DE2525226C2

DE2525226C2 - Oxanilsäure oder Oxanilsäurederivate enthaltende pharmazeutische Mittel, Oxanilsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2525226C2
Application number: DE2525226A
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Hall; Anthony Arthur Kalamazoo Mich. Sinkula; John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1975-06-06
Publication date: 1986-10-16
Also published as: US4091011A; GB1514776A; GB1514775A; JPS5726595B2; DE2525226A1; FR2273523A1; JPS516941A; CA1066714A; FR2273523B1

Description

worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, unverdünnt oder in einem zusätzlichen Lösungsmittel umsetzt den so gebildeten Oxanilsäureester der allgemeinen Formel

N — C — C — Oalkyl

20

gegebenenfalls zu Verbindungen, in denen R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, umestert oder zu einer Verbindung, in welcher R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert, und letztere gegebenenfalls in eine Verbindung, worin R ein Metall- oder Aminkation darstellt, überführt.

30

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Die im Anspruch 1 definierten Verbindungen eignen sich zur prophylaktischen Behandlung empfindlicher £. Menschen und Tiere gegen Allergien und sämtliche durch ein Reagin oder Nicht-Reagin vermittelten anaphylaktischen Reaktionen. Die Verbindungen werden mit pharmazeutischen Trägern zu Zubereitungen zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Inhalierung formuliert. Einige Verbindungen zeichnen sich besonders dadurch aus, daß sie im Gegensatz zu bisher bekannten Mitteln auf diesem Gebiet bei oraler Verabreichung wirksam sind. Die Verbindungen gemäß Anspruch 2 sind neu.

Bevorzugte Substituenten R sind Wasserstoff, physiologisch verträgliche Metall- oder Aminkationen, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Phenyl-, Benzyl- und Phenäthylrest.

Unter die in vorliegender Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Bezeichnung »Alkylrcste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen« fallen der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren Isomere. Beispiele für Isomere sind der Isopropyl-, tert. Butyl-, Neopentyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, Isoheptyl-, 2,2,4-Trimethyloctyl-, 3-Propyl-4-methylpentyl-, Isodecyl-, Isoundecyl- und Isododecylrest. Ist der Alkylrest auf eine kleinere Kohlenstoffzahl beschränkt, so ist sein Bereich entsprechend kleiner. Der Ausdruck »ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminkation« bezeichnet ein Metall oder Amin, das für ein Säugetier im wesentlich nicht toxisch ist. Beispiele solcher Metalle sind die Alkalimetalle wie Lithium, Natrium und Kalium, und die Erdalkalimetalle wie Magnesium und Calcium. Auch andere Metalle wie zum Beispiel Aluminium, Zink und Eisen fallen in den Rahmen vorliegender Erfindung. Die Amine können primär, sekundär oder tertiär sein. Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, Λ-Phenyläthylamin, /?-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische a Amine mit bis zu und einschließlich 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, zum Beispiel Piperidin,

Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedrig-alkylsubstituierte Derivate davon wie l-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,5-Dimethylpiperazin oder 2-Methylpiperidin, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen aufweisende Amine wie zum Beispiel Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-l-äthyl-l,3-propandiol, H? 2-Amin-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphe- |g nyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, p§ Procain und dergleichen. Unter die Amine fallen ferner quaternäre Amine wie Ammonium, Teiraineliiyiaiiiinu-

; nium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium oder Phenyltriäthylammonium.

'. Die Verbindungen werden nach bekannten Methoden hergestellt. Zum Beispiel können die in der US-PS

■ 36 39 249. Spalte 3, Zeile 38, bis Spalte 5, Zeile 18, beschriebenen Methoden mit Leichtigkeit angewandt werden.

Ferner eignen sich die im präparativen Teil der DE-OS 23 62 409 beschriebenen Methoden. Die Ausgangsmate-

j,·.· rialien werden nach literaturbekannten Verfahren leicht hergestellt.

^: Beispiele für Verbindungen, die zu erfindungsgemäßen Mitteln formuliert werden können, sind folgende:

	25	Ri	25 226	R₄
Tabelle I		!^^H ?		H
R₂ 3	N-C-		H
		O	H
X/ R₄ 6	R₂	-C-OR	5-CN
R = Äthyl	H		6C₂H₅
Ri	3-CN	R₃	5-NO₂
H	3-CN	H	6-COOCH₃
H	3-CN	H	5-CH₃
H	3-CN	4-CN	6-Cl
H	2-Cl	4-CN	5-CONH₂
H	2-NH₂	4-Cl	4-F
H	3-CH₃	4-OCH₃	5-1-C₃H₇
H	4-C₃H₇	3-CF₃	2-C4H9
2-CH₃	H	4-CH₃	3-CI
2-OC₂H₅	H	5-CN	4-CF₃
H	H	H	5-Oi-C₃H₇
H	H	H	4-COOC₂H₅
H	H	H	4-NO₂
H	H	H	4-C₂H₅
H	H	H
H	H	H
H	H	3-CH₃
H	H	2-Cl
H		5-CH₃
H	3-C₂H₅

Tabelle II

Die Verbindungen der Tabelle I werden in folgende Ester überführt:

i-Butyl 2,2-Dimethylbutyl Hexyl 2,2,4-TrimethylpentyI Isodecyl Dodecyl Phenyl Cyclopentyl Benzyl Cyclohexyl Phenäthyl 3-(Phenyl)propyl o-Methylphenyl

m-Äthylbenzyl p-Isobutylphenäthyl o-Fluorphenyl m-Chlorbenzyl p-Bromphenäthy!

Tabelle III

Die Verbindungen der Tabelle I werden nach geeigneten Methoden in Verbindungen überführt, worin R ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminkation oder Wasserstoff bedeutet. Zum Beispiel werden die Natrium- oderTris(hydroxymethyl)-aminomethan-(THAM)-Salze leicht erhalten.

Es folgen Beispiele betreffend die Herstellung erfinaungsgemäßer Verbindungen, die zu pharmazeutischen Mitteln formuliert werden.

Beispiel 1

2'-Chlor-5'-cyanoxanilsäure
a. S'-Amino-^-chlor-benzonitril

Eine Lösung von 116 g Zinn (Il)-Chlorid-dihydrat in 280 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Rühren mit 25.2 g (0,14 Mol) 4'-Chlor-3'-nitrobenzonitril versetzt. Die Temperatur steigt auf 8PC und wird dann im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur absinken gelassen. Das Gemisch wird in einem Eisbad auf 0⁰C abgekühlt, worauf mit 50%iger Natriumhydroxidlösung stark basisch gestellt wird.

Der Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden sorgfältig mit dem wäßrigen Filtrat geschüttelt, die Phasen werden voneinander getrennt und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man 16,0 g eines weißen kristallinen Feststoffs von F. 89—92° C erhält.

b. 2'-Chlor-5'-cyan-oxanilsäureäthylester

Zu einer Lösung von 15,5 g (0,101 Mol) 3'-Amino-4'-chlor-benzonitril in 20 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 12OmI Äthylacetat und 12,22 g (0,012 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die Lösung wird in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und mit 16,52 g (0,121 Mol) Äthyloxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wird im Eisbad 1 Stunde gerührt und dann im Verlauf der Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.

Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Dieses wird in 800 ml Wasser gegossen, dann wird 30 Minuten gerührt und das Wasser wird abdekantiert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhält man 13,85 g (54%) cremefarbener Nadeln vom F. 82—83° C.

Analyse für C, 1 H₉ClN₂O₃: Ber.: C 52,29; H 3,59; Cl 14,03; N 11,09

Gef.: C 52,34; H 3,66; Cl 14,09; N 11,33.
Infrarot: (Nujol-Mull) 3360 (NH), 2230(C = N), 1720(C = O), 1595,1580,

1530(C = C/AmidII)cm-'.

30 c. 2'-Chlor-5'-cyanoxanilsäure

Eine Lösung von 6,32 g (0,025 Mol) 2'-Chlor-5'-cyan-oxanilsäureäthylester in 100 ml Methylenchlorid wird in einem Scheidetrichter mit einer Lösung versetzt, die durch Verdünnen von 25 ml ln-Natriumhydroxidlösung mit Wasser auf 200 ml zubereitet worden ist. Es entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und in 800 ml Wasser gelöst wird. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abfiltriert. Dabei erhält man 5,46 g (97%) eines weißen Feststoffs vom F. 295°C (Zersetzung).

Beispiel 2

(3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)-oxanilsäure

a. 2',4'-Dichlor-3',5'-dinitrobenzoylchlorid

Ein Gemisch aus 75,0 g (0,2669 Mol) 2',4'-Dichlor-3',5'-dinitrobenzoesäure und 55,59 g (0,2669 Mol) Phosphorpentachlorid wird 90 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 75,9 g (95%) gelber Nadeln von F. 99-10ΓC erhält.

b. 2',4'-Dichlor-3',5'-dinitrobenzamid

Ein Gemisch aus 74,9 g (0,25 Mol) 2',4'-Dichlor-3',5'-dinitrobenzoylchlorid und 200 ml konzentriertem Ammoniak wird in einem Mörser 10 Minuten mit dem Pistill behandelt und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dabei erhält man 67,7 g (97%) gelber Nadeln vom F. 263—265°C. Beim Umkristallisieren von 1,00 g dieses Produkts aus Äthanol werden 390 mg gelber Nadeln von F. 262—263° C erhalten.

c. 2',4'-Dichlor-3',5'-dinitrobenzonitril

Ein Gemisch aus 66,0 g (0.235 Mol) 2',4'-Dichlor-3',5'-dinitrobenzamid und 140 ml Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit Eis/Wasser verrieben und filtriert, dabei erhält man 54,0 g (88%) eines braunen Feststoffs vom F. 139—141° C.

d. 2',4'-D;chlor-3',5'-diaminobenzonitril

Eine Lösung von 330 g (1,46 Mol) Zinn (Il)-Chlorid-dihydrat in 807 ml konzentrierter Salzsäure wird unter Rühren mit 53,5 g (0,204 Mol) 2',4'-Dichlor-3'.5'-dinitrobenzonitril versetzt Die Temperatur steigt auf 85°C, dann läßt man im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wird in einem Eisbad auf 5°C gekühlt und dann langsam mit 50%iger Natriumhydroxidlösung stark basisch gestellt Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird in einen Scheidetrichter überführt. Der Niederschlag wird mit 3 Volumina

Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Äthylacetatextrakte werden dem wäßrigen Filtrat zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 10 Minuten kräftig geschüttelt. Dann wird die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man 33,7 g (82%) gelber Nadeln vom F. 189-191 °C erhält.

e.(3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)-oxanilsäureäthylester

Eine Lösung von 32,3 g (0,16 Mol) 2',4'-Dichlor-3',5'-diaminobenzonitril in 100 ml Dimethylformamid, 250 ml ϊ| ίο Äthylacetat und 38,4 g (0,38 Mol) Triäthylamin werden in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt, dann werden 51,87 g f (0,38 Mol) Äthyloxalylchlorid zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 18° C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in einem Eisbad gerührt und im Lauf der Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.

Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Wasser gegossen und verrieben, dann wird das Wasser abdekantiert. Der feste Rückstand wird in 2 1 Äthanol gekocht, unlösliches Material wird dann abfiltriert. Man erhält 9,49 g eines gelben Feststoffs vom F. 173-175° C. Das Filtrat wird im Kühlschrank gekühlt, wobei 25,5 g gelber Nadeln vom F. 174-175° C anfallen.

Analyse für CiιH₉Cl₂N₃O₃:

Ben: C43.73; H3,00; Cl23,47; N 13,91

Gef.: C43,71; H 3,03; Cl 23,53; N 14,01 |

Infrarot:(Nujol-Mull)3400,3360,3320,3220,(NH),2230(C=N), 1730(C=O), 1625,

1575,1520(NHDef./C = C)cm-

	Verbindung	F.°C
a)	S'-Cyan-oxanilsäureäthylester	147-148
b)	3'-Cyan-oxanilsäure	200(Zers.)
c)	4'-Cyan-oxanilsäuremethylester	205-208
d)	4'-Cyan-oxanilsäure	229(Zers.)
e)	4'-Chlor-3'-cyan-oxanilsäureäthyl-	184-185
	ester
Ο	4'-Chlor-3-cyan-oxanilsäure	206(Zers.)
g)	3\5'-Dicyan-oxanilsäureäthyl-	190-193
	ester
h)	3',5'-Dicyan-oxanilsäure	233(Zers.)
i)	3'-Carboxyoxanilsäureäthylester	218-222
k)	3'-Carboxyoxanilsäure	>320
1)	4'-Nitro-3'-carboxyoxanilsäure-	228-230
	äthylester
m)	4'-Amino-3'-carboxyoxanilsäure-	225
	äthylester
n)	Oxanilsäureäthylester	65-66
o)	Oxanilsäure	153-154

NMR: (DMSO-D₆) δ 10,33 (S, 1, NH), δ 7,50 (S, 1, aromatisch),
ei6,22 (S, 2, NH₂), J4.33 (q. 2, CH₂CH₃), δ 1,32 (t, 3, CH₂CH₃).

f.^'-Amino^'^'-dichlor-S'-cyanJ-oxanilsäure

Eine Lösung von 2,97 g (0,01 Mol) (3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)-oxanilsäureäthylester in 100 ml Methylenchlorid wird in einem Scheidetrichter mit einer Lösung versetzt, die durch Verdünnen von 8 ml ln-Natriumhydroxidlösung mit Wasser auf 100 ml hergestellt worden ist. Dann werden noch 300 ml Wasser zugegeben, um das entstandene Natriumsalz zu lösen. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wäßrige Phase wird mit Eisessig angesäuert. Zu der Lösung werden dann 5 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, der Niederschlag wird abfiltriert. |

Man erhält 1,65 g eines gelben Feststoffs, der bei 212⁰C unter Zersetzung schmilzt. Er wird aus Methanol t umkristallisiert, wobei 1,55 g farbloser Nadeln vom F. 213° C (Zersetzung) erhalten werden. I

Analyse für C₉H₅Cl₂N₃O₃:

Ber.: C 39,44; H 1,84; Cl 25,87; N 15,33

Gef.: C 39,47; H 1,93; Cl 26,16; N 15,48

0,1 η NaOH |

U.V.: λ max 228 {ε = 28 600), 329 (4650) πιμ
NMR(DMSO-D₆: δ 10,21 (S, 1, NH), δ7,53 (S, I₁ aromatisch), cJ6,22 (S,2, NH₂).

Beispiel 3

Analog der Herstellung der neuen Verbindungen der Beispiele 1 und 2 werden folgende Verbindungen dargestellt:

Einige der Ester, zum Beispiel die Benzyl- und Phenäthylester, besitzen längere Wirkungsdauer.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden zur Verabreichung an Menschen und Tiere in Dosiseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung und öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, welche geeignete Mengen der Verbindung der Formel I enthalten, formuliert. Die bevorzugte Art der Verabreichung ist die Inhalierung in die Lunge mittels einer Aerosol-Flüssigkeit oder eines Pulvers zum Schnupfen.

Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Dosiseinheiten zubereitet werden. Zur Herstellung fester Formulierungen wie Tabletten werden die Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit üblichen Bestandteilen wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Gummi acacia, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Stoffen, die pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger darstellen, vermischt. Kapseln werden hergestellt, indem man den Wirkstoff mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel mischt und das Gemisch in eine harte Gelatinekapsel geeigneter Größe einfüllt. Weiche Gelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem zuträglichen Pflanzenöl, weißem flüssigem Petrolatum oder einem anderen inerten Öl hergestellt.

Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung wie Sirups, Elixiere und Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden. Wasserlösliche Formen können in einem wäßrigen Träger zusammen mit Zucker, Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier wird unter Verwendung eines wäßrig/alkoholischen (Äthanol-)Trägers und geeigneter Süßstoffe wie Zucker und Saccharin, zusammen mit Geschmacksstoffen, zubereitet

Suspensionen können mit wäßrigen Trägern mit Hilfe eines Suspendiermittels wie Gummi acacia, Traganth oder Methylcellulose gebildet werden.

Zur parenteralen Verabreichung können flüssige Dosierungsformen aus dem Wirkstoff und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, hergestellt werden. Je nach Träger und Konzentration kann der Wirkstoff im Träger suspendiert oder gelöst vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann man den Wirkstoff in für Injektionszwecke geeignetem Wasser lösen und die Lösung vor der Abfüllung in Ampullen durch Filtration sterilisieren. Zweckmäßig werden Hilfsmittel wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer im Träger gelöst. Zur Erhöhung der Stabilität kann man das Gemisch nach dem Abfüllen in die Ampulle einfrieren und das Wasser unter Vakuum entfernen. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in die Ampule eingeschmolzen und dieser wird eine Ampulle mit Injektionswasser beigegeben, mit dem vor der Verwendung die Lösung wieder hergestellt wird. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen genauso hergestellt werden mit der Abweichung, daß der Wirkstoff im Träger suspendiert und nicht gelöst ist, so daß die Sterilisierung nicht durch Filtration erfolgen kann. Der Wirkstoff kann sterilisiert werden durch Einwirkung von Äthylenoxid vor der Suspendierung im sterilen Träger. Zweckmäßig wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel der Formulierung beigegeben, um eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.

Der Wirkstoff kann auch von Rektalsuppositorien abgegeben werden. Diese Dosierungsform ist besonders dann von Interesse, wenn man den Patienten nicht gut mit anderen Dosierungsformen, zum Beispiel oral oder durch Schnupfen, behandeln kann, wie im Fall von Kindern oder debilen Personen. Der Wirkstoff kann in an sich bekannter Weise in beliebige bekannte Suppositoriengrundlagen eingearbeitet werden. Beispiele solcher Suppositoriengrundlagen sind Kakaobutter, Polyäthylenglykole (Carbowachse), Polyäthylen-sorbit-monostearat und Gemische dieser Stoffe mit anderen, damit verträglichen Stoffen, die den Schmelzpunkt oder die Auflösungsgeschwindigkeit verändern. Diese Reaktalsuppositorien können etwa 1 bis 2,5 g wiegen.

Bevorzugt werden zum Inhalieren in die Lunge geeignete Zubereitungen. Zur Behandlung allergischer Krankheiten der Nase wie Rhinitis werden zum Kontakt mit der Nasenwand geeignete Zubereitungen bevorzugt.

Zur Inhalierung geeignete Zubereitungen gehören 3 Grundtypen an: 1) Pulvergemische, vorzugsweise mikropulverisiert, mit Teilchengrößen von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mikron; 2) wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die mit einem Vernebelungsgerät versprüht werden; und 3) Aerosole mit einem flüchtigen Treibmittel in einem unter Druck stehenden Behälter.

Die Pulver werden einfach hergestellt, indem man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einem mit dem Lungengewebe verträglichen festen Grundstoff, vorzugsweise Lactose, vermischt. Die Pulver werden in eine Vorrichtung verpackt, die zur Abgabe einer abgemessenen Pulvermenge, die durch den Mund inhaliert wird, eingerichtet ist.

Wäßrige Lösungen werden hergestllt, indem man die Verbindung gemäß Anspruch 1 in Wasser löst und Salz und Puffer zusetzt, ^m eine isotonische Lösung und einen für die Inhalierung geeigneten pH-Wert zu erzeugen. Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder ein Vernebelungsgerät eingefüllt und unter Einatmen in den Mund gesprüht.

Aerosole werden hergestellt, indem man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Wasser oder Äthanol dispergiert, die Lösung mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt und in einen Druckbehälter einfüllt, der ein zur Abgabe einer vorbestimmten Menge ausgestattetes Meßventil aufweist.

Als verflüssigtes Treibmittel verwendet man einen Stoff, der bei Normaldruck einen Siedepunkt unterhalb 18,3° C besitzt. Zur Herstellung von Aerosolen für medizinische Zwecke sollte das verflüssigte Treibmittel nicht-toxisch sein. Zu den verwendbaren verflüssigten Treibmitteln gehören die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Butan und Pentan, oder ein niederes Alkylchlorid wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Weitere geeignete Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten niederen Alkane, die unter den Handelsbezeichnungen »Freon« und »Genetron« erhältlich sind. Auch Gemische der vorstehenden Treibmittel können verwendet werden. Beispiele für diese Treibmittel sind Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlorfluormethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan, Difluoräthan und Monochlortrifluormethan.

Unter einer »Dosiseinheit« wird in der Beschreibung und den Ansprüchen eine physikalisch diskrete Einheit

verstanden, die sich als einheitliche Dosis für Menschen und Tiere eignet, wobei jede Einheit eine auf die Erzeugung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnete Wirkstoffmenge zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthält Die Zusammensetzung der Dosiseinheiten wird diktiert durch und ist direkt abhängig von (a) den Eigenschaften des Wirkstoffs und dem zu erzielenden Effekt und (b) den galenischen Regeln für die Formulierung eines derartigen Wirkstoffs zur Verwendung bei Mensch und Tier, die in vorliegender Beschreibung im einzelnen dargelegt sind. Beispiele geeigneter Dosiseinheiten gemäß vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Pastillen, Granulate, Sachets, Teelöffelmengen, Eßlöffelmengen, Tropfen, Ampullen, Aerosole mit messender Abgabe, mehrfache der obigen Einheiten und andere, vorliegend beschriebene Formen.

ίο Zur Behandlung wird eine wirksame, jedoch nicht-toxisische Menge des Wirkstoffs eingesetzt. Die zur Behandlung verwendete Dosis hängt von der Art der Verabreichung und der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung ab. Eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg in einer Einzeldosis, die parenteral oder durch Inhalieren verabreicht wird, ist beim Menschen wirksam zur Verhütung allergischer Angriffe. Insbesondere beträgt die Einzeldosis etwa 2,5 bis etwa 25 mg. Bei oraler und rektaler Verabreichung verwendet man etwa 10 bis etwa 500 mg in einer Einzeldosis und insbesondere etwa 20 bis etwa 250 mg. Die zu verabreichende Dosis kann bis zu viermal täglich wiederholt werden.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zubereitungen an Menschen und Tiere stellt ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Allergien oder sämtlichen, durch ein Reagin oder Nicht-Reagin erzeugten anaphylaktischen Reaktionen dar. Das heißt, daß diese Zubereitungen bei Verabreichung an eine sensibilisierte Ferson vor dem Zeitpunkt, zu dem diese mit den Substanzen (Antigenen), gegen die sie allergisch ist. in Berührung kommt, die sonst stattfindende allergische Reaktion verhüten.

Beispielsweise kann man die Zubereitungen verwenden zur prophylaktischen Behandlung chronischer Zustände wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergien, Heufieber, Urticaria, Auto-immunerkrankungen, durch Überarbeitung erzeugtem Asthma, durch Streß erzeugtem Asthma, systemischer Anaphylaxe und Vogelzüchterkrankheit

Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Zubereitungen.

Beispiel 4

10 000 Tabletten mit jeweils 100 mg (3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)-oxanilsäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Wirkstoff und Dicalciumphosphat werden gut vermischt, mit 7,5%iger Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit 2,4 mm lichter Maschenweite passiert und sorgfältig getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,14 mm lichter Maschenweite geführt, sorgfältig mit Talkum, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten sind brauchbar zur Verhütung von Heufieber oder Asthmaanfällen bei einer Dosis von einer Tablette alle 6 Stunden.

Beispiel 5

1000 Tabletten mit jeweils 50 mg (3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)-oxanilsäure werden aus folgenden Bestand teilen hergestellt:

(3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)-

oxanilsäure 50 g

Mikrokristalline Cellulose NF 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearat-Pulver 3 g

Die Bestandteile werden gesiebt, vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Die Tabletten sind brauchbar zum Schutz gegen Nahrungsmittelallergie bei Verwendung in einer Menge voi so einer Tablette vor der Mahlzeit.

Beispiel 6

Ein steriles Präparat zur intramuskulären Injektion mit 10 mgP'-Amino^'^'-dichlor-S'-cyan^oxanilsäure pn Milliliter wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

(3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)-

oxanilsäure 10 g

Benzylbenzoat 200 ml

(3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)-	1000g
oxanilsäure	1000 g
Dicalciumphosphat	60 g
Methylcellulose, U.S.P. (15 cP)	150 g
Talkum	200 g
Maisstärke	10g
Magnesiumstearat

4-Hydroxybenzoesäuremethylester 1,5 g

4-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,5 g

Baum wollsamenöl auf 1000 ml

Ein Milliliter dieses sterilen Präparats wird zur prophylaktischen Behandlung allergischer Rhinitis injiziert

Beispiel 7

600 ml einer wäßrigen Lösung, die 20 mg des THAM-Salzes der (3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)oxanilsäure pro Milliliter enthält, werden wie folgt hergestellt:

THAM-SaIz der (3'-Amino-2',4'-dichlor-

5'-cyan)oxanilsäure 12 g

Natriumchlorid 5 g

Wasser für Injektionszwecke auf 600 ml

Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der Wassermenge gelöst und sterilisiert. Die Flüssigkeit wird in Vernebelungsgeräte eingefüllt, die zur Abgabe von 0,25 ml pro Sprühvorgang ausgestattet sind.

Die Flüssigkeit wird alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert, um Asthmaanfälle zu verhüten.

Beispiel 8

Ein Pulvergemisch aus 0,25 g des THAM-Salzes der (3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)oxanilsäure und zur Herstellung von 5 g Gemisch ausreichender Lactose wird mikropulverisiert und in ein Schnupfgerät eingefüllt, das zur Abgabe von 50 mg Pulver pro Dosis eingerichtet ist.

Das Pulver wird alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert, um Asthmaanfälle zu verhüten.

Zur Verhütung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden intranasal inhaliert.

B e i s ρ i e 1 9

Ein Pulvergemisch aus 0,25 g (3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)oxanilsäure und zur Herstellung von 5 g Gemisch ausreichender Lactose wird mikropulverisiert und in ein Schnupfgerät eingefüllt, das zur Abgabe von 50 mg Pulver pro Dosis eingerichtet ist.

Beispiel 10
12 g eines Aerosols werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

THAM-SaIz der (3'-Amino-2',4'-

dichlor-4'-cyan)oxanilsäure 1,500 g

Dichlordifluormethan 1,440 g

Dichlortetrafluormethan 2,160 g

Wasser 6,300 g

Sorbit-monoleat 0,600 g

Der Wirkstoff wird in Wasser dispergiert und auf —30⁰C abgekühlt und zu den abgekühlten Treibmitteln zugesetzt. 12 g der Formulierung werden in eine kunststoffbeschichtete Flasche von 13 ml Inhalt eingefüllt, die mit einem Meßventil verschlossen wird. Das Meßventil gibt 80 mg der Formulierung in einem Aerosol ab. Das Aerosol wird alle 4 bis 6 Stunden zur Verhütung von Asthmaanfällen inhaliert.

Beispiel 11

Entsprechend den unterschiedlichen Löslichkeiten der Wirkstoffe und der Aktivität der einzelnen Verbindungen, gemessen zum Beispiel in vivo im passiven Haut-Anaphylaxetest bei Ratten, wird eine geeignete Menge der Verbindungen der Tabellen 1 bis III und der Beispiele 1 bis 3 anstelle der Wirkstoffe in den Zubereitungen der Beispiele 4 bis 10 eingesetzt. Man erhält Formulierungen mit antiallergischer Wirkung.

Beispiel 12 f

Der passive Haut-Anaphylaxetest bei Ratten wird wie folgt durchgeführt:

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 250 g Gewicht werden mit Anli-ovalbumin-homocytotropem Antikörper, der wärmelabil ist und einen passiven kutanen Anaphylaxetiter von 1 : 128 besitzt, haut-sensibilisiert. Nach einer Latenzzeit von 72 Stunden werden die Tiere intravenös durch 4 mg Ovalbumin (OA) +5 mg Evans-Blau und Testverbindung gereizt. 30 Minuten später wird die extravaskuläre Blaufärbung, die aus der Kombination Antigen/Antikörper an der Hautstelle resultiert, bewertet. Antikörperverdünnungen werden der-

art verwendet, daß bei den Vergleichstieren ein 4-mm-Fleck der kleinste erkennbare Fleck ist, und man verwende· 4 oder 5 niedrigere Verdünnungen, um einen Antikörperbereich bei jedem Tier zu erzeugen. Für jede Versuchsvariante werden 4 bis 5 Tiere eingesetzt Die prozentuale Inhibierung dieses Tests wird berechnet, indem man die Fleckenwerte behandelter Tiere mit den Fleckenwerten der Vergleichsratten vergleicht. Der

5 Fleckenwert ist die Gesamtzahl feststellbarer Flecken, dividiert durch die Anzahl der Tiere.

Es sei beachtet, daß bei allen Formulierungs- und Behandlungsbeispielen dieser Beschreibung sich die verwendete Wirkstoffmenge auf das Säureäquivalent bezieht.

Wünscht man wiederholte Verabreichung, so können erfindungsgemäße Verbindungen mit relativ kurzer Wirkungsdauer in einem Dosierungsschema gemäß der DE-OS 23 62 409 verabreicht werden.

ίο Folgt man dem Verfahren von Beispiel 12 dieser DE-OS, so beträgt die inhibierende Dosis 50 des THAM-SaI-zes der (3'-Amino-2',4'-dichlor-5'-cyan)oxan!lsäure 0,1 mg/kg (intravenös).

10

Claims

Patentanspruch;;:

1. Pharmazeutische Mittel, enthaltend als Wirkstoff eine Oxanilsäure oder eines ihrer Derivate der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

bedeutet, worin η eine Zahl von 0 bis 3 und Q Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom darstellen, und Ri, R2, R3 und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Cyangruppe, die sich nicht in Ortho-Stellung zur

HOO

— N — C — C — OR Gruppe

befinden darf, eine Amino- oder Nitrogruppe, Fluor, Chlor, Brom, einen Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest

CNH₂ oder C — OD

bedeuten, worin D Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminkation darstellt, unter der Maßgabe, daß, wenn D Wasserstoff oder ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminkation ist, R die gleiche Bedeutung wie D besitzt, in Verbindung mit einem üblichen pharmazeutischen Träger.

2. Oxanilsäurederivat der allgemeinen Formel

CN

HOO

N — C — C — OR

worin A und B beide Wasserstoff oder A Chlor und B die Aminogruppe darstellen und R Wasserstoff, ein physiologisch verträgliches Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet.

3. Verfahren zur Herstellung der Oxanilsäurederivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechend durch A und B substituiertes Amin der allgemeinen Formel

CN

Cl

mit einem Alkyloxyalkylhalogenid der Formel
ü O

Halogen— C-C — O Alkyl

worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlcnsloffatomc aufweist und das als Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod enthält, in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base umsetzt, oder daß man das Amin mit einem Dialkyloxalat der Formel

0 Ö ' "

Il Il

Alkyl OC- CO Alkyl