CH649289A5 - 2-pyridyl- und 2-pyrimidylaminobenzoesaeuren. - Google Patents

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CH649289A5
CH649289A5 CH8381/78A CH838178A CH649289A5 CH 649289 A5 CH649289 A5 CH 649289A5 CH 8381/78 A CH8381/78 A CH 8381/78A CH 838178 A CH838178 A CH 838178A CH 649289 A5 CH649289 A5 CH 649289A5
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Ernst-Otto Dr Renth
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Description

Die Erfindung betrifft die in Patentanspruch 1 definierten neuen 2-Pyridyl- und 2-Pyrimidylaminobenzoesäuren; pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, sowie die im kennzeichnenden Teil der Patentansprüche 3-11 definierten Herstellungsverfahren.
Als niedere Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen sind allgemein solche Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 C-Atome enthalten, wobei die Kohlenwasserstoffgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und die entsprechenden Alkoxygruppen, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl.
Im Rahmen der obigen Definitionen bedeuten Rt und R2 vorzugsweise Wasserstoff, einen ankondensierten Benzolring, den Tetrazol-5-ylrest oder die Carboxylgruppe. R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Soweit Salze mit basischen Komponenten vorliegen, dienen als solche vor allem Alkali- oder Erdalkalibasen, z. B. Kalium- oder Natriumhydroxid, oder starke organische Basen, z.B. Niederalkylami-ne, Äthanolamin, Di- oder Triäthanolamin. Die Oxidation nach den in den Patentansprüchen 3 und 4 angegebenen Verfahren wird in der Regel mit starken Oxidationsmitteln, z.B. Kaliumpermanganat in wässriger, mit Magnesiumsulfat abgepufferter Lösung, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Zur Abspaltung der N-Acylgruppe kann anschliessend beispielsweise alkalisch, bevorzugt mit Kaliumhydroxid, verseift werden.
Der Rest R bedeutet einen Alkylrest, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, etwa Methyl, oder einen ungesättigten
649 289
4
Kohlenwasserstoffrest, oder auch einen durch Hydroxy, Oxo oder Halogen substituierten Kohlenwasserstoffrest.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung von 2-Halogenpyridinen mit o-Toluidin-Derivaten und anschliessende Acylierung.
Zur Ringöffnung gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch 5 können als basische Stoffe insbesondere Alkalien dienen, z. B. Natronlauge, Kalilauge, wobei die Reaktionstemperatur bevorzugt zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegt.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, etwa nach den in der deutschen Offenlegungsschrift 2 557 425 beschriebenen Verfahren.
Im Verfahren nach Patentanspruch 11 bedeutet R3" einen durch alkalische Verseifung oder durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest, z.B. einen Acylrest oder einen Benzylrest.
Die Ausgangsstoffe für die Verfahren nach den Patentansprüchen 6 bis 11 sind nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar oder können als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen dienen. Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für die Prophylaxe und Behandlung von allergischen Krankheiten wie Asthma oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen, atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen ausserdem muskelrelaxierende (bronchodila-torische) und vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten Anwendung, der Asthma-Prophylaxe, sind als Vorteile gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen. Für die Anwendung können die erfindungsgemässen Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet werden, z.B. zu Kapseln, Tabletten, Dragées, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe; zu sterilen isotonischen wässrigen Lösungen für die parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen oder Sprays für die lokale Applikation.
Die Einzeldosis hängt von der Indikation, z.B. von der Beschaffenheit des allergischen Zustands ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht bei der pulmonalen Anwendung etwa 2 bis 40 mg, bei der intravenösen Anwendung etwa 15 bis 600 mg, bei der oralen Anwendung etwa 45 bis 1200 mg. Nasal oder okular werden in der Regel etwa 2,5 bis 75 mg angewendet.
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemässen Wirkstoffen angegeben:
Salben
Tabletten
Zusammensetzung:
a) 4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dinatrium Stearinsäure Traubenzucker b) Wirkstoff gemäss der Erfindung Stearinsäure Traubenzucker
Zusammensetzung:
g/100gSalbe
5 Wirkstoff gemäss der Erfindung
2,000
. Rauchende Salzsäure
0,011
Natriumpyrosulfit
0,050
Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol
und Stearylalkohol
20,000
10 weisse Vaseline
5,000
künstliches Bergamotteöl
0,075
destilliertes Wasser ad
100,000
0,100 g 0,010 g 1,890 g 2,000 g
0,200 g 0,020 g 1,780 g 2,000 g ss
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe 15 verarbeitet.
Inhalationsaerosol
Zusammensetzung:
2o 4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dikalium 1,00 Teile
Sojalecithin 0,20 Teile
Treibgasmischung
(Frigen 11,12 und 114) ad 100,00 Teile
25 Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt; der einzelne Hub wird so bemessen, dass eine Dosis von 5 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verso wendet.
Ampullen (Injektionslösungen) Zusammensetzung:
35 N-Acetyl-N-(2-Pyridyl)-amino-
isophthalsäuredinatrium 10,0 Gew.-Teile
Natriumpyrosulfit _ l,0Gew.-Teil
Dinatriumsalz der Äthylen-
diamintetraessigsäure 0,5 Gew.-Teile
40 Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. 45 Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Für die Anwendung als Aerosol können die erfindungs-50 gemässen Wirkstoffe auch in mikronisierter Form (Teilchen-grösse im wesentlichen etwa 2-6 um), gegebenenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägerstoffen, etwa Lactose, in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Zur Applikation dienen übliche Geräte für die Pulver-Inhalation. In jede Kapsel wer-55 den z. B. etwa 2 bis 40 mg Wirkstoff und 0 bis 40 mg Lactose eingefüllt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Herstellungsverfahren.
Die UV-Spektren wurden mit einem Spektralfotometer 6o DMR 21 der Firma Zeiss, Oberkochen, aufgenommen. Jeweils 10-20 mg der Substanz wurden genau eingewogen und - bei den mit * gekennzeichneten Substanzen nach Anlösen mit 10 ml Dimethylsulfoxid - in 0,01 n Natronlauge gelöst bzw. damit verdünnt.
Ausgewählt wurden die langwelligen Absorptionsbanden. Es wurden die Absorptionen im Maximum als tanax [nm] mit den dazugehörigen molaren logarithmischen Extinktionskoeffizienten log e angegeben.
5
649 289
Beispiel 1
4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dikalium
UV-Spektrum
X max loge
288 nm 4,18
328 nm 4,30
C02Na
Beispiel 3
2-(2-Pyridylamino)-5-( 1 H-tetrazol-5-yl)-benzoesäuredinatrium
10
4,8 g des N-(2-Pyridyl)-2,4-dimethylacetanilids (Fp. 46-50 "C), hergestellt aus 2-Chlorpyridin und 2,4-Dimethyl-anilin bei 160-170 °C und anschliessender Acetylierung mit Acetanhydrid, werden zusammen mit 2,4 g Magnesiumsulfat in Wasser gelöst. Zu der auf 30 °C angewärmten Lösung werden 12,64 g Kaliumpermanganat portionsweise gegeben. Es wird 2 Stunden bei 80-90 °C auf dem Wasserbad nachgerührt, das entstandene Mangandioxid heiss abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Einengen der Lösung auf ein Volumen von 50 ml wird mit 50 ml Äthanol verdünnt und das ausgefallene Kaliumsulfat abgesaugt. Die alkoho-lisch-wässrige Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Äthanol/Äther zum Kristallisieren gebracht.
1 g des so erhaltenen N-Acetyl-N-(2-pyridyl)-4-amino-isophthalsäuredikaliums wird 2 Stunden mit 0,4 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser am Rückfluss gekocht und der Rückstand mit Äthanol/Äther verrieben. Das 4-(2-Pyridyl-amino)-isophthalsäure-dikalium (charakterisiert durch NMR-Spektrum) kristallisiert aus.
Beispiel 2
4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dinatrium C02Na x 3
H20
—N Na
8 g ll-H-ll-oxopyrido[2,l-b]-2-(lH-tetrazol-5-yl)-china-zolin werden 2 Stunden mit 60,6 ml 1 n Natronlauge auf 70 °C erhitzt. Danach wird das Wasser abdestilliert. Die Kri-2o stalle werden mit wenig Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und bei 60 °C im Vakuum getrocknet.
Analyse: C13H8N602Na2 x 3 H20
ber.: gef.:
C C
41,05 41,98
25
UV-Spektrum
H 3,68 H 3,54
X max loge
N 22,10% N 22,18%
290 nm 4,24
317 nm A,21
30
Beispiel 4
2-(2-Pyridylamino)-5-(lH-tetrazol-5-yl)-benzoesäuredinatrium
CCLNa x2 H20
— NH
N — N
<f II X 3 H20
N—N Na
40
5,24 g 11-H-l l-oxo-pyrido[2,l-b]chinazolin-2-carbon-säurenatrium werden mit 20 ml 1 n Natronlauge 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Es entsteht eine klare gelbe Lösung. Danach wird das Wasser mit Chloroform azeotrop abgeschleppt. Die Kristalle werden mit wenig Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Analyse: C13H8N204Na2 x 2H20 ber.: C 46,15 H 3,55 N 8,28 H20 10,65% gef.: C 46,04 H 3,34 N 8,15 H20 11,16%
6,2 g 2-(2-Pyridylamino)-5-cyano-benzoesäurenatrium, 1,8 g Natriumazid und 1,5 g Ammoniumchlorid werden in 45 60 ml Dimethylformamid 10 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach Abtrennen der anorganischen Bestandteile wird eingedampft und der Rückstand mit Äthanol/Äther verrieben.
UV-Spektrum
À,max loge
290 nm 4,24
317 nm 4,27
In analoger Weise werden folgende Verbindungen (als Natriumsalze) hergestellt; UV-Spektren der Na-Salze angegeben:
Nr. Bezeichnung Strukturformel UV-Spektrum
X max log 8 [nm]
1 4-(2-Pyridylamino)-isophthal- Hflfir rnnPH 288 4,18
säure- 1-mono-methylester* N v/V/ 3 326 4,40
649 289
6
Nr. Bezeichnung Strukturformel UV-Spektrum
X max log s [nm]
2 4-(2-Chinolinyl-amino)-isoph- 292 4,32
thalsäure 355 4,34
6-(2-Carboxy-4-methyl-phenyl-amino)-nicotinsäure
"•CCXr
COOH 320 4,25
0
n
288 326
295 324
4,13 4,37
4,16 4,39
4-(2-Pyridylamino)-isophtal-säure-1 -mono-hydroxamsäure
C-NH-OH
292 324
4,20 4,26
2-(2-Pyridylamino)-terephthal- HOOC^». 252 4,17
säure r n !» 278 4,14
NH
6-(2-Carboxy-4-methoxyphe- CHqO^^^^^COOH m^s^^COÒH 310 4,21 nylamino)-nicotinsäure n rr
6-(3-Carboxy-2-naphthylami- COOH mjs?\^-*C00H 275 4,32
no)-nicotinsäure r Ii 326 4,32
uuun oa m
7
649 289
Nr. Bezeichnung
Strukturformel
UV-Spektrum X max log s [nm]
10 4-(2-Pyrimidylamino)-isoph-thalsäure
H00C
NH
.COOH
288 325
4,23 4,32
11 4-(2-Pyridylamino)-isophthal-säure-1 -mono-N-(l H-tetrazol-. 5-yl)-carboxamid*
U\ XX
NH
/N-N
-( U
\n-ix
290 330
4,17+ 4,43
12 N-Butyl-N-(2-pyridyl)-4-aminoisophthalsäure
HOOG £OOH OC-CH2-CH2-ChT3
13 N-Propionyl-N-(2-pyridyl)-2-amino-5-( 1 H-tetrazol-5-yl)-benzoesäure
N
HOO
V
r"ff y
0C-CH2-CH,
HOOC
14 N-Acetyl-N-(5-carboxy-2-pyri- HOO dyl)-2-aminobenzoesäure
Xî-f-u
OC-CH-
15 N-Formyl-N-(2-pyridyl)-4-amino-isophthalsäure
HOOC\^^COOH
Q-tXX
CHO
16 6-(2-Carboxyphenyl-amino)-nicotinsäure
HOOC_Çj^
HOOC
NH
325 4,30
17 N-Acetyl-N-(2-pyridyl)-4-amino-isophtalsäure r^ri
HOOC
N
oì-CH
COOH
265 3,96

Claims (9)

  1. 649 289
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1.2-Pyridyl- und 2-Pyrimidylaminobenzoesäuren der Formel I
    COOH
    k2 (I),
    in der
    A für = CH- oder = N-,
    Rj a) für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, einen ankondensierten Benzolring, oder b) für-CO-R4, Tetrazol-5-yl, Cyan in 4- oder 5-Stel-lung,
    R2 -CO-R4, Tetrazol-5-yl, Cyan oder, falls Rx eine der unter b) angegebenen Bedeutung hat, auch Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder einen ankondensierten Benzolring,
    R3 für Wasserstoff oder einen niederen Acylrest und R4 für die Hydroxy-, Amino-, Hydroxylamino-, Tetra-zol-5-ylaminogruppe oder für eine niedere Alkoxygruppe steht,
    in Form innerer Salze oder als Salze mit basischen Komponenten.
  2. 2. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 einen niederen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    (II),
    worin R3 die oben, A und Rj die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R2"' die Bedeutungen für R2 im Anspruch 1 aufweist oder einen durch Oxidation in den Rest R2 überführbare Gruppe bedeutet und R einen gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo oder Halogen substituierten Alkylrest oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oxidiert und dass man erhaltene Salze mit Basen gegebenenfalls in innere Salze oder innere Salze gegebenenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II'
    worin A, R, und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R einen gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo oder Halogen substituierten Alkylrest oder einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oxidiert, die N-Acyl-s gruppe abspaltet und dass man erhaltene Salze mit Basen gegebenenfalls in innere Salze oder innere Salze gegebenenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff bedeutet, da-10 durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
    0
    15
    20
    (III)>
    worin A, Rx und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit basischen Stoffen behandelt und dass man erhaltene Salze mit Basen gegebenenfalls in innere Salze oder 25 innere Salze gegebenenfalls in Salze mit Basen umwandelt. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVa
    30
    COOH
    35
    R-,
    40
    (IVa),
    worin A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, » R/ Ri im Anspruch 1 oder eine Estergruppe,
    R2' R2 im Anspruch 1 oder eine Estergruppe und R3' R3 im Anspruch 1 oder eine Benzylgruppe 45 bedeuten und mindestens einer der Reste R/ und R/ eine Estergruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V
    H-R'
    (V),
    50 worin R' für Amino- Hydroxylamino-, Tetrazol-5-ylamino oder für Niederalkoxy steht, umsetzt, eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und erhaltene Salze mit Basen gegebenenfalls in innere Salze oder innere Salze gegebenenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
    55 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rj und/oder R2 eine Cyano-gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVb
    COOH
    Acyl
    (II'), 1
    ----NR2
    (IVb),
    3
    649 289
    worin A, R! und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3' R3 im Anspruch 1 oder eine Benzylgruppe und mindestens einer der beiden Reste Rt und R2 eine Carb-amoylgruppe bedeuten, in eine entsprechende Verbindung überführt, worin Rj und/oder R2 eine Cyanogruppe bedeutet, eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und erhaltene Salze mit Basen gegebenenfalls in innere Salze oder innere Salze gegebenenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
  6. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rj und/oder R2 eine Tetrazol-5-yl-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVb
    COOH
    worin A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Rj' R] im Anspruch 1 oder eine Estergruppe,
    R2' R2 im Anspruch 1 oder eine Estergruppe und R3' R3 im Anspruch 1 oder eine Benzylgruppe bedeuten und mindestens einer der Reste R/ und R2' eine Ester- oder Carbamoylgruppe bedeutet, alkalisch hydroly-siert, eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und erhaltene Salze mit Basen gegebenenfalls in innere Salze oder innere Salze gegebenenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
  7. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV'
    COOH
    "
    (IVb), %
    worin A, Rj und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3' R3 im Anspruch 1 oder eine Benzylgruppe und mindestens einer der beiden Reste Rt und R2 eine Cyanogruppe bedeuten, mit Natriumazid umsetzt, eine allfällige Benzylgruppe abspaltet und erhaltene Salze mit Basen gegebenenfalls in innere Salze oder innere Salze gegebenenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
  8. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rt und/oder R2 eine Carb-oxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVc
    COOH
    (IV'),
    25 worin A, Rj und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3" einen durch alkalische Verseifung oder durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest bedeutet, alkalisch verseift und hydrogenolysiert und dass man erhaltene Salze mit Basen gegebenenfalls in innere Salze oder innere Salze 30 gegebenenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
    35
    (IVc),
    worin A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R/' R, im Anspruch 1 oder R im Anspruch 4, R2" R2 im Anspruch 1 oder R im Anspruch 4, R3" R3 im Anspruch 1 oder eine Benzylgruppe bedeutet und mindestens einer der beiden Reste R/' und R2" den Rest R im Anspruch 4 bedeutet, oxidiert, eine allfallige Benzylgruppe abspaltet und erhaltene Salze mit Basen gegebenenfalls in innere Salze oder innere Salze gegebenenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
  9. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R, und/oder R2 eine Carboxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IVa
    COOH
    50
CH8381/78A 1977-08-10 1978-08-07 2-pyridyl- und 2-pyrimidylaminobenzoesaeuren. CH649289A5 (de)

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