DE2509457A1

DE2509457A1 - Oxaminderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel

Info

Publication number: DE2509457A1
Application number: DE19752509457
Authority: DE
Inventors: William Julius Wechter; John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-03-15
Filing date: 1975-03-05
Publication date: 1975-09-18
Also published as: US3953468A; GB1459065A; BE826709A; NL7503055A; FR2263763A1; FR2263763B1

Description

Oxaminderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel

Vorliegende Erfindung betrifft Oxaminderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Oxaminderivate und an einem pharmazeutisch brachbaren Trägerstoff.

Die neuen Arzneimittel sind brauchbar zur prophylaktischen Behandlung von Menschen und Tieren, welche gegenüber Allergien sowie allen anaphylaktischen Reaktionen- von reaginbedingter oder nicht, reaginbedingter Art anfällig sind. Die Wirkstoffe können mit pharmazeutischen Trägerstoffen so formuliert sein, daß sie zur oralen, parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen, nachfolgend als Gruppe A bezeichneten Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

NO

+ )oder rektalen 5Q9838/0954

worin R ein Wasserstoff atom, eine C -bis C „-Alkyl·; die Phenyl- oder Benzylgruppe oder ein pharmazeutisch brauchbares Metall- oder Aminkation bedeutet, und R. und R„, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C -bis Cg-Alkylgruppen oder Phenylgruppen darstellen, wobei R„ auch eine Gruppe O-alkyl- bedeuten kann, worin der Alkyl-, rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt, oder R. und Rp zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, die folgenden Gruppen bedeuten können, wobei e die dem Thiophenring und dem aus R. und R- mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, gebildeten Ring gemeinsame Doppelbindung darstellt:

a)

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;

b)

worin R,, R^ und Rj-, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C -bis C^-Alkylgruppen bedeutten;

c)

worin Rg ein Wasserstoffatom, eine C.-bis C^-Alkyl-, die Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt;

509838/095 4

d)

R₇

worin X ein Schwefelatom oder eine Gruppe NRg bedeutet, wobei R« ein Wasserstoffatom oder eine C₁-bis C--Alkylgruppe ist, und worin R₇ die Phenyl- oder eine mono- oder di-halogenierte oder trifluormethylierte Phenylgruppe ist; oder die Gruppe

Eine weitere, nachfolgend als Gruppe B bezeichnete Gruppe erfindungsgemäßer Erfindungen stellen diejenigen der Formel I dar, worin R die bei der Gruppe A genannte Bedeutung besitzt, und R. und R₃₃ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, C- bis C^-Alkyl- oder Phenylgruppen bedeuten, wobei Rp auch die Gruppe O-alkyl-, worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, bedeuten kann, oder R₁ und R„ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, folgende Gruppen bilden, wobei e die bei der Gruppe A genannte Bedeutung besitzt:

a) (CH₀)

worin η eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeutet;

b)

509838/0

worin R,, R₁. und R₁-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen;

c)

worin R,- die Methyl-, η-Butyl- oder Benzylgruppe darstellt;

d)

worin X ein Schwefelatom oder die Gruppe N-Methyl, und R„ die Phenylgruppe bedeuten; oder

Eine weitere, nachfolgend als Gruppe C bezeichnete Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen bilden diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom, eine C.-bis C -Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch brauchbares Metall- oder AminKation bedeutet, und R₁ und Rp, welche
gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C-bis Cj,-Alkylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten, wobei R» auch eine O-C.-bis C -Alkylgruppe bedeuten kann, oder R₁ und Rp zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, folgende Gruppen bilden, wobei e die bei Gruppe A genannte Bedeutung besitzt:

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a)

(CH₂')

worin η eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeutet;

b)

worin R-., Ru und Rj-, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, oder

Eine andere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen, welche nachfolgend als Gruppe D bezeichnet wird, bilden die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch brauchbares Metall-oder Aminkation bedeutet; und R₁ und R , welche gleich oder verschieden sein können, C.-bis C^-Alkyl- oder Phenylgruppen darstellen, oder R. und Rp zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, folgende Gruppen bilden, wobei e die bei Gruppe A genannte Bedeutung besitzt:

worin η eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt, oder

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Bevorzugte Verbindungen sind (3~Gyan-ⁱJ ,5-dimethylthiophen-2-yl)-oxaminsäure und (3~Cyan-ⁱl ,S-tetramethylenthiophen^- yl)-oxaminsäure sowie deren Ester und Salze» insbesondere das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz. Unter dem Begriff "Halogenatom¹¹ wird im vorliegenden das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom verstanden.

Unter dem Begriff "Alkylgruppe" ist, wenn sie auf 3 Kohlenstoff atome beschränkt ist, die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe zu verstehen; wenn diese Gruppe auf· 4 Kohlenstoff atome beschränkt ist, die Butylgruppe und deren Isomeren; wenn sie auf 6 Kohlenstoffatome begrenzt ist, die Pentyl- und Hexylgruppe sowie deren Isomeren; und wenn sie auf 10 Kohlenstoffatomen beschränkt ist, die Heptyl-,Octyl-, Nonyl- und Decylgruppe sowie deren Isomeren.

Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Kationen von Metallen sind solche von Alkalimetallen, wie z. B. Natrium und Kalium, Erdalkalimetallen; wie z. B. Calcium und Magnesium, sowie anderer brauchbarer Metalle^wie z. B. Aluminium. Unter dem Begriff "Aminkation" fallen alle pharmazeutisch brauchbaren Kationen von Aminen, wie z. B. Ammoniak, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, D-threo-2-Amino-l-p-nitrophenyl-l,3-propandiol, N,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol und 2,2-Bis-(hydroxymethyl)-2,2', 2 "-nitrilotriäthanol sowie weitere Amine einschließlich solche der allgemeinen Formel H₂NR¹, HNR'₂ und NR¹^, wobei R¹ eine C^bis C,.-Alkylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH OH bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Ein geeignetes Ausgangsmaterial ist ein mit R₁ und R₂ substituiertes 2-Amino~3-

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cyano-thiophen der allgemeinen Formel II. Diese Verbindung wird mit einem Alkyloxalylhalogenxd, wobei der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, vorzugsweise mit Äthyloxalylchlorid der Formel IHa, in einem geeigneten Lösungsmittel und einer geeigneten Base unter Bildung des Oxaminsäureesters der Formel IV umgesetzt.

Ein Alternativverfahren zur Herstellung der Oxaminsäureester ist die Umsetzung der Verbindung II mit einem Oxalsäuredialkylester, wobei der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, vorzugsweise mit Diäthyloxalat IHb, unverdünnt oder zusammen mit einem Lösungsmittel, falls erforderlieh, bei einer Temperatur von etwa 100 C bis etwa Rückflußtemperatur des Systems:

(II)

0 0

Il Il

Cl—C-C-

oder
0 0

(Ma)

H-C₀OC-COC₀H₁.

C nib

R,

,CN

	O
I	f! η
	S" -



\C K
O

(IV)

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An dieser Stelle des Synthesewegs kann der Oxaminsäureester zu anderen Estern umgeestert werden und/oder durch Hydrolyse in die Säure und sodann in die Metall- oder Aminsalze nach herkömmlichen Methoden übergeführt werden.

Die mit den Substituenten R₁ und Rp substiuierten 2-Amino-3-cyanthiophenverbindungen werden nach den Verfahren von K. Gewald u. a., Chem. Ber. Bd. 99, S. 94 (1966); Rosowsky u. a., J. Med. Chem., Bd. 16, Nr. 3, S. 185 und Chaykovsky u. a.,J. Med. Chem., Bd. 16, Nr. 3_S S. I88 hergestellt. Die Arbeiten von Gewald wenden sich selbst im wesentlichen der direkten einstufigen, durch Basen katalysierten Kondensation von Ketonen mit Malonsäurenitril und Schwefel zu; die anderen Publikationen erweiterten die Arbeiten von Gewald und Mitarbeitern.

Nach Herstellung des Ausgangsmaterials II wird es mit einem Alkyloxalylhalogenid oder einem Oxalsäuredialkylester umgesetzt. Bei der Verwendung eines Alkyloxalylhalogenids wird die Umsetzung in einer Base und einem Lösungsmittel unter Standardbedingungen durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Äthylacetat, Dioxan und Tetrahydrofuran. Beispiele für geeignete Basen sind Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylpiperazin.' Wenn ein Oxalsäuredialkylester verwendet wird, wird das Ausgangsmaterial II oder dessen substituiertes Analogon zusammen mit dem Oxalsäuredialkylester, gegebenenfalls zusammen mit einem Lösungsmittel wie Xylol oder Diphenylather, erwärmt, wobei sich der entsprechende Ester der Oxaminsäure bildet. Die Temperatur beträgt etwa 100 C bis zur Rückflußtemperatur des Systems.

Der Oxaminsäureester wird sodann leicht in die Oxaminsäure übergeführt, indem man eine verdünnte Base, wie z. B. Natron-,

+) und M-Methy!piperidin

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Kalilauge oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen von etwa 25 bis etwa 100 C anwendet, wonach Säure zugegeben wird. Die Alkalimetallsalze können in wäßrigem Medium löslich oder verhältnismäßig unlöslich sein. Wenn sie in einem wäßrigen Medium löslich sind, wird der pH-Wert mit Säure eingestellt, und der erhaltene Niederschlag wird aufgefangen. Wenn das Alkalimetallsalz in einem wäßrigen Medium unlöslich ist, kann der Niederschlag per se aufgefangen und sodann in wäßriger Säure auf eine geeignete Temperatur erwärmt werden, wonach aus dem Gemisch die gewünschte Säure isoliert wird. Die Säure kann sodann leicht in das Metall- oder Aminsalz übergeführt werden, indem man sie mit einem Äquivalent des gewünschten Amins oder Metalls in Berührung bringt und zur Löslichmachung in einer geeigneten Menge Wasser erwärmt. Die kristallinen Salze können durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels^wie z. B. Methanol, ausgefällt werden.

Beispielsweise kann das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz (THAM-SaIz) der Säuren der Formel I in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man die Carbonsäure in einer wäßrigen Lösung, welche ein äquivalentes Gewicht der THAM-Base enthält, auflöst. Die erhaltene Lösung des THAM-Salzes kann als solche verwendet werden, oder das Salz kann trocken durch Ausfällung oder Abdampfen in bekannter Weise erhalten werden. Nach den zuvor beschriebenen Verfahren können beispielsweise folgende erfindungsgemäße Verbindungen erhalten Werden:

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Tabelle I

H	H
CH	H
H	^C6^H13
ⁱ"^C6^H13	H
U Λ. J C₂H₅ C₃H₇	tert .-C₁. 1-C₁₁Hg
X-C₃H₇ H	i-C₃H₇ ^C6^H5
^C6^H5	H
^C6^H5	^C6^H5
^C6^H5	CH₃
C₂H₅	^C6^H5
^C6^H5	X-C₃H₇
tert.-C₁₁H₉	^C6^H5
^C6^H5	^C5^HH
¹^₆ ¹¹I₃	^C6^H5
H	OCH₃
CH₃	OC₂H₅
C₂H₅	OC₃H₇
C₁₁H₉	Oi-C₄H₉
1"C₅H₁₁	OC₅H₁₁
^C6^H13	Oi-C₆H₁₃
^C6^H5	OC₂H₅

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"¹I ^

/ ^c

U'

n„—

(CH₂_)_n

η = 3, ^, 5, 6, 7, 8, 9, 10

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R,

₅₇

i-CH

3

C₂H₅

C₂H₅ H C₂H₅

C₂H₅
tert.-C₄H₉

H CH H CH

Γ %

R,

509838/0 9

H CH

tert .-C₄H

^C6^H5 C₆H₅CH₂

N-H

N-CH₃ N-C₃H₅ N-C₃H₇ N-KJ₃H₇ ^C6^H5

3,IWdI

^C6^H5 2-ClC₆H₄

3,¹W 4-CP₃C₆H₄

^C6^H5

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Tabelle II

Die Verbindungen der Tabelle I wurden in pharmazeutisch brauchbare Salze, insbesondere Tris-(hydroxymethyl)-methylamoniumsalze nach bekannten Methoden überführt.

Tabelle III

Es wurden die Verbindungen der Tabelle I₅ bei denen R eine CL-bis C₁Q-Alkyl-, die Phenyl- und Benzyigruppe bedeutet, hergestellt.

Aus Vereinfachungsgründen sind die Tabellen II und III nicht in der Form wie Tabelle I dargestellt.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden zur Verabreichung an Menschen und Tiere in Dosierungseinheitsformen zur Verfugung gestellt, wie z. B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granalien, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, orale Lösungen oder Suspensionen, öl-in-Wasser und Wasser-in-öl Emulsionen sowie von Suppositorien, welche alle geeignete Mengen einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist die Inhalation in die Lunge mittels einer Aerosolflüssigkeit oder eines Aerosolpulvers zum Einblasen.

Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosierungseinheitsformen hergestellt werden. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird die Verbindung der Formel I mit herkömmlichen Bestandteilen, wie z. B. Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose oder funktionell ähnlichen Stoffen als pharmazeutische Streckmittel oder Trägerstoffe vermischt. Kapseln werden hergestellt, indem man die Verbindung mit

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einem inerten pharmazeutischen Streckmittel vermischt und das Gemisch in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abfüllt. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung mit einem brauchbaren Pflanzenöl, flüssiger Vaseline oder einem anderen inerten öl hergestellt.

Flüssige Dosierungseinheitsformen zur oralen Verabreichung, wie z. B. Sirups, Elixiere und Suspensionen, können ebenfalls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wäßrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups aufgelöst werden. Ein Elixier wird unter Verwendung eines hydroalkoholischen Vehikels (z. B. Äthanol) mit geeigneten Süßungsmittel^ wie z. B. Zucker und Saccharin^ und mit aromatischen Geschmacksstoffen zubereitet.

Suspensionen können mit einem wäßrigen Vehikel mit Hilfe eines Suspensionsmittels, wie z. B. Akaziengummi, Tragant oder Mefchylcellulose hergestellt werden.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheitsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Je nach Vehikel und der angewandten Konzentration kann die Verbindung in dem Vehikel entweder suspendiert oder aufgelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Injektionswasser aufgelöst und vor Abfüllung in eine geeignete Ampulle und deren Verschließung filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Hilfsmittel, wie z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer im Vehikel gelöst werden. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach Abfüllung in die Ampulle gefroren werden, und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird sodann in der Ampulle verschlossen, und es wird eine weitere Ampulle mit Injektions-

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wasser beigegeben, um die Flüssigkeit vor Gebrauch wiederherzustellen. Pa?enterale Suspensionen können praktisch auf die gleiche Weise hergestellt werden, jedoch mit der Ausnahme, daß die Verbindung im Vehikel suspendiert und nicht aufgelöst wird, wobei eine Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann jedoch dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor Suspension in dem sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives oder Netzmittel in die Zusammensetzung einverleibt, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.

Es kann ferner ein Rektalsuppositorium verwendet werden, um den Wirkstoff zu liefern. Diese Dosierungsform ist dann von besonderem Interesse, wenn das Säugetier nicht in herkömmlicher Weise mit anderen Dosierungsformen behandelt werden kann, wie z. B. oral oder durch Einblasen, wie es bei Kleinkindern oder in der Geriatrie der Fall ist. Der Wirkstoff kann nach bekannten Verfahren in die Suppositoriengrundlagen eingebracht werden. Beispiele für derartige Grundlagen sind Kakaobutter, Polyäthylenglycole ( Carbowaxes), Polyäthylensorbitan-monostearat und Gemische derselben mit anderen verträglichen Stoffen zur Modifizierung des Schmelzpunkts oder der Auflösungsgeschwindigkeit. Diese Rektalsuppositorien können ein Gewicht von etwa 1 - 2,5g aufweisen.

Die bevorzugten Zusammensetzungen sind diejenigen, welche zur Inhalation in die Lunge angepaßt sind und eine erfindungsgemäße Verbindung, die wasserlöslich ist, enthalten. Zur Behandlung von allergischen Zuständen der Nase, wie z. B. in Falle von Rhinitis, werden Zusammensetzungen bevorzugt, welche für einen Kontakt mit den Nasenschleimhäuten ausgebildet sind.

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Zusammensetzungen zur Inhalation gehören folgenden drei Grundtypen an: 1) Ein Pulvergemisch, welches vorzugsweise mikropulverisiert ist, mit einer Teilchengröße von vorzugsweise 1 bis 5 Mikron; 2) eine mit einem Vernebler zu versprühende wäßrige Lösung, und 3) ein Aerosol, welches mit einem flüchtigen Treibmittel in einem Druckbehälter sich befindet .

Die Pulver werden ganz einfach dadurch hergestellt, daß man eine erfindungsgemäße Verbindung mit einer festen Base, die mit dem Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise mit Lactose, vermischt. Die Pulver werden in eine Vorrichtung abgefüllt, welche so ausgebildet ist, daß sie eine abgemessene Pulvermenge beim Einblasen durch den Mund abgibt.

Wäßrige Lösungen werden hergestellt, indem man die erfindungsgemäße Verbindung in Wasser löst und Salz, um eine isotonische Lösung zu erhalten, zugibt und auf einen pH-Wert puffert, welcher mit der Inhalation verträglich ist. Die Lösungen werden in einer Sprühvorrichtung oder einem Vernebler dispergiert und, während inhaliert wird, in den Mund gesprüht.

Aerosole werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Wasser oder Äthanol auflöst, mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt und in einen Druckbehälter mit einem Dosierventil bringt, um eine zuvor festgelegte Stoffmenge freizugeben.

Als verflüssigtes Treibmittel wird ein solches benutzt, welches einen Siedepunkt unter 18 C bei Atmosphärendruck aufweist. Zur Verwendung in Zusammensetzungen, welche Aerosole zur medizinischen Anwendung ergeben sollen, sollte das verflüssigte Treibmittel nicht toxisch sein. Beispiele

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für geeignete verflüssigte Treibmittel, welche verwendet werden können, sind die niederen Alkane mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen, wie z. B. Butan und Pentan, oder ein niederes Alkylchlorid, wie z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Weitere geeignete verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten niederen Alkane, wie z. B. die Handelsprodukte "Freon" und "Genetron". Es können auch Gemische der zuvorgenannten Treibmittel benutzt werden. Beispiele für letztere Treibmittel sind Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan,Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethanj Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan, Difluoräthan sowie Monochlortrifluormethan.

Unter dem Begriff "Dosierungseinheitsform", wie er im vorliegenden benutzt wird, werden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, welche als einheitliche Dosierungen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine zuvor festgelegte Menge an Wirkstoff enthält, welche so berechnet ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt neben dem erforderlichen pharmazeutischen Streckmittel, Trägerstoff oder Vehikel hervorzubringen. Die Erfordernisse für die neuen Dosierungseinheitsformen sind bestimmt durch und direkt abhängig von (a) die bzw. den einmaligen Eigenschaften des Wirkstoffs und die bzw. der besonderen Wirkung» welche angestrebt wird, und (b) die bzw. den Begrenzungen, welche durch Kompoundieren eines derartigen Wirkstoffs zur Anwendung bei Menschen und Tieren auferlegt sind, wie im vorliegenden offenbart wird. Beispiele für geeignete Dosierungseinheits formen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Oblaten, Granalien, Tütchen, Teelöffel- und Eßlöffelmengen, Tropfvorrichtungsmengen, Ampullen, Aerosole mit abgemessenen Mengen, getrennte Vielfache ein^jeder der zuvor genannten Formen sowie andere im vorliegenden beschriebene Formen.

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Bei der Behandlung wird eine wirksame, jedoch nicht toxische Menge des Wirkstoffs verwendet. Die Dosierung der Verbindung zur Behandlung hängt von dem Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung ab. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, welche etwa 0,02 bis etwa 200 mg Wirkstoff in einziger Dosis enthalten, sind, wenn sie parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden, beim Menschen zur Verhinderung von allergischen Attacken wirksam. Insbesondere beträgt die Einzeldosis etwa 1 bis 200 mg der als Wirkstoff benutzten erfindungsgemäßen Verbindung. Die orale und rektale Dosis beträgt etwa 10 bis etwa 200 mg in einer Einzeldosis. Insbesondere beträgt die Einzeldosis etwa 20 bis etwa 200 mg Wirkstoff. Die zu verabreichende Dosis kann bis zu viermal täglich wiederholt werden. Wenn es jedoch erforderlich ist, die Behandlung zu wiederholen, wird bei einem bevorzugten Dosierungsschema die Dosierung der zweiten Behandlung auf etwa 0,5 bis etwa 20 % der zuvor angegebenen Dosierungen vermindert, insbesondere auf etwa 1 bis etwa 10 % der zuvor genannten Dosierungen. Auf diese Weise kann ein Zustand der Allergieprophylaxe aufrecht erhalten werden. Die verminderte Dosierung wird so lange genommen, bis sie nicht mehr einen wirksamen Schutz bietet. Zu diesem Zeitpunkt wird die größere Dosierung wiederholt, worauf sich die verminderte Dosierung wieder anschließt. Ein Beispiel für ein derartiges Dosierungsschema ist folgendes: Einem Asthmakranken werden ¹J mg Natrium-(3-Cyan-4,5-tetramethylenthiophen-2-yl)-oxamat eingeblasen. Vier Stunden später werden dem Patienten 0,1 mg der gleichen Verbindung und alle vier bis sechs Stunden danach 0,1 mg der gleichen Verbindung solange eingeblasen_;bis eine wirksame Asthmaprophylaxe nicht mehr gegeben ist. Dem Patienten werden sodann 4 mg der gleichen Verbindung eingeblasen, wonach die einzublasendeDosierung

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auf OjI mg vier bis sechs Stunden später herabgesetzt wird. Das Dosierungsschema wird auf diese Weise fortgesetzt.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel an Menschen und Tiere stellt eine Methode zur prophylaktischen Behandlung von Allergien oder allen anaphylaktischen Reaktionen von reaginbedingter oder nichtreaginbedingter Art dar. D. h., diese Arzneimittel schützen, wenn sie einem anfälligen Menschen oder Tier, bevor er bzw. es mit Substanzen (Antigenen), gegenüber denen er bzw./allergisch ist, in Berührung kommt, verabreicht werden, vor einer allergischen Reaktion, welche sonst auftreten würde.

Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur prophylaktischen Behandlung von solchen chronischen Zuständen, wie z. B. Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Lebensmittelallergie, Heuschnupfen, Urtikaria, selbstimmunen Erkrankungen, anstrengungsbedingtes (exercise induced) und streßbedingtes Asthma, systemische Anaphylaxe, sowie Vogelhalterkrankheit (bird fancier's disease) verwendet werden.

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Natrium- (3-cyan-*l, 5-tetramethylenthiophen-2-yl )-oxamat a) 2-Amino-3~cyan-4,5~tetramethylenthiophen Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von K. Gewald u.a., a.a.O. hergestellt.

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b) (3-Cyan-4,5-tetramethylenthiophen-2-y1)-oxaminsäureäthylester

5,31 g (0,03 Mol) 2-Amino-3-cyan-4,5-tetramethylenthiophen wurden in 50 ml Äthylacetat, welches 3,12 g (0,031 Mol) Triäthylamin enthielt, gelöst. Das Gemisch wurde innerhalb 20 Minuten tropfenweise bei 5°C mit 4,2 g (0,0308 Mol) Äthyloxalylchlorid in 25 ml Äthylacetat versetzt.

Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Trxathylaminhydrochlorxd wurde abfiltriert, und das Piltrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei etwa 8,9 g Feststoff erhalten wurden. Nach Umkristallisieren dieses Festoffs in 50 ml absolutem Äthanol wurden M,76 g körnige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 102,5 - 104°C erhalten. Dieser Feststoff wurde durch Silikagelchromatographie weiter gereinigt, wobei eine große Mittelfraktion (2,31 g) mit einem Schmelzpunkt von 110 - 111°C erhalten wurde. Eine aus Äthanol kristallisierte Probe schmolz bei 110 - 111 C; die Analysenwerte trafen genau auf (3~Cyan-4,5-tetramethylenthiophen-2-yl)-oxaminsäureäthylester zu.

Analyse (für C.,H ,0 N S)

³ Cf. H % Ng S 2

ber. 56,10; 5,07; 10,07; 11,52 gef. 55,88; 5,22; 10,20; 11,26

c) Natrium-(3-cyan-*t,5-tetramethylenthiophen-2-yl)-oxamat Annähernd 0,91 g (0,00328 Mol) (3-Cyan-4,5-tetramethylenthiophen-2-yl)-oxaminsäureäthylester wurden durch Zugabe von 33,0 ml einer 0,10n Natronlauge zum Natriumsalz hydrolisiert. Der Ester war nach zwei Stunden vollständig hydrolisiert. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei das Natriumsalz der (3-Cyan-¹l,5~ tetramethylenthiophen-2-yl)-oxaminsäure erhalten wurde. Gewünschtenfalls kann das Natriumsalz teilweise isoliert werden, indem man auf etwa 25 ml einengt, den

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Feststoff abfiltriert und mit Äthanol wäscht. Das Salz ist ein hochschmelzender Peststoff, welcher verkohlt.

Beispiel 2 Natrium-(3-cyan-4_>5-dimethylthiophen-2-yl)-oxamat

^a) 2-Amino-3-cyan-4,5~dimethylthiophen

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren von K. Gewald u.a., a.a.O., hergestellt.

b) (3-Cyan-^,5~dimethylthiophen-2-yl)-oxaminsäureäthylester Nach dem Verfahren des Beispiels 1 b), oben, wurden aus 7_s6l g (0,05 Mol) 2-Amino-3-cyan-4,5-dimethylthiophen, 5,06 g (O_SO5 Mol) Triäthylamin und 6,83 g(0,05 Mol) Äthyloxalylchlorid in etwa 125 ml Äthylacetat 13,0 g roher (3-Cyan-4,5-dimethylthiophen-2-yl)-oxaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 84 - 90⁰C erhalten. Etwa 5 g dieses Rohprodukts wurdenaus 40 ml absolutem Äthanol kristallisiert, wobei 2,79 g gereinigter Ester erhalten wurden, welcher bei 94 - 95°C schmolz.

c) Natrium-(3~cyan-4,5-dimethylthiophen-2-yl)-oxamat Annähernd 0,756 g (0,003 Mol) des gereinigten (3~Cyan-4,5-dimethylthi©phen-2-yl)-oxaminsäureäthylesters wurden in 20 ml Wasser suspendiert und durch tropfenweise Zugabe von 32 ml 0,1η NaOH innerhalb von circa 20 Minuten hydrolisiert. Das Hydrolysegemisch wurde weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die klare gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 9,2 wurde mit 2 ml 0,1η HCl auf einen pH-Wert von 8,3 eingestellt und im Vakuum eingeengt, wobei das Natriumsalz der (3-Cyan-4,5-dimethylthiophen-2-yl)-oxaminsäure als gelber Peststoff erhalten wurde.

Beispiel 3

10 000 Tabletten, von denen jede 10 mg (3-Cyan-4,5-tetramethylenthiophen-2-yl)-oxaminsäure enthielt, wurden aus

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folgenden Bestandteilen und Mengen hergestellt:

(3-Cyan-4,S-tetramethylenthiophen^-yl)-oxaminsäure 100 g Dicalciumphosphat 1 000 g Methylcellulose, U.S.-Arzneimittelbuch (15 cps) 60 g Lactose 150 g Maisstärke 200 g Magnesiumstearat 10 g

Die als Wirkstoff eingesetzte erfindungsgemäße Verbindung und Dicalciumphosphat wurden gut miteinander vermischt, mit einer 7,5 %igen Lösung von Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,36 mm getrieben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granalien wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,65 mm passiert, mit dem Talkum, der Stärke und dem Magnesiumstearat sorgfältig vermischt und in Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten sind nützlich zum Schutz gegen Heuschnupfen, wenn sie in einer Dosis von einer Tablette alle 4-6 Stunden verabreicht werden.

Beispiel 4

1 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln, von denen jede 5 mg Natrium-(3~eyan-4,5-tetramethylenthiophen-2-yl)-oxamat enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen und deren Mengen hergestellt.

Natrium-(3-cyan-4,5-tetramethylenthiophen-2-

yl)-oxamat 5 g

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Lactose 150 g

Magnesiumstearat 1 g

Die Bestandteile wurden gut vermischt und in Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Derart hergestellte Kapseln sind nützlich zur Verhütung von Bronchialasthmaanfällen, wenn man sie in einer Dosis von einer Kapseln alle 4-6 Stunden verabreicht.

Beispiel 5

1 000 Tabletten, von denen jede 5 mg Natrium-(3-eyan-4,5" tetramethylenthiophen-2-yl)-oxamat enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen und Mengen hergestellt:

Natrium-(3~cyan-4,5-tetramethylenthiophen-

2-yl)-oxamat 5 g

Mikrokristalline Cellulose NP 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearatpulver 3 g

Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt und in Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten sind nützlich zum Schutz gegenüber Lebensmittelallergien, wenn sie in einer Dosis von einer Tablette vor den Mahlzeiten verabreicht werden.

Beispiel 6

Eine zur intramuskulären Injektion geeignete sterile Zubereitung, welche 4 mg Natrium- (3~cyan-4,5-tetramethylenthip^* phen-2-yl)-oxamat in jedem Milliliter enthielt, wurde aus

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folgenden Bestandteilen hergestellt:

Natrium-(3-cyan-4,5-tetramethylenthiophen-2-yl}-oxaraat U g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

PropyIp arab en 0,5 g

Baumwollsamenöl ad 1 000 ml

Zur prophylaktischen Behandlung von allergischer Rhinitis wird 1 ml dieser sterilen Zubereitung injiziert.

Beispiel J

600 ml einer wäßrigen Lösung, welche 10 mg Natrium-(3-cyan-MjS-tetramethylenthiophen-Z-ylJ-oxamat pro Milliliter enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Natrium-(3"~cyan-^ »5~tetramethylenthiophen-

2-yl)-oxamat 6 g

Natriumchlorid 5 g

Injektionswasser ad 600 ml

Das Natriumsalz und Natriumchlorid wurdeain soviel Wasser gelöst j da& 600 ml erhalten wurden» und die Lösung wurde steril filtriert. Die Lösung wurde in Vernebler gebracht, welche pro Spray 1,0 ml Lösung freigäbe«.Zum Schutz gegen Asthmaanfälle wird diese Lösung alle 4-6 Stunden in die Lungen inhaliert.

Beispiel 8

Ein Pulvergemisch aus 0,10 g Natrium-(3-cyan-ⁱ{_i5-tetramethylenthiophen-2-yl)-oxamat und soviel Lactose, daß 5 g Gemisch erhalten wurden, wurde mikropulverisiert und in

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eine Einblasvorrichtung gebracht, welche 50 mg Pulver- pro Dosis freigab«

Zum Schutz gegen Asthmaanfälle wird das Pulver alle 4-6 Stunden In die Lungen Inhaliert. Zum Schutz gegen Rhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden Intranasal Inhaliert.

Beispiel 9

Ein Pulvergemisch aus 0₃004 g Natrium-(5-cy/an-4,5-tetramethalenthIophen-2-yl)-oxarnat und soviel Lactose, daß. 5 g Gemisch erhalten wurden» wurde rälkropulverxslert und In eine Einblasvorrichtung gebracht, welche pro Dosis 50 mg Pulver freigab. Zum Schutz gegen Asthmaanfälle wird dieses Pulver nach vorhergehender Inhalation des Pulvers gemäß Beispiel S alle 4-6 Stunden In die Lunge inhaliert.

Beispiel 10

12 g einer Aerosolzusammensetzung wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Tris-(hydroxymethyl)-aralnomethansalz der

(3~Cyan-4,5-tetramethylenthIophen-2-yl}-

oxaminsäure 0_s05 g

Dlchlordlfluormethan 1,44 g

Dichlortetrafluoräthan 2 ,16 g

Wasser T,75 ε

Sorbitanmonooleat 0,60 g

Das THAM-SaIz wurde in dem Wasser gelöst und auf -30°C abgekühlt, wonach es den abgekühlten Chlorfluorkohlenwasserstoffen zugegeben wurde. Die 12 g Zusammensetzung wurden In eine mit Kunststoff ausgekleidete Flasche von 13 ecm gebracht, welche mit einem Dosierventil verschlossen wurde.

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Das Dosierventil gab 80 mg Zusammensetzung in Form eines Aerosols frei. Das Aerosol wird alle 4-6 Stunden zur Verhütung von Asthmaanfällen inhaliert.

Beispiel 11

Bei Patienten, wo eine fortgesetzte Behandlung gemäß Beispiel 3-8 und 10 erforderlich ist, wird anfänglich die Dosierung gemäß diesen Beispielen verabreicht, danach beträgt jedoch jede darauffolgende Verabreichung des Arzneimittels I/50 der Anfangsdosis. Diese Dauerdosierung wird solange fortgesetzt, bis keine wirksame Allergieprophylaxe mehr erreicht wird. Sodann wird mit der Anfangsdosis gemäß Beispielen 3 - 8 und 10 abermals begonnen, worauf sich wieder die Dauerdosierungen anschließen.

Beispiel 12

Unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Löslichkeiten und Wirksamkeit der einzelnen Verbindungen, welch¹ letztere beispielsweise in einem in vivo-Test bezüglich einer passiven kutanen Anaphylaxe bei Ratten gemessen wurde, wurde eine geeignete Menge jeder der Verbindungen gemäß der Tabelle I III und Beispielen 1-2 anstelle des Wirkstoffs in den Zusammensetzungen und Anwendungen gemäß Beispielen 3 ~ H eingesetzt, wobei Ergebnisse erhalten wurden, welche die antiallergische Wirksamkeit zeigten.

Beispiel 13

Der Test bezüglich einer passiven kutanen Anaphylaxe bei Ratten wurde wie folgt durchgeführt:Die Haut von weiblichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 250 g wurde mit einem homocytotropen Ratten-Antiovalbumin als Antikörper, welches wärmelabil war und einen passiven kutanen Anaphylaxetiter von 1 : 128 aufwies, sensibilisiert. Nach einer La-

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tenzzeit von 72 Stunden wurden.den Tieren intravenös 4 mg Ovalbumin (OA) plus 5 mg blauer Evans-Farbstoff und die zu testende Verbindung verabreicht. 30 Minuten später war das extravasculäre Blau, welches aus der Kombination von Antigen und Antikörper resultiert, an der Hautstelle rot. Es wurden so AntikörperVerdünnungen angewandt, daß bei Kontrolltieren ein Fleck von h mm der geringste entdeckbace Fleck war, und es wurden 4 oder 5 geringere Verdünnungen angewandt, um einen Antikörperbereich bei jedem Tier zu erhalten. In dem Experiment wurden 4 oder 5 Tiere für jede Variable verwendet. Die prozentuale Hemmung bei dem passiven kuteanen Anaphylaxeversuch wurden berechnetjindem man die Fleckenbewertungen der behandelten Ratten mit den Fleckenbewertungen der Kontrolltieren verglich. Die Fleckenbewertung ist die Gesamtzahl an entdeckbaren Flecken, dividiert durch die Anzahl der Tiere.

Die Hemmungsdosis ,_q betrug für das Natriumsalz der (3~ Cyan-4,5-tetramethylen-2-yl)-oxaminsäure 0,1 mg/kg bei intravenöser Verabreichung.

Weitere pharmazeutisch brauchbare Aminkationen sind Kationen von heterocyclischen Aminen, wie z. B. Piperidin, Morpholin» Pyrrolidin, Piperazin und deren niedere Alkylderivate, wie 1-Methylpiperidin, ¹J-A" thy lmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin₃ 2-Methylpiperidin sowie quartäre Amine, wie z. B. Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, BenzyItrimethylammonium,Phenyltriäthylammonium und dergleichen.

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Claims

Patentansprüche

worin R ein Wasserstoffatom, eine C -bis CL^y-Alkyl" ,die Phenyl- oder Benzylgruppe oder ein pharmazeutisch brauchbares Metall- oder Aminfcation bedeutet, und R. und R₂, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C -bis Cg-Alkylgruppen oder Phenylgruppen darstellen, wobei R₂ auch eine Gruppe O-alkyl- bedeuten kann, worin der Alkyl- , rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt, oder R₁ und R₂ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, die folgenden Gruppen bedeuten können, wobei e die dem Thiophenring und dem aus R^ und R₂ mit- den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, gebildeten Ring gemeinsame Doppelbindung darstellt:

a)

worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;

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b)

worin R,, Rj, und R₁-> welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder (^-bis C^-Alkylgruppen bedeutten;

C lie

X^

worin Rg ein Wasserstoffatom, eine C.-bis C^-Alkyl-, die Phenyl- oder Benzy!gruppe darstellt;

worin X ein Schwefelatom oder eine Gruppe NRg bedeutet, wobei Rg ein Wasserst off atom oder eine C-bis C,-Alkylgruppe ist, und worin R₇ die Phenyl- oder eine mono- oder di^halogenierte oder trifluormethylierte Phenylgruppe ist; oder die Gruppe

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2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, und FL·, welche gleich oder verschieden sein kön

L·,

nen, Wasserstoff atome, C.- bis Cj.-Alkyl- oder Phenylgruppen bedeuten, wobei PL· auch eine C..- bis C.,-Alkoxygruppe bedeuten kann, und FL und FL· zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine der folgenden Gruppen darstellen, wobei e die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt:

a)

(QH_z)_n

ie

worin η = 3 bis 10 ist;

b)

worin R.., Rj, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten;

c)

l^e

worin R,- die Methyl-, η-Butyl- oder Benzylgruppe darstellt;

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worin X ein Schwefelatom oder die Gruppe N-methyl und R,

die Phenylgruppe bedeutet; oder
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, eine CL- bis C,-Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch brauchbares Metall- oder Aminkation darstellt, R. und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C- bis C^-Alkylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten, wobei R„ auch eine C^- bis C,-Alkoxygruppe sein kann, und R₁ und R_? zusammen mit den Kohlenstoffatomen , an die sie gebunden sind, eine der folgenden Gruppen darstellen, wobei e die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt:

a)

t.

worin η = 3 bis 6 ist;

b)

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worin R,, R, und R₁-J die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuteni oder

H. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß

R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch brauchbares Metall- oder Aminkation darstellt j R. und R„, welche gleich oder verschieden sein können, C- bis C.-Alkyl- oder Phenylgruppen bedeuten, oder R₁ und R_? zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine der folgenden Gruppen darstellen, wobei e die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt:

(C

It e C

worin η = 3 bis 6 ist; oder

5. (3-Cyan-4,5-dimethylthiophen-2-yl)-oxaminsäure, C- bis C_1Q-Alkylester, der Phenylester sowie pharmazeutisch

brauchbare Metall- oder Aminsalze derselben j Verbindungen gemäß Anspruch 1.

6. (3-Cyan-¹l,5-dimethylthiophen-2-yl)-oxaminsäure, eine

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Verbindung gemäß Anspruch 1.

7. (3-Cyan-ⁱl,5-tetramethylen-thiophen-2-yl)-oxaminsäure, C-bis C.Q-Alkylester, der Phenylester sowie pharmazeutisch

brauchbare Metall- oder Aminsalze derselben; Verbindungen gemäß Anspruch 1.

8. (3-Cyan-4,5-tetramethylenthiophen-2-yl)-oxaminsäure, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein mit den Resten

R. und R₂ substituiertes 2-Amino-3-cyan-thiophen der allgemeinen Formel

^CN

R₂

mit einem Alkyloxalylhalogenid

O O
Il H
Halo - C - COR_g

in einem Lösungsmittel und einer Base oder aber mit einem Oxalsäuredialkylester der allgemeinen Formel

O 0

H H

R_g0 - C - C - 0R_g

unverdünnt oder mit einem Lösungsmittel unter Bildung des

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Oxaminsäureesters der allgemeinen Formel

umsetzt, worin R„ eine C- bis C,-Alkylgruppe bedeutet, und diese letztere Verbindung gegebenenfalls zu einem anderen Ester umestert, zum Metallsalz hydrolysiert, zu der Säure hydrolysiert oder in ein Aminsalz überführt.

10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer

oder mehreren der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-8 als Wirkstoff und einem pharmazeutischen Trägerstoff.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

(Dr. H. J. Wolff) Rechtsanwalt

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