DE2727207C2

DE2727207C2 - Substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2727207C2
Application number: DE2727207A
Authority: DE
Inventors: Kenneth Means Hatboro Pa. Snader; Chester Rhodes Wilmington Del. Willis
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1976-06-16
Filing date: 1977-06-16
Publication date: 1986-10-23
Also published as: FR2355013B1; DE2727207A1; JPS6120550B2; GB1572271A; FR2355013A1; US4127646A; JPS52153969A

Description

in der R¹ eine Nitrogruppe ist und R² eine Nitro-, Alkanoylamino- oder Methylsulfonamidogruppe bedeutet, umsetzt und das erhaltene nitro-substituierte Derivat katalytisch hydriert.

Die Erfindung betrifft substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate der allgemeinen Formel I
50

O CH₃

R¹

in der R" und R" Amino-, Aikanoyiamino- oder fvieihyisuiiuiiaiiiiiiüicSic bedeuten, wobei die Alkanoyigruppcn

geradkettig oder verzweigt sind und 2 bis 5 KohlenstofTatome enthalten.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die 3,5-Bis-acetamido-, 3,5-Bis-propionamido-, 3,5-Ris-methyl-

sulfonamido-, 3,5-Diamino- und 3-Amino-5-acetamidoderivate.
Die Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

CH₃

NH₂

CH₃ +

* CH

wobei R¹ und R² Alkanoylamino- oder Methylsulfonamidogruppen sind. Das S^-Diacetyl^o-dihydroxy^H- ίο pyran-2-on und das geeignet substituierte Anilin werden hierbei 1 bis 3 Stunden unter Rückfluß in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthanol oder Methanol, erhitzt

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R' und/oder R² Aminogruppen sind, setzt man ein substituiertes 5-Nitroanilin oder 3,5-Dinitroanilin wie oben mit dem Pyran-2-on um und hydriert dann das erhaltene Nitroderivat katalytisch mit Palladium-auf-Kohlenstoff zu dem entsprechenden Aminoderivat. is

Die Mono- und Dialkalimetallsalze der Verbindungen der Formel I, z. B. die Mono- oder Dinatrium- bzw. -kaliumsalze, werden durch Umsetzen mit einem geeigneten Alkalimetallalkoxid, z. B. -methoxid, in einem Alkanol. wie Methanol, hergestellt In ähnlicher Weise können die freien Aminoderivate (R¹ZR² = Amino) in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden, z. B. in Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoflsäure oder Schwefelsäure.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Pyran-2-on wird durch Umsetzen von Acetondicarbonsäure mit Acetanhydrid in Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur erhalten. Das Reaktionsprodukt liegt in den folgenden tautomeren Strukturen vor:

(A) O O

Il oh Ii

C C

,V \

CH₃ Η Τ CH₃

HO

OH

Der Einfachheit halber wird es jedoch als 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet Bei der U msetzung dieser Verbindung mit dem Anilin entstehen somit Produkte mit folgenden tautomeren Strukturen:

CH

O CH₃

Il oh I

C C A

OH

Hierbei haben R¹ und R² die in Formel I genannte Bedeutung. Der Einfachheit halber wird nur eine tautomere Form verwendet, nämlich die Pyran^.ö-dion-Enamin-Struktur, um alle bei der Reaktion von (A) mit dem Anilin

; j entstehenden Verbindungen der Formel I darzustellen. Bei einer vollständigen Darstellung der Verbindungen

der Formel I ist jedoch auch das tautomere Gleichgewicht (B) zu berücksichtigen.

·': Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Aniline lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. So ist die Umsetzung von Aminen mit dem Reaktionsprodukt von Acetondicarbonsäure und Acetanhy- ; 5 drid (5-Carboxydehydroessigsäure) bei R. H. Wiley, et al. J. Org. Chem., Bd. 21, S. 686-6*53 (1956) beschrieben

Auch bei A. K. Kiang et al. J. Chem. Soc. (c) S. 2721 -2726 (1971) sind derartige Reaktionsprodukte mit Aminen beschrieben.

Die Verbindungen der Erfindung inhibieren die Symptome von allergischen Reaktionen, die auf Antigen-Antikörper-Reaktionen zurückgehen. Insbesondere hemmen die Verbindungen der Erfindung die Freisetzung und/oder die Bildung und Freisetzung pharmakologisch aktiver Mediatoren, wie Histamin, Serotonin und der , langs&iii reagierenden Anaphylaxie-Substanz (SRS-A), aus Effektorzellen, die als Ergebnis einer Wechselwirkung zwischen einem Antigen und einem auf der Zelloberfläche fixierten spezifischen Antikörper erzeugt und/ oder freigesetzt werden (allergische Reaktion). Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung verschiedener allergischer Krankheiten geeignet, z. B. von Asthma, Rhinitis und Urticaria.

Die Hemmwirkung der Verbindungen der Erfindung auf die Mediator-Freisetzung in sensibilisierten Gewe-, / ben und die damit verbundene Hemmwirkung gegenüber allergischen Reaktionen wird durch die Fähigkeit der

' - Testverbindungen gemessen, die passive cutane Anaphylaxie-Reaktion (PCA) bei Ratten zu inhibieren. Bei diesem Test wird ein eingestelltes und geeignet verdünntes Serum von Ratten, die vorher durch intraperitoneale •| \ 20 Injektion von Ovalbuminailuminiumhydroxid oder Ovalvumin-i.m.-Bordatella pertussis U.S.P. i.p. und -N-Brasiliensis i.p. immunisiert worden sind, das Ovalbuminreaktive Antikörper enthält, an vier Stellen des rasierten ^ Rückens von normalen erwachsenen männlichen Ratten intradermal injiziert. Nach 48 Stunden werden den Tie-

>. - ren 0,5 ml einer isotonischen Kochsalzlösung, die 5 mg Ovalbumin-Antigen und 5 mg Evans-Blau enthält, in-

'' travenös injiziert. Chemische Mediatoren, wie Histamin und Serotonin, die als Ergebnis einer lokalen cellularen

Anaphylaxie-Reaktion an den sensibilisierten Stellen freigesetzt werden, verursachen eine erhöhte kapillare Permeabilität mit einem damit verbundenem Plasmaaustritt und einer Quaddelbildung. Die Quaddel wird durch das Plasmaprotein-gebundene Evans-Blau sichtbar gemacht. Unter den Testbedingungen ist die durchschnittliche Kontrollquaddel etwa 12x12 mm groß. 30 Minuten nach der Antigenreaktion tötet man die Tiere, zieht die Rückenhaut zurück und mißt den Durchmesser der Quaddeln. Die Testverbindungen werden intravenös verabfolgt, zuerst '/2 Minute vor der Antigenreaktion; es können jedoch auch längere Vorbehandlungszeiten und andere Verabreichungsformen, z. B. oral oder intraperitoneal, angewandt werden. Die prozentuale :'.· Hemmung wird aus dem Unterschied des mittleren Quaddeldurchmessers bei einer behandelten Gruppe bzw.

: bei einer mit Kochsalz oder einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelten Kontrollgruppe errechnet.

Λ Die Hemmung der durch reaktive Antikörper-Antigen-Wechselwirkungen auf der Oberfläche sensibilisierter

Zellen verursachten Ereignisfolgen weist auf die Eignung der Verbindungen hin, die durch eine sofortige allergische Reaktion verursachten Symptome zu inhibieren.

' Die intravenöse Verabfolgung der Verbindungen der Formel I an Ratten in einer Dosis von 0,005 bis 10 mg/kg

ergibt eine ausgeprägte Hemmung der PCA-Reaktion. Beispielsweise ergibt 5-Acetyl-3-[l-(3,5-bis-propionamidophenylamino)-äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion in einer Dosis von 0,005 mg/kg i. v. eine 62prozentige Inhibierung der PCA-Quaddel bei Ratten. 5-Acetyl-3-[l-(3,5-bis-methylsulfonamidophenylamino)-äthyliden]-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion ergibt in einer Dosis von 0,25 mg/kg i. v. eine 50prozentige Inhibierung und S-AcetylO-tl-O-amino-S-acetamidophenylaminoHthylidenH-hydroxy^H-pyran^.oßHJ-dion in einer Dosis von 0,25 mg/kg i. v. eine 96prozentige Inhibierung der PCA-Quaddel bei Ratten.

Die Untersuchung des Wirkungsmechanismus der Verbindungen der Formel I hat ergeben, daß eine anschließende intravenöse Verabfolgung in derselben Dosis und mit derselben Vorbehandlungszeit, die eine signifikante Inhibierung der 48 Stunden-PCA-Reaktion bei Ratten zeigen, keine vergleichbare Inhibierung von Quad- _: dein ähnlichen Ausmaßes mit sich bringt, die durch intracutane Verabfolgung von Histamin und Serotonin bei

₍W Ratten erzeugt worden sind.

; ί Bei oraler Verabreichung ergibt 5-Acetyl-3-[l-(3,S-bis-propionamidopheuylamino)-äthyliden]-4-hydroxy-2H-

k so pyran-2,6(3H)-dion in dem 48 Stunden-PCA-System in einer Dosis von 25 mg/kg und einer Vorbehandlungszeit tf" von 15 Minuten eine 32prozentige Inhibierung.

ij'ij Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I neben

i_;i einem pharmazeutischen Trägerstoff, Hilfsstoff und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Art des Arzneimit-

;' ■ tels sowie der Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe richtet sich nach der Verabreichungsform,

ii' 55 die z. B. oral, parenteral oder durch Inhalation erfolgen kann. Gewöhnlich werden die Verbindungen der Erfin-'.·' dung den Versuchstieren in einem Arzneimittel verabreicht, das eine ausreichende Wirkstoffmenge zur Hem-

'/ mung der Symptome von allergischen Reaktionen enthält. In diesem Fall beträgt die Dosierung etwa 0,5 bis

•\., 500 mg Wirkstoff pro Darreichung. Meist werden gleiche Dosen ein- bis viermal täglich verabreicht, so daß die

Tagesdosis etwa 0,5 bis 2000 mg beträgt.

: 60 Im allgemeinen und insbesondere zur prophylaktischen Behandlung von Asthma werden die Arzneimittel als L Inhalationspräparate formuliert. Zu diesem /werk hestp.hp.n die Arzneimittel z. B. aus einer Suspension oder

Lösung des Wirkstoffs in Wasser und werden mit Hilfe eines üblichen Sprühgeräts angewandt. Die Arzneimittel können auch eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffs in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan, darstell«,:!, die in einem Druckbehälter enthalten ist. Die Arzneimittel können auch den festen Wirkstoff zusammen mit einem festen Verdünnungsmittel, wie Lactose, enthalten, und mit Hilfe einer Pulverinhalationsvorrichtung angewandt werden. In den genannten Darreichungsformen kann die Menge an Trägerstoff bzw. Verdünnungsmittel variieren, vorzugsweise macht sie jedoch den Hauptanteil der Wirkstoffsuspension oder -lösung aus. Falls das Verdünnungsmittel in fester Form vorliegt,

kann es in einer geringeren, der gleichen oder einer größeren Menge als der feste Wirkstoff angewandt werden.

Auch eine Vielzahl anderer pharmazeutischer Darreichungsformen kann verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägerstoffs kann man das Arzneimittel tablettieren, in Pulver- oder Peiletform in eine Hartgelatinekapsel einbringen oder für die orale Verabreichung zu Pastillen konfektionieren. Die Menge des festen Trägerstoffs unterliegt keiner bestimmten Beschränkung, beträgt jedoch vorzugsweise etwa 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs liegt das Arzneimittel z. B. als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterile '

Injektionslösung, z. B. in einer Ampulle, oder als wäßrige oder nicht-wäßrige Suspension vor.

Beispiele für geeignete feste Trägerstoffe sindLactose, Terra alba, Saccharose, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für geeignete flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und keimfreies Wasser. Als Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel können auch beliebige bekannte Verzögerungsmittel verwendet werden, z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder ,

zusammen mit einem Wachs. i'

Die genannten Arzneimittel werden auf übliche Weise konfektioniert, z. B. durch Mischen, Granulieren und f'*

gegebenenfalls Tablettieren oder durch Mischen und Auflösen der Wirkstoffe zu den gewünschten Formulie- ^]

rungen. Die Arzneimittel eignen sich zur therapeutischen oder kontinuierlichen prophylaktischen Behandlung is von allergischen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung oder Verhütung allergischer Luftwegssymptome, j

wobei sie in geeigneten Zeitabständen in therapeutisch wirksamen Dosen z. B. als Aerosol verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. '

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,5 g (0,01 Mol) 3,5-Diaminonitrobenzol in 3 ml Pyridin wird auf 5°C gekühlt und tropfenweise mit 1,6 ml (0,02 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt, worauf man das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur rührt. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und Eis, filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn, wobei 3,5-Bis-methylsulfonamidonitrobenzol erhalten wird, F. 223 bis 224°C.

Ein Gemisch aus 1,5 g (0,005 Mol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml Äthanol und 300 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff wird in einer Parr-Bombe hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Hierauf filtriert man den Katalysator ab, entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 30 ml Methanol. Diese Lösung von 3,5-Bis-methylsulfonamidoanilin (1,36 g) und 1,06 g (0,005 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on werden 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Durch Filtrieren A

des Reaktionsgemisches erhält man 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3,5-bis-methylsulfonamidophenylamino)-äthyl- ''

iden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F. 260⁰C.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 25 g (0,108 Mol) 3,5-Dinitrobenzoylchlorid in 65 ml Eisessig wird kräftig gerührt und mit 7,5 g (0,108 Mol) Natriumazid versetzt. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in 300 ml kaltes Wasser und kühlt in einem Eisbad ab. Das rohe Azid wird abfiltriert und über Nacht an der Luft getrocknet.

5 g (0,021 Mol) des erhaltenen 3,5-Dinitrobenzoylazids werden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure leicht erwärmt, bis sich kein Stickstoff mehr entwickelt. Die erhaltene Lösung wird auf 200 ml Eis/Wasser gegossen und dann mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung auf pH 10 eingestellt. Durch Abfiltrieren des Feststoffs >

wird 3,5-Dinitroanilin erhalten.

Ein Gemisch aus 7,5 g (0,038 Mol) 3,5-Dinitroanilin und 75 ml Äthanol wird mit 70 ml einer Amrnoniumsulfidlösung versetzt, die durch Sättigen eines Gemisches aus 100 g Äthanol und 54 g konzentriertem wäßrigem Ammoniak mit Schwefelwasserstoff hergestellt worden ist. Nach 3stündigem Kochen unter Rückfluß kühlt man das Reaktionsgemisch ab, säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an, filtriert und engt unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml ein. Beim Versetzen der Lösung mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak auf pH 10 fällt 3,5-Diaminonitrobenzol aus, F. 141 bis 142°C.

Ein Gemisch aus 2,5 g (0,015 Mol) 3,5-Diaminonitrobenzol, 100 ml Toluol, 15 ml Essigsäure und 3 ml (3,24 g; 032 Mol) Acetanhydrid wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, filtriert, wäscht den Feststoff gründlich mit Toluol und kocht ihn dann 20 Minuten in 150 ml Äthanol aus, wobei 3,5-Bis-acetamidonitrobenzol erhalten wird, F. >290°C.

1,3 g (0,0052 Mol) des erhaltenen Nitrobenzols werden in einem Gemisch aus 200 ml Äthanol und 0,3 g 1 Oprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur in einer Parr-Bombe hydriert. Das entstehende Anilin wird auf übliche Weise aufgearbeitet.

Ein unter Rückfluß kochendes Gemisch aus 0,96 g (0,0045 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 35 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1 g (0,0045 Mol) des vorstehend erhaltenen 3,5-Bis-acetamidoanilins in 15 ml Methanol versetzt. Nach 3stündigem Kochen unter Rückfluß kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert, wobei 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3,5-bis-acetamidophenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion erhalten wird, F. 265 bis 267°C (Zers.).

Das Mono- und Dinatriumsalz werden durch Behandeln des Dions mit Natriumäthoxid in Methanol hergestellt.

Beispiel3

Ein Gemisch aus 1,8 g 3,5-Diaminonitrobenzol und 20 ml Propionsäure wird mit 5 ml Propionsäureanhydrid versetzt, worauf man das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß kocht. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann

in Eis/Wasser gegossen und 1 Stunde gerührt. Durch Filtrieren erhält man 3,5-Bis-propionamidonilrobenzol, F. 197 bis 198⁰C.

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird das erhaltene Nitrobenzol zu 3,5-Bis-propionamidoanilin hydriert, (2,15 g; 0,0084 Mol), das man hierauf mit 1,75 g (0,0084 Mol) S.S-DiacetyM.ö-dihydroxy^H-pyran^-on zu 5-AcetyM-hydroxyO-ll-O.S-bis-propionamidophenylaminoi-äthylidenJ^H-pyran^oOI-O-dion umsetzt, F. 239 bis 241°C (Zers.).

Auf ähnliche Weise wird 3,5-Diaminonitrobenzol in Isobuttersäure mit Isobuttersäureanhydrid zu 3,5-Bis-isobutyramidonitrobenzol und dieses gemäß Beispiel 2 zu S-AcetyM-hydroxy-S-tl-P.S-bis-isobutyramidophenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion umgesetzt.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 10 g (0,0546 Mol) 3,5-Dinitroanilin aus Beispiel 2 und 25 ml Eisessig wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Hierauf gibt man 10 ml Acetanhydrid zu und kocht das erhaltene Gemisch 10 Minuten unter Rückfluß. Durch Abkühlen und Verdünnen mit 350 ml Wasser erhält man 3,5-Dinitroacetanilid, F. 190 bis 191⁰C.

9,5 g (0,042 Mol) des erhaltenen Acetanilids werden in einem Gemisch aus 140 ml Äthanol und 140 ml Ammoniumsulfidlösung aus Beispiel 2 unter Rückfluß gekocht. Durch Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck, Filtrieren und Behandeln des Filtrats mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak erhält man 3-Acetamido-5-nitroanilin, F. 204 bis 205⁰C.

3,8 g(0,0195 Mol) des erhaltenen Nitroanilins werden 2 Stunden mit 4,1 g(0,0195 Mol)3,5-DiacetyM,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 120 ml Methanol unter Rückfluß gekocht. Hierauf filtriert man das Reaktionsgemisch heiß und isoliert 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3-acetamido-5-nitrophenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion F. >270°C.

1 g (0,00256 Mol) des erhaltenen Dions wird bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 100 ml Äthanol, 0,3 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlcnstoff und 0,3 ml konzentrierter Salzsäure in einer Parr-Bombe hydriert. Hierauf filtriert man das Reaktionsgemisch und rührt den Filterkuchen unter Argon in 40 ml Dimethylformamid. Durch nochmalige Filtration und Behandeln des Filtrats mit 200 ml Wasser erhält man 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3-amino-5-acetamidophenylamino)-äthyIiden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion-hydrat, F. 227 bis 230⁰C (Zers.).

Durch Behandeln einer Tetrahydrofuranlösung der erhaltenen Verbindung mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff erhält man das entsprechende Hydrochlorid.

Zur Herstellung eines Arzneimittels wird S-AcetyM-hydroxy-S-n-Q.S-bis-methylsulfonamidophenylamido)-äthylidenj-2H-pyran-2,6(3H)-dion als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,5% in keimfreiem Wasser gelöst und als Aerosol mit einem Sprühgerät versprüht, dessen Luftstrom so eingestellt ist, daß er die gewünschte Arzneimitteimenge transportiert.
Für die orale Verabreichung hat ein Arzneimittel z. B. folgende Formulierung:

Bestandteile . mg/Tablette

5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3,5-bis-propionamidophenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion 10

Calciumsulfat-dihydrat 150

Saccharose 25

Stärke 15

Talcum 5

Stearinsäure 3

Die Saccharose, Calciumsulfat und der Wirkstoff werden gründlich vermischt und mit einer heißen lOprozentigen Gelatinelösung granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Maschensieb Nr. 6 direkt in Trockentröge passiert. Hierauf trocknet man das Granulat bei 49°C, passiert es durch ein Maschensieb Nr. 20, vermischt es mit Stärke, Talcum und Stearinsäure und verpreßt es zu Tabletten.
55

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 4 wird ein äquimolares Gemisch aus 3,5-Dinitroanilin und 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in Methanol 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3,5-dinitrophenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion umgesetzt. Eine Lösung von 3,0 g (0,008 Mol) dieser Verbindung in 30 ml Dimethylformamid wird über 200 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff bei 3,5 bar hydriert. Nach beendeter Absorption filtriert man den Katalysator ab und gießt das Filtret in 200 ml Eis/Wasser. Das erhaltene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 5-Acetyl-4-hydroxy-3-[l-(3,5-diaminophenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion erhalten wird, F. >350°C (Zers.)

Analyse:

ber.: C 55,98%; H 4,86%; N 13,06%;
gef.: C 56,17%; H 5,17%; N 13,14%.

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate der allgemeinen Formel I

O st
O OH
I CH₃ R¹
/ Ii
C C / \ X₀J / \ j CH₃ NH-^f
s. \ O

is in der R¹ und R² Amino-, Alkanoylamino- oder Methylsulfonamidoreste bedeuten, wobei die Alkanoylgruppen geradkettig oder verzweigt sind und 2 bis S Kohlenstoffatome enthalten, und deren Mono- oder Dial kai imetallsalze sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, im Falle daß R'/R² Aminogruppen sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² Alkanoylaminoreste sind.

3.5-Acetyl-4-hydroxy-3-iH3,5-bis-acetamidophenylamino)-äthyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion.

4. S-AcetyM-hydroxy-S-il-O.S-bis-propionamidophenylaminoHthylidenJ-^H-pyran^.ö^^-dion.

5. S-Acetyl-^hydroxyO-il-iS.S-bis-methylsulfonamidophenylaminoJ-äthylidenl^H-pyran^.oiSHJ-dion.

6. S-AcetyM-hydroxy-S-fl-O-amino-S-acetamidophenylaminoHthylidenJ^H-pynm^.oQH^-dion.

7. S-AcetyM-hydroxyO-il-Q.S-bis-aminophenylaminoHthylidenl^H-pyran^.oiS^-dion.

8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eines der substituierten 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate nach den Ansprüchen 1, 4, S oder 7 und übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel.

9. Verfahren zur Herstellung derjenigen substituierten 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate gemäß Anspruch 1, bei denen R¹ und R² Alkanoylamino- oder Methylsulfonamidoreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on mit einem R'/R²-substituierten Anilin umsetzt.

10. Verfahren zur Herstellung derjenigen substituierten 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate gemäß Anspruch 1, bei denen R¹ eine Aminogruppe ist und R² einen Amino-, AJkanoylamino- oder Methylsulfonamidorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise SjS-xy-2H-pyran-2-on mit einem substituierten 5-Nitroanilin der allgemeinen Formel

NH₂