DE2344799A1 - Schwefelhaltige tricyclische verbindungen und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

DR. BERG DJPL-JNG. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 860245

Anwaltsakte 2H 32fr '* - era 4λί*

ΊΤ7ΈΪΙ — . t & SEP. 197t

The Wellcome Foundation Limited London / Großbritannien

"Schwefelhaltige tricyclische Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel"

Die Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen mit pharmazeutischen Eigenschaften, deren Herstellung und deren Verwendung für medizinische Zwecke.

Es wurde gefunden, daß tricyclische Verbindungen der nachstehenden Formel I in Säugetieren aktiv sind und in In-Vitro-SSugetierpräparaten als Inhibitoren für allergische Reaktionen wirken, die mit Autolipoid-Antikörpern (Reagine) von der Art assoziiert sind, die für Asthma in Menschen

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verantwortlich sind, und daß dieser Effekt der Unterdrükkung der Freisetzung von anaphylaktisehen Vermittlern zugeschrieben werden muß.

In der nachstehenden Formel I ist Z eine Carboxyl-, 5-Tetrazolyl-, 5-(1-Alkyl)tetrazolyl- oder 5-(2-Alkyl)tetrazolylgruppe, in der die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und von denen jeder gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine basische oder saure Gruppe substituiert

2 sein kann, in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung; und Z Wasser-

-I

stoff oder ein Substituent der unter Z definierten Substituenten in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung oder Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Acyl, Alkyl, oder Alkoxy bedeutet, worin der Alkylrest von jeder der Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Acylamino-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; oder deren Salze und, wenn wenigstens einer der Sub-

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stituenten Z und Z eine Carboxylgruppe ist, deren Ester und Amide.

Die inhibierende Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde demonstriert (a) in Testen, die das Ansprechen der passiven Haut-Anaphylaxie (PCA Test) benutzen, d.h. es wird die Hautreaktion, hervorgerufen durch die Wechselwirkung zwischen spezifischem intravenös injizierten Antigen und zeilfixierten Eeaginen, die vorher in die Haut von Säugetieren injiziert wurden, gemessen (siehe z.B. Ovary: Fedn. Proc. Am. Soc. exp. Biol. 24, 94 (1965), und (b), durch Messung der Menge

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von Histamin, die nach Äntigen-Behandlung von peritonealen Mastzellen an aktiv sensibilisierten Ratten freigesetzt wird (siehe beispielsweise, 1. Acta Pharmacol, et Toxicol. 30, supp. 1 (1971), 2. Thorax, 27/1, 33 (1972)) und (c) durch Messung des aus menschlichem zerkleinertem Lungengewebe freigesetzten Histamins, wobei das Lungengewebe in Vitro passiv sens:bilisiert wurde mit reaginen Antikörpern nach Peizung mit homologen Antigenen (Br. Med. J. 3, 272 (1968)). Die Aktivität von Säuren der Formel I wurde, wie oben beschrieben, demonstriert, wobei Lösungen der Anionen verwendet wurden.

Zur Erleichterung werden Verbindungen der Formel I, in de-

1 2 nen einer oder beide der Substituenten Z und Z eine Alkylcarboxylatgruppe sind, nachstehend als Ester der Formel I bezeichnet. Ahnlieherweise sollen die Bezeichnungen Amide der Formel I solche Verbindungen der Formel I betreffen, in

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denen einer oder beide Z und Z Substituenten ein gegebenenfalls substituiertes Carboxamid ist, und Bezeichnungen von Salzen der Formel I sollen Salze der Formel I bedeuten,

1 2 in denen einer oder beide der Substituenten Z und Z Salze einer Säure sind.

Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I umfassen Atimoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalisalze, wie z.B. Magnesium-und CaI-ciumsalze, und Salze von organischen Basen, wie z.B. Aminsalze, die abgeleitet werden können von Mono-, Di- oder Tri-

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niederalkyl- oder Niederalkanolaminen, wie beispielsweise Triäthanolaminen und Diäthylaminoäthylaminen und Salzen mit heterocyclischen Aminen, wie beispielsweise Piperidine, Pyridine, Piperazine und Morpholine. Besonders wertvoll für die intravenöse Applikation und die Behandlung der Lunge sind wasserlösliche Salze, insbesondere solche, die eine Wasserlöslichkeit von wenigstens 1 mg/ml haben.

Für die medizinische Verabreichung kann die Carboxylatsalzgruppe ein Salz von jedem pharmazeutisch annehmbaren Kation sein, da die pharmakologische Aktivität der Salze mit dem Anion assoziiert ist.

Geeignete Amide sind solche, die von primären oder sekundären aliphatischen Aminen abstammen, wie z.B. N-Alkyl- und N,N-Dialkylamine, besonders Diäthylamine. Geeignete Ester schließen Ester von Alkylalkoholen ein. Die Alkylreste der Alkylester und N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkylcarboxamide haben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Jeder der Alkylreste der Ester und Amide kann gegebenenfalls durch wenigstens eine Hydroxygruppe oder durch einen basischen oder sauren Substituenten substituiert sein. Geeignete basische Substituenten sind gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituierte Aminogruppen und heterocyclische Aminogruppen wie Piperidin oder Morpholir Die Ester und Amide mit basischen Substituenten als auch die Amide selbst können in Form von pharmazeutisch verträgli·

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eher. Säureadditionssalzen vorliege^.

Geeignete saure Substituenten sind 5-Tetrazolylgruppen und Carboxylgruppen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

In den Umfang der Verbindungen der Formel I sind tricyclische Verbindungen der Formel II eingeschlossen, in denen Z eine 5-(i-R)Tetrazolyl- oder 5-(2-R)Tetrazolylgruppe in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation ist, eine Gruppe CO₃R in der R die oben

beschriebene Bedeutung hat oder eine gegebenenfalls sub-

stituierte Carboxamidgruppe ist; und Z Wasserstoff, einer der vorstehend unter Z definierten Substituenten, Nitro, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Cyano, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist, worin der Alkylanteil von den Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Thioalkyl-, Acylamino-, Alkylsulfinyl- oder Aikylsulfonylsubstituenten 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.

Verbindungen der Formel I, die eine sehr hohe antiallergische Aktivität bei oraler Verabreichung zeigen, sind beispielsweise 3-(5-Tetrazolyl)-7-methylthioxanthon, 3-(5-Tetrazolyl)-7-äthylthioxanthon und deren Salze, insbesondere deren Alkalimetallsalze, wie z.B. Natrium und Kaliumsalze.

Verbindungen der Formel I, die eine sehr hohe antiallergische Aktivität bei intravenöser Verabreichung zeigen, sind:

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■°" 23U799

2,ö-Dicarboxylthioxantfrcn :

2,7-Dicarboxylthioxanthcn:

3-(5-^etrazolyl)thioxanthene

3-Carboxylthioxanthcn;

3-(5-Tetrazolyl)-7-ir.ethylthicxanthcn;

3-(5-Tetrazolyl)-7-äthylthIoxanthcn;

3-(5-Tetrazolyl)-7-inethoxythioxanthon ; und

deren Salze, insbesondere deren Alkalimetallsalze, wie

z.B. Natrium und Keliuirsalze,

Neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise tricycliscne Verbindungen der Formel III, in
der Z ein Srtstituent in eier 1-, 2-, 3- oder ίί-Stellung
ist und substituiertes Csrroxyl, 5-Tetrazclyl, 5-(l-Alkyl) tetrazolyl oder 5-(2-AlkylJtetrazolyi ist, in welcher die
Alkylgruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben
und die gegebenenfalls durch eine Hydroxyl, basische oder
saure Gruppen substituiert sein können; und Z Wasserstoff ist, Z eine Carboxylgruppe in der 2- oder 4-Stellung ist, oder Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Nitro, Cyano, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Acyl, Alkyl oder Alkoxy in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung ist, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-,
Acylamino-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoff atome hat', oder deren Salze und - wenn wenig-

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stens einer der Substltuenten Z oder Z eine Carboxylgruppe ist - deren Ester oder Amide.

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Neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise tricyclische Verbindungen der Formel IV in der Z¹ eine 5-(i-R)Tetrazolyl- oder 5-{2-R)Tetrazolyl~ gruppe ist, in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation ist, eine CO„R-Gruppe in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, oder eine gegebenenfalls substituierte Carboxamidgruppe ist; und

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Z Wasserstoff, einer der unter Z definierten Substituenten, Nitro, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Cyano, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist, in welcher der Alkylanteil des Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Thioalkyl-, Acylamino-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrestes 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, vorausge-

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setzt,daß - wenn Z Wasserstoff ist - 2 weder die obengenannte CO^R-Gruppe ist noch eine gegebenenfalls substituierte Carboxamidgruppe in de.t 2- oder 4-Stellung.

Bevorzugte neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise tricyclische Verbindungen der Formel V in der Z eine Carboxylgruppe, eine pharmazeutisch verträgliche Carboxylatsalzgruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe

2 oder eine 5-Tetrazolylsalzgruppe ist; und Z Wasserstoff, einer der unter Z definierten Reste oder Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Nitro, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Acyl, Alkyl, oder Alkoxy in 6- oder 7-Stellung ist, wobei der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Acylamino-, Alkylsulfinyl-, oder Alkylsulfonylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.

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Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Ganz allgemein enthalten beispielsweise die Herstellungsverfahren eine Cyclisierung, in denen das zentrale Ringsystem durch Ringschluß vervollständigt wird, Hydrolyse, Oxydation oder Reduktion von Vorstufen, die durch eine Vielfalt von Verfahren zu den

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Z - und Z -Gruppen führen. Beispiele für die Herstellung gewisser Verbindungen der Formel I gemäß diesen Verfahren werden am Ende der Beschreibung angegeben. Diese allgemeinen synthetischen Verfahren können in einigen Fällen auch zur Herstellung von Zwischenstufen herangezogen werden.

Die Reaktion einer Lewis-Säure oder einer Protonensäure mit substituierten Diphenylsulfiden der Formel VI, in

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denen Z und Z , wie in Formel I angegeben, definiert sind und R eine Carboxylgruppe oder ein Derivat davon ist, wie z.B. Nitril, Amid, Aldehyd, oder Säurechlorid, ergibt die Thioxanthone. Bevorzugte Protonensäuren sind Polyphosphorsäure (Tetraphosphorsäure) und Schwefelsäure. Geeignete Lewis-Säuren sind beispielsweise Aluminiumtrichlorid und Bortrifluorid. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 300° durchgeführt. Verbindungen der Formel I können auch durch Cyclisierung von Verbindungen

1 2 der Formel VII hergestellt werden, in welchen Z uhd Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, einer der

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Reste R und R eine abspaltbare Gruppe ist, wie beispielsweise Halogen, Nitro, Arylsulfonyl oder SuIfinyl und der andere Fest eine

— Q —

Mercaptogruppe oder eine Vorstufe davon, wie z.B. ein Ester durch Reaktion mit einer Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallalkoxyd, beispielsweise Natriummethoxyd.

Thioxanthone können auch hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel VIII, in welcher Z und

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Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben und R und R gleich oder verschieden sein können und jeder der Substituenten eine abspaltbare Gruppe ist, wie Halogen, Nitro, Arylsulfonyl oder SuIfinyl, mit einem anorganischen Sulfid, beispielsweise Natriumsulfid.

Diese Cyclisierungsreaktionen können auch zur Herstellung von geeigneten Zwischenprodukten verwendet werden, die dann durch weiter unten beschriebene Methoden in die Verbindungen der Formel I umgewandelt werden können. So können beispielsweise Thioxanthin-Zwischenprodukte durch Cyclisierung von 2,2'-Dihalogenphenylmethane in Gegenwart von Natriumsulfid hergestellt werden. Diese Verbindungen und die entsprechenden Thioxanthone können ebenfalls durch Cyclisierung von 2-Phenylthiobenzaldehyden in Gegenwart von Schwefelsäure hergestellt werden.

Eine Vielzahl von Oxydationsverfahren kann für die Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden durch Kompletierung der Carbonylbrücke des zentralen Ringsystems. Beispielsweise können die Thioxanthone durch Oxydation aus den entsprechenden Thioxanthenen hergestellt wer-

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den unter Bedingungen, die die Oxydation des Schwefels in dem tricyclischen Kern auf ein Minimum herabsetzen, beispielsweise durch die Verwendung von Sauerstoff in Gegenwart von Triton B und Pyridin oder in Gegenwart von Kalium-t-butoxyd mit t-Butanol und Dimethylsulfoxyd; wässrige Lösungen von hypobromiger oder hypochloriger Säure in Gegenwart einer Base; oder Mangandioxyd.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch herge-

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stellt werden, daß eine oder beide der Gruppen Z und Z als Endstufe gebildet werden.

So können beispielsweise Verbindungen der Formel I, in

1 2 welchen eine oder beide der Reste Z und Z Tetrazolyl- oder (1-Alkyl)tetrazolylgruppen sind, die hergestellt werden durch Reaktion von Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salze oder salpetriger Säure mit einer geeigneten

7 1 Verbindung der Formel IX, in welcher Y eine Z -Gruppe ist, wie sie in Formel I definiert ist oder eine Tetra-

Q Ο

zolylgruppen-Vorstufe und Y eine Gruppe Z , wie sie in Formel I beschrieben oder eine Tetrazolylgruppen-Vorstufe

7 ist, vorausgesetzt, daß wenigstens einerder Reste Y und Y eine Tetrazolylgruppen-Vorstufe ist.

Wenn Stickstoffwasserstoffsäure oder deren Salze verwendet werden, wird als geeignete Tetrazolylgruppen--Vor stufe eine

—C = N 3 4

Gruppe ,. ,, verwendet, in welcher R und R zusammen

R R
eine Bindung darstellen (Nitril), R Wasserstoff oder eine

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Alkylgruppe und R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (Imidoester), Thioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (Imidothioester), -NH-NH₂ (Amidrazon) oder eine Aminogruppe ist (Aroidin) oder R eine Hydroxy- und

4 3 4

R eine Aminogruppe· (Amidoxin) oder R Alkyl und R Halogen (Imidohalogenid) sind. Im Falle von Amidoximen und Nitrilen können nur Tetrazolylverbindungen hergestellt werden und im Falle von Imidohalogeniden nur Alkyltetrazolylverbindungen. Die Reaktionen werden vorzugsweise in einem polaren aprotischen flüssigen Medium unter Verwendung eines Salzes der Stickstoffwasserstoffsäure durchgeführt.

Wenn salpetrige Säure verwendet wird, ist die Gruppe —C = N

,. ,., eine geeignete Tetrazolylvorstufengruppe, in der

R R
R³ Wasserstoff oder Alkyl und R⁴ die Gruppe -NH-NH₃ (ami-

3 4

drazon) sind oder R Wasserstoff und R eine Aminogruppt= (Amidin) sind. Im letzteren Fall ist die Reduktion des als Zwischenstufe erhaltenen Nitrosxerungsproduktes beispielsweise mit Natriumamalgan erforderlich, um die korrespondierende Tetrazolylverbindung zu erhalten, und zwar mit oder ohne vorherige Isolierung.

Die so.hergestellten Tetrazolylverbindungen der Formel I können als freie Säure oder als Tetrazolylsalz isoliert werden und die eine in die andere konvertiert werden gemäß bekannter Verfahren, insbesondere gemäß der unten für Carbonsäuren der Formel I und deren Salze beschriebenen Umwandlungen.

£0yb \ Ll i 2 4 b

Die 5-(1- und 2-Alkyl) tetrazoly!verbindungen der Formel I können durch Alkylierung aus den korrespondierenTfetrazolylverbindungen der Formel I oder deren Salzen hergestellt werden.

Die Carbonsäuren der Formel I, in der eine oder beide der

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Reste Z und Z eine Carbonylgruppe sind, können mit Hilfe einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die als Endstufe die Bildung einer Carboxylgruppe einschließen. Diese Verbindungen können als freie Säure isoliert werden, ebenso als deren Salze, oder sie können in die Amide oder Ester der Formel I umgewandelt werden in Abhängigkeit der Natur der gewünschten Produkte. So können sie auch durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel X hergestellt werden,

1 2 in welcher wenigstens einer der Reste Y und Y eine Carboxylgruppen-Vorstufe ist, wie beispielsweise eine Nitrilgruppe, Tr i chlorine thy lgruppe oder eine Gruppe COL , in welcher L eine abspaltbare Gruppe ist, wie z.B. ein nucleophiles Atom oder eine Gruppe, wie beispielsweise eine Trichlormethylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe, wenn der andere einer der unter der Formel I definierten Reste Z oder

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Z ist, wie es zweckdienlich ist, oder Y die oben angegebene Bedeutung hat. Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen einer Verbindung der Formel X mit einer Base oder einer verdünnten wässrigen Mineralsäure gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Säure durchgeführt. z.B. kann man verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Salzsäure mit

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Essigsäure verwenden oder eine Base, beispielsweise ein wässriges Alkalimetallhydroxyd oder Alkoxyd.

Mit Hilfe von nucleophilen Substitutionsreaktionen, die der Hydrolyse analog sind, können Ester und Amide der Formel I direkt aus Verbindungen der Formel X hergestellt werden beispielsweise durch Alkoholyse und Amftionolyse. So ergibt die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einem entsprechenden Alkohol einen Ester der Formel I und die Reaktion mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin ein Amid der Formel I.

Die Carbonsäuren der Formel I und deren Salze können auch durch Oxydation einer Verbindung der Formel XI hergestellt

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werden, in welcher Y eine Acylgruppe oder eine Gruppe Z , wie unter Formel beschrieben, und Y eine Acylgruppe oder

eine Gruppe Z , wie unter Formel I beschrieben, ist, voraus-

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gesetzt, daß wenigstens einer der Reste Y und Y eine Acylgruppe ist.

Die Oxydation von Verbindungen, in welchen Y und/oder Y Acylgruppen sind, kann durch konventionelle Oxydationsmittel durchgeführt werden, wie z.B. mit wässrigen Lösungen von Salzen der unterchlorigen oder unterbromigen Säuren in Gegenwart einer Base. Diese Oxydationen werden vorzugsweise unter Erhitzen in flüssiger Phase durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen werden so gewählt, daß die Oxydation des

ist.. Schwefels im tricyclischen Kern auf ein Minimum beschränkt'

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Wenn erforderlich, kann auch oxydative Eildung von Z -

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und/oder Z -Carboxylgruppen und die Carbonylbrückenbindung gleichzeitig oder nacheinander durchgeführt werden. Somit können Verbindungen der Formel 1 durch Oxydation mit einem geeigneten Oxydationsmittel hergestellt werden

aus Verbindungen der Formel XII, in welcher Y^b und Y

3 die gleiche Bedeutung wie in Formel XI haben, Y eine Carbonyl- oder Methylengruppe ist, vorausgesetzt, daß wenigstens einer der Reste Y , Y und Y nicht Carbonyl

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ist, Z und/oder Z " gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, jedoch ein oxydierbares Atom oder eine Gruppe enthalten, wie in dieser Formel definiert wurde.

Die Verbindungen der Formel I, in welcher Z etwas anderes als Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboxyl oder ein Derivat davon oder Tetrazolyl oder ein Derivat davon ist, können ebenfalls dadurch hergestellt werden, daß die Gruppe

Z als Endstufe gebildet wird. Solche Verbindungen werden hergestellt durch Einführung einer Alkylsulfonylgruppe, Alkylsulfinylgruppe, Cyanogruppe, Halogen, Aminogruppe, Acylaminogruppe, Nitrogruppe, oder Alkoxygruppe in eine

1 3 entsprechende Verbindung der Formel XIII, in welcher Z und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Q Wasserstoff, eine abspaltbare Gruppe oder eine Vorstufe ist gemäß bekannten Verfahren.

Verbindungen, in denen Z eine Aminogruppe ist, können somit hergestellt werden durch Reduktion der korrespondieren-

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den Nitroverbindungen, die selbst durch Nitrierung hergestellt werden. Die Aminoverbindungen können in Acylaminoverbindungen durch Acylierung umgewandelt werden und durch Reaktion mit salpetriger Säure in die korrespondierenden Diazoniumverbindungen der Formel XIV umgewandelt werden, in welcher Z die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und W ein Anion ist, z.B. Chlorid, Bromid oder Hydrogensulfat. Diese Diazoniumverbindungen können gemäß bekannter Verfahren in die Alkoxyverbindungen umgewandelt werden (durch Reaktion mit Wasser und anschließender Alkylierung der erhaltenen Hydroxyverbindungen); in die Halogenverbindungen (durch Sandmeyer-Reaktion unter Verwendung von Kupfer-(II)-bromid oder Kupfer-(II)-Chlorid; durch Gattermann-Reaktion unter Verwendung eines Kupferkatalysators zur Herstellung von Brom- oder Chlorverbindungen, in welchen W das Chlor- oder Bromidion ist; durch die BaIz-Schiemann-Reaktion unter Verwendung eines Fluoroboratdiazoniumsalzes zur Herstellung von Fluorverbindungen; oder unter Verwendung eines Alkalimetalljodides zur Herstellung von Jodverbindungen); in die Nitrilverbindungen (durch modifizierte Sandmeyer- oder Gattermann-Reaktionen unter Verwendung von Kupfer-(II)-cyanid oder Kaliumcyanid und Kupferpulver) ; in die Thiole und Alkylthioverbindungen (durch die Leuckart-Synthese unter Bildung von Diazoxanthaten oder Diazothioxanthaten aus den Diazoverbindungen und Alkalimetallalkylxanthate oder Thioxanthate, die in schwachsaurem Kupfer-(II)-medium in die Alkylthioverbindungen bzw. Thiole unter Hydrolyse zersetzt werden). Die Thiole können gegebe-

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nenfalls zu den Alkylthioverbindungen der Formel I alkyliert werden und diese können wiederum zu den Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylverbindungen der Formel I oxydiert werden.

Es versteht sich, daß die oxydative Bildung der Seitenket-

1 ο

ten Z und/oder Z und der Carbonylbrückenbindung entweder gleichzeitig als Einstufenverfahren oder nacheinander durchgeführt werden unter Verwendung von geeigneten Oxydationsmitteln.

Es versteht sich außerdem, daß während der Durchführung der vorstehend beschriebenen Synthesemethoden, bei denen

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die Gruppen Z und Z vor der endgültigen Herstellung der gewünschten Verbindungen gebildet werden, diese Gruppen

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Z und Z in gewissen Fällen vor Interreaktionen der End-

stufe der Synthese geschützt werden müssen; wenn Z eine Aminogruppe ist, so kann diese durch Acylierung geschützt werden und die Acylaminogruppe nachfolgend hydrolysiert werden. In anderen Fällen kann es ratsam sein, die Z -

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und/oder Z -Gruppen als letzte Stufe zu bilden, jedenfalls in den Fällen, wenn diese Gruppen während der Endstufe reagieren würden.

Pharmazeutisch verträgliche Salze von Tetrazolen oder Carbonsäuren der Formel I können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Neutralisieren der korrespondierenden Carbonsäure oder Tetrazole mit einer geeigneten Bronsted-Base oder durch doppelte Zersetzung eines

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— IT _

Salzes einer Säure oder eines Tetrazoles der Formel I, um das gewünschte Salz eines geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Kations herzustellen. Geeignete Bronsted-Basen sind beispielsweise organische Basen, wie z.B. Äthanolamine und Basen, die Ammonium enthalten und Alkalimetall und Erdalkalimetallkationen. Salze der Formel I können aus dem Reaktionsmedium durch konventionelle Verfahren isoliert werden, die für die Isolierung von Salzen aus deren Lösungen aus einem polaren Medium bekannt sind.

Vorzugsweise werden die Salze der Formel I vor der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen gemäß bekannter Methoden gereinigt.

Ester und Amide von Säuren der Formel I können gemäß bekannter Methoden hergestellt werden einschließlich der Veresterung von Säuren oder Säurechloriden mit einem Alkyl- oder Arylalkohol zur Herstellung der korrespondierenden Alkyl- bzw. Arylester oder durch Reaktion der Säuren oder Säurechloriden mit Ammoniak oder einem Amin zur Herstellung der korrespondierenden Amide bzw. substituierten

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Amide. Verbindungen der Formel I, in denen Z und Z verschieden sind und eine Säure-, Ester-? Amid-oder Salzfunktion haben, können gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden und durch partielle Hydrolyse, wenn dieses angebracht ist.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten eine Verbindung der For-mel I

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als Wirkstoff und können außerdem pharmazeutisch akzeptierbare Carrier und gegebenenfalls andere therapeutische Mittel enthalten. Die Zubereitungen sind beispielsweise für orale, rektale, nasale, lokale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung als auch zur Verabreichung für Augen, Lunge und Haut geeignet, wobei die am besten geeignete Art der Verabreichung in jedem gegebenen Fall von der Natur und der Ernsthaftigkeit der zu behandelnden Bedingungen abhängt, ebenso wie von der Natur der aktiven Komponente. Sie werden zweckmäßigerweise in Form von Einzeldosen hergestellt, die nach bekannten Methoden der Pharmazie hergestellt werden.

Pharmazeutische Zubereitungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Administration geeignet sind, können in Form von einzelnen Einheiten, wie beispielsweise Kapseln, Dragees oder Tabletten hergestellt werden, wobei jede der Einheiten eine vorbestimmte Menge der aktiven Komponente besitzt; sie können auch als Lösung oder als Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nichtwässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion hergestellt werden. Solche Zubereitungen können nach jeder der in der Pharmazie üblichen Methoden hergestellt werden, wobei jedes dieser Verfahren den Schritt einschließt, in welchem die aktive Komponente mit einem Carrier. der aus einem oder mehreren Hilfsmitteln zubereitet werden kann, in Assoziation gebracht wird.

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Vorzugsweise enthält jede der diskreten Einheiten von 50 mg bis 500 mg der aktiven Substanz.

Eine besonders wertvolle Form der pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von allergischem Asthma ist diejenige zur Behandlung der Lungen via der Mundhöhle. Dabei besitzt die die aktive Substanz enthaltende Zubereitung vorzugsweise eine Partikelgröße mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 μ, insbesondere 1 bis 6 u, die in die Lungen der Patienten gebracht werden. Solche Zubereitungen werden zweckmäßig in Form von Pudern für die Administration durch einen Puderinhalator oder einen selbst-treibenden, puder-verteilenden Behälter hergestellt; vorzugsweise enthalten diese Puder Partikel, die die aktive Komponente enthalten, von denen wenigstens 98 Gewichtsprozent der Partikel einen Durchmesser von mehr als 0,5 μ und wenigstens 95 Prozent der Anzahl einen Durchmesser von weniger als 7 u haben. Vorzugsweise haben wenigstens 95 Gewichtsprozent der Partikel einen Durchmesser der größer ist als 1 μ und wenigstens 90 Prozent der Anzahl der Partikel einen Durchmesser von weniger als 6 μ.

Die Zubereitungen in Form von trockenen Pudern enthalten vorzugsweise ein festes feines Puderverdünnungsmittel und werden vorzugsweise in durchdringbaren Kapseln hergestellt, wie beispielsweise aus Gelatine.

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Aerosole und Sprays gemäß der vorliegenden

Erfindung können entweder puder-verteilende Zubereitungen sein oder Zubereitungen, die die aktive Komponente in Form von Tropfen einer Lösung oder einer Suspension verteilen. Aerosole und Sprays, die puder-verteilende Zubereitungen enthalten, enthalten auch beispielsweise flüssige Treibmittel mit einem Siedepunkt von weniger als 18,33 C unter atmosphärischem Druck. Im allgemeinen ist das Treibmittel 50 bis 99,9 Gewichtsprozent der Gewichtskonzentration (w/w) der Zubereitung, während die aktive Komponente 0,1 bis 20 Gewichtsprozent der Gewichtskonzentration (w/w), beispielsweise etwa 2 Gewichtsprozent der Gewichtskonzentration (w/w) der Zubereitung ist. Der Carrier in solchen Zubereitungen kann andere Komponenten enthalten, insbesondere ein flüssiges, nicht-ionogenes oder ein festes, anionisches oberflächenaktives Mittel oder ein festes Verdünnungsmittel (vorzugsweise mit einer Partikelgröße der gleichen Größenordnung wie die Partikel der aktiven Komponente) oder beides. Das oberflächenaktive Mittel kann bis zu 20 Gewichtsprozent der Gewichtskonzentration (w/w) ausmachen, obwohl es vorzugsweise in Konzentrationen unter 1 Gewichtsprozent pro Gewichtskonzentration (w/w) der Zubereitung vorhanden ist.

Aerosole oder Sprays, in welchen die aktive Komponente in Lösung zugegen ist, enthalten eine aktive Komponente, ein Treibmittel und Kolösungsmittel und vorzugsweise einen antioxydierend wirkenden Stabilisator. Die Kolö-

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sungsmittel können 5 bis 40 Gewichtsprozent der Gewichtskonzentration (w/w) der Zubereitung ausmachen, obwohl sie vorzugsweise in Mengen von weniger als 20 Gewichtsprozent pro Gewichtskonzentration (w/w) der Zubereitung vorhanden sind.

Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von wässrigen oder verdünnt-alkoholischen Lösungen, gegebenenfalls als sterile Lösungen der aktiven Komponente vorliegen für die Verwendung in einer Sprühvorrichtung oder einem Zerstäuber.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für parenterale Administration enthalten vorzugsweise sterile wässrige Lösungen der aktiven Komponente, wobei die Lösungen vorzugsweise isotonisch mit dem Blut der zu behandelnden Patienten sind.

Pharmazeutische Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die für lokale Anwendung geeignet sind, sind solche Zubereitungen, die für die Applikation auf Haut, Augen, Nase und Mund geeignet sind. Zubereitungen für die Applikation auf die Haut sind beispielsweise Lotionen und Cremes, die flüssige oder semifeste Emulsionen enthalten und zwar Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, sowie Salben, die vorzugsweise 0,2 bis 5 Gewichtsprozent der Volumenkonzentration (w/v) der aktiven Komponente enthalten. Die

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Cremes und Salben sollten vorzugsweise ein Konservierungsmittel, wie beispielsweise Methylhydroxybenzoat enthalten.

Zubereitungen für die Behandlung der Augen sind beispielsweise Augentropfen, die die aktive Komponente in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Salben, die vorzugsweise 0,2 bis 5 Gewichtsprozent pro Volumenkonzentration (w/v) der aktiven Komponente enthalten. Die Augentropfen sind vorzugsweise fungistatisch und bakteriostatisch und werden vorzugsweise in steriler Form hergestellt.

Zubereitungen, die zur Behandlung der Nase geeignet sind, sind beispielsweise Puder, Aerosole und Spray-Zubereitungen ähnlich wie jene, die zur Behandlung der Lungen oben beschrieben wurden, jedoch haben sie, wenn sie dispergiert sind, eine etwas größere Partikelgröße in der Größenordnung von 10 bis 200 Mikrons. Andere, für die nasale Verabreichung geeignete Zubereitungen sind grobkörnige Puder mit einer Partikelgröße von 20 bis 500 Mikrons, die in der gleichen Weise appliziert werden wie Schnupftabak, d.h. durch schnelle Inhalation durch die Nasenlöcher aus einem dicht an die Nase gehaltenen Puderbehälter. Auch Nasentropfen sind zur Behandlung der Nase geeignet, die O,2 bis 5 Gewichtsprozent pro Volumenprozent (w/v) der aktiven Komponente in wässriger oder öliger Lösung enthalten.

Zubereitungen, die zur lokalen Behandlung des Mundes geeignet sind,

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sind beispielsweise Bonbons, die 10 bis 100 mg der aktiven Komponente in einer Geschmacksbase enthalten, die gewöhnlich aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth besteht; und Pastillen, die 10 bis 100 mg der aktiven Komponente in einer inerten Base, wie beispielsweise Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum enthalten.

Andere therapeutische Ingredienzien, die für die Herstellung solcher Zubereitungen geeignet sind, besonders in Zubereitungen zur Behandlung von allergischem Asthma, sind beispielsweise BronchodjJatatoren, wie z.B. Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoethanin und deren physiologisch brauchbare Säureadditionssalze, insbesondere Isoprenalinsulfat. Vorzugsweise wird der Bronchodilatator in Mangen von 0,1 bis 50 Gewichtsprozent pro Gewicht der aktiven Verbindung (w/w) verwendet.

Die Verbindungen der Formel I können in der Behandlung oder in der Prophylaxe von allergischen Bedingungen in Säugetieren, wie beispielsweise Asthma oder anderen allergischen

Brustkonditionen, Heufieber (allergische Rhinitis), Bindehautentzündung, Nesselfieber und Ekzemen verwendet werden. Ganz besonders wertvoll sind sie bei durch Reagine vermitteltem Typ I hypersensibilisiertem Asthma (extrinsic asthma) und dem sogenannten "Intrinsic Asthma", bei welchem keine Sensibilisierung gegenüber fremden Antigenen gezeigt werden kann.

Ä 0 α b . I I \ 2 u ο

Die Größe einer prophylaktischen oder therapeutischen Dose einer Verbindung der Formel I variiert natürlicherweise mit der Natur und der Schwere der zu behandelnden allergischen Kondition und hängt von der Besonderheit der Verbindung der Formel I und deren Art der Administration ab. Im allgemeinen liegt der Dosisbereich innerhalb des Bereiches von 2 ng bis 100 mg per kg Körpergewicht eines Säugetieres.

Im Falle der oben beschriebenen allergischen Konditionen, beispielsweise von allergischem Asthma, liegt die geeignete Dosis bei von 20 yg bis 0,5 mg, beispielsweise etwa 0.1 bis etwa 0,5 mg einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, wenn die Lunge behandelt wird , wie oben beschrieben. Wenn eine intravenöse Administration vergenommen wird, wird vorzugsweise ein Dosisbereich von 0,2 bis 10 mg (vorzugsweise 1 bis 5 mg) einer Verbindung der Formel I pro Kg Körpergewicht des Patienten verwendet. Bei oraler Verabreichung ist der Dosisbereich von 1 bis 50 mg, insbesondere von 10 bis 40 mg einer Verbindung der Formel I pro Kg Körpergewicht des Patienten bevorzugt.

Bei Behandlungen der Nase und Augen, beispielsweise für die Behandlung allergischer Rhinitis, wird eine Dosis von 0,5 bis 25 mg einer Verbindung der Formel I pro Patient bevorzuqt.

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In den Umfang der vorliegenden Erfindung sind - ohne diesen in irgendeiner Weise zu limitieren - die folgenden spezifischen Ausführungen eingeschlossen:

1. Eine Verbindung der oben beschriebenen

Formel I, soweit sie neu ist.

2. Die Synthese der oben beschriebenen Verbindungen der Formel I gemäß Verfahren, die für die Herstellung von solchen und analogen chemischen Verbindungen bekannt sind.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, die eine der

oben beschriebenen Verbindungen der Formel I in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Carrier- enthalten.

4. Die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine der oben beschriebenen Verbindungen der Formel I als aktive Komponente enthalten gemäß bekannten Verfahren einschließlich der Mischung der Ingredienzien.

5. Ein Verfahren zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Allergien in Säugetieren, das die Verabreichung einer therapeutischen oder prophylaktischen Dose einer der oben

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- 2β -

beschriebenen Verbindungen der Formel I beinhaltet.

Die folgenden Herstellungen und Beispiele illustrieren das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, sowie von Verbindungen und Zubereitungen der vorliegenden Erfindung. In den Beispielen und Zubereitungen werden alle Temperaturangaben in C° angegeben. Wenn kein Schmelzpunkt für die Verbindungen der Formel I angegeben ist, so zersetzen sich diese Verbindungen bei Temperaturen unterhalb ihrer Schmelzpunkte und/oder ihre Schmelzpunkte liegen bei Temperaturen, die oberhalb der durch bekannte Techniken leicht bestimmbaren Bereiche liegen. In diesen Zubereitungen und Beispielen ist die Numerierung der Stellungen der Substituenten in dem tricyclischen Kern nicht notwendigerweise die gleiche, wie sie in der Formel I verwendet wurde, ist jedoch die Standardnumerierung des besonderen betroffenen tricyclischen Kerns, wie er im Ringindex, 2. Ausgabe, veröffentlicht durch die American Chemical Society, 196Ο, gegeben wird.

Diese Standardnumerierung bezieht sich auch auf die individuell genannten Verbindungen, die oben beschrieben wurden.

409812/Ί24b

Vergleichsversuch 1 Thioxanthon-4-carbonsäure

A. Kupfer-(II)-o-chlorbenzoat
O-Chlorbenzoesäure (31,3 g) vmrde in einer Lösung

von Natriumhydroxyd (8,0 _g) in Wasser (250 ml) gelöst und die erwärmte Lösung filtriert und mit einer Lösung von Kupfer-(II)-sulfatpentahydrat (25,0 g) in Wasser (2OO ml) behandelt. Der blaugrüne Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Kupfer-(II)-Chiorbenzcat schmilzt bei 259°C unter Zersetzung.

B. Kupfer-(II)-komplex von ?hicsalieylsäure Thiosalicylsäure '30»8 g) V^caan su einer Lösung von

Natriumhydroxyd '16/0 &) .ui iS(s.-:r.-5": .300 ml) zugegeben und die erhaltene Lösung zu einer V~.^.'eng "/on Kupfer- fll)-aul~ fatpentahydrat (50,0 g) in Was.?:&■-: CjC ml'i hinzu gegeben. Der ausgefallene schwarse Komplex wurde abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet.

C. Diphenylsulfid-2,2'-dicarbonsäure

Eine Mischung von .Kupfer-(II)-o-chlorbenzoat {28,2 ε), Thiosalicylsäurekupfer-(II)-komplex (32,4g) und Dimethylformamid (450ml ) wurden 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Der stumpfgrüne Niederschlag wurde von der abgekühlten Mischung abfiltriert und über Nacht in 200 ml 2n Salzsäure stehengelassen. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit normaler Natriumhydroxydlöiung (400ml ) erhitzt. Ein schwarzer Rest wurde abfil-

403812/1 24b

triert und das Filtrat angesäuert, wobei Diphenylsulfid-2/2'-dicarbonsäure ausfiel, die abfiltriert wurde, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 232 bis 234°C. Ein Teil wurde aus Essigsäure umkristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von 236°C.

^C14^H1O°4^S

Gefunden: C,61,42 %; H,3,72 %.

Berechnet: 0,61,32 &; H_;3,68 %.

D. Thioxanthon-4-carbonsäure

19,0g Diphenylsulfid-2,2'-dicarbonsäure wurde auf einem Dampfbad mit 150ml konzentrierter Schwefelsäure 1 Stunde lang erhitzt, daraufhin die dunkle Lösung abgekühlt und in Wasser gegossen. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Thioxanthon-4-carbonsäure erhalten wurde. Ein Teil des erhaltenen Produktes wurde aus Dimethylformamid und dann aus Essigsäure umkristallisiert, wobei ein Schmelzpunkt von 353 C (unter Sublimation) erhalten wurde,

Gefunden: 0,65,47 &; H,3,14 % Berechnet: C_f65,74 %; H,3,28 %

4098 \ll i 24h

Beispiel 1 7-Äthylthioxanthon-3-carbonsäure

A. p-Äthylthiophenol

Chlorsulfonsäure (18O _g) wurden unter Rühren in 36 g Äthylbenzol bei 10°c eingerührt. Diese Temperatur wurde durch äußere Kühlung während der ganzen Addition gehalten. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war_f wurde die Mischung auf Eis geschüttet und das Produkt in Äther extrahiert. _Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser

gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft.

Das restliche Sulfonylchlorid wurde mit 25prozentiger Schwefelsäure (500 _mi) bei 0° bis -'5⁰C gerührt, während Zinkstaub (70 _g) zugefügt wurden. Die Mischung wurde dann langsam erhitzt, wobei bei 88°c eine exotherme Reaktion begann. Die Temperatur stieg langsam, bis die Mischung leicht kochte, wobei sich das gelbe ölige Produkt von dem Zink löste. Es wurde mit Hilfe von Wasserdampf herausdestilliert, in Methylenchlorid extrahiert, getrocknet, verdampft und destilliert. Das erhaltene p-Äthylthiophenol siedete bei 93 bis 98°C bei 12 mm Quecksilber.

0 9 8 I 2/ 1 2 4 B

23U799

B. 2-(p-Äthylphenylthio)terephthalsäure

2,0 _g Natrium wurden in 60 _mi Methanol gelöst und 10_f0 g p-Äthylthiophenol hinzugegeben. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rest in Dimethylsulfoxyd (60 ml) gelöst. Darauf wurden 12,32 g Nitroterephthalnitril zugefügt und die Mischung im Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Eis gegossen und das Rohprodukt mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden verdampft und unter Rückfluss mit einer Lösung von 9,0 g Natriumhydroxyd in 250 ml Wasser 16 Stunden lang gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Äther extrahiert, ura etwaiges unreagiertes Thiol zu entfernen. Daraufhin wurde die restliche Lösung in einen Überschuß von Salzsäure eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und bei 95 C im Vakuum getrocknet. Ein Teil der erhaltenen 2-(p-Äthylphenylthio) terephthalsäure, die aus Essigsäure umkristallisiert wurde, versetzt sich ohne zu schmelzen und wurde mikroanalysiert:

Gefunden: C.63,33 %; H.4,80 %. C₁ ,.Η. .0.S ' ' 1 fa I 4 4

Berechnet: C₍63,56 %; H 4,67 %.

8 I ü/ 1 24-5

C. 7-Äthylthioxanthon-3-carbonsäure

19,0 g 2-(p-Äthylphenylthio)terephthalsäure wurden mit konzentrierter Schwefelsäure (150 ml) bei 120°C für 1 1/2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und über Eis gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Die erhaltene 7-Äthylthioxanthon-3-carbonsäure hatte einen Schmelzpunkt von 261 bis 271 C. Ein Teil des erhaltenen Produktes wurde weiterhin gereinigt durch überführung in das Säurechlorid. Die Säure (1,09 g) wurde mit Thionylchlorid (etwa 10 ml) eine Stunde lang gekocht und der Überschuß von Thionylchlorid abgedampft. Das restliche Säurechlorid wurde aus Toluol umkristallisiert, dann durch Erhitzen mit einem Überschuß von Natriumhydroxyd hydrolysiert. Ansäuerung ergab die Säure, die aus Essigsäure umkristallisiert und bei 156°C im Vakuum getrocknet wurde. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 276 bis 284 C, das sich auch in der Dünnschichtchromatographie als rein erwies.

Gefunden: C,67,51 %; H,4,23 %. C₁₆H₁₂O₃S Berechnet: 0,67,59 %; Η_;4,25 %.

U 0 y 8 \'l/

Beispiel 2 7-Äthyl-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon

A. 3-Cyano-7-äthylthioxanthon

6,07g7-Äthylthioxanthon-3-carbonsäure wurden unter Rückfluss mit 40 ml Thionylchlorid, das 1 Tropfen Dimethylformamid enthielt, erhitzt. Das Thionylchlorid wurde abdestilliert und das restliche Säurechlorid mit O,880 Ammoniak (140 ml) behandelt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang erhitzt, abgekühlt und das Amid abfiltriert und getrocknet. Zu einer Lösung des Amids in Dimethylformamid (100 ml), das vorher auf -30⁰C abgekühlt war, wurden 15 ml Thionylchlorid in kleinen Mengen unter Kühlung hinzugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung 20 Minuten lang bei 0 C stehengelassen, dann in Wasser gegossen und das rohe 3-Cyano-7-äthylthioxanthon abfiltriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 198 bis 215°C. Ein Teil wurde aus Essigsäure umkristallisiert und hatte den Schmelzpunkt 210 bis 216°C.

B. 7-Äthyl-3-(tetrazolyl)thioxanthon

5,3 g S-Cyano-V-äthylthioxanthon, 1,55 g Natriumazid und 1,26 g Ammoniumchlorid wurden in Dimethylformamid 3 Stunden lang bei 120°C erhitzt, dann abgekühlt und in verdünnte Salzsäure geschüttet. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 7-Äthyl-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon erhalten wurde, das bei 247 C unter Zersetzung schmilzt.

4 Ü y b \ Ii

Gefunden: C,61,92 %; H,4,O5 %; N,18,18 %. Berechnet: C,62,32 %; H₍3,92 %; N, 18,17 %.

Beispiel 3 7-tert.-Butylthioxanthon-S-carbonsäure

A. 2-(p-tert.-Butylphenylthio)terephthalsäure Ausgehend vom p-t.ert.-Butylthiophenol (8,30 g) und

Nitroterephthalnitril (8,65 g) , wurde 2-(p-tert.-Butylphenylthio) terephthalsäure (5,23 g) in analoger Weise wie das Äthylanaloge hergestellt. Der Schmelzpunkt lag bei 325 bis 326°C.

^C18^H18°4^S

Gefunden: C,65,64 %; H₍5,83 %.

Berechnet: C₍65,43 %; H,5,49 %.

B. 7-tert.-Butylthioxanthon-S-carbonsäure

2-(p-tert.-Butylphenylthio)terephthalsäure (5,23 g) wurde durch Erhitzen mit konzentrierter Schwefelsäure {50 mi) auf dem Dampfbad für 10 Stunden cyclisiert. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt und das niedergeschlagene Produkt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 7-tert.-Butylthioxanthon-3-carbonsäure entstand, die einen Schmelzpunkt von 252 bis 257°C hatte. Ein Teil des erhaltenen Produktes wurde aus Toluol und anschließend aus Essigsäure umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 259 bis 261°C.

^C18^H16°3^S

4098 ι 2 / Ί 2 4 b

- 3Ö -

Gefunden: C, 6 9,30 % ; 1^5,2O %. Berechnet: C,69,21 %; H, 5,16 %.

Beispiel 4 7-tert.-Buty1-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon

A. 7-tert. -Butyl thioxanthon-3-carboxainid

2,0 g 7-tert.-Butylthioxanthon-S-carbonsäure wurden 30 Minuten lang mit 20 ml Thionylchlorid unter Rückfluss gekocht. Das Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rest in heißem Toluol (25 ml) gelöst und von einer geringen Menge von teerartiger Verunreinigung abdekantiert. Verdampfen ergab das Säurechlorid, welches mit 0,880 Ammoniak (50 ml) behandelt wurde, auf dem Wasserbad erwärmt wurde, gefiltert wurde und mit Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen wurde 7-tert.-Butylthioxanthon-3-carboxaiuid erhalten mit einanSchmelzpunkt von 274 bis 275 C.

B. 7-tert.-Butyl-3-cyanothioxanthon

1,67 g 7-tert.-Butylthioxanthon-3-carboxamid wurden in 15 mi heißem Dimethylformamid gelöst und auf -60 C abgekühlt. 3,0 ml Thionylchlorid wurden zugegeben und die Mischung auf 0 C in einem Eisbad erwärmt für 20 Minuten, dann in Wasser geschüttet'und das erhaltene 7-tert.-Butyl-3-cyanothioxanthon abfiltriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 181 bis 184°C.

C. 7-tert.-Butyl-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon

Eine Mischung von 1,25 g 7-tert.-Butyl-3-cyanothioxanthon-10,10-dioxyd, 0,31 g Natriumazid, 0,25 g Ammoniumchlorid

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und 15 ml Dimethylformamid wurden 4 Stunden lang bei 125 bis 130 C- erhitzt, dann abgekühlt und in eine verdünnte Salzsäurelösung geschüttet. Der gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 7-tert.-Butyl-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon erhalten wurde, das bei 277°C unter Zersetzung schmilzt.

^C18^H16^N4^OS

Gefunden: C₍ 64,33 %; H, 5,11 %; N,16,,68 %.

Berechnet: 0,64,27 %; H₇4,80 %; N,16,66 %.

Beispiel 5 Herstellung von 2-Nitrothioxanthon-6-carboiisäure

^A· Herstellung von p-Nitrothiophenoxyterephthaldinitril

1,55 g p-Nitrothiophenol wurden in Methanol, das eine normale Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (10 ml) enthielt, gelöst. Die Lösung wurde filtriert, um das gegebenenfalls entstandene Disulfid zu entfernen und vzurde dann bis zur Trockene verdampft unter reduziertem Druck. Das erhaltene Natriumsalz, zusammen mit Nitroterephthaldinitril (1,73 g) wurde in Dirtethylsulfoxyd gelöst und die Lösung 3 Stunden lang bei 100°C erhitzt. Verdünnung mit Wasser ergab p-Nitrothiophenoxyterephthaldinitril, welches Kristalle bildete, mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178 C aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol.

B. Herstellung von p-Nitrothiophenoxyterephthalsäure Das Dinitril wurde mit 60 Gewichtsprozent pro Volumen-

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konzentration (w/v) Schwefelsäure (70 ml ) und Eisessig (45 ml ) 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und zum Kristallisieren über Nacht stehengelassen. Die Filtration ergab p-Nitrothiophenoxyterephthalsäure mit einem Schmelzpunkt von 312°C.

C. Herstellung von 2-Nitrothioxanthon-6-carbonsäure

Die Terephthalsäure wurde durch Behandlung mit Phosphorylchlorid (20 ml) bei 135°C cyclisiert, danach wurde das Lösungsmittel bei 100°C unter reduziertem Druck entfernt und weitere 20 Stunden lang mit Polyphosphorsäure bei 135°C erhitzt. Nach dem Aufkochen der erhaltenen Masse mit Wasser und dem Filtrieren wurde der Festkörper aus einer Mischung von Dimethylsulfoxyd und Äthanol umkristallisiert, wobei 2-Nitrothioxanthon-6-carbonsäure als gelbes kristallines Puder erhalten wurde, welches sublimierte, aber nicht unterhalb 45O°C schmolz. Der Feststoff war in verdünnter Natriumbicarbonatlösung unter Erwärmen löslich. Beispiel £ 7-Chlor-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon

A. 2-(p-Chlorphenylthio-4-(5-tetrazolyl)benzonitril

3,28 g p-Chlorphenylthioterephthalnitril, 0,78 g Natriumazid, 0,65 g Ammoniumchlorid und 30 ml Dimethylformamid wurden zusammen auf dem Dampfbad 16 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in verdünnte Salzsäure eingegossen. Das Öl, das sich absetzte und langsam fest wurde, wurde in Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung mit Chloroform extrahiert, um nichtumgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Durch Ansäuern der wässrigen Lösung fiel 2-(p-Chlorphenylthio)-4-(5-tetrazolyl)benzo-

3 sich bei 222°C

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nitril aus, welches sich bei 222 C zersetzte.

B. 2-(p-Chlorphenylthio)-4-(5-tetrazolyl)benzoesäure 3,24 g 2-(p-Chlorphenylthio)-4-(5-tetrazolyl)benzo-

nitril wurden in 0,5n Natriumhydroxylösung (150 ml) gelöst und 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die wärme Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und die ausgefallene 2-(p-Chlorphenylthio)-4-(5-tetrazolyl)benzoesäure abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt zersetzt sich bei 245 C.

C. 7-Chlor-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon

3,41 g 2-(p-Chlorphenylthio)-4-(5-tetrazolyl)benzoesäure wurden mit 70 g Polyphosphorsäure auf dem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Aufwärmen mit Wasser zersetzt und das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Dimethylformamid umkristallisiert und im Vakuum bei 156 C getrocknet. Das erhaltene 7-Chlor-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon zersetzt sich ohne zu schmelzen.

Gefunden: C,53,75 %; H₍2,27 %; N,17,93 %. Berechnet: C₍53,42 %; H 2,24 I; N_f17,80 %.

Beispiel 7 7-Methoxythioxanthon-3-carbonsäure

A. p-Methoxyphenylthioterephthalnitril

4,66 g Natrium wurden in 120 ml Methanol gelöst und 28,3 g P-Methoxythiophenol (hergestellt nach der Methode, die für p-Äthylthiophenol beschrieben wurde) hinzugegeben

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? Ί L L 7 ° Q

Die Lösung wurde bis zur Trockene verdampft und der Rest in 200ml Dimethylsulfoxyd aufgenommen. Darauf wurden 34,9 g Nitroterephthalnitril hinzugegeben und die erhaltene Lösung auf dem Dampfbad für 1 Stunde erhitzt. Beim Verdünnen der abgekühlten Lösung mit Wasser kristallisierte p-Methoxyphenylthioterephthalnitril aus und wurde abfiltriert und getrocknet. Ein Teil wurde aus Äthanol umkristallisiert und hatte danach einen Schmelzpunkt von 126 bis 127°C.

B. p-Methoxyphenylthioterephthalsäure

1_f60 g p-Methoxyphenylthioterephthalnitril, 0,91ε Natriumhydroxyd und 30 ml Wasser wurden zusammen 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Ein fester Rest wurde aus der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Die erhaltene p-Methoxyphenylthioterephthalsäure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ein Teil wurde aus Essigsäure umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 326 C.

C. T-Methoxythioxanthon-S-carbonsäure

13,4g p-Methoxyphenylthioterephthalsäure wurden mit 26Og Polyphosphorsäure 2 Stunden lang bei 120⁰C erhitzt und dann 4 Stunden bei 140°C. Die Reaktionsmischung wurde durch Wärmen mit Wasser zersetzt und das feste Produkt abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation aus Essigsäure ergab unreine V-Methoxythioxanthon-3-carbonsäure von einem Schmelzpunkt, der über 36O°C lag.

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Beispiel 8 Herstellung von 7-Methylthioxanthon-3-carbonsäure

A. Herstellung von 2-(p-Tolylthio)terephthalnitril

Zu einer Lösung von Natriummethoxyd (hergestellt aus 2,18 g Natrium und 50ml Methanol) wurden 11,8ε p-Tolylthiol zugegeben. Die Lösung wurde bis zur Trockene verdampft und das verbliebene Natriumsalz in trockenem Dimethylsulfoxyd (150 ml ) gelöst. Daraufhin wurden 15,56 ε Nitroterephthalnitril hinzugegeben und die erhaltene dunkle Lösung auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt und dann in Wasser eingeschüttet. Das ausgefallene produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt betrug 155°C.

B. Herstellung von 2-(p-Tolylthio)terephthalsäure 14,5g Dinitril wurden in 100 ml Äthanol gelöst und.

eine Lösung von 9,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, das Äthanol abdestilliert und die restliche Lösung filtriert und 7 1/2 Stunden lang erhitzt. Sie wurde dann in einen Überschuß von Salzsäure und Eis eingeschüttet und die ausgefallene Säure abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 100 C getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 326 C unter Zersetzung.

C. Herstellung von 7-Methylthioxanthon-3-carbonsäure 13,5g 2-(p-Tolylthio)terephthalsäure wurden gerührt

und mit 330 g Polyphosphorsäure 3 Stunden lang bei 100°C

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erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser zersetzt und die ockergefärbte Säure abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Der Schmelzpunkt lag bei 321 bis 323°C.

Beispiel ff 7-Methoxy-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon

6,Og V-Methoxythioxanthon-S-carbonsäure wurden mit 40 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid 1 Stunde lang erhitzt, filtriert und verdampft. Das restliche Säurechlorid wurde aus Toluol umkristallisiert und mit 0,880 Ammoniak (40 ml ) behandelt, wobei 40 Minuten lang leicht gekocht wurde. Das erhaltene Amid (Schmelzpunkt bis 301⁰C) wurde abfiltriert, getrocknet und in heißem Dimethylformamid (50 ml ) gelöst und auf -30 C gekühlt. Unter Rühren wurden 5,0 ml Thionylchlorid hinzugegeben und die Temperatur für 30 Minuten bei -30°C gehalten. Die Lösung wurde auf Eis geschüttet und das Nitril (Schmelzpunkt 251 bis 255°C) abfiltriert und getrocknet.

Das Nitril, 0,38 g Natriumazid, 0,31g Ammoniumchlorid und 20ml Dimethylformamid wurden zusammen 3 Stunden lang bei 130°C erhitzt, abgekühlt und mit einer Natriumhydroxydlösung verdünnt. Die Lösung wurde abfiltriert und mit Salzsäure angesäuert.

Das Produkt wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 7-Methoxy-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon erhalten wurde mit einem Schmelzpunkt von über 3 5O°C. ^C15^H1O^N4°2^S

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Gefunden: 0,57,70 %; H₍3,39 %; N,17,97 %. Berechnet: C,58,06 %; H,3,25 %; N,18,06 %.

Beispiel 10 7-Nitrothioxanthon-3-carbonsäure

Natrium 4-nitrothiophenoxyd (aus 1,55g 4-Nitrothiophenol) wurden mit 2,5-Dicyanonitrobenzol (1,73g ) in 30 mi Dimethylsulfoxyd 1 Stunde bei 100⁰C erhitzt. Nachdem die Mischung über Nacht gestanden hatte, wurde die Lösung mit Wasser und verdünntem Natriumcarbonat verdünnt und der Niederschlag von 2,5-Dicyano-4'-nitrodiphenylsulfid (2,65g ) durch Filtration gesammelt. Diese Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 181 C nach dem Umkristallisieren. Um das Dinitril zu hydrolysieren, wurde dieses mit einer Mischung von 60 Gewichtsprozent der Gewichtskonzentration (w/w) Schwefelsäure (70 ml ) und 45 ml Eisessig 3 1/2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und die erhaltene p-Nitrothiophenoxyterephthalsäure abfiltriert. Diese wurde mit einem Überschuß von Phosphoroxychlorid durch 24-stündiges Erhitzen cyclisiert, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und darauf wurde wieder mit einem Überschuß von Polyphosphorsäure 21 Stunden lang bei 135 C erhitzt. Durch Zugabe von warmem Wasser wurde 2-Nitrothioxanthon-6-carbonsäure ausgefällt; aus einer Lösung von Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und Äthanol bildete die Säure Kristalle, welche sublimierten, aber nicht unterhalb von 41O⁰C schmolzen.

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Beispiel 11 Thioxanthon-2,5-dicarbonsäure

Natrium 4-Cyanothiophenoxyd (aus 2,7 g 4-Cyanothiophenol) wurde mit 3,5g 2,6-Dicyanonitrobenzol in 20ml Diiuethylsulfoxyd über Nacht bei 110°C erhitzt. Beim Verdünnen mit Wasser wurde 2,4',6-Tricyandiphenylsulfid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173°C erhalten. Diese Verbindung wurde hydrolysiert, indem das Produkt 5 Stunden lang mit 60prozentiger Schwefelsäure (40 ml ) und 25 ml Eisessig unter Rückfluß erhitzt wurde; dabei wurde ein fester Niederschlag von Diphenylsulfid-2,4',6-tricarbonsäure erhalten. Diese Säure wurde mit konzentrierter Schwefelsäure bei 90 bis 100⁰C cyclisiert: Nach 4stündigem Erhitzen wurde die Lösung auf Eis geschüttet. Die erhaltene Thioxanthon-2, 5-dicarbonsäure bildete nach Kristallisation aus einem Dimethylformamid-Äthanol-Gemisch Kristalle, die bei etwa 400 C schmolzen, die 1/4 des Moleküls von Dimethylformamidlösung enthielten.

Beispiel 12 Thioxanthon-1-carbonsäure

Natriumthiophenoxyd (aus 3,3 g Thiophenol) in 3OmI Dimethylsulfoxyd wurden 4 1/2 Stunden lang bei 100°C mit 5,2g 2,3-Dicyanonitrobenzol erhitzt. Beim Verdünnen mit Wasser wurde 3-Thiophenoxyphthalodinitril mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 117°C erhalten. Dieses Produkt wurde mit 60prozentiger Schwefelsäure (105ml ) und 66ml Essigsäure 5 1/2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, wobei die korrespondierende Phthalsäure erhalten wurde, die dann durch Erhitzen

Λ098 12/124Β

2344793

mit einem Überschuß von Polyphosphorsäure für 72 Stunden bei 135 bis 145°C cyclisiert wurde. Durch Zugabe zu warmem Wasser wurde ein Niederschlag von Thioxanthon-1-carbonsäure erhalten in Kristallen, die bei 264 bis 265 C schmolzen, nachdem sie aus einer Mischung von Dimethylformamid und wässrigem Äthanol umkristallisiert waren.

Beispiel 13 7-Methy1-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon

A. 4-(5-T.etrazolyl) -2- (p-tolylthio) benzoesäure

20,0 g 2-(p-Tolylthio)terephthalnitril, 5,20 g Natriumazid, 4,28g Ammoniumchlordd und 100ml Dimethylformamid wurden 4 Stunden lang zusammen bei 125 C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und auf Eis und Salzsäure geschüttet. Das ausgefallene Öl verfestigte sich und wurde abfil-triert und aus einer Natriumhydroxydlösung wieder ausgefällt, nachdem ein Teil des alkaliunlöslichen Materials durch Filtration entfernt wurde. Dabei wurde ein Rohmaterial von 4-(5-Tetrazolyl)-2-(p-tolylthio)benzonitril erhalten mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217°C. Das Nitril wurde hydrolysiert, indem es mit einer Mischung von 60 Prozent wässriger Schwefelsäure (200 ml) und Essigsäure (20OmI) 8 Stunden lang erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen kristallisierte 4-(5-Tetrazolyl)-2-(p-tolylthio)benzoesäure aus, die abfiltriert wurde, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der Schmelzpunkt lag bei 245 bis 247°C unter Zersetzung.

409812/1245

B. 7-Methyl-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon

2,0 g 4-(5-Tetrazolyl)-2-(p~tolylthio)benzoesäure wur den 1 1/2 Stunden lang mit 44 g Polyphosphorsäure erhitzt. Der leuchtendorange Sirup wurde abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Dimethylformamid kristallisiert und bei 156°/2O mm Quecksilber getrocknet. Das erhaltene 7-Methyl-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon hatte einen Schmelzpunkt von 36O°C.

Gefunden: C,61,10%; 1^3,49 %; N,19,02 %. Berechnet: 0,61,24 %; 11,3,42 %; N, 19,04 %.

Beispiel V\_ 4- (5-Tetrazolyl) thioxanthon

A. Thioxanthon-4-carboxamid

Thioxanthon-4-carbonsäure (5,0 g) wurde mit 40 ml Thionylchlorid, das 2 Tropfen Dimethylformamid enthielt, 4 ' Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde verdampft, mit 0,880 Ammoniak (50 ml) behandelt und 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Festes Thioxanthon- 4-carboxamid wurde abfiltriert, aus Essigsäure umkristallisiert und getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 288 bis 29O°C. Die Verdünnung der Rekristallisationslösungen mit Wasser ergab eine zweite Charge, die bei 284°C schmolz.

B. 4-Cyanothioxanthon

2,80 g Thioxanthon-4-carboxamid wurden in 50 ml heißem

A 0 y β Ί 2 / "i 2 4 b

Dimethylformamid gelöst und auf -70 C abgekühlt. 6,0 ml Thionylchlorid wurden zu der Lösung hinzugegeben und die Lösung 30 Minuten lang in einem Eisbad stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser geschüttet und das ausgefallene 4-Cyanothioxanthon abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 237 bis 239°C.

C. 4-(5-Tetrazolyl)thioxanthon

2,37 g 4-Cyanothioxanthon, 0,78 g Natriumazid, 0,64 g Ammoniumchlorid und Dimethylsulfoxyd wurden 6 1/2 Stunden lang zusammen bei 125 bis 130°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Salzsäure geschüttet. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit warmer, 1prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlosung (100 ml) behandelt, filtriert und das Filtrat angesäuert mit verdünnter Salzsäure. Das ausgefallene 4-(5-Tetrazolyl)thioxanthon wurde abfiltriert und getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 26O°C unter Zersetzung. Ein Teil wurde aus Essigsäure umkristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von 26O°C.

^C14^H8^N4^OS

Gefunden: C ,59,48 %; 11,3,14 %; N| 19,48 %.

Berechnet: 0,60,00 %; Hj2,88 %; N,19,99 %.

Beispiel 15 Thioxanthon-2,6-dicarbonsäure

Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, wobei 2,5-Dicyanonitrobenzol verwendet wurde, um 2,4*,5-Tricyano-

409812/1245

diphenylsulfid zu erhalten, das einen Schmelzpunkt von 185 bis 186 C hatte. Die Hydrolyse und Cyclisierung wurde ähnlich ausgeführt und ergab Thioxanthon-2/6-dicarbonsäure, die nach Kristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol einen Schmelzpunkt von etwa 465°C hatte (Sublimation).

Beispiel 16 Thioxanthon-2,7-dicarbonsäure

Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, wobei 2,4-Dicyanonitrobenzol verwendet wurde, um das 2,4,4'-Tricyanophenylsulfid zu erhalten, das einen Schmelzpunkt von 217 bis 218 C hatte. Die Hydrolyse und die Cyclisierung wurden durch ähnliche Methoden ausgeführt, um Thioxanthon-2,7-dicarbonsäure zu erhalten, die Kristalle aus einer Mischung von Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid bildete. Die Kristalle schmolzen nicht unterhalb von 45O°C, aber sublimierten.

Beispiel 17 Herstellung von Thioxanthon-3-carbonsäure A. Herstellung von Nitroterephthalamid

Eine Mischung von 50 g Nitroterephthalsäure, 250 ml Thionylchlorid und 5 Tropfen Dimethylformamid wurden 2 Stun den lang unter Rückfluß gekocht. Das Thionylchlorid wurde im Rotationsverdampfer entfernt und das restliche Säurechlorid in Tropfen zu einer gerührten wässrigen Lösung von Ammoniak (500 ml) (g 0,880) unter Kühlung der Reaktions mischung durch ein Eisbad hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und das Amid abfiltriert, mit ''..-,.r^

gewaschen und bei 11O⁰C getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 275 bis 276°.

B. Herstellung von Nitroterephthalnitril

Zu einer Lösung von 2 5 ml Thionylchlorid in 175 ml Dimethylformamid wurden 22,2 g Nitroterepht)ialamid in kleinen Portionen zugegeben, wobei die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von O⁰C während der Reaktion gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 1 Stunde lang bei 0 C gerührt und dann auf Eis gegossen. Das Nitril wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 124 bis 126°C.

C. Herstellung von Phenylthioterephthalnitril

Zu einer Natriummethoxydlösung, die durch Lösen von . 1,76 g Natrium in 40 ml trockenem Methanol erhalten wurde, wurden 6,92 g redestilliertes Thiophenol zugegeben und aas Methanol in dem Rotationsverdampfer entfernt. Dann wurden 50 ml Dimethylsulfoxyd hinzugegeben und zu der erhaltenen Lösung 10,38 g Nitroterephthalnitril hinzugegeben. Die dunkelbraune Lösung wurde auf dem Dampfbad 2 Stunden lang erhitzt und dann auf Eis gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 106°C. Umkristallisation aus Äthanol ergab ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 111°C.

4098 1 2 / 1 2 4 b

D. Herstellung von Phenylthioterephthalsaure

Eine Mischung von 6,73 g Phenylthioterephthalnitril, 4,20 g Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser und 100 ml Äthanol wurden unter Rückfluß gekocht. Sobald sich Ammoniak entwickelte, begannen die Natriumsalze auszufallen und deshalb wurde Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, um die Salze in Lösung zu halten. Nach 2 Stunden wurde
das Äthanol abdestiliiert, während mehr Wasser (150 ml)
hinzugegeben wurde. Die Lösung wurde filtriert und in
eine Mischung von Eis und einem Überschuß von Salzsäure
eingeschüttet. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110 C getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 328 bis 331°C (Sublimation).

E. Herstellung von Thioxanthon-3-carbonsäure

7,10 g Phenylthioterephthalsaure wurden mit 50 g PoIyphosphorsäure 2 Stunden lang bei 210 bis 215°C erhitzt unter gelegentlichem Rühren. Die dunkle Mischung wurde in Wasser geschüttet und zum Siedepunkt erhitzt. Das grünliche Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Der
Schmelzpunkt lag bei 303 bis 3O5°C. Eine weitere Umkristallisation aus Essigsäure ergab einen Schmelzpunkt von 314 bis 315°C. Eine zweite Charge, die durch Verdünnen
der halbverdampften Essigsäurelösung mit Wasser erhalten wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 313 bis 314°C.

C₁₄H₈O₃S

Gefunden: C,65,59 %; H,3,25 %;
Berechnet: 0,65,63 %; H|3,15 %.

-409812/1245

Beispiel 18 Herstellung von 3- (5-Tetrazolyl) thioxanthon.

A. Herstellung von Thioxanthon-3-carboxamid

3,00g der im Beispiel 1 hergestellten Thioxanthon-3-carbonsäure wurden mit 20 ml Thionylchlorid 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß von Thionylchlorid wurde abgedampft und das restliche Säurechlorid in Methylenchlorid (70 ml) gelöst und zu einer wässrigen Ammoniaklösung (g 0,880) (70 ml) hinzugegeben. Das ausgefallene Amid wurde abfiltriert und bei 110°C getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 287 bis 291°C.

B. 3-Cyanothioxanthon

3,09 g Thioxanthon-3-carboxamid wurden in 50 ml heißem Dimethylformamid gelöst und dann auf -30 C abgekühlt, worauf das feste Ausgangsmaterial sich abschied. Zu dieser gerührten Mischung wurden bei -20° bis -30°C 7,5 ml Thionylchlorid tropfenweise während 10 Minuten hinzugegeben und die Mischung dann 2 Stunden lang in einem Eisbad gerührt, wobei die Temperatur auf 5°C anstieg. Einige restliche Feststoffe wurden belassen. Die Mischung wurde in Eiswasser gegeben und das grünlichgelbliche Produkt wurde abfiltriert und bei 110⁰C getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 255 bis 256°C (Erweichungspunkt 251°).

C. Herstellung von 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon

Eine Mischung von 2,56 g 3-Cyanothioxanthon, 0,84 g Natriumazid und 0,70 g Ammoniumchlorid in 20 ml Dimethylformamid wurden 5 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt.

Ü \i i« i / / ι 2 Ä b

Das Nitri1 löste sich nach 2 Stunden, während zu gleicher Zeit ein Niederschlag des gebildeten Produktes ausfiel. Viel Feststoff kristallisierte während des Kühlens aus. Die Reaktionsmischung wurde in einen Überschuß von verdünnter Salzsäure geschüttet und der gelbe Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieser wurde in verdünntem Natriumhydroxyd gelöst, filtriert und wieder ausgefällt mit verdünnter Salzsäure. Das Produkt wurde abfiltriert und bei 110⁰C getrocknet und dann aus Dimethylformamid umkristallisiert und bei 154°C/15 mm Quecksilber getrocknet. Es zersetzte sich bei 290 C. C₁₄H₈N₄OS

Gefunden: C,6O,13 %; H₁2,98 %; N^O,25 %. Berechnet: C,60,60 %; H₁2,88 %; N,19,99 %.

Beispiel 19 Herstellung von 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon A. Herstellung von 2-Phenylthio-4-(5-tetrazolyl)benzo nitril

2,36 g Phenylthioterephthalnitril des Beispiels 1 (C), 0,65 g Natriumazid und 0,54 g Ammoniumchlorid wurden in 25 ml Dimethylformamid 16 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Ein unlösliches Depot von Natriumchlorid wurde gebildet. Die Reaktionsmischung wurde in Salzsäure (50 ml 0,6 normal) geschüttet. Nachdem der ölige Niederschlag kristallisiert war, wurde dieser abfiltriert, aus Essigsäure umkristallisiert und im Vakuum über Natriumhydroxydblättchen getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 187°C.

0 S h 12 I "i 2 4b

Gefunden: C,59,9O %; H,3,3O %; N,25,36 %. Berechnet: (^60,22 %; H_|3_/22 %; Ν,25,Ο9 %.

B. Herstellung von 2-Phenylthio-4-(5-tetrazolyl)benzoesäure

2-Phenylthio-4-(5-tetrazolyl)benzonitril (1,89 g) wurden in 100 ml 0,5n Natriumhydroxydlösung gelöst und 9 1/2 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde dann in eine Mischung von Eis und überschüssiger Salzsäure geschüttet und das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Der Schmelzpunkt lag bei 239 bis 24O°C.

^C14^H1O^N4°2^S

Gefunden: ' C,55,91 %; H,3,52 %; N₄18,70 %.

Berechnet: C₍56,39 %; Hj3,38 %; N,18,78 %.

C. Herstellung von 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon

0,50 g 2-Phenylthio-4-(5-tetrazolyl)benzoesäure wurden 1 Stunde lang mit 10 g Polyphosphorsäure bei 100 C gerührt. Die orange Mischung wurde mit Wasser zersetzt und der erhaltene gelbe Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet. Der Schmelzpunkt lag bei 285 bis 287° unter Zersetzung. Das Produkt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert und bei 154°/15 mm Quecksilber getrocknet. Es zersetzte sich bei 290 bis 292°C.

Beispiel 20 Herstellung von 7-Chlorthioxanthon~3-carbonsäure

^A* Herstellung von p-Chlorphenylthioterephthalsäure

8,0 g p-Chlorphenylthioterephthalnitril, 4,55 g Natriumhydroxyd und 150 ml Wasser wurden 16 Stunden lang zusammen unter Rückfluß erhitzt. Durch Filtration wurde unlöslicher Rückstand von p-Chlorphenylthioterephthaldiamid entfernt, der bei 308 bis 310⁰C schmolz. Durch Ansäuerung des Filtrats mit Salzsäure wurde p-Chlorphenylthioterephthalsäure erhalten, die einen Schmelzpunkt von 346 bis 347°C hatte. Ein Teil wurde aus Essigsäure umkristallisiert und schmolz dann bei 353 bis 354 C.

B. Herstellung von 7-Chlorthioxanthon-3-carbonsäure

9,10 g p-Chlorphenylthioterephthalsäüre wurden mit 125 ml Schwefelsäure 2 Stunden lang bei 110°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und das gelbe Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 7-Chlorthioxanthon-3-carbonsäure erhalten wurde. Ein Teil wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, welches bei 365 C unter Sublimation schmolz.

Gefunden: 0,58,14 %; H,2,56 %. Berechnet: C,57,84 %; H₁2,43 %.

Beispiel A - Puderkapseln für die Inhalation

Das Natriumsalz von 3-(5-Tetrazolyl)-7-äthylthioxanthon (0,5 bis 7,0 um Puder) 4 mg

Milchzucker (30 bis 90 um Puder) 46,0 rag

Die Puder wurden vermischt, bis sie homogen waren und in Hartgelatinkapseln geeigneter Größe abgefüllt, so daß jede Kapsel 50 mg der Mischung enthielt.

Beispiel B Injektionslösung

Das Natriumsalz von 3-(5-Tetrazolyl)-

7-äthylthioxantho.n 50 mg

Wasser für Injektionen (B.P. = British Pharmacopeia) bis 5,0 ml

Das Natriumsalz wurde in 95 Prozent des Wassers gelöst und dann aufgefüllt und durch Filtration sterilisiert. Die resultierende Lösung wurde in Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.

Beispiel C Inhalation-Aerosol

3-(5-Tetrazolyl)-7-äthylthioxanthon (0,5 bis 7,0 um Puder) 200 mg

Sorbitantrioleat 100 mg

Saccharin (Natriumsalz) (0,5 bis

7,0 um Puder) 5 mg

Menthol 2 mg

Trichlorfluormethan 4,5 g

Dichlordifluormethan bis 10,0 ml

Das Sorbitantrioleat und Menthol werden im Trichlorfluor-

4098 12/1245

methan gelöst. Das Natriumsalz des Saccharins und die Tetrazoly!verbindungen werden in der Mischung dispergiert und die so erhaltene Mischung in einen geeigneten Aerosolkanister eingegeben und schließlich das Dichlorfluormethan durch ein Ventilsystem injiziert. Diese Zubereitung enthält 2 ml Säure pro 100 μΐ Dosis.

Beispiel D Suppositorien

3-(5-Tetrazolyl)-7-methylthioxanthon 250 mg Suppositorienbase 1,8 g

Die Tetrazolylverbindung in Form eines feinen Puders wurde in einem kleinen und geschmolzenen Anteil der Suppositorienbase bei 50°C dispergiert. Die Dispersion wurde in die Hauptmenge der Base eingebracht bei der gleichen Temperatur und dann auf 42 bis 45°C abgekühlt. Darauf wurde die Mischung in geeignete Formen von je 2 g eingegossen und verfestigt bei 15 bis 20⁰C. Suppositorienbasen waren Massa Esterinum C und Witten H Suppositorienkomponenten.

Beispiel E Kapseln

3-(5-Tetrazolyl)-7-methylthioxanthon 250 mg

Milchzucker 100 mg

Maisstärke 100 mg

Magnesiumstearat 10 mg

U Ü b bi V / i 2 U b

Die Einzelkomponenten wurden miteinander vermischt, bis sie homogen waren und 460 mg der erhaltenen Mischung in jede Hartgelatinkapsel abgefüllt.

Beispiel F Tablette

3-(5-Tetrazolyl)-7-methylthioxanthon 500 mg

Maisstärke 100 mg

Mikrokristalline Cellulose 75 mg

Magnesiumstearat 10 mg

granuliert mit Polyvinylpyrrolidon (10 Gewichtsprozent pro Volumenkonzentration) in wässrigem Äthanol (50 Gewichtsprozent pro Volumenkonzentration),

Die Tetrazolylverbindung, die Maisstärke und die Mikrokristalline Cellulose wurden zusammen gemischt und mit dem alkoholischen Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die erhaltenen Körnchen wurden getrocknet und zu Tabletten gepresst, wobei jede ein Gewicht von etwa 690 mg hat.

Beispiel G Lotion für lokale Verwendung

Das Natriumsalz von 3-(5-Tetrazolyl)-

7-methylthioxanthon 0,5 g

Sorbitanmonolaurat 0,6 g

Polysorbat 20 0,6 g

Cetostearylalkohol 1,2 g

Glycerin 6,0 g

Methylhydroxybenzoat 0,2 g

gereinigtes Wasser (B.P. (British

Pharmacopeia) bis 1OO,O ml

Das Methylhydroxybenzoat und Glycerin wurden in 70 ml des Wassers bei 75 C gelöst. Das Sorbitanmonolaurat, PoIysorbat 20 und Cetostearylalkohol wurden bei 75°C zusammen geschmolzen und zu der wässrigen Lösung hinzugegeben. Die erhaltene Emulsion wurde homogenisiert, unter kontinuierlichem Rühren abgekühlt und das Natriumsalz der Thioxanthonverbindung zu der Lösung in dem verbleibenden Wasser hinzugefügt. Die ganze Mischung wurde gerührt, bis sie homogen war.

Beispiel H Nasentropfen

3-(5-Tetrazolyl)-7-methylthioxanthon 2,0 g Chlorbutol 0,5 g

Gereinigtes Wasser B.P. (British

Pharmacopeia) bis 100,0 ml

Die Einzelkomponenten wurden in 9 5 ml gereinigtem Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Die erhaltene Mischung wurde auf 100 ml mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und durch Filtration gereinigt.

Beispiel I Augentropfen

Das Natriumsalz des 3-(5-Tetrazolyl)-

7-methylthioxanthons 2,0 g

i* ü y b \ii ι 2 4 b

23ΑΛ799

Methylhydroxybenzoat 0,10 g

Propylhydroxybenzoat 0,04 g

gereinigtes Wasser B.P. (British

Pharmacopeia) bis 100,00 ml

Die Methyl- und Propylhydroxybenzoate wurden in 70 ml gereinigtem Wasser bei 75 C gelöst und die erhaltene Lösung abgekühlt. Das Natriumsalz wurde dann zugesetzt und die Lösung mit gereinigtem Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösung wurde sterilisiert durch Filtration durch einen Membranfilter mit 0,22 um Porengröße und unter aseptischen Bedingungen in geeignete sterile Behälter abgepackt.

Ü y b \ 11

Claims (22)

Patentansprüche

1. Arzneimittel enthaltend eine tricyclische Verbindung der Formel I

(II

in der Z eine Carboxyl-, 5-Tetrazolyl-, 5-(1-Alkyl)-tetrazolyl- oder 5-(2-Alkyl)tetrazolylgruppe in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung ist, wobei die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder eine basische oder saure Gruppe substi-

tuiert sein können; und Z Wasserstoff, einer der unter Z definierten Substituenten, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Acyl, Alkyl oder Alkoxy in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung ist, wobei der Alkylanteil der Substituenten Acyl, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Acylamino, Alkylsulf inyl oder Alkylsulfonyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze und - wenn wenigstens einer der Reste Z' oder Z eine Carboxylgruppe ist deren Ester oder Amide;

in Assoziation mit einem pharmazeutisch verträglichen Carrier-

t* Ü ¹J 'ο i /. / \ /

2. Arzneimittel enthaltend eine tricyclische Verbindung der Formel II

(II!

in der Z eine 5-(i-R)Tetrazolyl- oder 5-(2-R)Tetrazolylgruppe, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation ist, eine Gruppe CO₃R, in welcher R die obige Bedeutung hat, oder eine gegebenenfalls substi-

2
tuierte Carboxamidgruppe ist und Z Wasserstoff, einer der unter Z angegebenen Substituenten, Nitro, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Cyano, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist, in welcher der Alkylantei1 der Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Thioalkyl-, Acylamino-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylsubstituenten 1 bis 6 Kohlenstoff atome hat.

3. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, in welchen das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, oder Ammoniumsalz ist oder ein Salz einer organischen Base, wie beispielsweise Triäthanolamin, Diäthylaminoäthylamin, Piperazin oder Morpholin.

£09812/1245

4. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in welchen das Arzneimittel in eine geeignete Form für orale oder rektale Administration gebracht wird.

5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4, in welcher das Arzneimittel in die Form einer Einzeldosis gebracht wird, wie beispielsweise eine Tablette oder eine Kapsel.

6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, in welcher jede Einzeldosis von 50 bis 500 mg der tricyclischen Verbindung enthält.

7. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in welchen die tricyclische Verbindung in Form eines mikronisierten Puders vorliegt, das für die Behandlung der Lunge geeignet ist.

8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, in der das Arzneimittel eine selbst-treibende Aerosolzubereitung in einem geschlossenen Behälter ist.

9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8, in welcher die tricyclische Verbindung von 0,1 bis 20 Gewichtsprozent pro Gewichtskonzentration (w/w) der pharmazeutischen Zubereitung enthält.

10. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, in welchen die Zubereitung 0,01 bis 20 Gewichtsprozent pro Gewichtskonzentration (w/w) eines oberflächenaktiven Mittels enthält.

4oaö \ii \'ikb

11. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, in welcher die zu einem mikronisierten Puder verarbeitete tricyclische Verbindung frei von einem flüssigen Carrier in einer Kapsel verarbeitet ist, die für die Verwendung in einem Inhalationsapparat geeignet ist.

12. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, in welcher der Carrier Zuckerpartikelchen enthält.

13. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 7 bis 12, in welchen wenigstens 95 Prozent, bezogen auf die Anzahl, der Partikelchen der pulverisierten tricyclischen Verbindungen einen Durchmesser von weniger als 7 u haben und in welchen wenigstens 33 Gewichtsprozent der Partikelchen der pulverisierten tricyclischen Verbindung einen Durchmesser von mehr als 0,5 μ haben.

14. Ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, in welchem die tricyclische Verbindung mit dem pharmazeutisch verträglichen Carrier innig vermischt wird.

15> Tricyclische Verbindungen der Formel III

(III)

AUU ti ι / / i 2 I, b

in welcher Z eine Carboxyl-, 5-Tetrazolyl-, 5-(1-Alkyl)-tetrazolyl- oder 5-(2-Alkyl)tetrazolylgruppe in 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung ist, wobei die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffätome haben und gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine basische oder saure Gruppe substitu-

2
iert sein können; und Z Wasserstoff ist, ausgenommen wenn Z eine Carboxylgruppe in der 2- oder 4-Stellungist,

2
oder Z Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Acyl, Alkyl, oder Alkoxy in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung ist, wobei der Alkylanteil der Substituenten Acyl, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Acylamino, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; oder deren

1 2 Salze und - wenn wenigstens einer der Reste Z oder Z eine Carboxylgruppe ist - deren Ester oder Amide.

16. Tricyclische Verbindungen, und zwar: 2,6-Dicarboxythioxanthon,
2,7-Dicarboxythioxanthon,
3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon, 3-Carboxythioxanthon,

3-(5-Tetrazolyl)-7-methylthioxanthon, 3-(5-Tetrazolyl)-7-äthylthioxanthon, und 3-(5-Tetrazolyl)-7-methoxythioxanthon

und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Kationen,

409612/Ί245

9344799

17. Tricyclische Verbindungen der Formel IV

(IV)

in welcher Z eine 5-(i-R)Tetrazolyl- oder 5-(2-R)Tetrazolylgruppe, in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen oder ein Kation ist, eine CO„R-Gruppe,

in welcher R die obige Bedeutung hat oder eine gegebenen-

falls substituierte Carboxamidgruppe ist; und Z Wasserstoff, einer der unter Z genannten Substituenten, Nitro, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Acyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Cyano, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ist, in welcher
der Alkylanteil der Substituenten Alkyl, Alkoxy, Acyl, Thioalkyl, Acylamino, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl 1 bis

Kohlenstoffatome hat vorausgesetzt, daß - wenn Z Wasserstoff ist - Z weder die obengenannte Gruppe CO₃R noch eine gegebenenfalls substituierte Carboxamidgruppe ist, wenn Z in der 2- oder 3-Stellung steht.

18. Tricyclische Verbindungen der Formel V

(V)

ae ι / / ι IL^

in der Z eine Carboxylgruppe, eine pharmazeutisch verträgliche Carboxylatsalzgruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe

oder eine 5-Tetrazolylsalzgruppe ist; und Z Wasserstoff, einer der unter Z definierten Substituenten, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Nitro, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Acyl, Alkyl oder Alkoxy in 6- oder 7-Stellung ist, wobei der Alkylanteil der Substituenten Acyl, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Acylamino, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.

19, Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18 in Form von festen Partikelchen.

20- Eine Verbindung gemäß Anspruch 19, in welcher wenigstens 95 Prozent, bezogen auf die Anzahl der Partikelchen einen Durchmesser von weniger als 7 u und wenigstens 98 Gewichtsprozent der Partikel einen Durchmesser größer als 0,5 μ haben.

21. Verfahren zur Herstellung einer tricyclischen Verbindung der Formel III

(Uli

in welcher Z eine Carboxyl-, 5-Tetrazolyl-, 5-(1-Alkyl)-tetrazolyl- oder 5-(2-Alkyl)tetrazolyi_grUpp_e in 1-, 2-,

h ο y ti \ 2 / ι 2 u ο

3- oder 4-Stellung ist, wobei die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und jede gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine basische oder saure Gruppe substitu-

iert sein kann; und Z Wasserstoff ist, ausgenommen wenn Z eine Carboxylgruppe in der 2- oder 4-Stellung ist, oder

Z eine Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Acyl, Alkyl oder Alkoxygruppe in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung ist, wobei der Alkylanteil der Substituenten Acyl, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Acylamino, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; oder deren Salze und - wenn wenigstens einer der Substituenten Z oder

Z eine Carboxylgruppe ist - deren Ester oder Amide, dadurch gekennzeichnet, daß

1 2 a) wenn einer oder beide der Reste Z und Z eine Tetrazolyl- oder (1-Alkyl)tetrazolylgruppe sind, man eine Verbindung der Formel IX

(IX)

7 1

in der Y einer der oben unter Z definierten Substituenten oder eine Tetrazolylgruppen-Vorstufe, und Y einer der oben unter Z definierten Substituenten oder eine Tetrazolylgruppen-Vorstufe ist, vorausgesetzt, daß wenigstens einer der Rest"Y

oder Y eine Tetrazolylgruppen-Vorstufe ist, mit

u ο in; ι / / ! :> L ο

Stickstoffwässerstoffsäure oder deren Salze oder mit salpetriger Säure umsetzt;

b) wenn einer oder beide der Substituenten Z und

Z Carboxyl sind, man eine Verbindung der Formel X

(X)

in welcher Y eine Carboxylgruppen-Vorstufe oder einer der oben unter Z definierten Substituenten

ist; und Y eine Carboxylgruppen-Vorstufe oder

einer der oben unter Z definierten Substituenten ist, vorausgesetzt, daß wenigstens einer der Reste

1 2
Y oder Y eine Carboxylgruppen-Vorstufe ist, mit einer geeigneten wässrigen Base oder mit einer wässrigen Mineralsäure hydrolysiert, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Säure;

c) man eine Verbindung der Formel XII

(XU)

in der Y eine Acylgruppe oder einer der oben unter

1

Z definierten Substituenten der Formel III ist; Y eine Carbonyl- oder Methylengruppe und Y eine Acyl-

gruppe oder einer der oben unter Z- definierten Substituenten der Formel III ist, vorausgesetzt, daß -

ti a ι. ι /.: / ! ν 4 D

ORIGINAL INSPECTED

r 16

wenn Y der gleiche Substituent wie Z und Y

2 3 der gleiche Substituent wie Z ist, Y Methylen ist, mit einem geeigneten Oxydationsmittel oxydiert;

d) man eine Verbindung der Formel VII

(VIII

1 2
in welcher Z und Z jeweils die gleiche Bedeu-

tung wie in Formel III haben; einer der Reste R

und R eine Mercaptogruppe oder eine Vorstufe davon und der andere eine abspaltbare Gruppe ist, cyclisiert;

e) man in eine Verbindung der Formel XIII

Q .

(XIII)

in der Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat und Q Wasserstoff, eine abspaltbare Gruppe oder eine Vorstufe ist, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, Nitro, Cyano, Halogen oder Alkoxygruppen einführt nach bekannten Verfahren,

um Verbindungen zu erhalten, in denen Z eine Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Thioalkyl, Amino, Acylamino, 4 Ü S Ö Ml j IUh

Nitro, Cyano, Halogen oder Alkoxygruppe ist;

f) man eine Verbindung der Formel VIII

(VJJ])

R⁵ R⁵

1 2
in der Z und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben und R und R gleich oder verschieden sind und jeder eine abspaltbare Gruppe bedeuten, mit einem anorganischen Sulfid umsetzt; oder

g) man eine Verbindung der Formel VI

(VI)

1 2
in welcher Z und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben und R eine Carboxygruppe oder ein Derivat davon ist, cyclisiert zur Herstellung einer tricyclischen Verbindung der Formel III;

und wenn ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Amid oder Ester oder eine Alkyltetrazoly!verbindung der Formel III erwünscht ist, man gegebenenfalls die Endprodukte jeder der oben angegebenen Reaktionen zu den korrespondierenden pharmazeutisch verträglichen Salzen, Amiden oder Estern oder

4 Ü y 8 \'lf ι 24b

zu den 1- oder 2-Alkyltetrazolylverbindungen umwandelt, wie in Formel III beschrieben.

22. Ein Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zur Herstellung der tricyclischen Verbindung in flüssiger Phase unter Erhitzen durchgeführt wird.

409ö12/124S

απ)

(IVl

(V)

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(VII)

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I' (VIII)

i-Y7 (IX)

(X)

(XI)

9« Ml : ..; i 5

(XII)

(XIII)

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(XVj

A 0.98 1 2/1245

5 ." h

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409812/1245