AT373584B - Verfahren zur herstellung neuer 2-pyridylaminobenzoesaeuren und ihre salze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Pyridyl-und 2-Pyrimidylaminobenzoesäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der
A für =CH oder =N-,    RI   a) für Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe, einen ankondensierten Benzolring, eine   Tetrazol-5-yl- oder   Cyanogruppe in 4-oder 5-Stellung, b) für eine Carboxylgruppe und
R2 für eine Carboxygruppe oder, falls RI eine Carboxylgruppe ist, auch für Wasserstoff, einen ankondensierten Benzolring, eine   Tetrazol-5-yl- oder   eine Cyanogruppe in 4-oder
5-Stellung steht, gegebenenfalls in Form innerer Salze oder als Salze mit basischen Komponenten. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der
R Wasserstoff, einen Acyl- oder einen Benzylrest,   RI,   den Rest   R,   oder eine COR'-Gruppe,   R   den Rest R2 oder eine COR''-Gruppe bedeutet, wobei mindestens einer der Reste   R 1   und   R   eine COR'-bzw.

   COR''-Gruppe darstellt und   R'und   R'', die gleich oder verschieden sein können, für eine gegebenenfalls substituierte   NH 2-Gruppe   oder eine   OR" ' -Gruppe   stehen, in der R"'einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, einer sauren oder alkalischen Verseifung unterwirft und gegebenenfalls, wenn R einen Benzylrest darstellt, anschlie- ssend einer Hydrogenolyse, und dass man erhaltene Salze mit Basen gewünschtenfalls in innere Salze, innere Salze gewünschtenfalls in Salze mit Basen umwandelt. 



   Als niedere Alkoxy- und Acylgruppen sind solche Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 C-Atome enthalten, wobei die Kohlenwasserstoffgruppen geradkettig oder verzweigt sein können. 
 EMI1.3 
 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar oder dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für die Prophylaxe und Behandlung von allergischen Krankheiten wie Asthma oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen, atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen ausserdem muskelrelaxierende   (bronchodilatorische)   und vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten Anwendung, der Asthma-Prophylaxe, sind als Vorteile 

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 gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen. 



   Für die Anwendung werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in üblicher Weise mit   Hilfs- und   Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet,   z. B.   zu Kapseln, Tabletten, Dragées, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung ; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe ; zu sterilen isotonischen wässerigen Lösungen für die parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen oder Sprays für die lokale Applikation. 



   Die Einzeldosis hängt von der Indikation,   z. B.   von der Beschaffenheit des allergischen Zustands ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht bei der pulmonalen Anwendung etwa 20 bis 500 pg, bei der intravenösen Anwendung etwa 0, 2 bis 10 mg, bei der oralen Anwendung etwa 1 bis 50 mg. Nasal oder okular werden etwa 0, 5 bis 25 mg angewendet. 



   Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffen angegeben :
Tabletten : 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP> 
<tb> a) <SEP> 4- <SEP> (2-Pyridylamino)-isophthalsäuredinatrium <SEP> 0, <SEP> 100 <SEP> g
<tb> Stearinsäure <SEP> 0, <SEP> 010 <SEP> g
<tb> Traubenzucker <SEP> 1, <SEP> 890 <SEP> g <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 000 <SEP> g
<tb> b) <SEP> Wirkstoff <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> 0, <SEP> 200 <SEP> g
<tb> Stearinsäure <SEP> 0, <SEP> 020 <SEP> g
<tb> Traubenzucker <SEP> 1, <SEP> 780 <SEP> g
<tb> 2, <SEP> 000 <SEP> g
<tb> 
 
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet. 



   Salben : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP> g/100 <SEP> g <SEP> Salbe
<tb> Wirkstoff <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> 2, <SEP> 000 <SEP> 
<tb> Rauchende <SEP> Salzsäure <SEP> 0, <SEP> 011 <SEP> 
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> 
<tb> Gemisch <SEP> aus <SEP> gleichen <SEP> Teilen <SEP> Cetylalkohol
<tb> und <SEP> Stearylalkohol <SEP> 20, <SEP> 000 <SEP> 
<tb> weisse <SEP> Vaseline <SEP> 5, <SEP> 000 <SEP> 
<tb> künstliches <SEP> Bergamotteöl <SEP> 0, <SEP> 075 <SEP> 
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 000 <SEP> 
<tb> 
 Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet. 



  Inhalationsaerosol 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP> 
<tb> 4- <SEP> (2-Pyridylamino)-isophthalsäuredikalium <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> Teile
<tb> Sojalecithin <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> Teile
<tb> Treibgasmischung
<tb> (Frigen <SEP> 11,12 <SEP> und <SEP> 114) <SEP> ad <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> Teile
<tb> 
 

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Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt ; der einzelne Hub wird so bemessen, dass eine Dosis von 5 mg Wirkstoff abgegeben wird. 



   Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet. 



   Ampullen (Injektionslösungen) 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Zusammensetzung <SEP> : <SEP> 
<tb> N-Acetyl-N- <SEP> (2-Pyridyl)-aminoisophthalsäuredinatrium <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> Gew.-Teile <SEP> 
<tb> Natriumpyrosulfit <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> Gew.-Teil <SEP> 
<tb> Dinatriumsalz <SEP> der <SEP> Äthylendiamintetraessigsäure <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> Gew.-Teile <SEP> 
<tb> Natriumchlorid <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> Gew.-Teile <SEP> 
<tb> doppelt <SEP> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 1000, <SEP> 0 <SEP> Gew.-Teile <SEP> 
<tb> 
 
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. 



   Für die Anwendung als Aerosol können die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe auch in mikronisierter Form (Teilchengrösse im wesentlichen etwa 2 bis 6 pm), gegebenenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägerstoffen, etwa Lactos, in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Zur Applikation dienen übliche Geräte für die Pulver-Inhalation. In jede Kapsel werden   z. B.   etwa 2 bis 40 mg Wirkstoff und 0 bis 40 mg Lactose eingefüllt. 



   Die nachstehenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Herstellungsverfahren. 



   Die UV-Spektren wurden mit einem Spektralphotometer DMR 21 der Firma Zeiss, Oberkochen, aufgenommen. Jeweils 10 bis 20 mg der Substanz wurden genau eingewogen und-bei den mit * gekennzeichneten Substanzen nach Anlösen mit 10 ml Dimethylsulfoxyd in 0, 01 n Natronlauge gelöst bzw. damit verdünnt. 



   Ausgewählt wurden die langwelligen Absorptionsbanden. Es wurden die Absorptionen im Maximum als x max [nm] mit den dazugehörigen molaren logarithmischen Extinktionskoeffizienten log E angegeben. 



   Beispiel : 4-   (2-Pyridylamino)-isophthalsäuredinatriumdihydrat  
27, 2 g (0, 1 Mol)   N- (2-Pyridyl)-2-carboxy-4-carbomethoxyanilin   werden in 100 ml 3 n Natronlauge 4 h unter Rückfluss gekocht. Die wässerige Lösung wird eingedampft, der kristalline Rückstand mit Äthanol aufgeschlämmt, abgesaugt und bei   100 C   im Vakuum getrocknet. 



   Ausbeute : 26, 7 g (79%   d. Th.) ;   Fp.    > 250 C.   



   Erfindungsgemäss werden folgende Verbindungen (als Natriumsalze) hergestellt ; UV-Spektren der Na-Salze angegeben : 

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 EMI4.1 

Claims (1)

1. EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> logeR2 für eine Carboxylgruppe oder, falls R2 eine Carboxylgruppe ist, auch für Wasserstoff, einen ankondensierten Benzolring, eine Tetrazol-5-yl- oder eine Cyanogruppe in 4-oder 5-Stellung steht, gegebenenfalls in Form innerer Salze oder als Salze mit basischen Komponenten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 in der R Wasserstoff, einen Acyl- oder einen Benzylrest, RI, den Rest R, oder eine COR'-Gruppe, R den Rest R2 oder eine COR"-Gruppe, bedeutet, wobei mindestens einer der Reste RI und R eine COR'- bzw.

   COR"-Gruppe darstellt und R' und R''. die gleich oder verschieden sein können, für eine gegebenenfalls substituierte NH 2 -Gruppe oder eine OR" '-Gruppe stehen, in der R"'einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, einer sauren oder alkalischen Verseifung unterwirft und gegebenenfalls, wenn R einen Benzylrest darstellt, anschliessend einer Hydrogenolyse, und dass man erhaltene Salze mit Basen gewünschtenfalls in innere Salze, innere Salze gewünschtenfalls in Salze mit Basen umwandelt.