DE2801101A1 - 3'-acyloxanilat-derivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung der 3'-acyloxanilat-derivate zur verhinderung allergischer zustaende - Google Patents

3'-acyloxanilat-derivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung der 3'-acyloxanilat-derivate zur verhinderung allergischer zustaende

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DE2801101A1
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DE
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carbon atoms
radical
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acyloxanilate
alkyl radical
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DE19782801101
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Charles Mack Hall
John Brenton Wright
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Pharmacia and Upjohn Co
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Upjohn Co
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents

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Description

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., Y.St.A.
3'-Acyloxanilat-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verwendung der 3'-Acyloxanilat-Derivate zur Verhinderung allergischer Zustände
Die Erfindung betrifft neuartige Arzneimittel, deren Wirkstoff aus 3'-Acylaminooxanilaten der später angegebenen Formel besteht, zur prophylaktischen Behandlung von für Allergien und anaphylaktische Reaktionen reagin- oder nicht-reagin-induzierter Natur sensibilisierten Menschen und Säugetieren. Vorzugsweise werden die betreffenden Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen Trägern zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder Inhalation verschnitten oder konfektioniert.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform A enthalten die Arzneimittel gemäß der Erfindung gegebenenfalls neben einem pharmazeutischen Träger eine antiallergisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel:
HOO Formel I
Il Il
N-C-C-OR
909834/0537
-a- 28011
worin bedeuten:
R ein Wasserstoff atom, ein physiologisch akzeptables Metalloder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel (CIL,) -phenyl, worin η * 0,1 bis 2, oder einen Rest der Formel
CH0N^ Λ
R4
in welcher R, und R1,, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4· Kohlenstoffatomen stehen;
R^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoff atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
Rp ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro- oder Aminorest, oder ein physiologisch akzeptables Säureadditionssalz desselben.
Bei einer besonders gut geeigneten Gruppe B von erfindungsgemäßen Arzneimitteln kommt dem Wirkstoff die Formel I zu, worin R für ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen steht·
Bei einer weiteren besonders gut geeigneten Gruppe C
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von erfindungsgemäßen Arzneimitteln kommt dem Wirkstoff die Formel I zu, worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation, einenCycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen;
R^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen und
Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethyl-, Cyano- oder Aminorest.
Bei einer weiteren besonders gut geeigneten Gruppe D von erfindungsgemäßen Arzneimitteln kommt dem Wirkstoff die Formel I zu, worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom;
R-1 einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen und
Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethyl-Cyano- oder Aminorest.
Bei einer weiteren besonders gut geeigneten Gruppe E von erfindungsgemäßen Arzneimitteln kommt dem Wirkstoff die Formel I zu, worin bedeuten:
R ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation;
R^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen und
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Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethyl-, Cyano- oder Aminorest.
Bei einer weiteren besonders gut geeigneten Gruppe F von erfindungsgemäßen Arzneimitteln kommt dem Wirkstoff die Formel I zu, worin "bedeuten:
R einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen ;
R,. einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen und
Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethyl-, Cyano- oder Aminorest.
Weitere besonders vorteilhafte Gruppen von Arzneimitteln gemäß der Erfindung sind solche der Gruppen D, E und F, wobei dem jeweiligen Wirkstoff die Formel I zukommt, worin
R die jeweils angegebene Bedeutung besitzt,
R. für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht und
Rp ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindung:η der Formel I zur Verhinderung allergischer Zustände reagin oder ηicht-reagin-induzierter Natur, insbesondere Asthma, allergischer Rhinitis, Urticaria,Nahrungsmittelallergie oder anaphylaktoiden Reaktionen. Hierbei werden die Verbindungen dar angegebenen Formel vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger einem Säugetier odec i'vjnschiuj , las bzw. der einer solchen Behandlung
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bedarf, verabreicht.
Weiterhin betrifft die Erfindung neue 3'-Acyloxanilate der Formel I, worin bedeuten;
R^ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; R~ ein Wasserstoffatom und
R einen Alkylrest mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen oder e
η = 1 oder 2.
atomen oder einen Rest der Formel (CHg) -phenyl", worin
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I1 in denen R für einen η-Butyl- oder Phenäthylrest steht, und R^ einen Methylrest darstellt.
Unter einem "Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen" ist ein Methyl-» Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylrest oder ein Isomeres hiervon zu verstehen. Beispiele für Isomere sind Isopropyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2-Methylhexyl- und 2,2,4-Trimethylpentylreste.
Kohlenstoffatomgrenzen eines niedrigeren Zahlenwerts sind entsprechend zu behandeln.
Der Ausdruck "physiologisch akzeptables Aminsalz" bezieht sich auf Amine, die bei Verabreichung an Säugetiere und Menschen in Verbindung mit dem Säureteil der Verbindungen der angegebenen Formel von den Säugetieren und Menschen in im wesentlichen nicht-toxischer Weise akzeptiert und toleriert werden. Beispiele für solche Amine sind primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, wie Methylamin, Dimethylamin,
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Triethylamin, Ath.ylair.ii?., Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methyihexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, =x-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Ithylendiamin, Diäthylentriamin, Adamantylamine und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphytische Amine mit bis zu einschließlich etwa 18 Kohlenstoffatomen sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren Niedrigalkylderivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner Amine mit wasserlöslichmachenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-1-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-(hydroxymethyl)- aminomethan, N-Phenylathanolamin, N-(p-tert.-amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.
Der Ausdruck "physiologisch akzeptables Metall" umfaßt Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium,und sonstige akzeptable Metalle, wie Aluminium.
Der Ausdruck "physiologischakzeptables Säureadditionssalz" bezieht sich auf Verbindungen aus Säuren, die sich bei der Aufnahme durch Mensch und Tier als im wesentlichen nicht-toxisch erwiesen haben, und einem basischen 3'-Acyloxanilat-Derivat gemäß der Erfindung. Säureadditionssalze von erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man beispielsweise, wenn in der Formel I R für einen Rest der Formel:
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CH2CH2:
steht und/oder Rp einen Aminorest darstellt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Laurin- oder Cyclohexansulfamsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man ohne weiteres in üblicher bekannter Weise. So wird beispielsweise ein in geeigneter Weise R2-substituiertes m-Aminophenon mit einem Oxalylhalogenid, vorzugsweise Äthyloxalylchiorid, in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base zu dem Oxamat umgesetzt. Ein anderes Verfahren zur Herstellung des Oxamats besteht in der Umsetzung der Aminoverbindung mit einem Oxalat, vorzugsweise Diäthyloxalat, in reiner Lösung oder erforderlichenfalls unter Zusatz eines weiteren Lösungsmittels.
Bei Verwendung eines Alkyloxalylhalogenids erfolgt die Umsetzung in einer Base und einem Lösungsmittel unter üblichen Bedingungen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran. Geeignete Basen sind Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dirnethylpiperazin und N-Methylpiperidin. Bei Verwendung des Dialkyloxalate wird das Amino-Ausgangsmaterial zusammen mit dem Dialkyloxalats oder - falls gewünscht - einem zusätzlichen Lösungsmittel, wie einem Xylol oder Diphenyläther, unter Bildung des Oxamats erhitzt. Die Temperatur reicht von etwa 250O bis zur Rückflußtemperatur des Systems.
An dieser Stelle des Synthesewegs kann das Oxamat zu einem anderen Ester umgeestert und/oder durch Hydrolyse in die Säure und dann in üblicher bekannter Weise in das Metall- oder Aminsalz überführt werden.
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Das Oxamat läßt sich ohne Schwierigkeiten mit Hilfe einer
verdünnten Base, z.B. Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 25° bis etwa 10O0G unter anschließender Zugabe einer Säure in die Oxemsäure überführen.
Im folgenden werden Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen angegeben:
Tabelle I
R R1
CH3 CeHn
C2H3 iso"C3H7
C3H7 CaH5
iso-C3H7 ISO-C4H9
n-C4H9 CsHg
iso"C4Hg C6H5
tert. -C4H9 C2H5
H-C5H1I H-C5Hn
iso -C5Hn CH3
Neopentyl C3H7
H-CeHi3 C8H5
2-Methylpentyi CeH 11
2,3-uimethylbutyl C4Hg
n-C7Hi5 C5Hg
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Ra H
4-F 5-Cl 6-Br 2-NOa 4-NHa
5"CF3 6-NHa 6-Cl H
2-Br 2-F 6-NO2 5-NHy
- -is -
2-Miethylhexyl C2H5
C2H5 CH3
η-C8HI7 CH3
2-Methylheptyl iso-C5Hii
2,2,4-Trifnethyl- tert.-C4H9
pentyl
CeH5 CeH5
CH2C6H5 η-C5H11
CH2CH2C6H5 1TC4H9
CH3
CH-CqH5 iso"C3H7
CH2CH2N η-C3H7
5-CN H
4-F 6-C1
2-Br 6-CF3 6-NO2
CH2CH2M' C2H5 2-Cl
^C3H7
/CH3
CH2CH2N^ CH3 H
^iSo-C3H7
Tabelle II
Die Ester der Tabelle I werden in üblicher Weise in die Säure überführt, wobei dann in der angegebenen Formel der Rest R in ein Wasserstoffatom übergeht. Danach läßt Bich die jeweilige Säure in üblicher bekannter Weise in ein physiologisch akzeptables Metall-, z.B. Natriumoder Kalium-, oder Amin-, z.B. Tris(hydroxymethyl)methylammonium-Kation überführen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1 Äthyl-3>-acetyloxanilat
Eine Lösung von 18,92 g (0,14- Mol) m-Aminoacetophenon in 200 ml Äthylacetat mit 18,22 g (0,18 Mol)Triäthylamin wird in einem Eisbad auf eine Temperatur von 5°C gekühlt, worauf die Lösung mit 24-,6 g (0,18 Mol) Äthyl oxalyl Chlorid versetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 h lang im Eisbad gerührt, worauf sich das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird.
Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man in 64- %-iger Ausbeute 21,2 g weißer Nadeln eines Fp von 104·° bis 1060C erhält. Bei nochmaliger Umkristallisätion erhöht sich der FP auf 105° bis 1060C
Beispiel 2 Butyl-^'-acetyloxanilat
Eine Mischung aus 5»0 S m-Aminoaceto phenon (0,0J70 MoI)^
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6,0 g (0,0365 Mol) ButyloxalylChlorid, 4,0 g (0,0395 Mol) Triäthylamin und 50 ml wasserfreien Dimethyl formamide wird 20 h lang bei Raunftemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen wird. Der hierbei ausgefallene gelbe Niederschlag wird abgetrennt und aus Benzol/Skellysolve B umkristallisiert. Hierbei erhält man in 44 %-iger Ausbeute 4,29 g eines gelben Peststoffs eines Pp von 1020C.
Bei der Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung werden folgende Ergebnisse erhalten:
0: 64,10 %; H: 6,77 %', N: 5,29 % Beispiel 3 Phenäthyl-3'-acetyloxanilat
Ein Gemisch aus 5»0 g (0,0370 Mol) m-Aminoaeetophenon, 50 ml wasserfreien Dimethylformamids, 4,5 g (0,0395 Mol) Triäthylamin und 8,0 g (0,0376 Mol) Phenäthyloxalylchiorid wird 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen wird. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus 'Benzol/Skellysolve B umkristallisiert. Hierbei erhält man
in 39 %-iger Ausbeute 4,51 g eines gelben Peststoffs eines Pp von 880G.
Die Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung ergibt folgende Werte:
G: 69,30 %; H: 5,63 %\ N: 4,39 %
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung werden zur Verabreichung an Menschen und Säugetiere in Porm von Dosiseinheiten oder Einheitsdosierungen, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder
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Suspensionen, Augentropfen, orale Lösungen oder Suspensionen und
öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen jeweils mit geeigneten Mengen an mindestens einer Verbindung der angegebenen Formel bereitgestellt. Bevorzugt werden die Arzneimittel gemäß der Erfindung mit einem Ester der aktiven Verbindung auf oralem Wege verabreicht.
Zur oralen Verabreichung kann man entweder feste oder fließfähige Dosiereinheiten zubereiten. Zur Herstellung fester Arzneimittel, z.B. von Tabletten, werden die Verbindungen der angegebenen Formel mit üblichen Verdünnungs- oder Streckmitteln, z.B. Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Materialien gemischt. Kapseln erhält man durch Vermischen der Verbindungen mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Streckmittel und Einfüllen des erhaltenen Gemischs in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindungen in einem geeigneten Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten öl.
Es können auch fließfähige Dosiereinheiten zur oralen Verabreichung, z.B. Sirupe, Elixiere und Suspensionen, zubereitet werden. Die wasserlöslichen Formen können zusammen mit Zucker, einem aromatischen Geschmacksstoff und einem Konservierungsmittel zur Bildung eines Sirups gelöst werden. Elixiere erhält man durch Verwendung eines wäßrig-alkoholischen (wäßrig-äthanolischen) Trägers mit geeigneten Süßungsmitteln, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzosäuresulfimids, zusammen mit einem aromatischen Geschmacksstoff.
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Suspensionen erhält man mit einem wäßrigen Träger mit Hilfe eines Suspendiermittels', z.B. Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose und dergleichen.
Zur parenteralen Verabreichung werden fließfähige Dosiereinheiten unter Verwendung der betreffenden Verbindung und eines sterilen Trägers, vorzugsweise Wasser, zubereitet. Die Verbindung kann je nach dem Träger und der benötigten Konzentration im Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden Verbindungen in für Injektionszwecke geeignetem Wasser gelöst und vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschließen derselben filtrationssterilisiert. Zweckmäßigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konserivierungsstoffe und Puffer, mitgelöst. Zur Verbesserung der Stabilität können die Arzneimittel nach dem Einfüllen in die Phiolen und Entfernen des Wassers im Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann luftdicht in der Phiole verschlossen. Zur Wiederaufbereitung der flüssigen Verabreichungsform vor Gebrauch wird der trockene lyophilisierte Pulver enthaltenden Phiole eine Wasser zur Injektionszwecken enthaltende Phiole beigepackt. Parenterale Suspensionen erhält man praktisch in derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, daß die betreffende Verbindung, anstatt gelöst zu werden, in dem Träger suspendiert wird. In diesem Falle ist eine Filtrationssterilisation allerdings nicht möglich. In letzterem Fall läßt sich die jeweilige Verbindung durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid (auf die betreffende Verbindung) vor dem Suspendieren derselben in dem sterilen Träger sterilisieren. Zweckmäßigerweise wird zur besseren gleichmäßigeren Verteilung der jeweiligen Verbindung dem Arzneimittel in Suspensionsform ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel einverleibt.
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Vorzugsweise handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln um solche zur oralen Verabreichung.
Zur Behandlung allergischer Zustände der Nase, z.B. von Rhinitis, werden zur Berührung mit dem Naseninneren geeignete Arzneimittel bevorzugt.
Arzneimittel zur Inhalation lassen sich grundsätzlich in drei Arten einteilen:
1) Pulvermischung, wobei das Pulver vorzugsweise mikropulverisiert ist und eine Teilchengröße von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 m^u aufweist.
2) Wäßrige Lösung, die mit einem Vernebelungsmechanismus versprüht wird; und
3) Aerosole mit einem flüchtigen Treibmittel in einem unter Druck stehenden Behälter.
Die Pulver erhält man in höchst einfacher Weise durch Vermischen einer Verbindung der angegebenen Formel mit einem festen Träger, der mit dem Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise Lactose. Die Pulver werden in einer zur Freigabe einer abgemessenen Pulvermenge beim Inhalieren durch den Mund geeigneten Vorrichtung abgepackt.
Wäßrige Lösungen erhält man durch Auflösen einer Verbindung der angegebenen Formel in Wasser und Zusatz von Salz zur Herstellung einer isotonischen Lösung sowie anschließendes Puffern auf einen beim Inhalieren akzeptablen pH-Wert . Die Lösungen werden in einer Sprühvorrichtung oder einer Vernebelungsvorrichtung dispergiert und beim Inhalieren in den Mund gesprüht.
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Aerosole erhält man durch Auflösen einer Verbindung der angegebenen Formel in Wasser oder Äthanol, Vermischen der Lösung mit einem flüchtigen Treibmittel und Einfüllen des Ganzen in einen Druckbehälter mit einem Dosierventil zur Freigabe einer gegebenen Menge Behälterinhalt.
Als Treibmittel werden verflüssigte Treibmittel eines Kp. unter 18,30C bei Atmosphärendruck verwendet. Zur Verwendung zusammen mit zur Herstellung von Aerosolen für medizinischen Gebrauch vorgesehenen Arzneimitteln sollte das verflüssigte Treibmittel nicht toxisch sein. Verwendbare verflüssigte Treibmittel sind niedrige Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Butan und Pentan, oder niedrige Alkylchloride, z.B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchloride. Weitere geeignete verflüssigte Treibmittel sind fluorierte und fluorchlorierte niedrige Alkane, wie sie unter den verschiedensten Handelsbezeichnungen im Handel erhältlich sind. In geeigneter Weise können auch Gemische der genannten Treibmittel zum Einsatz gelangen. Beispiele für solche Treibmittel sind Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Dichlormonofluormethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan, Difluoräthan und Monochlortrifluormethan.
Unter dem Ausdruck "Dosiereinheit" oder "Einheitsdosis" sind physikalisch abgrenzbare und als Dosiereinheiten oder Einheitsdosen für Mensch und Tier geeignete Einheiten, von denen jede eine gegebene Menge aktiven Materials, die auf die Herbeiführung des gewünschten therapeutischen Effekts abgestellt ist, Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel enthält, zu verstehen. Die Vorschriften für die neuen Dosiereinheiten oder Einheitsdosen bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von
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a) den einzigartigen Eigenschaften des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und
b) den der Kunst des Konfektionieren eines aktiven Materials durch Verabreichung an Mensch und Tier innewohnenden Beschränkungen.
Beispiele für geeignete Dosiereinheiten oder Einheitsdosen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, beschichtete Tabletten, Pulvertütchen, Oblaten, Granulate, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen, Phiolen Aerosole mit Dosierventilen, unterteilte Mehrfache irgendeiner der genannten Verabreichungsformen und sonstige Verabreichungsformen.
Die Verabreichungssysteme mit festen pharmazeutischen Trägern können als geeigneter Träger Verwendung finden. Als geeigneter Träger eignen sich auch flüssige pharmazeutische Träger. Diese flüssigen Träger werden in wäßrige und nichtwäßrige Systeme geteilt. Bevorzugte orale Dosiereinheiten sind Tabletten, Kapseln, Pillen und Pulver. Flüssige Träger teilt man unter Bezug auf den potentiellen Empfänger des Arzneimittels in Einheitsdosen, wie Tropfervoll, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und Dosiereinheiten anderer Größenordnung ein.
Zur Behandlung bedient man sich einer wirksamen, jedoch nicht toxischen Menge einer Verbindung der angegebenen Formel. Die Dosierung der betreffenden Verbindung bei der Behandlung richtet sich nach dem Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der speziellen Verbindung. Zur Verhinderung allergischer Zustände beim Menschen bedient man sich zweckmäßigerweise einer Dosierung von etwa 0,05 bis etwa 10 mg einer Verbindung der angegebenen Formel in einer einzelnen Dosis, wobei diese Dosis auf parenteralem Wege oder durch
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Inhalieren verabreicht wird. Vorzugsweise beträgt die Einzeldosis etwa 0,5 bis etwa 5 mg an einer Verbindung der angegebenen Formel. Bei oraler Verabreichung beträgt die Einzeldosis zweckmäßigerweise etwa 0,5 bis etwa 50, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 mg, an einer Verbindung der angegebenen Formel. Die zu verabreichende Dosis kann bis zu viermal pro Tag genommen werden. Wenn eine wiederholte Behandlung erforderlich ist, sollte die Folgebehandlungsdosis vorzugsweise auf etwa 0,5 bis etwa 20 % der angegebenen Dosierung, insbesondere auf etwa 1 bis etwa 10 % der angegebenen Dosierung reduziert werden. Auf diese Weise läßt sich ein Zustand einer Allergieprophylaxe aufrechterhalten. Die reduzierte Dosis kann so lange genommen werden, bis kein wirksamer Schutz mehr gewährleistet ist. Zu diesem Zeitpunkt kann wieder eine größere Dosis und anschließend eine reduzierte Dosis genommen werden. Ein Beispiel einer solchen Dosiervorschrift ist folgendes: Ein an Asthma leidendes Individium schluckt 10 mg n-Butyl-3'-acetyloxanilat. 4- h später schluckt dasselbe Individium 2 mg derselben Verbindung und danach alle vier bis sechs Stunden wiederum 2 mg derselben Verbindung, und zwar so lange, bis keine wirksame Asthmaprophylaxe mehr gewährleistet ist. Danach schluckt dasselbe Individium wiederum 10 mg derselben Verbindung und reduziert die orale Dosis auf 2 mg 4 bis 6 h später. Das Verabreichungsschema wird nun in der geschilderten Weise fortgesetzt.
Die Verabreichung der Arzneimittel gemäß der Erfindung an Mensch und Tier bietet eine Möglichkeit zur prophylaktischen Behandlung allergischer und anaphylaktoider Zustände reagin- oder nicht-reagin- vorzugsweise reagininduzierter Natur. Dies bedeutet, daß die Arzneimittel gemäß der Erfindung bei Verabreichung an sensibilisierte Individuen vor dem Inberührunggelengen derselben mit Substanzen (Antigenen),
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gegenüber denen sie allergisch reagieren, eine sonst auftretende allergische Reaktion verhindern. Die Behandlung von Allergien reagininduzierter Natur ist bevorzugt.
So kann man die Verbindungen der angegebenen Formel beispielsweise zur Behandlung von Zuständen, wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Urticaria, angeborenem oder streßinduziertem Asthma, anaphylaktoiden Reaktionen und Vogelzüchterkrankheit verwenden. Bevorzugt behandelbare Zustände sind Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Nahrungsmittelallergie und Urticaria, insbesondere Bronchialasthma und allergische Rhinitis.
Beispiel 4-
Aus folgenden Bestandteilen:
n-Butyl-3f-acetyloxanilat 10Og
Dicalciumphosphat 1.000 g
Methylcellulose
(US-Pharmacopoe; 15 cps) 60 g
Talkum 150 g
Maisstärke 200 g
Magnesiumstearat 10 g
wird ein Lot von 10.000 Tabletten mit jeweils 10 mg n-Butyl-3'-acetyloxanilat zubereitet.
Bei der Zubereitung werden die wirksame Verbindung und das Dicalciumphosphat gründlich miteinander vermischt, dann mit einer 7>5 %-igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und schließlich sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, worauf das Siebgut gründlich
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mit dem Talkum, der Stärke und dem Magnesiumstearat gemischt und schließlich zu Tabletten verpreßt wird.
<
Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur Verhinderung von Heufieberattacken in einer Dosis von 1 Tablette alle 4- bis 6 h.
Beispiel 5
Aus folgenden Bestandteilen:
n-Butyl-3'-acetyloxanilat 5 g
Talkum 50 g
Laktose 100 g
Magnesiumstearat 1 g
werden 1.000 Doppel-Hartgelatinekapseln mit jeweils 5 mg n-Butyl-3'-acetyloxanilat hergestellt.
Bei der Herstellung der Hartgelatinekapseln werden die Bestandteile gründlich gemischt und in. Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur Verhinderung von Bronchialasthmaanfallen in einer Dosis von 1 Kapsel alle 4- bis 6 h.
Beispiel 6
Aus folgenden Bestandteilen:
n-Butyl-3'-acetyloxanilat 10 g Mikrokristalline Zellulose NF 410 g Stärke 100 g Pulverförmiges Magnesiumstearat 3 S
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werden 1.000 Tabletten mit jeweils 10 mg n-Butyl-31-acetyloxanilat zubereitet.
Bei der Herstellung der Tabletten werden die Bestandteile gesiebt, miteinander gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten eignen sich als Schutz gegen Nahrungsmittelallergie in einer Dosis von einer Tablette vor den Mahlzeiten.
Beispiel 7
Aus folgenden Bestandteilen:
n-Butyl-3'-acetyloxanilat 20 g
Mikrokristalline Zellulose NF 410 g
Stärke 100 g
Pulverförmiges Magnesiumstearat 3 g
werden 1.000 Tabletten mit jeweils 20 mg n-Butyl-3'-acetyloxanilat zubereitet.
Bei der Herstellung der Tabletten werden die Bestandteile gesiebt, miteinader vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten eignen sich zum Schutz gegen Urticaria in einer Dosis von 1 Tablette alle 4- bis 6 h.
Beispiel 8
Aus folgenden Bestandteilen:
3'-Acetyloxanilsäure 2 6
Me t hy 1 ρ ar ab en 1 ,5 g
Propylparaben 0 ,5 ε
mit Baumwollsaatöl aufge
füllt auf 1.000 ml
-27-
wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Verabreichung mit 2 mg 3'-A>cetyloxanilsäuz*e pro ml zubereitet.
Ein ml der erhaltenen sterilen Zubereitung wird zur prophylaktischen Behandlung allergischer Rhinitis injiziert.
Beispiel 9
Aus folgenden Bestandteilen:
Tris(hydroxymethyl)aminomethansalζ
der 3*-Acetyloxanilsäure 3 g
Natriumchlorid 5 S
mit zu Injektionszwecken geeignetem
Wasser aufgefüllt auf 600 ml
werden 600 ml einer wäßrigen Lösung mit 5*0 mg des Tris(hydroxymethyl)aminomethansalzes der 3'-Acetyloxanilsäure pro ml zubereitet.
In der wäßrigen Lösung werden das 'Iris(hydroxymethyl)-aminomethansalζ und das Natriumchlorid in einer die Herstellung von 600 ml Lösung ausreichenden Menge Wasser gelöst und steril filtriert. Die erhaltene Lösung wird in eine zur Abgabe von 0,25 ml Lösung pro Sprühvorgang geeignete Vernebelungsvorrxchtung abgefüllt. Alle 4 bis 6 h wird zur Verhinderung asthmatischer Anfälle ein Sprühstrahl Lösung in die Lungen inhaliert.
Beispiel 10
Ein Pulvergemisch aus 0,5 g Natrium-3'-acetyloxanilat und einer zur Herstellung von 5 g Pulver ausreichenden Menge Laktose wird mikropulverisiert und in eine zur Abgabe von 50 mg Pulver pro Dosis geeignete Einblasvorrichtung abgefüllt. Zur Verhinderung asthmatischer Anfälle wird eine Einzeldosis Pulver alle 4 bis 6h
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in die Lungen inhaliert. Zur Verhinderung von Rhinitis wird alle 4· bis 6 h eine Einzeldosis des Pulvers intranasal inhaliert. ·
Beispiel 11
Aus folgenden Bestandteilen:
Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz der
3'-Acetyloxanilsäure 1,00 g
Dichlordifluormethan · 1 j4-4- S
Dichlortetrafliioräthan 2,16 g
Wasser 6,80 g
Sorbitanmonooleat 0,60 g
werden 12g Aerosolmasse zubereitet.
Zunächst wird das Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz der 3'-Acetyloxanilsäure in Wasser gelöst, worauf die Lösung zu den Treibmitteln zugesetzt wird. Die 12 g Aerosolmasse werden in eine 13 ml fassende, mit Kunststoff beschichtete und mit einem Dosierventil versehene Flasche abgefüllt. Das Dosierventil entläßt 80 mg Masse in einem Aerosol. 80 mg Aerosol werden alle 4- bis 6 h zur Verhinderung asthmatischer Anfälle inhaliert.
Beispiel 12
Bei Individuen, die eine kontinuierliche Behandlung entsprechend den Beispielen 4 bis 11 benötigen, wird zunächst die Dosis des jeweiligen Beispiels verabreicht. Bei jeder folgenden Verabreichung wird die Dosis auf 1/50 der Anfangsdosis vermindert. Diese Erhaltungsdosis wird solange verabreicht, bis eine wirksame Allergieprophylaxe nicht mehr gewährleistet ist. Dann wird wiederum mit der Anfangsdosis
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der Beispiele 4- bis 11 "begonnen, worauf wiederum die Erhaltungsdosis gegeben wird.
Beispiel 13
Unter Beachtung der unterschiedlichen Löslichkeiten der einzelnen Verbindungen und der Aktivität der jeweils getesteten Verbindung (ermittelt beispielsweise nach dem in vivo durchgeführten passiven Hautanaphylaxietest bei Ratten) wird - unter Annahme einer geeigneten Löslichkeit - eine geeignete Menge der einzelnen Verbindungen der Beispiele 1, 3 und der Tabellen I und II anstelle der in den Beispielen 4 bis 11 verwendeten Wirkstoffe zum Einsatz gebracht.Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine antiallergische Aktivität.
Beispiel 14-
Der passive Hautanaphylaxietest bei Ratten wird wie folgt durchgeführt:
Weibliche, 250 g schwere Sprague-Dawley-Ratten werden mit hitzelabilen und einen passiven Hautanaphylaxietiter von 1:128 aufweisenden ratten-anti-ovalbumin-homocytotropen Antikörpern hauüsensibilisiert. Nach einer 72-stündigen Latenzperiode werden den Versuchstieren i.v. 4- mg Ovalbumin (OA) + 5 mg des Farbstoffs Evans-blau und die Testverbindung verabreicht. Wenn die Testverbindung oral verabreicht wird, wird eine Lösung oder Suspension der Testverbindung in 0,5 °/° wäßriger Methylcelluloselösung zu einem geeigneten Zeitpunkt vor dem eigentlichen Testbeginn verabreicht. 30 Minuten später wird das extravaskuläre Blauwerden, das von einer Antigen/Antikörper-Kombination an der betreffenden Hautstelle herrührt, festgestellt. Antikörperverdünnungen werden derart zum Einsatz gebracht, daß bei Kontrolltieren ein M mm Fleck der geringst nachweisbare Fleck ist» Vier oder fünf niedrigere Verdünnungen werden dasu verwen-
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det, um bei Jedem Tier einen Antikörperbereich festzulegen. Für jede Variable bei dem Versuch werden 4 bis 5 Versuchstiere benutzt. Die proaentuale Inhibierung beim passiven Hautanaphylaxietest errechnet sich aus einem Vergleich der Fleckenergebnisse der behandelten Ratten mit den Fleckenergebnissen der Vergleichsratten. Das Fleckenergebnis ist die Gesamtzahl an nachweisbaren Flecken dividiert durch die Anzahl Versuchstiere.
n-Butyl-J'-acetyloxanilat gewährleistet bei oraler Verabreichung 2 h vor dem Antigentest bei dem passiven Hautanaphylaxietest eine wirksame Inhibierung.
Bestimmte höhere Ester, insbesondere das η-Butyl- und Phenäthyl-3'-acetyloxanilat, besitasn. eine längere Aktivitätsdauer und können in größeren Zeiträumen, beispielsweise alle 6 bis 10 h verabreicht werden.
809834/0S37

Claims (25)

Henkel, Kern, Feiler & Hanzel Patentanwälte 280 I l·· I Möhlstraße 37 D-8000 München The Upjohn Company Tel,089/982085-87 Kalamazoo, Mich., V.St.A. Telex:0529802hnkld Telegramme: ellipsoid Patent ansprüch e
1. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer anti^^allergisch wirksamen Menge mindestens eines Acyloxanilats der Formel:
HOO
I it Il
N-C-C-OR
worin bedeuten:
It ein Wasserstoff atom, ein physiologisch akzeptables Metalloder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel (CHp) -phenyl, worin η = 0,1 oder 2, oder einen Rest der Formel
— 2 —
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ORIGINAL INSPECTED
2 B Ü 1 HJl
•"4.
in welcher R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen stehen;
Ey, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Gycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
Ro ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro- oder Aminorest, oder eines physiologisch akzeptable» Säureadditionssalzes desselben besteht, und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der angegebenen Formel besteht, worin R für ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen steht.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin R^ für einen Alkylrest mit Λ bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen steht und R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder einen Trifluormethyl-, Cyano- oder Aminorest darstellt.
M-. Arzneimittel nach Anspruch 31 dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin R für ein Wasserstoffatom steht.
5- Arzneimittel nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin R für ein physiologisch akzeptables Metall- oder Arninkation steht.
6. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen steht.
7- Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht und R~ ein Wasserstoffatom darstellt.
8. Arzneimittel nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin R^ für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht und R~ ein Wasserstoffatom darstellt.
9. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus mindestens einem Acyloxanilat der in Anspruch 1 angegebenen Formel besteht, worin R^ für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht und R^ ein Wasserstoffatom darstellt.
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10. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutischen Träger in fester Form enthält.
11. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutischen Träger in flüssiger Form enthält.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es einen wässrigen pharmazeutischen Träger enthält.
13· Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es einen nicht-wässrigen pharmazeutischen Träger enthält.
14. Äthyl-3'-acetyloxanilat
15. N-Butyl-3'-acetyloxanilat
16. Phenäthyl-3'-acetyloxanilat
17· Verwendung mindestens eines Acyloxanilats der Formel:
HOO I Il H N-C-C-OR
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel (OBU) -phenyl,
- 5 -80983Λ/053 7
-5- 28011
worin η * 0,1 oder 2, oder einen Rest der Formel
in welcher R, und R^, die gleich oder verschieden sein können,für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4- Kohlenstoffatomen stehen;
R^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Ehenylrest und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro- oder Aminorest
oder eines physiologisch
akzeptablen Säureadditionssalzes desselben gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger zur Verhinderung allergischer Zustände reagin-induzierter Natur bei sensibilisierten Säugetieren oder Menschen.
18. Verwendung mindestens eines Acyloxanilats der in Anspruch 17 angegebenen Formel in oral zu verabreichender Form.
19. Verwendung mindestens eines Acyloxanilats der in Anspruch 17 angegebenen Formel durch Inhalieren.
20. Verwendung von n-Butyl-i'-acetyloxanilat entsprechend Anspruch 18.
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21. Verwendung von Phenäthyl-3'-acetyloxanilat gemäß Anspruch 18.
22. Acyloxanilate der Formel:
HOO I Il II N-C-C-OR
worin bedeuten:
R^ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen und
R einen Alkylrest mit 4- bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel (CH2)n-phenyl, worin η - 1 oder
23· Acyloxanilate gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin R^, für einen Methylrest steht.
24. η-Butyl-31-acetyloxanilat
25. Phenäthyl-3*-acetyloxanilat
809834/0537 _?_
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013726B1 (de) * 1978-12-22 1982-09-29 Sandoz Ag Indanyloxaminsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4447449A (en) * 1981-11-16 1984-05-08 The Upjohn Company Methods of treating ischemic states
US4584315A (en) * 1981-11-16 1986-04-22 The Upjohn Company Method of treating ischemic states
PT81492B (pt) * 1985-09-17 1988-03-03 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de novos eteres de resorcina fluorados
US4808604A (en) * 1985-10-03 1989-02-28 Ciba-Geigy Corporation N-(substituted phenyl) tetrazol-5-yl carboxamides and anti-allergic use thereof
WO2000026197A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3993679A (en) * 1972-12-20 1976-11-23 The Upjohn Company Cyano phenylene dioxamic molecules
US3966965A (en) * 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
AR207563A1 (es) * 1973-03-23 1976-10-15 American Home Prod Procedimiento para preparar un nuevo ester de acido oxamico
US3972911A (en) * 1973-07-26 1976-08-03 The Upjohn Company N,N'(Cyano-phenylene)dioxamic acids and esters

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GB1564091A (en) 1980-04-02

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