 g 2-Methyl-4»5-methylendioxyanilin
bei einer Reaktionstemperatur von 1500O hergestellt.
Man erhält 500 mg 2-(2-Methyl-4,5-methylendioxyanilino)-3-nitropyridin
vom Pp. 167 bis 1680C.
- 27 609851/105 9
15726Ϊ
Stufe D: Herstellung von 3-Amino-2-(2-methyl-4,5-niethylendioxyanilino)-pyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe B) (einschließlich der Umwandlung in das Hydrochlorid) aus 1,6 g der Nitroverbindung
von Stufe C) unter Verwendung von 75 ml Methanol und 0,4 g 5/öiger Palladium-Aktivkohle hergestellt. Man erhält
750 mg 3-Amino-2-(2-methyl-4,5-methylendioxyanilino)-pyridin vom Pp. 180 bis 1820G.
Stufe E: Herstellung von 3-(2-Methyl-4»5rniethylendioxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4
> 5-bJpyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 2, Stufe C) aus dem Amin von Stufe D) (0,96 g) unter Verwendung von 10 ml 2,5n
Salzsäure, 0,275 g Natriumnitrit und 1 ml Wasser hergestellt. Man erhält 800 mg 3-(2-Methyl-4>5-methylendioxyphenyl)-3H-1,2,3-triazolo[4»5-bJpyridin
vom Pp. 147 bis 1480C.
(1) Tabletten
Man stellt 10 000 markierte Tabletten für den oralen Gebrauch,
welche jeweils 250 mg Wirkstoff enthalten, aus folgenden Bestandteilen her:
3-(2,5-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-
[4,5-bjpyridin " 2500 g
Stärke, U.S.P. 350 g
Talk, U.S.P. 250 g
Calciumstearat 35 g
Das Triazolopyridinderivat wird mit einer 4$igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Methylcellulose U.S.P.
(1500 cPs) granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit
- 28 -
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15726Y ' ftö
einem Gemisch der restlichen Bestandteile versetzt. Aus der endgültigen Masse stellt man durch Pressen Tabletten
mit dem vorbestimmten Gewicht her.
(2) Kapseln
10 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln für den oralen Gebrauch, welche jeweils 250 mg Wirkstoff enthalten,
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo-]
3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo-L4,5-b]pyridin
2500 g
Milchzucker, U.S.P. 1000 g
Stärke, U.S.P. 300 g
Talk, U.S.P. 65 g
Calciuinstearat 25 g
Das Triazolopyridinderivat wird mit einem Gemisch aus der Stärke und dem Milchzucker vermischt. Anschließend
werden der Talk und das Calciumstearat hinzugemischt. Die endgültige Masse wird sodann in üblicher Weise in
Kapseln eingebracht. Man kann auch Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 10, 25, 50 bzw. 100 mg herstellen,
indem man in der obigen Rezeptur anstatt 2500 g jeweils 100, 250, 500 bzw. 1000 g Wirkstoff verwendet.
(3) Weiche elastische Kapseln
Einteilige weiche elastische Kapseln für den oralen Gebrauch, welche jeweils 500 mg Wirkstoff enthalten, werden
in üblicher Weise hergestellt, wobei man den Wirkstoff zuerst in genügend Maisöl dispergiert, um ihn in
eine in Kapseln einfüllbare Form zu bringen.
(4) Wäßrige Suspension
Eine wäßrige Suspension für den oralen Gebrauch, welche
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15726Y
pro 5 ml jeweils 250 mg Wirkstoff enthält, wird aus folgenden
Bestandteilen hergestellt:
3-(2,5-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-
L4>5-b]pyridin 500 g
Methylparab en (p-Hydroxyb enzo e säuremethyl-
ester), U.S.P. 7,5 g
Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäurepropyl-
ester), U.S.P. 2,5 g
Saccharin-natrium (Benzosulfimid-natrium) 12,5 g
Glycerin 3000 g
Tragantpulver 10 g
Orangenölaroma 10 g
F.D. & C.-Orangefarbstoff 7»5 g
entionisiertes Wasser q.s. auf 10000 ml
(5) Gelrezeptur
Dinatriumedetat
(Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessig
säure)
gereinigtes ^O
Isopropanol Hydroxypropylcellulose
Pr opyl englykol" q.. s,
3-(2-Methyl-6-pyridyl)-3H-1,2,3-triazolo-
[4»5-bjpyridin 50 mg
(6) Salbenrezeptur
Vollwachsalkohole, B.P. 50 mg
j&merchol C (Salbengrundlage, enthaltend freie
und veresterte Lanolinalkohole und Sterine) 150 mg
weißes Wachs 350 mg
Isopropylmyristat q.s. auf 1 g
3-(2,5-Difluorphenyl)-3H-1,2,3-triazolo-[4»5-b]pyridin
50 mg
- 30 -
0, | 1 | mg |
1, | 3 | mg |
300 | mg | |
26 | mg | |
auf 1 | g |
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Claims (1)
- 3| 26234HMERCK & CO., INC.15726YPATENTANSPRÜCHEIy Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nächste· "^ henden allgemeinen Formelin der η den Wert 0 hat undA (1) eine Pyridylgruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,(2) einen Nieder-cycloalkylrest oder(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen FormelR11 2
wobei R und R gleich oder verschieden sindund jeweils(a) ein Wasserstoffatom,- 31 609851/1059157261 H 26234 H(b) einen Nieder-alkoxyrest,(c) einen Nieder-alkylrest,(d) ein Halogenatom,(e) eine Trifluormethylgruppe,(f) eine Äminogruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,(g) eine Phenoxygruppe, (h) eine Cyangruppe,(i) eine Carbamoylgruppe, (j) eine Hydroxylgruppe oder(k) einen Nieder-alkanoylrest1 2darstellen, oder R und R an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen(a) -O-(CH2)m-O-, wobei m 1 bis 3 ist,(b) -CH2-O-CH2-, oder(c) -(CHg)3-bilden,undR (a) ein Wasserstoffatom,(b) einen Nieder-alkoxyrest, insbesondere einen C. ,-Alkoxyrest oder(c) einen Nieder-alkylrest darstellt, sowieR (1) ein Wasserstoffatom oder
(2) einen Nieder-alkylrest,bedeut'en, dadurch gekennzeichnet,- 32 -609851/105933 26234Hdaß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen FormelNH(CH2Jn A1in der R und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben undA1 (1) eine Pyridylgruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,(2) einen Nieder-cycloalkylrest oder(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel2
wobei R und R gleich oder verschieden sind undjeweils(a) ein Wasserstoffatom,(b) einen Nieder-alkoxyrest,(c) einen Nieder-alkylrest,(d) ein Halogenatem,(e) eine Trifluormethylgruppe,(f) eine Aminogruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,Cg) eine Phenoxygruppe,- 33 609851/1059(h.) eine Cyangruppe oder(i) einen Nieder-alkanoylrest1 2darstellen,oder R und R an benachbartenKohlenstoffatomen zusammen(a) -O-(CH2)m-O-, wobei in 1 bis 3 ist,(b) -CH2-O-CH2-, oder(c) -(CE2)3-bilden, undR^ (a) ein Wasserstoffatom,(b) einen Nieder-alkoxyrest, insbesondere einen C. ,-Alkoxyrest oder(c) einen Nieder-alkylrest bedeutet,darstellt, diazotiert und, wenn R ein Nieder-alkoxyrest ist, das Reaktionsprodukt anschließend mit Aluminiumchlorid zur Verbindung mit R = -OH umsetzt, sowie, wenn R eine Cyangruppe ist, das Reaktionsprodukt anschließend mit Schwefelsäure zur Verbindung mit R = -CONH2 umsetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel2
in der R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen, herstellt.- 34 -609851/10 5926234H3. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen FormelΛιΛν/(CH,)ηI Z Ain der η 0 ist .undA (1) eine Pyridylgruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,(2) einen Nieder-cycloalkylrest oder(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel2
wobei R und R gleich oder verschieden sindund jeweils(a) ein Wasserstoffatom,(b) einen Nieder-alkoxyrest,(c) einen Nieder-alkylrest,(d) ein Halogenatom,(e) eine Trifluormethylgruppe,(f) eine Aminogruppe, welche entweder unsubstituiert oder niederalkylsubstituiert ist,(g) eine Phenoxygruppe, - 35 -609851/10 5915726Y ^26234U(h) eine Cyangruppe,(i) eine Carbamoylgruppe,(j) eine Hydroxylgruppe oder(k) einen Nieder-alkanoylrest1darstellen,oder R und R an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen• (a) -0-(CK2)J11-O-, wobei m 1 bis 3 ist,(b) -CH2-O-CH2-, oder(c) -(CH2)3-bilden,undR^ (a) ein Wasserstoffatom,(b) einen Nieder-alkoxyrest oder(c) einen Nieder-alkylrest darstellt, sowieR (1) ein Wasserstoffatom oder (2) einen Nieder-alkylrestbedeuten.. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formel12
in der* R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeuten.609851/1059^ 26234U5. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formelin der A eine Pyridylgruppe oder einen Nieder-alkylpyridylrest darstellt.6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel'-CC-(CH2) η Ain der η 0 ist undA (1) eine Pyridylgruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,(2) einen Nieder-cycloalkylrest oder(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel1 2
wobei R und R gleich oder verschieden sindund jeweils(a) ein Wasserstoffatom,(b) einen Nieder-alkoxyrest,- 37 -609851 /1059(c) einen Nieder-alkylrest,(d) ein Halogenatom,(e) eine Trifluormethylgruppe,(f) eine Aminogruppe, welche entweder unsubstituiert oder nieder-alkylsubstituiert ist,(g) eine Phenoxygruppe, (h) eine Cyangruppe,(i) eine Carbamoylgruppe, (j) eine Hydroxylgruppe oder(k) einen Nieder-alkanoylrest1 2darstellen, oder R und R an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen(a) -O-(CH2)m-O-, wobei m 1 bis 3 ist,(b) -CH2-O-CH2- oder(c) -(CH2)3-bilden, undR·^ (a) ein Wasserstoffatom,(b) einen Nieder-alkoxyrest oder(c) einen Nieder-alkylrest darstellt, sowieR (1) ein Wasserstoffatom oder
(2) einen Nieder-alkylrestbedeuten, neben den üblichen Hilfs- und Konfektionierungsmitteln.- 38 -609851/1059
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