DE2525249C2 - N,N'-(m-Phenylen)-dioxamsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

N,N'-(m-Phenylen)-dioxamsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number
DE2525249C2
DE2525249C2 DE2525249A DE2525249A DE2525249C2 DE 2525249 C2 DE2525249 C2 DE 2525249C2 DE 2525249 A DE2525249 A DE 2525249A DE 2525249 A DE2525249 A DE 2525249A DE 2525249 C2 DE2525249 C2 DE 2525249C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenylene
dioxamic
chloro
same
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2525249A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2525249A1 (de
Inventor
John Brenton Kalamazoo Mich. Wright
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE2525249A1 publication Critical patent/DE2525249A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2525249C2 publication Critical patent/DE2525249C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms

Description

10
15
worin R ein WasserstofTatom oder eine Äthylgruppe bedeutet und X ein Chloratom in 2- oder 4-Stellung darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)-dioxamsäure.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch X substituiertes Biphenyldiamin der allgemeinen Formel
NH2
30
NH,
(H)
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen N,N'-(m-Phenylen)-dioxamsäuren ynd deren Derivate und pharmazeutisch verträglichen Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der prophylaktischen Behandlung von Allergien und allen anaphylaktischen Reaktionen bei sensibilisierten Menschen und Tieren, wobei diese Reaktionen vom Reagin oder vom Nichlreagin indizierten Typ sind, geeignet. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägermaterialien für die orale, parenterale, inhalative oder rektale Verabreichungsform formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen N.N'-(m-Phenylen)-dioxamsäuren und deren Derivate haben die folgende allgemeine Formel I:
O O
Il Il
HN-C —C —OR
X OO
35
worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, in an sich bekannter Weise mit einem Äthylixalyihalogenid der allgemeinen Formel
O O
Il Il
Halogen-C —C-OC2H5
in Lösungsmittel und Base oder mit Diäthyloxalat der Formel
O O
Il Il
H5C2O-C-C-OC7H5
unverdünnt oder ii< einem Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Dioxamat der allgemeinen Formel
O O
HN-C-C-OC2H5 X
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet und X ein Chloraiom in 2- oder 4-Stellung darstellt.
Die bevorzugte Verbindung ist N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)-dioxamsäure.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I mit physiologisch verträglichen Metall- oder Aminkationen. Der Ausdruck »physiologisch verträgliches Metalloder Aminkation« bedeutet, daß das Metall oder Amin bei Säugetieren nicht-toxisch wirkt. Typische Beispiele für derartige Metalle sind die Alkalimetalle, wie zum Beispiel Lithium, Natrium und Kalium und die Erdalkalimetalle, wie Magnesium und Calcium. Andere Metalle, wie Aluminium, Zink und Eisen gehören ebenfalls dazu. Typische Beispiele für Amine sind diejenigen, die von den primären, sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet sind. Beispielsweise geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Me-
hn thylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin.CycIopentylamin.Dicyclohexylamin.Benzy!- amin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, jS-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine
*■'' mit bis zu maximal etwa 18 Kohlenstoffatomen, wie auch heterocyclische Amine, wie zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkylderivate davon, wie zum Beispiel 1-Methylpiperidin, 4-Äthyl-
morpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, l^-Dimeihylpiperazin^-Methylpiperidin.l^-Dimethylpiperazin und 2-MethyIpiperidin, wie auch Amine, die Gruppen zur Wasserlöslichkeitsunterstützung bzw. hydrophile Gruppen, enthalten, wie Mono-, Di- undTriäthanolamin, Äthyldiäthanolamin,
N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1 -butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-meιhyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan (THAM), N-Phenyläthanolamin,
N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin,
Phenyiephrin, Epinephrin und Procain. Ebenso sind bei diesen Aminen quciemäre Amine, wie Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Berizyltrimethylammonium und Phenyltriäthylammonium zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach gut bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Beispielsweise ist dies nach den Verfahrensweisen möglich, die in der US-PS 36 39 249, in Spalte 3, Zeile 38, bis Spalte 5, Zeile 18 beschrieben sind und die dazu geeignet sind, die Ester leicht herzustellen. Von diesem Verfahrensschritt weg ist der Ester leicht in das Metallsalz überzuführen sowie in die freie Säure, oder in die Aminsalze, indem man übliche Methoden anwendet. In der Beschreibung der DE-OS 23 62 409 werden auf Seite 8, Zeile 7 bis Seite 9, Zeile 4 und auf Seite 10, Zeile 3 bis Seite 11, Zeile 24 ebenfalls Verfahrensweisen zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen offenbart.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Präparate können an Menschen und Tiere in geeigneten Dosierungseinheitsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, sterile parenteral Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, oral verabreichbare Lösungen oder Suspensionen und öl-in-Wasser und Wasser-in-öl Emulsionen verabreicht werden, die geeignete Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Die bevorzugte Verabreichungsform ist diejenige durch Inhalation in die Lunge mittels einer Ärosolflüssigkeit oder in Form eines Pulvers, das αί eingeblasen werden kann.
Für die orale Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosierungseinheitsformen hergestellt werden. Für die Herstellung fester Verabreichungsformen, wie zum Beispiel Tabletten, wird die Verbindung ϊο der allgemeinen Formel I mit üblichen Ingredientien, wie zum Beispiel Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Cabiumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktioneilen ähnlichen Materialien als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger vermischt. Kapseln werden hergestellt, indem man die Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Füllstoff vermischt und die Mischung in eine harte Gelatinkapsel einer geeigneten Größe eingefüllt. *>n Weiche Gelatinkapseln werden hergestellt, indem man die Verbindung, die in einem akzeptablen Pflanzenöl, einem leichten Vaselinöl oder einem anderen inerten öl aufgeschlämmt ist, maschinell eingekapselt.
Flüssige Verabreichungsformen für die orale Anwendung, wie zum Beispiel, Sirupe, Elixire und Suspensionen können hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wäßrigen Trägermaterial zusammen mit Zucker, aromatischen geschmacksgebenden Stoffen und Stabilisatoren gelöst werden, um einen Sirup zu ergeben. Ein Elixier wird hergestellt, indem man einen hydroalkoholischen Träger (Äthanol) unter Zugabe geeigneter Süßstoffe, wie zum Beispiel Zucker und Saccharin, zusammen mit aromatisierenden und geschmacksgebenden Stoffen anwendet.
Suspensionen können mit einem wäßrigen Trägermaterial hergestellt werden, indem man ein Suspensionsmittel anwendet, wie Akaziengummi, Traganth oder Methylcellulose.
Für die parenterale Verabreichung können flüssige Dosierungseinheitsformen hergestellt werden, indem man die Verbindung und ein steriles Trägermaterial verwendet, wie zum Beispiel Wasser, das bevorzugt ist. Die Verbindung kann in Abhängigkeit des verwendeten Trägermaterials und abhängig von der angewandten Konzentration entweder in suspendierter oder gelöster Form in diesem Trägermaterial vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen können die Verbindungen im Wasser zur Injektion gelöst werden, wobei Lösungen der Sterilfiltration unterworfen werden, bevor man sie in geeignete Fläschchen, Ampullen oder Phiolen abfüllt und verschließt. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Stabilisatoren und Puffermittel im Trägermaterial gelöst werden. Um die Stabilität der Materialien zu erhöhen, kann die Mischung gefroren werden nachdem man sie in den Behälter eingebracht hat und das Wasser kann im Vakuum entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird sodann in den Behälter eingeschlossen und es wird ein zweites Flaschen beigegeben, das die zur Injektion nötige Menge Wasser enthält, welche vor der Verwendung wieder beigefügt werden muß. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt werden, jedoch mit der Ausnahme, daß die Verbindung im Trägermaterial suspendiert ist anstelle, daß die gelöst ist, und Sterilisation kann in diesem Fall nicht durch Filtration erreicht werden. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem man sie Äthylenoxid aussetzt, bevor man sie in sterilem Trägermaterial suspendiert. Vorteilhafterweise kann ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel der Mischung zugesetzt werden, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Darüber hinaus können auch Rektalsuppositorien hergestellt werden, die die aktive Komponente enthalten. Diese Dosierungsform ist von besonderem Interesse in all den Fällen, wo Säugetiere nicht mittels der andere Dosierungsformen, wie oral oder durch Einblasen behandelt werden können, um Beispiel bei kleinen Kindern und behinderten Personen. Die aktive Verbindung kann in irgendeiner Art der bekannten Suppositorien-Basisstoffe mittels nach dem Stand der Technik bekannten Verfahrensweisen eingebracht werden. Beispiele für derartige Suppositorien-Basisstoffe sind Kakaobutter, Polyäthylenglycole (Carbowaxe), PoIyäthylensorbitan-monostearat und Mischungen, dieser mit anderen verträglichen Materialien, um den Schmelzpunkt oder die Lösungsrate zu verändern. Die Rektalsuppositorien können zwischen etwa 1 und 2,5 g wiegen.
Die bevorzugten Mischungen sind diejenigen, die für die Inhalation in die Lunge geeignet sind. Für die Behandlung allergischer Zustände der Nase, wie zum Beispiel Rhinitis, sind Mischungen, die mit den Nasenschleimhäuten in Kontakt treten können, bevorzugt.
Formulierungen für die Inhalation gehören zu drei wesentlichen Grundarten:
1. eine Pulvermischung, die vorzugsweise mikropulverisiert ist und Teilchengrößen aufweist, die vorzugsweise zwischen 1 und etwa D μ liegen,
2. wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die mittels einer Sprühdose versprüht werden und
3. Ärosole mit einem flüchtigen Treibmittel in einem Druckbehälter.
Die Pulver werden sehr einfach dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der oben genannten allgemeinen Formel mit einem festen Trägermaterial, das sich mit dem Lungengewebe verträgt, vermischt und dieses Trägermaterial ist vorzugsweise Lactose. Die Pulver werden in eine Vorrichtung verpackt, die es ertaubt, eine abgemessene Menge des Pulvers freizusetzen, wenn es durch den Mund inhaliert wird.
Wäßrige Lösungen werden hergestellt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel I in Wasser löst und ein Salz zufügt, um eine ieotone Lösung zu erhalten und den pH-Wert abpuffert, so daß er für die Inhalation geeignet ist. Die Lösungen werden in einer Sprühvorrichtung oder in einem Zerstäuber dispergiert und in den Mund eingespritzt, während inhaliert wird.
Ärosole werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I im Wasser oder Äthanol dispergiert und diese Dispersion mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt und diese Mischung in einen Druckbehälter einbringt, der ein Dosierventil aufweist, um vorbestimmte Mengen des Materials freizusetzen.
Das verflüssigte Treibmittel, das angewandt wird, ist eines, welches einen Siedepunkt unterhalb 18,3°C bei Atmosphärendruck aufweist. Für die Herstellung von Mischungen, um Ärosole zu erhalten, die für medizinische Anwendung geeignet sind, müssen verflüssigte Treibmittel angewandt werden, die nicht-toxisch sind. Unter den geeigneten verflüssigten Treibmittel, welche angewandt werden können, sind die niedrigen Alkane, die bis zu 5 Kohienstoffatome enthalten, wie zum Beispiel Butan und Pentan, oder ein Niederalkylchlorid, wie Methyl-, Äthyl- bzw. Propylchlorid, geeignet. Weitere geeignete verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten Niederalkane. Mischungen der oben erwähnten Treibmittel können geeigneterweise angewandt werden.
Beispiele für diese Treibmittel sind Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan, Monochloridfluormethan, Trichlortrifluoräthan, Difluoräthan und Monochlortrifluormethan.
Der Ausdruck »Dosierungseinheitsform«, bezieht sich auf die Einheiten, die zur einmaligen Dosierung bei Menschen und Tieren geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Materials, die so berechnet ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird, zusammen mit dem notwendigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel,Trägermittel oder Hilfsmittel enthält. Die Spezifizierung der Dosierungseinheitsformen wird diktiert und ist direkt abhängig von
a) den einzigartigen Eigenschaften des aktiven Materials und dem speziellen Effekt, der erreicht werden soll, und
b) den Begrenzungen, die nach dem Stand der Technik bei der Formulierung eines aktiven Materials für die Verwendung bei Menschen und Tieren gegeben sind.
Beispiele für Dosierungseinheitsformen sind Tabletten. Kapseln, Pillen, Suppositorium, Pulverpäckchen, Oblaten. Granulate, Arzneikapseln, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfenvoil, Ampullen, Phiolen und Ärosole mit abgemessener Abgabe.
Eine wirksame aber nicht-toxische Menge der
to Verbindung wird bei der Behandlung angewandt Die Dosierung der Verbindung für die Behandlung hängt vom Weg der Verabreichung und von der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung ab. Ein Dosierungsbereich für Menschen von etwa 0,01 bis etwa 20 mg der Verbindung in einer Einzeldosis, die parenteral oder durch Inhalation in einer erfindungsgemäßen Mischung verabreicht wird, reicht zur Verhinderung allergischer Effekte aus. Insbesondere liegt die Einzeldosis im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 10 mg der Verbindung.
Die orale und rektale Dosierung liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 250 rng in einer Einzeldosis.
Insbesondere liegt die Einzel-Dosierung im Bereich von etwa 10 bis etwa 125 mg der Verbindung. Die zu verabreichende Dosis kann bis zu viermal am Tag wiederholt werden.
Die Behandlung von Menschen und Tieren mit den erfindungsgemäßen Präparaten stellt eine prophylaktische Behandlungsmethode für Allergien und alle anaphylaktischen Reaktionen des reagin- oder nichtreagin-bewirkten Typs dar. Dies bedeutet, daß diese Präparate, wenn sie einem sensibilisierten Individuum vor dessen Kontakt mit Substanzen (Antigenen), gegenüber welchen es allergisch ist, verabreicht werden, bei dem Individuum die allergische Reaktion, die sonst aufreten würde, verhindert.
Beispielsweise kann diese Behandlung angewandt werden, um chronische Zustände, wie z. B. Bronchialasthma, allergischer Schnupfen (Rhinitis), Lebensmittelallergien, Heuschnupfen, Urticaria, Selbstimmunisierungskrankheiten, durch Bewegung induziertes Asthma, streßinduziertes Asthma, systemische Anaphylaxie und Vögelzüchterkrankheit, prophylaktisch zu behandeln.
Es sei festgestellt, daß bei allen hier beschriebenen Präparaten und Beispielen die Menge der angewandten aktiven Substanz sich auf das Säureäquivalent bezieht. Bei wiederholter Verabreichung ist es wünschenswert, die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine relativ kurze Wirksamkeitsdauer zeigen, in einem Dosierungsplan anzuwenden, der eine Einleitungsdosis so und eine Erhaltungsdosis aufweist, wie dies in der DE-OS 23 62 409 beschrieben ist.
Unter Anwendung des nachstehenden passiven
kutanen Anaphylaxiein vivo-Tests bei Ratten ergibt sich die Inhibitordosis Id50 von N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-mphenylen)dioxamsäure mit 0,01 mg/kg bei intravenöser Verabreichung.
Zum Nachweis der überraschenden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ihre Wirksamkeit bei der Behandlung der Hautanaphylaxe mit m> der Wirksamkeit des bekannten Mittels Dinatriumcromoglycat verglichen.
Die nachstehend angegebenen Wirksamkeitsdaten wu-den in dem folgenden Rattentest bei oraler Verabreichung erhalten:
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 250 g Körpergewicht werden mit anti-ovalbumin-homocytotropen Antikörper, der hitzelabil ist und einen passiven Hautanaphylaxe-Titer von 1 :128 besitzt, sensibilisiert.
Nach einer Latenzzeit von 72 Stunden werden die Tiere i.v. durch 4 mg Ovalbumin (OA)+ 5 mg Evans-Blau gereizt. Die zu testende Verbindung wird etwa 5 min. vor dieser Beanspruchung durch das Antigen oral in Form einer wäßrigen 0,5%igen Methylcellulose-Suspension verabreicht. 30 Minuten später wird die extravaskuläre Blaufärbung, die aus der Antigen-Antikörper-Kombination an der Hautstelle resultiert, festgestellt. Die Antikörper-Verdünnungen werden derart eingesetzt, daß bei Vergleichstieren ein 4 mm Fleck der kleinste erkennbare Fleck ist, und 4 oder 5 Verdünnungen werden verwendet, um bei jedem Tier einen Antikörper-Bereich zu erzeugen. Für jede Variable des Versuchs werden 4 bis 5 Tiere verwendet. Die prozentuale Inhibierung wird berechnet, indem man die Fleckenzahl bei den behandelten Ratten mit der Fleckenzahl der Vergleichstiere vergleicht. Unter der Fleckenzahl wird die Gesamtzahl der erkennbaren Flecken, dividiert durch die Anzahl der Tiere, verstanden.
Die Ergebnisse wurden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Verbindung
orale Dosis
(prozentuale Hemmung)
50 mg/kg (25%)
N,N'-(2-Chlor-5-phenylm-phenylen)-dioxansäure-diäthyl- ester (Beispiel Ib)
N,N'-(2-Chlor-5-phenylm-phenylen)-dioxansäure
(Beispiel 1 c)
N,N'-(4-Chlor-5-phenylm-phenylen)-dioxansäure-diäthyl- ester (Beispiel 2 d)
Dinatriumcromoglycat (Vergleich) 200 mg/kg (0%)
10 mg/kg (100%)
50 mg/kg (72%)
Die vorstehenden Versu~hsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung wirksamer als Dinatriumcromoglycat im Rattentest zur Behandlung der Hautinaphylaxe und damit potentiell auch wirksamer als Dinatriumcromoglycat bei der Behandlung von Asthma sind.
Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläuieri:
Beispiel 1
Die Elementaranalyse, berechnet für C12H11CIN2 ergab die folgenden Werte:
berechnet:
C 65,91; H 5,07; Cl 16,21; N 12,81
gefunden:
C 65,75; H 5,26; Cl 15,52; N 12,76
b)Diäthylesterder
N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)dioxamsäure
Zu einer Lösung von 7,45 g (0,034 Mol) 2-Chlor-5-phenyl-m-phenylendiamin in 16 ml trockenem Essigsäureäthylester und 830 g (0,082 Mol) Triäthylamin, die auf 5°C gekühlt war, wurde unter Rühren tropfenweise
r> 11,20 g (0,082 Mol) Äthyloxalylchlorid zugesetzt. Schließlich werden weitere 20 m! Essigsäureäthylester zugesetzt und die Mischung wird im Eisbad während einer weiteren Stunde gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur.
2(i Die Mischung wird auf ein Volumen von 200 ml durch Zugabe von Essigsäureäthylesier verdünnt und der Feststoff wird durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Das Essigsäureäthylesterfiltrat wird zur Trockenen eingeengt, um weiteres Material zu gewinnen.
Die Feststoffe werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 11,66 g (78%) langer dünner rosa-farbener Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205° C erhalten.
ju Die Elementaranalyse, berechnet für C20H 19ClNjOt ergab die folgenden Werte:
berechnet:
C 57,36; H 4,57; Cl 8,46; N 6,69
gefunden:
C 5738; H 4,52; Cl 8,51; N 6,73.
c)N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-pheny!en)dioxamsäure
Eine Lösung von 5,00 g (0,12MoI) Diäthylester der N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)dioxamsäure in 125 ml Chloroform wird in einem Schneidetrichter mit 29 ml 1 molarer Natronlauge vermischt. Es werden etwa 900 ml Wasser zugefügt, um alle Feststoffe zu lösen. Die wäßrige Phase wird über einen Filter in einen Kolben abgezogen. Nach 15minütigem Rühren werden 30 ml 1 molarer Salzsäure zugesetzt. Der Niederschlag, der sich bildet, wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch man 2,41 g (55%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 190° C (Zersetzung) erhält. Weiteres Umkristallisieren erhöht den Schmelzpunkt auf 195° C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
N,N'-(2-ChIor-5-phenyl-m-phenylen)-dioxamsäure 55 N,N'-(4-ChIor-5-phenyl-m-phenylendioxamsäure
a)2-Chlor-5-phenyl-m-phenylendiamin
Eine Lösung von 2,79 g (0,01 Mol) von 4-Chlor-3,5-dinitrobiphenyl [R. C. Hall und C. S. Giam, J. Agr. Food Chem. 20 (3) 546-52 (1972)] in 200 ml Dioxan wird bei 3 Atmosphären unter Verwendung von Raney Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird aus Äthanol-Wasser umkristailisierL Es werden 1,12 g (51%) eines Materials erhalten, das einen Schmelzpunkt von 142 bis 144,5° C zeigte. Weitere Umkristallisation erhöhte den Schmelzpunkt auf 146,7° C
a) 3,5-Dinitro-2-biphenylol
Es wird die Verfahrensweise von Borche und Scholtin [Chem. Ber. 50,602] angewandt.
Zu einer Lösung von 25 g (0,15 Mol) 2-PhenyIphenol in 250 ml Eisessig wird unter Rühren bei 30° C eine Lösung von 25 ml Salpetersäure in 75 ml Eisessig zugesetzt
Die Temperatur wird unterhalb 40° C gehalten. Die Mischung wird sodann auf einem Wasserbad während 30 Minuten erwärmt Sodann wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 300 g Eis eingegossen. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und
mit Wasser und Äthanol gewaschen. Es werden 31,4 g (81%) eines gelben kristallinen Materials erhalten, das einen Schmelzpunkt von 204 bis 2050C zeigt.
b)?-Chlor-3,5-dinitrobiphenyl
Eine Mischung von 30,0 g 3,5-Dinitro-2-bipheny!ol, 15 ml Dimethylformamid und 113 ml Phosphoroxychlorid wird auf dem Wasserbad während 2,25 Stunden erwärmt. Die Mischung wird sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in etwa 600 g gestoßenes Eis m eingegossen. Der Niederschlag, der sich bildet, wird durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird mehrmals mit 10% Natriumcarbonat und einmal mii Wasser gewaschen. Die Chloroformlösursg ;·> wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wodurch man 19,07 g des Materiales erhält, das einen Schmelzpunkt von 119 bis 120° C zeigt und das Filtrat wird durch Zugabe von 1 η Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag, der sich bildet, wird durch Filtration entfernt. Es werden 3,89 g eines Materials erhalten,das über 3100C schmilzt.
Beispiel 3
Eine Menge von 10 000 Tabletten, die jeweils 50 mg N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-pheny!en)dioxamsäure enthalten, wird hergestellt, indem man folgende Mengen von Ingredientien anwendet:
N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)-
dioxamsäure 500 g
Dicalciumphosphat 1000 g
Meihylceüulose, U. S. P, (15 cps) 60 g
Talkum 150 g
Maisstärke 200 g
Magnesiumstearat 10 g
c)4-Chlor-5-phenyl-m-phenylen-diamin
Eine Lösung von 10,0 g (0,0359 Mol) 2-Chlor-3,5-dinitrobiphenyl in 200 ml Dioxan wird bei 3 Atmosphären mit Wasserstoff unter Anwendung von Raney Nickel-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. 110 ml Benzol werden zu dem Rückstand zugesetzt und das Benzol wird durch Destillation entfernt. Das so erhaltene öl wird direkt in die folgende Reaktion eingesetzt.
d) Diäthylester der N,N'-(4-Ch!or-4-phenyl-m-phenylen)dioxamsäure
Zu einer Lösung von 7,89 g (0,036 Mol) 4-Chlor-5-phenyl-m-phenylendiamin in 8,80 g (0,087 Mol) Triethylamin und 20 ml Essigsäureäthylester, die in einem Eisbad auf 50C gekühlt ist, werden 11,90 g (0,087 Mol) Äthyloxalylchlorid zugesetzt und man hält die Temperatur unterhalb 15°C. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der Reaktionsmischung werden sodann 200 ml Chloroform zugesetzt und die Mischung wird filtriert. Der Niederschlag wird zu Wasser zugegeben und dieses wird filtriert. Das wasserunlösliche Material wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird zum ursprünglichen Filtrat zugesetzt Die so erhaltene Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird aus Äthanol unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisierL Es werden 12,25 g (83%) eines Materials erhalten, das einen Schmelzpunkt von 184,2 bis 185,2° C zeigt.
Die Eiementaranälyse, berechnet für CQ
ergab die folgenden Werte:
berechnet:
C 5736; H 4,57; Cl 8,46; N 6,99 gefunden:
C 5736; H 4,58; Cl 839; N 6,62.
e)N,N'-(4-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)dioxamsäure
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,014MoI) Diäthylester der N,N'-(4-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)dioxamsäure in 125 ml Chloroform in einem Schneidetrichter werden 29 ml 1 molarer Natriumhydroxidlösung zugegeben. Sodann wird zu der Mischung Wasser zugefügt, bis der intermediär gebildete Niederschlag sich beim Schütteln wieder auflöst Die Mischung wird sodann unter gelegentlichem Schütteln während 15 Minuten stehengelassen. Die wäßrige Schicht wird abgezogen, filtriert Die aktive Komponente und Dicalciumphosphat werden gut gemischt, mit einer 7,5%igen Lösung aus Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 238 mm gegeben und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,68 mm gegeben, innig mit Talkum, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Diese Tabletten sind nützliche zur Prophylaxe von Heuschnupfen oder Asthmaanfällen in einer Dosierung von einer Tablette alle 6 Stunden.
Beispiel 4
1000 Tabletten, die jeweils 100 mg N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)dioxamsäure enthalten, werden unter Anwendung der folgenden lntegrentienmengen hergestellt:
N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)-
dioxamsäure 100 g
mikrokristalline Cellulose 410 g
Stärke 100 g
Magnesiumstearat-Pulver 3 g
Die Ingredientien werden gesiebt und miteinander vermischt und in Tabletten verpreßt
Die Tabletten sind geeignet, um gegen Lebensmittelallergien zu schützen, wobei eine Dosierung von einer Tablette vor den Mahlzeiten angewandt wird.
Beispiel 5
Ein steriles Präparat das zur intramuskulären Injektion geeignet ist und 4,0 mg N,N'-(2-Chlor-5-phenylen)dioxamsäure pro Milliliter enthält, wird unter Anwendung der folgenden Ingredientien hergestellt:
N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)-
dioxamsäure 4,0 g
Benzylbenzoat 200 ml
Methylparaben 1.5 g
Propylparaben 0,5 g
Baumwollsamenöl auf 1000 ml
Ein Milliliter dieses sterilen Präparates wird injiziert, um eine prophylaktische Behandlung des allergischen Schnupfens (allergische Rhinitis) zu erreichen.
Beispiele 600 ml einer wäßrigen Suspension, die 20 mg
N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)-dioxamsäure pro Milliliter enthält, wird wie folgt hergestellt:
N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)-
dioxamsäure 12 g
NaCI 5 g
H?O zur Injektion auf 600 ml
Die N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)-dioxamsäure und Natriumchlorid werden in einer ausreichenden Menge Wasser suspendiert, so daß die Suspension 600 ml beträgt, und anschließend sterilisiert.
Die Flüssigkeit wird in einen Zerstäuber eingebracht, der pro Zerstäubungsvorgang 0,25 ml liefert.
Die Flüssigkeit wird in die Lungen alle 4 bis 6 Stunden ι ■> inhaliert, um asthmatische Anfälle zu verhindern.
Beispiel 7
Eine Pulvermischung, die 1,0 g N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)dioxamsäure enthält und mit Lactose auf 5 g ergänzt wird, wird dem Mikropulverisierungsverfahren unterworfen und in einen Einblasapparat eingebracht, der pro Dosierung 50 mg Pulver liefert.
Das Pulver wird in die Lungen alle 4 bis 6 Stunden inhaliert, um asthmatische Anfälle zu verhindern.
Das Pulver wird intranasal alle 4 Stunden inhaliert, um Schnupfen zu verhindern.
Beispiel 8
nyl-m-phenylen)-dioxamsäure und ausreichend Lactose zur Herstellung von 5 g Gemisch enthält, wird der Mikropulverisierung unterworfen und in einen Inhalator gegeben, der 50 mg Pulver pro Dosierung abgibt.
Das Pulver wird in die Lungen alle 4 bis 6 Stunden inhaliert, um asthmatische Anfälle zu verhindern.
Das Pulver wird alle 4 Stunden intranasal inhaliert, um Schnupfen (Rhinitis) zu verhindern.
Beispiel 9
12 g einer Ärosolzusammensetzung werden aus folgenden Ingredientien hergestellt:
N,N'-(2-Chlor-5-phenyl-m-phenylen)-dioxamsäure 0,500 g
Dichlordifluormethan 1440 g
Dichlortetrafluoräthan 2i60g
Wasser 7788 g
Sorbitanmonooleat 600 g
Die Verbindung wird in Wasser dispergiert und auf -300C gekühlt. Diese Mischung wird den gekühlten Treibmitteln zugesetzt. 12 g der Mischungen werden in 13 ml fassende, mit Kunststoff beschichtete Flaschen 2s eingebracht und mit einem Dosierventil geschlossen. Das Dosierventil gibt 80 mg der Formulierung in Form eines Ärosols pro Dosierung frei. Das Ärosol wird alle 4 bis 6 Stunden zur Verhinderung asthmatischer Anfälle inhaliert.
Eine Pulvermischung, die 2,0 g N,N'-(2-Chlor-5-phe-

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    ]. N,N'-(m-Phenylen)-dioxamsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
    O O
    Il Il
    HN-C —C —OR
    gegebenenfalls zur Dioxamsäure hydrolysiert, die gegebenenfalls in das entsprechende Dimetall- oder Diaminsalz umgewandelt wird.
    4. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstofle.
DE2525249A 1974-06-10 1975-06-06 N,N'-(m-Phenylen)-dioxamsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2525249C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47781874A 1974-06-10 1974-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2525249A1 DE2525249A1 (de) 1976-01-02
DE2525249C2 true DE2525249C2 (de) 1984-04-26

Family

ID=23897489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2525249A Expired DE2525249C2 (de) 1974-06-10 1975-06-06 N,N'-(m-Phenylen)-dioxamsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPS5829779B2 (de)
BE (1) BE830069A (de)
CA (1) CA1058208A (de)
CH (1) CH614191A5 (de)
DE (1) DE2525249C2 (de)
FR (1) FR2273526A1 (de)
GB (1) GB1497735A (de)
NL (1) NL7506865A (de)
ZA (1) ZA753107B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1075092A (en) * 1976-01-19 1980-04-08 Seatek (A California Partnership) Method and apparatus for stabilization of a floating semi-submersible structure
JPS604037B2 (ja) * 1978-02-10 1985-02-01 九州大学長 浮遊式海洋ステ−ション
JPS5587690A (en) * 1978-12-26 1980-07-02 Mitsui Eng & Shipbuild Co Ltd Wave trap at barge integrator
JPS628894A (ja) * 1985-07-08 1987-01-16 Toshio Kato 波浪影響除去装置
JPS62292587A (ja) * 1986-06-10 1987-12-19 Sumitomo Heavy Ind Ltd 半潜水式海洋構造物の潜水浮力体
DE4208019A1 (de) * 1991-06-10 1992-12-24 Banning Gmbh J Verfahren und vorrichtung zur herstellung rotationssymmetrischer teile aus metall

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
CA1058208A (en) 1979-07-10
NL7506865A (nl) 1975-12-12
ZA753107B (en) 1976-04-28
GB1497735A (en) 1978-01-12
JPS5829779B2 (ja) 1983-06-24
FR2273526B1 (de) 1978-11-10
AU8128975A (en) 1976-11-25
CH614191A5 (en) 1979-11-15
DE2525249A1 (de) 1976-01-02
FR2273526A1 (fr) 1976-01-02
BE830069A (fr) 1975-12-10
JPS516952A (de) 1976-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2809625C2 (de) Acetamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2362409C3 (de) N,N&#39;-(m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
CH625522A5 (de)
CH635823A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen.
DE2509457A1 (de) Oxaminderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE2164058C3 (de) Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2525226C2 (de) Oxanilsäure oder Oxanilsäurederivate enthaltende pharmazeutische Mittel, Oxanilsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2525249C2 (de) N,N&#39;-(m-Phenylen)-dioxamsäuren und deren Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2360193A1 (de) Cyansubstituierte n,n&#39;-(phenylen)-dioxamidsaeuren und deren salze, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende therapeutische mittel
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT396362B (de) 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate
DE2751441A1 (de) Benzthiazole, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben
DE2525250C2 (de) N,N&#39;-Phenylendioxamsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten
DE2445002C2 (de) N,N&#39;-(Pyridin-diyl)-dioxamidsäurederivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2801101A1 (de) 3&#39;-acyloxanilat-derivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung der 3&#39;-acyloxanilat-derivate zur verhinderung allergischer zustaende
CH630895A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen.
DE2525164C2 (de) m-Phenylendioxamsäurediester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2931319A1 (de) 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel
US4044148A (en) Compounds, compositions and methods of use
DE2749075C2 (de)
DE2356830A1 (de) 1,4,7,10-tetrahydro-4,7-dioxo-12hcyclopentadichinolin-2,9-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE2525188A1 (de) Dioxamsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate
AT373584B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-pyridylaminobenzoesaeuren und ihre salze
DE2627784A1 (de) Oxalsaeureamidderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE2244737B2 (de) H-o-ChlorphenyD-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8380 Miscellaneous part iii

Free format text: IN SPALTE 1, TEILE 41 "AETHYLOXALKYLHALOGENID" AENDERN IN "AETHYLOXALYLHALOGENID"

8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee