DE2360193A1

DE2360193A1 - Cyansubstituierte n,n'-(phenylen)-dioxamidsaeuren und deren salze, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende therapeutische mittel

Info

Publication number: DE2360193A1
Application number: DE2360193A
Authority: DE
Inventors: John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1972-12-20
Filing date: 1973-12-03
Publication date: 1974-06-27
Also published as: BE808899A; NL7316915A; US3852324A; JPS4988835A; GB1434425A; FR2211247B1; FR2211247A1; CH587803A5

Description

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Cyansubstituierte N₉N''-(Phenylen)-di-oxamidsäuren und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende therapeutische Mittel.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der folgenden Formel I brauchbar sind zur prophylaktischen Behandlung sensitiver Menschen und Tiere gegen Allergien und sämtliche anaphylaktischen Reaktionen, die reagin- oder nicht-reagin-verursacht sind. Die Verbindungen werden zusammen mit pharmazeutischen Trägern zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung und zur Inhalierung formuliert.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

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Ο Ο H « H I MO-C-C-N

worin M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkation darstellt und der Rest HOO

I Il Il

-N-G-C-OM

sich in 4-, 5- oder 6-Stellung befindet, unter der Maßgabe, daß, wenn der Rest HOO

I ti Il

-N-C-G-OM

in 4-Stellung vorliegt, X in 3-Stellung Wasserstoff oder einen Alkylreat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, X in 5-Stellung \7as3erstoff, Halogen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Cyangruppe bedeutet und X in 6-Stellung Wasserstoff oder Halogen bedeutet,

in 5-Stellung vorliegt, X in 3- oder 6-Stellung Wasserstoff bedeutet und X in 4-3tellung Wasserstoff, Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

in 6-Stellung vorliegt, X in 3- oder 5-Stellung Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 KoELenstoffatomen und X in 4-Stellung '.Vas s erst off, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen·

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stoffatomen oder die Cyangruppe bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei welchen IS Wasserstoff

oder den Tris-(hydroxymethyl)-methylairjuoniumrest darstellt, HOO

-N-C-C-OM in 4- oder 5-3tellung vorliegt und X Wasserstoff ist.

Unter der Bezeichnung "Halogen"werden in vorliegender Beschreibung die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Jod verstanden. Die Bezeichnung "Alkyl" umfaßt die Reste Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl bei Begrenzung auf 3 Kohlenstoffatome· Unter "pharmazeutisch verträglichen Metall- oder Aminkationen" werden Alkalimetalle v/ie Natrium und Kalium, Erdalkalimetalle wie Calcium und Magnesium oder andere verträgliche Metalle wie Aluminium, und Aminkationen verstanden. Unter die Bezeichnung "Aminkationen" fallen sämtliche pharmazeutisch verträglichen Kationen aus Aminen wie z.B. Ammoniak,Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, D-threo-2-Amino~1-p-nitrophenyl-1,3-propandiol, N,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin, 2-Ainino-2~ methyl-1-propanol, -2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol und 2,2-Bis-(hydroxymethyl)-2,2',2''-nitrolotriäthanol und weiteren Aminen einschließlich der Formeln H₂NR', HNR' und NR',,v/orinR' einen Älkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den -CH₂CH₂OH-ReSt darstellt. ·

Die erfindungsgemäüen Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Geeignete Ausgangsmaterialien sind diamino-substituierte Benzonitrile mit X in geeigneter Stellung (Formel II). Diese Verbindungen werden mit Ä'thyloxalylchlorid (III) oder einem anderen Alkyloxalylhalogenid in einem geeigneten lösungsmittel und Base umgesetzt unter Bildung des Dioxamats (IV):

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ο ο H Ii

Cl-C-C-OC₂H₅

ii mi

O O H H₅C₂O-C-C-N'-^ \\_CN

HOO I κ if

N-C-C-OC₂H₅

IV

Dann wird das Dioxamat durch Hydrolyse in die Di3äure. und anschließend nach Standardverfahren in das Metall- oder Aninsaiz überführt.

Beispiele bekannter Ausgangsmaterial-Vorprodukte sind das 2,6-Dinitro-4-methylbenzonitril, 5-Chlor-2,4-dinitrobenzonitrilj 2-Chlor-4»6-dinitrobenzonitril und das 2,4-Dinitro-mtolunitril, die leicht zu der entsprechenden Diaminoverbindung reduziert werden können. Andere Ausgangsmaterialien werden nach bekannten Verfahren bequem hergestellt. Beispielsweise kann man die X-substituierten Dinitrobenzoesäuren in die analoge Gyanverbindung umwandeln und dann zur Diaminoverbindung reduzieren. Die Umwandlung der Säure in das Nitril erfolgt leicht durch stufenweise Behandlung der Säure mit

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■!Thionylchlorid, Ammoniak und Phoaphorpentoxyd. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe v/ird leicht katalytisch durchgeführt, beispielsweise mit Raney-Nickel, Palladium auf Kohle, oder Platin in Gegenwart von Via as erst off« Auch chemische Mittel zur Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe sind verfügbar, z«.B, die Verwendung van Zinn(II)-chlorid in konzentrierter Salzsäure oder Eisen in Essigsäure und Äthanol. . ·

Beispiele für geeignete Ausgangsmaterial-Vorprodukte und/oder Verfahren zu ihrer Herstellung seien wie folgt aufgeführt; Eine m-Alkylbenzoesäure wird mit Salpetersäure nitriert unter Bildung der 2₉6-Dinitro-.5~alkylbenzoeaäure und 2,4-Dinitro-3-alkylbenzoesäure| diese Produkte werden leicht chroniatographisch getrennt» Die Carboxylgruppe wird auf die oben beschriebene Weise in eine Cyangruppe überführt und die Nitrogruppenwerden nach einer der obigen Methoden zu Aminogruppen reduziert, wobei man das 2-, 6-Diamino-3-alkylbenzonitril und das 2,4-Biamino-3-alkylbenzonitril erhalte Ebenso kann man m-halogensubstituiertej vorzugsweise, fluor- oder ehlorsubstituierte Benzoesäuren nitrieren unter Bildung der 2,A-Dinitro-S-halogenbenzoesaure· Diese Verbindung kann entweder zum entsprechenden Diaminobenzonitril reduziert oder in 5-Stellung durch einen Alkoxyrest substituiert werden, indem man die 2,4-Dinitro-4-halogenbenzoesäure in einer starken 3ase wie Kaliuinhydroxyd mit Alkanol behandelt. Das Produkt einer solchen Behandlung ist die 2,4-Dinitro-5-alkoxybenzoesäure, die dann zum 2,4-Diamino-5-alkoxy-benzonitril reduziert wird.

In 4-Stellung substituierte 2,5-Diaminobenzonitrile werden wie folgt hergestellte

Besteht der Substituent aus einem Alkylrest, so wird die

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2.-iiitro-4-alkyl benzoesäure in das entsprechende Benzonitril umgewandelt und dann zum Aminobenzonitril reduziert. Das resultierende 2-Amino-4-alkylben2onitril wird dann mit Salpetersäurejnitriert unter Bildung des 2-Amino-4-alkyl-5-nitrobenzonitirlls, v.'elches chr0r.atograph.i3ch vom Isomeren getrennt und. zum 2,5-Diamino-4-alkylbenzonitril reduziert wird. Auf gleiche Weise werden die 2,5-Diaoiino-4"halogenbenzonitrile und die 2,5-Diamino-4-alkoxybenzonitrile aus den 2-Hitro-4-halogenbenzoeeäuren und 2-ITitro-4-alkaxybenzoesäuren gebildet.

Sobald man das Ausgangsmaterial der formel II hergestellt hat, wird dieses mit einem Alkyloxalylhalogenid , beispielsweise mit Äthyloxalylhalogenid, unter Bildung deu Oxamats umgesetzt. Dieae Reaktion erfolgt in Base und lösungsmittel unter Standardbedingungen. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran. Geeignete Basen 3xnd z.B. Sriäthylamin, Ii-Kethylmorpholin, Dirnethylpiperazin und H-Ii-ethylpiperidin.

Das Dioxamat wird leicht in die Dioxamidsäure überführt, wobei man verdünnte Basen wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder . Kaliumcarbonat bei I'eraperatüren zwischen etwa 25 und etwa 1oo°C anwendet. Anschließend wird die Säure leicht in daa Metall- oder Aminsalz umgewandelt, indem man aie mit 2 Äquivalenten des gewünschten Amins oder Metallhydroxyda in Berührung bringt und in einer zur Lösung ausreichenden 7/aaaermenge erhitzt. Die kristallinen Salze können durch Zugabe von Methanol ausgefällt werden.

Es folgt eine Liste erfindungsgemäßer Verbindungen, die nach obigen Verfahren hergestellt werden können:

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Tabelle I

MO- C-

C-C-OM

und dessen Ring-Stellung

3H

M = Wasserstoff Pd.ng-S teilung des Resta

HOO

I Il I!

— N-C-C-OM 4 4

5F 5Cl

5OC₂H₅

5OiC₃H₇

5CN

6F

6C1

INSPECTED

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4CH₃ 5

4C₃H₇ 5

4OCH₃ 5

4OiC₃H₇ 5

3H 6

5CN ⁶

3C₂H₅ .. 6

5C₃H₇ 6

4CH_{3 ;} -.6

Tabelle II

Me Yerbindungen der Tabelle I v/erden nach. Standardmethoden in pharmazeutisch verträgliche Metall-· und Aminsalze überführt, beispielsweise in das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.

Tabelle II wird -lediglich der Kürze halber nicht wie Tabelle I dargestellte

Beispiel 1

N,Ii^!-(4-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure

a) 2,4-DinitrGbenzonitril.

Ein Gemisch aus 21,2 g (o,1 Mol) 2,4-Dinitrobenzosäure und 32,o g (o,21 Mol) Benzolsulfonamid wird gerührt und in einem Ölbad eine Stunde auf 2o5-2io°C und dann eine Stunde auf 225⁰C erhitzt, worauf man in Stickstoffatmosphäre

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auf Raumtemperatur abkühlen läßt. Der Rückstand wird mit Llethylenchlorid und verdünnter ITatriuiahydroxycllösung geschüttelt, die Kethylenchloridphase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, das lösungsmittel wird abdestilliert. Man erhält 6,o5 g (31 /1) eines Materials vom P. 83-92⁰C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol v/ird der Schmelzpunkt auf 1oo-1o2°C erhöht. Das IR-Bpektrum zeigt eine schwache ITitrilbande bei 22oo cdi" .

b) 2,4-Diaininobenzonitril.

Zu einer Lösung von 45,12 g (o,2 Mol) Zinn(II)-Chlorid-' Dihydrat in 1oo ml-konzentrierter oalzsäui*e v/erden unter Rühren allmählich 5,44 g (o,o282 Mol) 2,4-Dinitroben3onitril zugegeben. Ss erfolgt eine exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf etwa So⁰C an. Die Lösung wird gerührt und im Verlauf von 6 Stunden auf Raumtemperatur zurückgehen gelassen. Dann wird das Gemisch durch Zusatz einer 5o?iigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlung stark basisch gestellt und mit Kethylenehlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, dabei erhält man 3,ο g (8o$) eines gelben Feststoffs vom. F. 1o2-1o3°C IR (Nujol): 35oo, 335o,(NH), 22oo (CN) cm"¹. Anal. Ber. für G₇H₇N₅S

Gi 63,14; H: 5,3o; H: 31,56% Gef.: G: 62,93; H: 5,35; N: 31,27$

c) Dimethyl-lT,N^r-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat.

Sin Gemisch aus 29jO g (o,218 Mol) 2,4-Diaminobenzonitril und 255 g Dimethyloxalat wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird überschüssiges Dirnethyloxalat im Vakuum abdestilliert, Der Rückstand wird mit 15o- ml Methanol gekocht und filtriert, das Filtrat wird in 9oo ml Wasser gegossen und der braune

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- 1ο '-

Niederschlag'wird abfiltriert. £an erhält 53,7 g brauner Nadeln vom ?. 155-i6o°C. Das Produkt V7ird in 18oo ml Methanol gekocht und unlösliches Material wird abfiltriert.

Das iiltrat wird in 2 1 Wasser gegossen und kalt gestellt und der Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 23,8 g feine gelbe Nadeln vom 5¹. 16o-i63°C.

Anal. Ber. für C₁₅H₁₁IT₃O₆:

G: 51,15} H: 3,63
GeL: C: 51,69; H: 3,69.

IR- und NMR^Spektrum sind in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur.

d) Produkt

Eine Lösung von 1,oo g (o,oo33 Mol) Dimethyl-N,N'-(4~cyan-mphenylen)-dioxamat in 5o ml Methylenchlorid wird in einen Scheidetrichter eingefüllt. Die organische Phase wird mit 43 Eil einer 5$igen Natriumhydroxydlösung 1o Minuten lang extrahiert. Dann werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält o,62 g eines gelben Produkts (68$) vom Schmelzpunkt 241⁰G (Zersetzung). Anal. Ber. für C₁₁H^N₅Og:

C: 47,66; H: 2,55; N: 15.16; Gef.i Os 46,28; H: 2,47} N: 15,00.

IR- und NMR-Spektrum stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.

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Beispiel 2

N,N'-(2-Cyan-p-phenylen)-dioxamidsäure.

a) 2,5-Diaminobenzonitril«

Zu einer Lösung von 8o g (o,356 Mol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat in 2oo ml konzentrierter Salzsäure werden portionsweise im Verlauf von etwa 5 üinuten- 16,314 g (o,1 Mol) 5-Nitroanthranilonitril zugegeben. Man wendet Wasserkühlung an und die Innentemperatur steigt auf etwa 5o°C an. Dann wird noch 4 Stunden gerührt und danach läßt man das Gemisch über Nacht stehen. Sodann wird in einem Eisbad auf 5 C abgekühlt und mit einer 5o$igen kalten Natriumhydroxydlösung versetzt, bis das Gemisch stark basisch ist. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. *. Man erhält 11,51 g (86,5$) Produkt vom P. 85'-87⁰O. " . Durch Umkristallisieren aus Benzol/Skellysolve B erhält man "■ ein Material vom Schmelzpunkt 86-87⁰C. Das IR-Spektrum stimmt mit der zugeordneten Struktur überein.

b) Diäthyl-N,N'-(2-cyan-p-phenylen)-dioxamat.

Zu einer Lösung von 13»4 g (o,112 Mol) 2,5-Diaminobenzonitril und 22,6 g Triäthylamin in 245 ml Dimethylformamid, die auf 5⁰C abgekühlt ist, werden 3o,5 g-Äthyloxalylchlorid zugetropft. Die Temperatur wird unterhalb 8⁰C gehalten. Das Gemisch wird in einem Eisbad 2 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Piltrat wird in 15oo ml Wasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umk'ristallisiert, dabei erhält man 33» 1 g (39/») creme-farbener Nadeln vom F. Ho-HI⁰G.

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Anal. Ber. für C₁₅H₁₅IT₅Og:

Gi 54,o5i Hi 4,54; N: 12£ Gef.: C: 54,39; Hj 4,62; N: 12

c) Produkt

Sine Lösung von 5,00 g (o,o15 Mol) Diäthyl-ΙΤ,ϊί '-(2-cyan-pphenylen)-dioxanat in 21o ml einer 5^iger Natriumhydroxydlösung wird 2o LIinuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit Ivlethylenchlorid extrahiert, die wässrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.

Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Dabei erhält man 3,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 21o°C (Zersetzung).

Anal. Ber. für C₁₁H₇N₅O₆*.

Gi 47,66; H: 2,55; IT: 15,i6jSj Gef.: C: 47,o7} Hs 2,77; N: 15,44$.

IR- und ITMR-Spektruin stimmen mit der zugeordneten Struktur äberein.

Die erfindungsgemäüen Verbindungen werden zur Verabreichung an i-enschen und.Tiere in iOrm von Dosiseinheiten formuliert, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung und Öl~in-Y/asser- und V/asser-in-öl-Smulsionen, welche geeignete Mengen einer Verbindung der -Formel I enthalten. Die bevorzugte Art der Verabreichung besteht in der Inhalierung in die Lunge mittels Aerosol-Flüssigkeiten oder Pulvern zum Einatmen. ' .

Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Dosiseinheiten zubereitet werden.· Zur Herstellung fester Arzneimittel wie z.B. Tabletten wird die Verbindung der formel I

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mit konventionellen Bestandteilen wie Talkum_s Eagneslumstearat, Dicalciumphosphat₉ kagneaiunaluiainiuinsilicat, Calciumsulfat, Stärke, lactose, Gummi acacia, Kethylcellulose und funktionell ähnlichen Materialien vermischt, die als pharmazeutische Verdünnungsmittel und Träger dienen_o Kapseln werden hergestellt, indem man den Wirkst off mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel vermischt und das Gemisch in harte GeIatinekapseln geeigneter GröiBe einfüllt, V/eidie Gelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem Pflanzenöls hellem Petrolatum oder einem sonstigen inerten Öl hergestellt«

•ferner können flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung wie Sirups, Elixiere und Suspensionen hergestellt werden» Wasserlösliche .Formen können in einem wässrigen Träger zusammen mit Zucker, Aroma gebenden Kitteln und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups gelöst werden« Ein Elixier wird bei Verwendung eines wässrig-alkoholischen (Äthanol) Trägers erhalten, wobei gleichzeitig Süßstoffe wie Zucker oder Saccharin und Aroma-gebende Mittel eingesetzt werden.

Suspensionen können mit wässrigen Trägern unter Zuhilfenahme eines Suspendiermittels wie Gummi aeapia, Traganth, ke thylcellulo.se oder dgl. dargestellt werden.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosiseinheiten unter Verwendung eines sterilen Trägere hergestellt, wobei als Träger Wasser bevorzugt v/ird. Je nach Träger und Konzentration kann die verwendete Verbindung entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von lösungen kann der Wirkstoff in Injektionswasser gelöst werden, worauf vor dem Einfüllen in Ampullen und deren Verschluß Sterilfiltration erfolgt. Zweckmäßig werden Hilfsstoffe wie. lokal-

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anästhetika, Konservierungsmittel und Puffer im Träger gelöst. Um die Beständigkeit au erhöhen, kann man das Präparat nach dem-Einfüllen in die Ampulle einfrieren und das Wasser unter Vakuum" entfernen« Das trockene .lyophilisierte Pulver wird dann in die Ampulle eingeschmolzen} und dieser Ampulle wird eine Ampulle mit Injektionswasser beigegeben, mit welchem man vor Verwendung die flüssigkeit wiederherstellen kann. Parenterale Suspensionen werden praktisch, analog hergestellt mit der Abweichung, daß der Wirkstoff im

/ *~ϊ O Tl Ί P 7? ^l

Träger nicht gelöst , "suspendiert wird, und daß keine Sterilfiltration erfolgen kann. Die Verbindung kann mit Äthylenoxyd sterilisiert '//erden, ehe duspendierung im sterilen Träger erfolgt. Zweckmäßig wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel augegeben, ura eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.

Zur Abgabe des wirkstoffs können auch Rektalsuppo3itorien verwendet werden, üiese Art der Verabreichung ist dann von besonderem Interesse, wenn der Patient durch andere Dosierunggformen, z.H. oral oder durch Einatmen, nicht gut behandelt werden, kann, wie im Fall von Kleinkindern oder debilen Personen. Der Wirkstoff kann beliebigen bekannten Suppositorienbasen einverleibt werden. Als Beispiele solcher Baaen seien Kakaobutter, Polyäthylenglycole (Garbowachse)j Polyäthylensorbit-monoöceaxat und Gemische davon mit anderen, damit verträglichen Materialien, die dchmelzpunkts- oder Auflösungageschwindigkeit verändern genannt. Die Eektalsuppositorien können etwa 1 bi3 2,5 g wiegen·

Bevorzugte Zubereitungen aind aolche zum Inhalieren in die Lunge, die eine wasaerlöaliche, erfindungsgeniäße Verbindung enthalten. Zur Behandlung allergischer Zustände der Nase, wie z.B. Rhinitis, werden Zubereitungen zum Kontakt mit den Nasenschleimhä^uten bevorzugt.

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Es gibt drei Grundtypen von Zubereitungen zum Inhalieren:

1. Pulvergemische_s vorzugsweise mikropulverisiertj, mit Teilchengrößen von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mikron?

2. Wässrige Lösungen, die mit einem Vernebler versprüht werden und

3ο Aerosole mit flüchtigen Treibmitteln in einem unter Druck stehenden Behälter»

Die Pulver werden einfach hergestellt, indem man eine Verbindung der vorstehenden Formel mit.einem festen Grundmaterial, welches mit Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise mit Lactose, vermischt. Die Pulver werden in eine Vorrichtung verpackt, die ausgebildet ist zur Abgabe einer abgemessenen Pulvermenge, welche durch den Kund inhaliert wird.

Wässrige Lösungen werden hergestellt, indem man die Verbindung der formel I in Wasse-r löst und der Lösung Salz zur Erzielung einer isotonischen Lösung sowie zum Abpuffern auf einen zum Inhalieren geeigneten pH-Wert zusetgt» Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder ein Verneblungsgerät eingefüllt und unter Inhalieren in den Mund gesprüht·

Aerosole werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol löst und die Lösung mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt und dann das Gemisch in einen Druckbehälter mit Meßventil zur Abgabe einer vorbestimmten Menge einfüllt. -.'■._

Als verflüssigtes Treibmittel verwendet man ©in Material,

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welches einen Siedepunkt bei Normaldruck von weniger als 18,3°C besitzt. Zur Herstellung von Aerosolen zur medizinischen Verwendung muli das verflüssigte '!reibmittel nichttoxisch sein. Zu den für vorliegende Zwecke geeigneten Treibmitteln gehören die niederen Alkane mit bia zu 5 Kohlenstoffatomen wie Butan und Pentan* und die niederen Alkylchloride wie ilethyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Geeignete Treibmittel sind, ferner die fluorierten und fluorchlorierten niederen Alkane, die unter den. Handelsbezeichnungen "JPreon" und "Genetron" erhältlich sind. Auch Gemische der genannten Treibmittel können verwendet.werden. Als Beispiele seien genannti

Bichiorairiuorinötiian ("iTreoh. 12'·)» Dichlortetrafluoräthan ("i/'reon 114") > Srichlormonofluormethan ("iPreon 11")» Dichlormonofluormethan ("J?reon 21"), Monochlordifluormethan ("Freon 22"), Trichlortrifluoräthan ("ifreon 113"), Difluoräthan ("Genetron 142-A") und Monochlortrifluormethan ("tfreon 13")

Unter "Doaieeinheit" wird in der Beschreibung und den Ansprüchen eine physikalisch diskrete Einheit verstanden, die als gleichmäßige Dosierung bei Menschen oder Tieren geeignet ist, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des 'Wirkstoffs enthält, welche auf die Erzeugung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet ist; ferner enthält sie die erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger. Die Vorschriften für die erfindungsgemäßen neuen Dosiseinheiten sind diktiert von und direkt abhängig von (a) den Eigenschaften des Wirkstoffs und dem zu erzielenden. Effekt und (b) den durch die Galenik eines solchen Wirkstoffs zur Verwendung bei Menschen und Tieren auferlegten Begrenzungen, die in der Beschreibung im einzelnen dargelegt sind. Beispiele geeigneter Dosiseinheiten gemäß vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, /

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Pulverpäckchen, Pastillen, Granulate, Sachets, Teelöffelmengen-, Eölöffelmengeri} Tropfenmengeus Ampullen, Aerosole mit messender Abgabevorrichtung, Mehrfache der obigen Einheiten und andere hierin beschriebene iOraen«,

Zur Behandlung v/ird eine v/trksame, jedoch nicht-toxische .virkst off menge verwendet. Die zur Behandlung geeignete Dosis hängt von der Art der Verabreichung und der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung ab. Zur Verhütung von allergischen Anfällen ist beim Menschen eine Dosis von etwa o,2 bis 2oo mg Vüirkstoff in einer einzigen Dosis bei. parenteraler Verabreichung oder durch Inhalieren wirksam. Die Einzeldosis beträgt insbesondere etwa Ι,ο-bJLa etwa 2o mg Wirkstoff. Die orale und rektale Dosis■beträgt etwa 1o bis etwa 4oo mg bei einer einzigen G-abe. Insbeeondere beträgt in diesem i'all die üinzeldosis etwa 2ö bis etwa 1oo mg Wirkstoff. Die zu verabreichende Dosierung kann bis zu 4x täglich wiederholt werden. Muß die Behandlung wiederholt werden, so besteht ein bevorzugtes Dosierungsschema darin, daß die zweite Behandlung auf etwa o,5 bis etwa 2o$ der ersten Dosis reduziert wird, insbesondere auf etwa 1 bis etwa 1ojo der ersten Dosis. Auf diese Weise kann der Zustand der Allergie-Prophylaxe aufrecht erhalten werden. Die reduzierte Dosis wird solange genommen, big kein wirksamer Schutz mehr erzielt wird. Zu diesem Zeitpunkt; wird die größere Dosis wiederholt, gefolgt von der reduzierten Dosi3. Als Beispiel eines derartigen Dosierungsschemas sei folgendes ausgeführt: '

Ein Asthmatiker inhaliert !,otrg des Tris-'(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der HjN'-^-Cyan-m-phenylenl-diQxamidsäure. 4 Stunden später erhält der Patient o,ot mg der gleichen Verbindung, und alle weiteren 4 bis 6 Stunden wiederum o_to1 mg, bia keine wirksame Asthmaprophylaxe mear erzielt v/ird. Sodann inhaliert der Patient 1,o mg obiger Verbindung, danach, wieder die reduzierte Dosis von o,o1 mg alle 4 big 6 Std.

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Das DoaierungsseheLia wird dann in dieser weise fortgesetzt.

Die Verabreichung der erfindungsgemäi3en Mittel an Menschen und l'iere liefert ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Allergien und sämtlichen anaphylaktischen Reaktionen, reagin- oder nieht-reagin-verursachter Art. D.h., daß die Verbindungen und Mittel bei Verabreichung an aen3itive Personen vor dem Kontakt mit Substanzen (Antigenen), gegen die der Patient allergisch ist, die sonst auftretende allergische Reaktion verhüten.

80 erlauben diese Mittel beispielsweise die prophylaktische Behandlung von. chronischen Zuständen wie uronehialä3thma, allergischerRhinitia, ITahrungsmittelallergie, Heufieber, Nesselsucht, auto-immunenKrankheiten, durch Überanstrengung oder durch Stress induziertem Asthma und ' Vogelliebhaber-Krankheit.

Beispiel 3

1o 000 Tabletten mit jev^eils 2o mg N ,l·T^l-(4-Cyan-Ia-·phenylen)-dioxalϊlidaäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

N,N^l~(4-cyan-m-phenylen.)-dioxamidaäure,

mikroniaiert 2oo g

Dicalciumphosphat I000 g

Methylcelluloae U.S.P« (15 cpa) 60 g

Salkurn 15o g

Maisstärke 2oo g

Magnealumstearat · 12 g

Der Wirkstoff und Dicalciumphosphat werden gut vermischt, mit 7,5^iger Methylcelluloselöaung iß Wasser granuliert,

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durch ein Sieb mit 2,36 mm lichter Maschenweite passiert und sorgfältig getrocknet« Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1,4o mm lichter Maschenweite gesiebt, dann mit 2!alkum₉ Stärke und Magnesiumstearat vermischt und zu tabletten y

Diese !Tabletten sind brauchbar zur Verhütung, ron Heufieber bei einer Dosierung von einer Tablette alle 4 bis 6 Sttanden«

Beispiel 4

1 ooo zweiteilige harte Gelatinekapaeln.mit jeweils 2© mg N,N^I~(4~Gyan-m-phenylen)-dioxainidsäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt?

N₉If ^f-(4-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure 2o g Talkum 15o g

Magnesiuinstearat ■ Ig.

Die Komponenten werden gut vermischt und in Kapseln der ent« .sprechenden Größe eingefüllt«

So hergestellte Kapseln sind brauchbar zur Verhütung von Bronehialastma-Anfallen bei einer Dosierung von einer Kapsel · alle 4 bis 6 Stunden«

Beispiel 5

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- 2ο -

IT,N^f-(2-Cyan-p-phenylen)-dioxaniidsäure 3o g

Mikrokristalline Cellulose Ni¹ 41 ο g

Stärke 1oo g

Kagnesiuni3tearat-Pulver 3 g

Die Komponenten werden gesiebt und vermischt und zu i'abletten von 543 Eg Gewicht verpreßt.

Die Tabletten sind brauchbar zum Schutz gegen Nahrungsmittelallergie bei einer Dosierung von einer Tablette vor den Kahlzeiten.

Beispiel 6

Ein zur intramuskulären Injektion geeignetes steriles Präparat mit 2 mg K,N^l-(4-Gyan-m-phenylen)-dioxainidsäure pro ml wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

N,N'-(4-0yan-m-phenylen)--dioxamidsäure 2 g

Benzylbenaoat 2oo ml

Kethylparaben 1,5 g

Propylparaben o,5 g

Baumwollsamenöl auf 1ooo ml

1 ml dieses Präparats wird zur prophylaktischen Behandlung von allergischer Rhinitis injiziert.

Beispiel 7

6oo ml einer wässrigen Lösung mit 4»ο mg des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der lI,N'-(4-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure/werden wie folgt hergestellt«

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Tris-(hydroxyi2ethyl)-airiinoi3ethansalz der

IT,i\i^l-(4-Gyan-in-plienylen)-dioxaniidsäure ' 2,4 g

Natriumchlorid 5 g

Injektionsv/asser auf 6oo ml

Das Sris-ihydroxymeth'yl^amlnomet hansalz und Natriumchlorid werden in einer Y/assermenge, die 6oo ml ergibt, gelöst, dann erfolgt Sterilfiltration.

Die Lösung wird in einen Vernebler eingefüllt^ der o,25 ml Lösung pro Sprühvorgang abgibt.

Die Lösung wird zur Verhütung asthmatischer Anfälle alle 4 bis 6 Stunden in die Lunge inhaliert.

Beispiel 8

Ein Pulvergemisch bestehend aus o,1 g des Sris-(hydroxymethyl)· aminomethansalzes der lTjIT^ri-(2-Cyan-*p-phenylön)-dioxamidsäure Und zum Auffüllen auf 5 g ausreichender Laciijoae wird mikro-' pulverisiert und in ein Inhaliergerät eingefüllt, welches 5o mg Pulver/Dosis abgibt*

Das Pulver wird zur Verhütung von Asthma-Anfällen alle 4 bia 6 Stunden in die Lungen inhaliert» Zur Verhütung von Rhinitis inhaliert man das Pulver ällo 4.Stunden in die Nase. . "

Beispiel 9

12 g eines Aerosols werden aus folgenden. Bestandteilen hergestellt:

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i^lris~(hydroxyc:e thyl)-ar:.iir-O7.;s tasnsals der

N,Ii'-(4-Gyan-Ei-pii3nyl5n.)-rlioxamid8äur3 o,5o g

irecn 12 1,44o g

j'reon 114 2,1βο g

Wasser 7»3oo g

Sorbit-monoleat ο,βοο g

Da3 i'ris-thydroxjiriethylj-ar.inomethansalz wird in Wasser gelöst und unter Druck mit den anderen Bestandteilen vermischt, Die 12 g Gemisch v/erden in eine mit Kunststoff ausgekleidete 13 ml-ITlaache, die mit einem MeiSventil verschlossen ist, eingefülli;. Das tleüventil gibt 8o mg des G-emischs als Aerosol ab. Das Aerosol wird zur Verhütung von Asthmaanfällen alle 4 bis 6 Stunden inhaliert.

Beispiel 1o

Bei Patienten, die stetige Behandlung gemäis den Beispielen 3 bis 9 benötigen, wird anfänglich die Dosis des jeweiligen Beispiels verabreicht, dann erfolgt Verabreichung de3 ■i/irkatoffs in einer Menge von i/5o der Anfanggdosis. Diese Erhaltungsdosis wird fortgesetzt, bis keine wirksame Allergieprophylaxe mehr erzielt wird. Dann wird erneut die Anfangsdosis der Beispiele 3 bis 9 gegeben, gefolgt von den Erhaltungsdosen.

Beispiel 11

Nach Maßgabe der verschiedenen Löslichkeiten und Wirkungen der Wirkstoffe, gemessen beispielsweise in vivo an Ratten durch den 2e3t auf passive. Eautanaphylaxe, wird in den

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Beispielen 3 bis 9 der dortige Wirkstoff durch eine geeignete J"enge der 'Verbindungen der Tabellen I und II ersetzt. Dabei wird eine anti-allergische wirkung erzielt.

Beispiel 12

Der Rattentest auf passive Hautanaphylaxe wird wie folgt durchgeführt?

Weibliche Sprague-Dav/ley-Ratten von 25o g Körpergewicht werden mit. anti-ovalbuntin-hoEOcytotropein Antikörper^der hitzestabil ist und einen passiven Kautanaphylaxe-iTiter von 1?128 besitzt, sensitiv gemacht. Hach einer Latenzzeit von 72 Std. werden die Tiere i.v. durch 4 mg Ovalbumin (OA) + 5 ig Evans.-Blai und Testverbindung gereizt. 3o Uinuten später wird die extravaklsuläre Blaufärbung, die aus der Antigen-Antikörper-Kombination an der Hautstelle resultiert, festgestellt. Die Antikörper-Verdünnungen werden derart eingesetzt, daß bei Vergleichstieren ein 4 mm-Fleck der kleinste erkennbare Fleck ist, und 4 oder 5 niedere Verdünnungen v/erden verwendet, um bei jedem 2ier einen An'tikörper-Bereich zu erzeugen. Pur .jede Variable des Versuchs werden 4 bis 5 Tiere' verwendet. Die prozentuale Inhibierung wird berechnet, indem man die if'ieckenzahl bei den behandelten Ratten mit der i'leckenzahl der Vergleichstiere vergleicht. Unter der Fleckensahl wird die Gesamtzahl der erkennbaren -Flecken, dividiert durch die Anzahl der Tiere, verstanden»

Das !Eris-ChydroxymethylJ-aminomethansalz der H,lT'-(4-Cyanm-phenylen)-dioxamidsäure wird hergestellt, indem man die Dicarbonsäure in der äquivalenten Menge wässriger Tris-.(hydroxysiethyl)-aminomethanlösung löst, dann wird die Verbindung gemäß obiger Beschreibung getestete

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Bio inhibierende Dosis,-, beträgt für das Tris-( hydroxymethyl)· arcinomethansalz der IT,II ^t-(4--0yan-m-iJhenyien)-dioxairiid8äure ο, 1 ο ng/kg.

V/eitere bevorzugte Verbindungen gsmäß vorliegender Erfindung sind die IT,IT'-(4,'6-Dicyan~iii-phen,ylen)-dioxamidsäure, Ν,Ν¹-(2-Cyan-m~phenylen)-dioxarnidsäure und II,N^f-(2,5-Dicyanm-phenylen)-dioxamidsäure. Die 4,6-Dicyan-verbindung v/ird wie folgt hergestellt:

1 ,.3-Diohlo.r-4,6-dinitrobenzol v/ird mit überschüssigem Cuprocyanid in Dimethylformamid bei Rückflußtenperatur umgesetzt, wobei man daa 1 ,'3-Dicyan-4,6-dinitrobenzol erhält. Diese verbindung viird isoliert, indeiu man das abgekühlte Reaktionsgeniisch in V/asser eingießt und filtriert. Dann erfolgt Reduktion zur Diaminoverbindung durch Behandlung mit Zinn(II)-chlorid in Salzsäure, Die Diaminoverbindung wird mit Jithyloxalylchlorid wie vorstehend beschrieben umgesetzt und dann hydrolysiert, wobei man die 1ί,Ν'~(4>6-Dicyan-m-phenylen)-dioxamidsäure erhält. Ausgehend vom 4-Chlor-3,5-dinitrobenzonitril erhält man in analoger Ϋ/eiae, d.h. durch Umsetzen des Chlorbenzonitrils mit Cuprocyanid und Reduktion der resultierenden Dieyan-dinitroverbindung, das Diaminoderivat N,K'-(2,5-Dicyan-m-phenylen)-dioxamidsäure« Ausgehend vom 2,6-Dinitrobenzonitril wird die N,N'-(2-Cyanm-phenylsn)-dio2:amidsäure hergestellt*

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Claims

_ pc _

Patent ansprüche:

Verbindung der allgemeinen Formel

O_n

Mo. μ S ff

worin M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches

Metall- oder Aminkation darstellt und der Rest HOO

ι it it

-N-C-C-OM sich in 4*-, 5- oder 6-Stellüng befindet _s wobei

HOO

wenn der Rest -N-C-C-OM in 4-Stellung vorliegt, X in 3-Stellung Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, X in. 5-Stellung VJasserstoff,. Halogen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Cyanrest bedeutet und X in 6-Stellung Wasserstoff oder Halogen bedeutet,

in 5-Stellung vorliegt, X in 3"" oder 6-Stellung Wasserstoff bedeutet und X in 4-Stellung Wasserstoff/ Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

oder in 6-Stellung vorliegt, X in 3~ oder 5-Stellung Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und X in 4-Stellung Viasserstoff oder einen Alkylrest mit ί bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Cyanrest bedeutet.

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2. Verbindung nach Anspruch 1, worin M Wasserstoff oder einen

Tris(hydroxymethyl)methylammoniumrest bedeutet, HOO ι π ti

-N-G-C-OM sich in 4- oder 5-Stellung befindet und X Wasserstoff bedeutet.

HOO

I If Il
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin -N-C-C-OM sich in

4-Stellung befindet.

HOO

I ti ti
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin -N-C-C-OM sich in 5-Stellung befindet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin M Wasserstoff bedeutet,

HOO ι it ti

-N-C-C-OM sich in '6-Stellung befindet und X Wasserstoff bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin M Wasserstoff bedeutet,

HOO

ι it Ii

-N-C-C-OM sich in 6-Stellung befindet und X einen 4-Cyanorest bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin M Wasserstoff bedeutet,

HOO

t Il Il

-N-C-C-OM sich in ^-Stellung befindet und X einen 5-Cyanorest bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch

1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein X-substituiertes Diaminobenzonitril der allgemeinen Formel

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H₂N^

worin X vorstehende Bedeutung besitzt, mit einem Alkyloxaly!.halogenid der Formel

OO

H- t?

Hai—C-C—Oalkyl

worin Hai Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet und der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, in Lösungsmittel und Base unter Bildung des.Dioxamats der allgemeinen Formel ■

worin die Stellungen von X und dem Oxamatrest wie oben angegebenen sind und X vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt, und das Dioxamat zur Disäure der allgemeinen Formel

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worin die Stellungen von X und dem Oxamsäurerest wie oben angegeben sind und X vorstehende Bedeutung hat, hydrolysiert, und gegebenenfalls die Disäure in ein Dimetall- oder Diaminsalz umwandelt.
9. Therapeutisches Mittel enthaltend eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutischen Trägerstoff.

Für:

The Upjohn Conf})any Kalamazoo, Mibh., V.St.A.

Dr. H. JV. Wolff Rechtsanwalt

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