DE2801101A1 - 3'-acyloxanilat-derivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung der 3'-acyloxanilat-derivate zur verhinderung allergischer zustaende - Google Patents
3'-acyloxanilat-derivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung der 3'-acyloxanilat-derivate zur verhinderung allergischer zustaendeInfo
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Description
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., Y.St.A.
Kalamazoo, Mich., Y.St.A.
3'-Acyloxanilat-Derivate,
diese enthaltende Arzneimittel und Verwendung der 3'-Acyloxanilat-Derivate
zur Verhinderung allergischer Zustände
Die Erfindung betrifft neuartige Arzneimittel, deren Wirkstoff aus 3'-Acylaminooxanilaten der später angegebenen
Formel besteht, zur prophylaktischen Behandlung von für Allergien und anaphylaktische Reaktionen reagin- oder
nicht-reagin-induzierter Natur sensibilisierten Menschen
und Säugetieren. Vorzugsweise werden die betreffenden Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen Trägern zur
oralen oder parenteralen Verabreichung oder Inhalation verschnitten oder konfektioniert.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform A enthalten
die Arzneimittel gemäß der Erfindung gegebenenfalls neben einem pharmazeutischen Träger eine antiallergisch wirksame
Menge mindestens einer Verbindung der Formel:
HOO Formel I
Il Il
N-C-C-OR
909834/0537
-a- 28011
worin bedeuten:
R ein Wasserstoff atom, ein physiologisch akzeptables Metalloder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich
8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6
Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel (CIL,) -phenyl,
worin η * 0,1 bis 2, oder einen Rest der Formel
CH0N^ Λ
R4
R4
in welcher R, und R1,, die gleich oder verschieden sein
können, für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4· Kohlenstoffatomen
stehen;
R^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoff
atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
Rp ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
einen Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro- oder Aminorest, oder ein physiologisch akzeptables Säureadditionssalz
desselben.
Bei einer besonders gut geeigneten Gruppe B von erfindungsgemäßen Arzneimitteln kommt dem Wirkstoff die Formel I
zu, worin R für ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation, einen Cycloalkylrest
mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen steht·
Bei einer weiteren besonders gut geeigneten Gruppe C
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von erfindungsgemäßen Arzneimitteln kommt dem Wirkstoff die Formel I zu, worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation, einenCycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen;
R^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen
und
Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethyl-,
Cyano- oder Aminorest.
Bei einer weiteren besonders gut geeigneten Gruppe D von erfindungsgemäßen Arzneimitteln kommt dem Wirkstoff
die Formel I zu, worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom;
R-1 einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen
und
Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethyl-Cyano-
oder Aminorest.
Bei einer weiteren besonders gut geeigneten Gruppe E von erfindungsgemäßen Arzneimitteln kommt dem Wirkstoff
die Formel I zu, worin bedeuten:
R ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation;
R^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen
und
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Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen
Trifluormethyl-, Cyano- oder Aminorest.
Bei einer weiteren besonders gut geeigneten Gruppe F von erfindungsgemäßen Arzneimitteln kommt dem Wirkstoff
die Formel I zu, worin "bedeuten:
R einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen
;
R,. einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen
und
Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen
Trifluormethyl-, Cyano- oder Aminorest.
Weitere besonders vorteilhafte Gruppen von Arzneimitteln gemäß der Erfindung sind solche der Gruppen D, E und F,
wobei dem jeweiligen Wirkstoff die Formel I zukommt, worin
R die jeweils angegebene Bedeutung besitzt,
R. für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen
steht und
Rp ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindung:η
der Formel I zur Verhinderung allergischer Zustände reagin oder ηicht-reagin-induzierter Natur, insbesondere Asthma,
allergischer Rhinitis, Urticaria,Nahrungsmittelallergie
oder anaphylaktoiden Reaktionen. Hierbei werden die Verbindungen dar angegebenen Formel vorzugsweise in Verbindung
mit einem pharmazeutischen Träger einem Säugetier odec i'vjnschiuj , las bzw. der einer solchen Behandlung
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bedarf, verabreicht.
Weiterhin betrifft die Erfindung neue 3'-Acyloxanilate der
Formel I, worin bedeuten;
R^ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
R~ ein Wasserstoffatom und
R einen Alkylrest mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen
oder e
η = 1 oder 2.
η = 1 oder 2.
atomen oder einen Rest der Formel (CHg) -phenyl", worin
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I1 in denen
R für einen η-Butyl- oder Phenäthylrest steht, und R^ einen
Methylrest darstellt.
Unter einem "Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen"
ist ein Methyl-» Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylrest oder ein Isomeres
hiervon zu verstehen. Beispiele für Isomere sind Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2-Methylhexyl-
und 2,2,4-Trimethylpentylreste.
Kohlenstoffatomgrenzen eines niedrigeren Zahlenwerts sind
entsprechend zu behandeln.
Der Ausdruck "physiologisch akzeptables Aminsalz" bezieht
sich auf Amine, die bei Verabreichung an Säugetiere und Menschen in Verbindung mit dem Säureteil der Verbindungen
der angegebenen Formel von den Säugetieren und Menschen in im wesentlichen nicht-toxischer Weise akzeptiert und
toleriert werden. Beispiele für solche Amine sind primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, wie Methylamin, Dimethylamin,
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Triethylamin, Ath.ylair.ii?., Dibutylamin, Triisopropylamin,
N-Methyihexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin,
Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin,
=x-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Ithylendiamin,
Diäthylentriamin, Adamantylamine und ähnliche aliphatische,
cycloaliphatische und araliphytische Amine mit bis zu einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie heterocyclische
Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren Niedrigalkylderivate, beispielsweise
1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin,
2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin
und dergleichen, ferner Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin,
Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol,
2-Amino-1-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol,
Tris-(hydroxymethyl)- aminomethan, N-Phenylathanolamin,
N-(p-tert.-amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin,
N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin,
Epinephrin, Procain und dergleichen.
Der Ausdruck "physiologisch akzeptables Metall" umfaßt Alkalimetalle,
wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium,und sonstige akzeptable Metalle, wie
Aluminium.
Der Ausdruck "physiologischakzeptables Säureadditionssalz"
bezieht sich auf Verbindungen aus Säuren, die sich bei der Aufnahme durch Mensch und Tier als im wesentlichen
nicht-toxisch erwiesen haben, und einem basischen 3'-Acyloxanilat-Derivat
gemäß der Erfindung. Säureadditionssalze von erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man beispielsweise,
wenn in der Formel I R für einen Rest der Formel:
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CH2CH2:
steht und/oder Rp einen Aminorest darstellt. Beispiele für
verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Laurin- oder Cyclohexansulfamsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man ohne weiteres in üblicher bekannter Weise. So wird beispielsweise ein
in geeigneter Weise R2-substituiertes m-Aminophenon mit
einem Oxalylhalogenid, vorzugsweise Äthyloxalylchiorid,
in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base zu dem Oxamat umgesetzt. Ein anderes Verfahren zur
Herstellung des Oxamats besteht in der Umsetzung der Aminoverbindung mit einem Oxalat, vorzugsweise Diäthyloxalat,
in reiner Lösung oder erforderlichenfalls unter Zusatz eines
weiteren Lösungsmittels.
Bei Verwendung eines Alkyloxalylhalogenids erfolgt die
Umsetzung in einer Base und einem Lösungsmittel unter üblichen Bedingungen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind
Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran. Geeignete
Basen sind Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dirnethylpiperazin
und N-Methylpiperidin. Bei Verwendung des Dialkyloxalate
wird das Amino-Ausgangsmaterial zusammen mit dem Dialkyloxalats
oder - falls gewünscht - einem zusätzlichen Lösungsmittel, wie einem Xylol oder Diphenyläther, unter Bildung
des Oxamats erhitzt. Die Temperatur reicht von etwa 250O
bis zur Rückflußtemperatur des Systems.
An dieser Stelle des Synthesewegs kann das Oxamat zu einem anderen Ester umgeestert und/oder durch Hydrolyse
in die Säure und dann in üblicher bekannter Weise in das Metall- oder Aminsalz überführt werden.
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Das Oxamat läßt sich ohne Schwierigkeiten mit Hilfe einer
verdünnten Base, z.B. Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder
Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 25° bis etwa 10O0G unter anschließender Zugabe einer Säure in die
Oxemsäure überführen.
Im folgenden werden Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen angegeben:
Tabelle I
R | R1 |
CH3 | CeHn |
C2H3 | iso"C3H7 |
C3H7 | CaH5 |
iso-C3H7 | ISO-C4H9 |
n-C4H9 | CsHg |
iso"C4Hg | C6H5 |
tert. -C4H9 | C2H5 |
H-C5H1I | H-C5Hn |
iso -C5Hn | CH3 |
Neopentyl | C3H7 |
H-CeHi3 | C8H5 |
2-Methylpentyi | CeH 11 |
2,3-uimethylbutyl | C4Hg |
n-C7Hi5 | C5Hg 809834/0537 |
Ra H
4-F 5-Cl 6-Br 2-NOa 4-NHa
5"CF3 6-NHa 6-Cl
H
2-Br 2-F 6-NO2 5-NHy
- -is -
2-Miethylhexyl | C2H5 |
C2H5 | CH3 |
η-C8HI7 | CH3 |
2-Methylheptyl | iso-C5Hii |
2,2,4-Trifnethyl- | tert.-C4H9 |
pentyl | |
CeH5 | CeH5 |
CH2C6H5 | η-C5H11 |
CH2CH2C6H5 | 1TC4H9 |
CH3 | |
CH-CqH5 | iso"C3H7 |
CH2CH2N η-C3H7
5-CN H
4-F 6-C1
2-Br 6-CF3 6-NO2
CH2CH2M' C2H5 2-Cl
^C3H7
/CH3
CH2CH2N^ CH3 H
^iSo-C3H7
Die Ester der Tabelle I werden in üblicher Weise in die Säure überführt, wobei dann in der angegebenen Formel
der Rest R in ein Wasserstoffatom übergeht. Danach
läßt Bich die jeweilige Säure in üblicher bekannter Weise in ein physiologisch akzeptables Metall-, z.B. Natriumoder
Kalium-, oder Amin-, z.B. Tris(hydroxymethyl)methylammonium-Kation
überführen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Eine Lösung von 18,92 g (0,14- Mol) m-Aminoacetophenon
in 200 ml Äthylacetat mit 18,22 g (0,18 Mol)Triäthylamin
wird in einem Eisbad auf eine Temperatur von 5°C gekühlt, worauf die Lösung mit 24-,6 g (0,18 Mol) Äthyl oxalyl Chlorid
versetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 h lang im Eisbad gerührt, worauf sich das Reaktionsgemisch über
Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird.
Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft
wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man in 64- %-iger
Ausbeute 21,2 g weißer Nadeln eines Fp von 104·° bis 1060C
erhält. Bei nochmaliger Umkristallisätion erhöht sich der
FP auf 105° bis 1060C
Eine Mischung aus 5»0 S m-Aminoaceto phenon (0,0J70 MoI)^
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6,0 g (0,0365 Mol) ButyloxalylChlorid, 4,0 g (0,0395 Mol)
Triäthylamin und 50 ml wasserfreien Dimethyl formamide
wird 20 h lang bei Raunftemperatur gerührt, worauf das
Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen wird. Der hierbei ausgefallene gelbe Niederschlag wird abgetrennt und aus
Benzol/Skellysolve B umkristallisiert. Hierbei erhält man in 44 %-iger Ausbeute 4,29 g eines gelben Peststoffs eines
Pp von 1020C.
Bei der Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung werden
folgende Ergebnisse erhalten:
0: 64,10 %; H: 6,77 %', N: 5,29 %
Beispiel 3 Phenäthyl-3'-acetyloxanilat
Ein Gemisch aus 5»0 g (0,0370 Mol) m-Aminoaeetophenon,
50 ml wasserfreien Dimethylformamids, 4,5 g (0,0395 Mol)
Triäthylamin und 8,0 g (0,0376 Mol) Phenäthyloxalylchiorid
wird 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen wird. Der hierbei
ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus 'Benzol/Skellysolve B umkristallisiert. Hierbei erhält man
in 39 %-iger Ausbeute 4,51 g eines gelben Peststoffs eines
Pp von 880G.
Die Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung ergibt folgende
Werte:
G: 69,30 %; H: 5,63 %\ N: 4,39 %
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung werden zur Verabreichung an Menschen und Säugetiere in Porm von Dosiseinheiten
oder Einheitsdosierungen, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder
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Suspensionen, Augentropfen, orale Lösungen oder Suspensionen und
öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen jeweils mit geeigneten
Mengen an mindestens einer Verbindung der angegebenen Formel bereitgestellt. Bevorzugt werden die Arzneimittel
gemäß der Erfindung mit einem Ester der aktiven Verbindung auf oralem Wege verabreicht.
Zur oralen Verabreichung kann man entweder feste oder fließfähige
Dosiereinheiten zubereiten. Zur Herstellung fester Arzneimittel, z.B. von Tabletten, werden die Verbindungen
der angegebenen Formel mit üblichen Verdünnungs- oder Streckmitteln, z.B. Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat,
Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlichen
Materialien gemischt. Kapseln erhält man durch Vermischen der Verbindungen mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel
oder Streckmittel und Einfüllen des erhaltenen Gemischs in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln
erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindungen in einem geeigneten Pflanzenöl,
heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten öl.
Es können auch fließfähige Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung,
z.B. Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereitet werden. Die wasserlöslichen Formen können zusammen mit
Zucker, einem aromatischen Geschmacksstoff und einem Konservierungsmittel
zur Bildung eines Sirups gelöst werden. Elixiere erhält man durch Verwendung eines wäßrig-alkoholischen
(wäßrig-äthanolischen) Trägers mit geeigneten Süßungsmitteln, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzosäuresulfimids,
zusammen mit einem aromatischen Geschmacksstoff.
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Suspensionen erhält man mit einem wäßrigen Träger mit Hilfe eines Suspendiermittels', z.B. Akaziengummi, Tragant,
Methylcellulose und dergleichen.
Zur parenteralen Verabreichung werden fließfähige Dosiereinheiten unter Verwendung der betreffenden Verbindung und eines
sterilen Trägers, vorzugsweise Wasser, zubereitet. Die Verbindung kann je nach dem Träger und der benötigten Konzentration
im Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden
Verbindungen in für Injektionszwecke geeignetem Wasser gelöst
und vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschließen derselben filtrationssterilisiert. Zweckmäßigerweise
werden in dem Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konserivierungsstoffe und Puffer, mitgelöst. Zur
Verbesserung der Stabilität können die Arzneimittel nach dem Einfüllen in die Phiolen und Entfernen des Wassers im Vakuum
gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann luftdicht in der Phiole verschlossen. Zur Wiederaufbereitung
der flüssigen Verabreichungsform vor Gebrauch wird der trockene lyophilisierte Pulver enthaltenden Phiole eine
Wasser zur Injektionszwecken enthaltende Phiole beigepackt. Parenterale Suspensionen erhält man praktisch in derselben
Weise, jedoch mit der Ausnahme, daß die betreffende Verbindung, anstatt gelöst zu werden, in dem Träger suspendiert
wird. In diesem Falle ist eine Filtrationssterilisation allerdings nicht möglich. In letzterem Fall läßt sich
die jeweilige Verbindung durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid (auf die betreffende Verbindung) vor dem Suspendieren
derselben in dem sterilen Träger sterilisieren. Zweckmäßigerweise wird zur besseren gleichmäßigeren Verteilung der jeweiligen
Verbindung dem Arzneimittel in Suspensionsform ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel einverleibt.
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Vorzugsweise handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln
um solche zur oralen Verabreichung.
Zur Behandlung allergischer Zustände der Nase, z.B. von Rhinitis, werden zur Berührung mit dem Naseninneren geeignete
Arzneimittel bevorzugt.
Arzneimittel zur Inhalation lassen sich grundsätzlich in drei Arten einteilen:
1) Pulvermischung, wobei das Pulver vorzugsweise mikropulverisiert
ist und eine Teilchengröße von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 m^u aufweist.
2) Wäßrige Lösung, die mit einem Vernebelungsmechanismus versprüht wird; und
3) Aerosole mit einem flüchtigen Treibmittel in einem unter Druck stehenden Behälter.
Die Pulver erhält man in höchst einfacher Weise durch Vermischen einer Verbindung der angegebenen Formel mit einem
festen Träger, der mit dem Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise Lactose. Die Pulver werden in einer zur Freigabe
einer abgemessenen Pulvermenge beim Inhalieren durch den Mund geeigneten Vorrichtung abgepackt.
Wäßrige Lösungen erhält man durch Auflösen einer Verbindung der angegebenen Formel in Wasser und Zusatz von Salz zur
Herstellung einer isotonischen Lösung sowie anschließendes Puffern auf einen beim Inhalieren akzeptablen pH-Wert . Die
Lösungen werden in einer Sprühvorrichtung oder einer Vernebelungsvorrichtung dispergiert und beim Inhalieren in den
Mund gesprüht.
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Aerosole erhält man durch Auflösen einer Verbindung der angegebenen
Formel in Wasser oder Äthanol, Vermischen der Lösung mit einem flüchtigen Treibmittel und Einfüllen des
Ganzen in einen Druckbehälter mit einem Dosierventil zur Freigabe einer gegebenen Menge Behälterinhalt.
Als Treibmittel werden verflüssigte Treibmittel eines Kp. unter 18,30C bei Atmosphärendruck verwendet. Zur Verwendung
zusammen mit zur Herstellung von Aerosolen für medizinischen Gebrauch vorgesehenen Arzneimitteln sollte das verflüssigte
Treibmittel nicht toxisch sein. Verwendbare verflüssigte Treibmittel sind niedrige Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
z.B. Butan und Pentan, oder niedrige Alkylchloride,
z.B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchloride. Weitere geeignete
verflüssigte Treibmittel sind fluorierte und fluorchlorierte niedrige Alkane, wie sie unter den verschiedensten Handelsbezeichnungen
im Handel erhältlich sind. In geeigneter Weise können auch Gemische der genannten Treibmittel zum Einsatz
gelangen. Beispiele für solche Treibmittel sind Dichlordifluormethan,
Dichlortetrafluoräthan, Dichlormonofluormethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan,
Difluoräthan und Monochlortrifluormethan.
Unter dem Ausdruck "Dosiereinheit" oder "Einheitsdosis" sind physikalisch abgrenzbare und als Dosiereinheiten oder Einheitsdosen
für Mensch und Tier geeignete Einheiten, von denen jede eine gegebene Menge aktiven Materials, die auf die
Herbeiführung des gewünschten therapeutischen Effekts abgestellt ist, Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel enthält,
zu verstehen. Die Vorschriften für die neuen Dosiereinheiten oder Einheitsdosen bestimmen sich nach und sind
direkt abhängig von
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a) den einzigartigen Eigenschaften des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und
b) den der Kunst des Konfektionieren eines aktiven Materials
durch Verabreichung an Mensch und Tier innewohnenden Beschränkungen.
Beispiele für geeignete Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, beschichtete Tabletten,
Pulvertütchen, Oblaten, Granulate, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen Aerosole
mit Dosierventilen, unterteilte Mehrfache irgendeiner der genannten Verabreichungsformen und sonstige Verabreichungsformen.
Die Verabreichungssysteme mit festen pharmazeutischen Trägern
können als geeigneter Träger Verwendung finden. Als geeigneter Träger eignen sich auch flüssige pharmazeutische
Träger. Diese flüssigen Träger werden in wäßrige und nichtwäßrige Systeme geteilt. Bevorzugte orale Dosiereinheiten sind
Tabletten, Kapseln, Pillen und Pulver. Flüssige Träger teilt man unter Bezug auf den potentiellen Empfänger des
Arzneimittels in Einheitsdosen, wie Tropfervoll, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und Dosiereinheiten anderer Größenordnung
ein.
Zur Behandlung bedient man sich einer wirksamen, jedoch nicht toxischen Menge einer Verbindung der angegebenen
Formel. Die Dosierung der betreffenden Verbindung bei der Behandlung richtet sich nach dem Verabreichungsweg und
der Wirksamkeit der speziellen Verbindung. Zur Verhinderung allergischer Zustände beim Menschen bedient man sich zweckmäßigerweise
einer Dosierung von etwa 0,05 bis etwa 10 mg einer Verbindung der angegebenen Formel in einer einzelnen
Dosis, wobei diese Dosis auf parenteralem Wege oder durch
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Inhalieren verabreicht wird. Vorzugsweise beträgt die Einzeldosis etwa 0,5 bis etwa 5 mg an einer Verbindung der angegebenen
Formel. Bei oraler Verabreichung beträgt die Einzeldosis
zweckmäßigerweise etwa 0,5 bis etwa 50, vorzugsweise
etwa 1 bis etwa 20 mg, an einer Verbindung der angegebenen Formel. Die zu verabreichende Dosis kann bis zu
viermal pro Tag genommen werden. Wenn eine wiederholte Behandlung erforderlich ist, sollte die Folgebehandlungsdosis
vorzugsweise auf etwa 0,5 bis etwa 20 % der angegebenen Dosierung, insbesondere auf etwa 1 bis etwa 10 % der angegebenen
Dosierung reduziert werden. Auf diese Weise läßt sich ein Zustand einer Allergieprophylaxe aufrechterhalten.
Die reduzierte Dosis kann so lange genommen werden, bis kein wirksamer Schutz mehr gewährleistet ist. Zu diesem
Zeitpunkt kann wieder eine größere Dosis und anschließend eine reduzierte Dosis genommen werden. Ein Beispiel einer
solchen Dosiervorschrift ist folgendes: Ein an Asthma leidendes Individium schluckt 10 mg n-Butyl-3'-acetyloxanilat.
4- h später schluckt dasselbe Individium 2 mg derselben Verbindung
und danach alle vier bis sechs Stunden wiederum 2 mg derselben Verbindung, und zwar so lange, bis keine wirksame
Asthmaprophylaxe mehr gewährleistet ist. Danach schluckt dasselbe Individium wiederum 10 mg derselben Verbindung und reduziert
die orale Dosis auf 2 mg 4 bis 6 h später. Das Verabreichungsschema
wird nun in der geschilderten Weise fortgesetzt.
Die Verabreichung der Arzneimittel gemäß der Erfindung an Mensch und Tier bietet eine Möglichkeit zur prophylaktischen
Behandlung allergischer und anaphylaktoider Zustände
reagin- oder nicht-reagin- vorzugsweise reagininduzierter Natur. Dies bedeutet, daß die Arzneimittel gemäß der Erfindung
bei Verabreichung an sensibilisierte Individuen vor dem Inberührunggelengen derselben mit Substanzen (Antigenen),
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gegenüber denen sie allergisch reagieren, eine sonst auftretende allergische Reaktion verhindern. Die Behandlung
von Allergien reagininduzierter Natur ist bevorzugt.
So kann man die Verbindungen der angegebenen Formel beispielsweise
zur Behandlung von Zuständen, wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie,
Urticaria, angeborenem oder streßinduziertem Asthma, anaphylaktoiden Reaktionen und Vogelzüchterkrankheit verwenden.
Bevorzugt behandelbare Zustände sind Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Nahrungsmittelallergie und
Urticaria, insbesondere Bronchialasthma und allergische Rhinitis.
Aus folgenden Bestandteilen:
n-Butyl-3f-acetyloxanilat 10Og
Dicalciumphosphat 1.000 g
Methylcellulose
(US-Pharmacopoe; 15 cps) 60 g
Talkum 150 g
Maisstärke 200 g
Magnesiumstearat 10 g
wird ein Lot von 10.000 Tabletten mit jeweils 10 mg n-Butyl-3'-acetyloxanilat zubereitet.
Bei der Zubereitung werden die wirksame Verbindung und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander vermischt,
dann mit einer 7>5 %-igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und schließlich
sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, worauf das Siebgut gründlich
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mit dem Talkum, der Stärke und dem Magnesiumstearat gemischt und schließlich zu Tabletten verpreßt wird.
<
Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Verhinderung von Heufieberattacken in einer Dosis von 1 Tablette alle 4- bis 6 h.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Verhinderung von Heufieberattacken in einer Dosis von 1 Tablette alle 4- bis 6 h.
Aus folgenden Bestandteilen:
n-Butyl-3'-acetyloxanilat 5 g
Talkum 50 g
Laktose 100 g
Magnesiumstearat 1 g
werden 1.000 Doppel-Hartgelatinekapseln mit jeweils 5 mg
n-Butyl-3'-acetyloxanilat hergestellt.
Bei der Herstellung der Hartgelatinekapseln werden die Bestandteile gründlich gemischt und in. Kapseln geeigneter
Größe abgefüllt.
Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur Verhinderung von Bronchialasthmaanfallen in einer Dosis von 1 Kapsel alle
4- bis 6 h.
Aus folgenden Bestandteilen:
n-Butyl-3'-acetyloxanilat 10 g Mikrokristalline Zellulose NF 410 g
Stärke 100 g Pulverförmiges Magnesiumstearat 3 S
809834/0537
- 26 -
werden 1.000 Tabletten mit jeweils 10 mg n-Butyl-31-acetyloxanilat
zubereitet.
Bei der Herstellung der Tabletten werden die Bestandteile gesiebt, miteinander gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten eignen sich als Schutz gegen Nahrungsmittelallergie in einer Dosis von einer Tablette vor den Mahlzeiten.
Aus folgenden Bestandteilen:
n-Butyl-3'-acetyloxanilat 20 g
Mikrokristalline Zellulose NF 410 g
Stärke 100 g
Pulverförmiges Magnesiumstearat 3 g
werden 1.000 Tabletten mit jeweils 20 mg n-Butyl-3'-acetyloxanilat
zubereitet.
Bei der Herstellung der Tabletten werden die Bestandteile gesiebt, miteinader vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten eignen sich zum Schutz gegen Urticaria in einer Dosis von 1 Tablette alle 4- bis 6 h.
Aus folgenden Bestandteilen:
3'-Acetyloxanilsäure | 2 | 6 |
Me t hy 1 ρ ar ab en | 1 | ,5 g |
Propylparaben | 0 | ,5 ε |
mit Baumwollsaatöl aufge | ||
füllt auf | 1.000 | ml |
-27-
wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Verabreichung mit 2 mg 3'-A>cetyloxanilsäuz*e pro ml zubereitet.
Ein ml der erhaltenen sterilen Zubereitung wird zur prophylaktischen Behandlung allergischer Rhinitis injiziert.
Aus folgenden Bestandteilen:
Tris(hydroxymethyl)aminomethansalζ
der 3*-Acetyloxanilsäure 3 g
Natriumchlorid 5 S
mit zu Injektionszwecken geeignetem
Wasser aufgefüllt auf 600 ml
werden 600 ml einer wäßrigen Lösung mit 5*0 mg des
Tris(hydroxymethyl)aminomethansalzes der 3'-Acetyloxanilsäure
pro ml zubereitet.
In der wäßrigen Lösung werden das 'Iris(hydroxymethyl)-aminomethansalζ
und das Natriumchlorid in einer die Herstellung von 600 ml Lösung ausreichenden Menge Wasser gelöst
und steril filtriert. Die erhaltene Lösung wird in eine zur Abgabe von 0,25 ml Lösung pro Sprühvorgang geeignete
Vernebelungsvorrxchtung abgefüllt. Alle 4 bis 6 h wird zur Verhinderung asthmatischer Anfälle ein Sprühstrahl Lösung
in die Lungen inhaliert.
Ein Pulvergemisch aus 0,5 g Natrium-3'-acetyloxanilat
und einer zur Herstellung von 5 g Pulver ausreichenden Menge Laktose wird mikropulverisiert und in eine zur
Abgabe von 50 mg Pulver pro Dosis geeignete Einblasvorrichtung
abgefüllt. Zur Verhinderung asthmatischer Anfälle wird eine Einzeldosis Pulver alle 4 bis 6h
809834/0S3 7 - 28 -
in die Lungen inhaliert. Zur Verhinderung von Rhinitis
wird alle 4· bis 6 h eine Einzeldosis des Pulvers intranasal
inhaliert. ·
Aus folgenden Bestandteilen:
Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz der
3'-Acetyloxanilsäure 1,00 g
Dichlordifluormethan · 1 j4-4- S
Dichlortetrafliioräthan 2,16 g
Wasser 6,80 g
Sorbitanmonooleat 0,60 g
werden 12g Aerosolmasse zubereitet.
Zunächst wird das Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz der
3'-Acetyloxanilsäure in Wasser gelöst, worauf die Lösung zu den Treibmitteln zugesetzt wird. Die 12 g Aerosolmasse
werden in eine 13 ml fassende, mit Kunststoff beschichtete und mit einem Dosierventil versehene Flasche abgefüllt.
Das Dosierventil entläßt 80 mg Masse in einem Aerosol. 80 mg Aerosol werden alle 4- bis 6 h zur Verhinderung
asthmatischer Anfälle inhaliert.
Bei Individuen, die eine kontinuierliche Behandlung entsprechend den Beispielen 4 bis 11 benötigen, wird zunächst
die Dosis des jeweiligen Beispiels verabreicht. Bei jeder folgenden Verabreichung wird die Dosis auf 1/50 der Anfangsdosis vermindert. Diese Erhaltungsdosis wird solange verabreicht,
bis eine wirksame Allergieprophylaxe nicht mehr gewährleistet ist. Dann wird wiederum mit der Anfangsdosis
- 29 809834/0537
der Beispiele 4- bis 11 "begonnen, worauf wiederum die Erhaltungsdosis gegeben wird.
Unter Beachtung der unterschiedlichen Löslichkeiten der einzelnen Verbindungen und der Aktivität der jeweils getesteten
Verbindung (ermittelt beispielsweise nach dem in vivo durchgeführten passiven Hautanaphylaxietest bei Ratten) wird
- unter Annahme einer geeigneten Löslichkeit - eine geeignete Menge der einzelnen Verbindungen der Beispiele 1, 3 und der
Tabellen I und II anstelle der in den Beispielen 4 bis 11 verwendeten Wirkstoffe zum Einsatz gebracht.Die erhaltenen
Ergebnisse zeigen eine antiallergische Aktivität.
Der passive Hautanaphylaxietest bei Ratten wird wie folgt
durchgeführt:
Weibliche, 250 g schwere Sprague-Dawley-Ratten werden mit
hitzelabilen und einen passiven Hautanaphylaxietiter von 1:128 aufweisenden ratten-anti-ovalbumin-homocytotropen
Antikörpern hauüsensibilisiert. Nach einer 72-stündigen Latenzperiode
werden den Versuchstieren i.v. 4- mg Ovalbumin (OA) + 5 mg des Farbstoffs Evans-blau und die Testverbindung
verabreicht. Wenn die Testverbindung oral verabreicht wird, wird eine Lösung oder Suspension der Testverbindung in
0,5 °/° wäßriger Methylcelluloselösung zu einem geeigneten
Zeitpunkt vor dem eigentlichen Testbeginn verabreicht. 30 Minuten später wird das extravaskuläre Blauwerden, das
von einer Antigen/Antikörper-Kombination an der betreffenden Hautstelle herrührt, festgestellt. Antikörperverdünnungen
werden derart zum Einsatz gebracht, daß bei Kontrolltieren ein M mm Fleck der geringst nachweisbare Fleck ist»
Vier oder fünf niedrigere Verdünnungen werden dasu verwen-
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det, um bei Jedem Tier einen Antikörperbereich festzulegen. Für jede Variable bei dem Versuch werden 4 bis 5 Versuchstiere
benutzt. Die proaentuale Inhibierung beim passiven Hautanaphylaxietest errechnet sich aus einem Vergleich der
Fleckenergebnisse der behandelten Ratten mit den Fleckenergebnissen der Vergleichsratten. Das Fleckenergebnis ist
die Gesamtzahl an nachweisbaren Flecken dividiert durch die Anzahl Versuchstiere.
n-Butyl-J'-acetyloxanilat gewährleistet bei oraler Verabreichung
2 h vor dem Antigentest bei dem passiven Hautanaphylaxietest eine wirksame Inhibierung.
Bestimmte höhere Ester, insbesondere das η-Butyl- und
Phenäthyl-3'-acetyloxanilat, besitasn. eine längere Aktivitätsdauer und können in größeren Zeiträumen, beispielsweise
alle 6 bis 10 h verabreicht werden.
809834/0S37
Claims (25)
1. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer anti^^allergisch wirksamen Menge mindestens eines Acyloxanilats
der Formel:
HOO
I it Il
N-C-C-OR
N-C-C-OR
worin bedeuten:
It ein Wasserstoff atom, ein physiologisch akzeptables Metalloder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich
8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6
Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel (CHp) -phenyl, worin η = 0,1 oder 2, oder einen Rest der Formel
— 2 —
80983A/0537
ORIGINAL INSPECTED
2 B Ü 1 HJl
•"4.
in welcher R, und R^, die gleich oder verschieden sein
können, für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen
stehen;
Ey, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,
einen Gycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Phenylrest und
Ro ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
einen Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro- oder Aminorest, oder eines physiologisch akzeptable» Säureadditionssalzes
desselben besteht, und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der
angegebenen Formel besteht, worin R für ein Wasserstoffatom,
ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen steht.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin R^
für einen Alkylrest mit Λ bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen
steht und R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethyl-, Cyano- oder Aminorest
darstellt.
M-. Arzneimittel nach Anspruch 31 dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin
R für ein Wasserstoffatom steht.
5- Arzneimittel nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin
R für ein physiologisch akzeptables Metall- oder Arninkation
steht.
6. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat
der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen
steht.
7- Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin
R1 für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen
steht und R~ ein Wasserstoffatom darstellt.
8. Arzneimittel nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin
R^ für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen
steht und R~ ein Wasserstoffatom darstellt.
9. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat
der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin R^ für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen
steht und R^ ein Wasserstoffatom darstellt.
809834/0S37
10. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es einen pharmazeutischen Träger in fester Form enthält.
11. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutischen Träger in flüssiger Form
enthält.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es einen wässrigen pharmazeutischen Träger enthält.
13· Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es einen nicht-wässrigen pharmazeutischen Träger
enthält.
14. Äthyl-3'-acetyloxanilat
15. N-Butyl-3'-acetyloxanilat
16. Phenäthyl-3'-acetyloxanilat
17· Verwendung mindestens eines Acyloxanilats der Formel:
HOO I Il H N-C-C-OR
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall-
oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel (OBU) -phenyl,
- 5 -80983Λ/053 7
-5- 28011
worin η * 0,1 oder 2, oder einen Rest der Formel
in welcher R, und R^, die gleich oder verschieden sein
können,für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4- Kohlenstoffatomen
stehen;
R^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,
einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Ehenylrest und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
einen Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro- oder Aminorest
oder eines physiologisch
akzeptablen Säureadditionssalzes desselben gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger zur
Verhinderung allergischer Zustände reagin-induzierter Natur bei sensibilisierten Säugetieren oder Menschen.
18. Verwendung mindestens eines Acyloxanilats der in Anspruch 17 angegebenen Formel in oral zu verabreichender
Form.
19. Verwendung mindestens eines Acyloxanilats der in
Anspruch 17 angegebenen Formel durch Inhalieren.
20. Verwendung von n-Butyl-i'-acetyloxanilat entsprechend
Anspruch 18.
809834/HS 3 7
21. Verwendung von Phenäthyl-3'-acetyloxanilat gemäß Anspruch
18.
22. Acyloxanilate der Formel:
HOO I Il II N-C-C-OR
worin bedeuten:
R^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen
und
R einen Alkylrest mit 4- bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen
oder einen Rest der Formel (CH2)n-phenyl,
worin η - 1 oder
23· Acyloxanilate gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R^,
für einen Methylrest steht.
24. η-Butyl-31-acetyloxanilat
25. Phenäthyl-3*-acetyloxanilat
809834/0537 _?_
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