DE2525250C2 - N,N'-Phenylendioxamsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents
N,N'-Phenylendioxamsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthaltenInfo
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Description
HOO
I Il Il
-N-C-C-OR1
in der 4-, 5- oder 6-Stellung stehen kann und R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom
oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, wobei dann, wenn einer der Substituenten R,
und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, der andere kein Wasserstoffatom darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise ein diaminosubstituiertes Benzonitril der allgemeinen Formel
CN
H2N
worin sich die Reste -NH2 in den gleichen Stellungen wie die in Anspruch 1 definierten Oxamsäuregruppen
befinden, mit einem Alkyloxalylhalogenid der allgemeinen Formel
OO
Il Il
Hai —C—COalkyl
worin die Alkylgruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält und Hai ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom
darstellt, in einem Lösungsmittel und einer Base umsetzt, oder das Diaminobenzonitril mit einem Dialkyloxalat
der allgemeinen Formel
O O
Il Il
AlkylOC—COalkyl
worin die Alkylgruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, ohne oder mit einem zusätzlichen Lösungsmittel
umsetzt und das erhaltene Dioxamat der allgemeinen Formel
O O
Il Il
N — C—COalkyl
OO
OO
Il Il
alkylOC —C-N
gegebenenfalls zu einem Diester umestert, bei dem R, und R2 nicht gleich sind, und/oder gegebenenfalls den
Diester zur Halbsäure hydrolysiert.
3. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff
neben üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch 1 beschriebenen Ν,Ν'-Phenylendioxamsäureester, das im
Patentanspruch 2 beschriebene Verfahien zu deren Herstellung sowie das im Patentanspruch 3 beschriebene
pharmazeutische Präparat, das eine oder mehrere dieser Verbindungen als Wirkstoff enthält.
Die neuen Verbindungen sind brauchbar zur prophylaktischen Behandlung von Menschen und Tieren,
welche gegenüber Allergien und allen anaphylaktischen Reaktionen von reagin- oder nicht-reagin bedingter Art
empfindlich sind. Ferner sind die Verbindungen brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der Disäuren
oder Disalze, welche auf demselben Gebiet wie die Ester brauchbar sind. Bei ihrer Verwendung als Wirkstofle in
Arzneimitteln werden die Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern zu oral, parenteral, rektal oder
durch Inhalation zu verabreichenden Mitteln formuliert.
Die erfindungsgemäßen Ν,Ν'-Phenylendioxamsäureester haben die im Patentanspruch 1 angegebene allgemeine
Formel I, worin der Rest
HOO
I Il Il
—N — C—C—OR,
in der 4-, 5- oder 6-Stellung stehen kann und R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom
oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, wobei dann, wenn einer der Substituenten R1 und R2
ein Wasserstoffatom darstellt, der andere kein Wasserstoffatom darstellt.
Bevorzugte Verbindungen bezüglich der Substituenten R1 und R2 sind die Verbindungen der Formel I, bei
denen R, gleich R2 ist. Es wird daraufhingewiesen, daß, falls R1 und R2 der Formel I gleich sind, weder R1 noch R2
ein WasssrstofTatom ist.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, bei denen die Gruppe
HOO
I Il Il
-N-C-C-OR1
sich in der 4- oder 5-Stellung befindet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise
können die in der US-PS 36 39 249, Spalte 3, Zeile 38 bis Spalte 5, Zeile 18 dargelegten Verfahren
ohne weiteres angewandt werden. Geeignete Ausgangsmaterialien sind diaminosubstituierte Benzonitrile.
Diese Verbindungen werden mit einem durch R1 substituierten Oxalylhalogenid (mit der Maßgabe, daß R1 kein
Wasserstoffatom darstellt), vorzugsweise dem Chlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel und geeigneter Base
unter Bildung des Dioxamats der allgemeinen Formel I umgesetzt. Dieser Ester kann sodann mit bekannten
Reagentien unter bekannten Bedingungen unter Bildung eines unterschiedlichen Esters umgeestert werden.
Wenn weniger als stöchiometrische Mengen bei der Umesterung benutzt werden, können Ester, bei denen R1
und R2 verschieden sind, leicht hergestellt werden. Nach Bildung des Esters können weniger als stöchiometrische
Mengen an Reagentien verwendet werden, um die Halbsäure herzustellen, wobei die andere Hälfte des
Moleküls der Esterrest ist.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten diaminosubstituierten Benzonitrile sind bekannt oder können
nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Dinitrobenzoesäuren in die analoge
Cyanverbindung übergeführt und sodann zu analogen Diaminoverbindungen reduziert werden.
Die Umwandlung der Säure in das Nitril wird leicht durch stufenweise Behandlung der Säure mit Thionylchlorid,
Ammoniak und Phosphorpentoxid erreicht. Die Reduktion der Nitro-zur Aminogruppe wird leicht auf katalytischem
Wege mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium-auf-Kohle oder Platin in Gegenwart von Wasserstoff
erreicht. Ferner stehen auch herkömmliche chemische Mittel zur Reduktion der Nitro- zu der Aminogruppe
zur Verfügung, wie z. B. Zinn-(II)-chlorid in konzentrierter Salzsäure und Eisen in Essigsäure und Äthanol.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das diaminosubstituierte Benzonitril mit einem
RpOxalylhalogenid unter Bildung des Dioxamats umgesetzt. Diese Umsetzung wird in einer Base und einem
Lösungsmittel unter bekannten Standardbedingungen durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind
Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran. Beispiele für geeignete Basen sind Triäthylamin, N-Methylmorpholin,
Dimethylpiperazin und N-Methylpiperidin.
Wie zuvor erwähnt wurde, werden Ester mit unterschiedlichen Substituenten R1 und R2 durch Umesterung
hergestellt. Aus diesen können nach herkömmlichen Methoden die Halbester erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Dosierungseinheitsformen an Menschen und Tiere verabreicht,
beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granalien, sterilen parenteralen
Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, oralen Lösungen oder Suspensionen sowie Öl-in-Wasser und Wasser-in-Öl-Emulsionen,
welche geeignete Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 enthalten. Die bevorzugte
Verabreichungsart ist die Inhalation in die Lunge mittels einer Aerosol-Flüssigkeit oder eines Aerosol-Pulvers
zum Einblasen.
Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosierungseinheitsformen hergestellt werden.
Zur Herstellung von festen Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird eine Verbindung gemäß Formel I mit
herkömmlichen Bestandteilen wie z. B. Talk, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat,
Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose, oder funktionell ähnlichen Stoffen als
pharmazeutische Träger oder Streckmittel vermischt. Kapseln werden hergestellt, indem man die Verbindung
mit einem inerten pharmazeutischen Streckmittel vermischt und das Gemisch in eine Hartgelatinekapsel geeigneter
Größe abfüllt. Weichgelatinekapseln können hergestellt werden, durch maschinelle Verkapselung
einer Aufschlämmung der Verbindung in einem verträglichen Pflanzenöl, in flüssiger Vaseline oder einem anderen
inerten Öl. iss
Flüssige Dosierungseinheiislormen zur oralen Verabreichung, wie z. B. Syrups, Elixiere und Suspensionen,
können ebenfalls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wäßrigen Vehikel zusammen
mit Zucker, aromalischen Geschniacksstoflen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Syrups auf-
gelöst werden. Ein Elixier wird hergestellt, indem man ein hydroalkoholischer Träger (Äthanol) zusammen mit
geeigneten Süßungsmittel^ wie z. B. Zucker oder Saccharin, und einem aromatischen Geschmacksstoff verwendet.
Suspensionen können hergestellt werden mit einem wäßrigen Träger mit Hilfe eines Suspensionsmittels wie
z. B. Akaziengummi, Tragant oder Methylcellulose.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheitsformen unter Verwendung der Verbindung
und eines sterilen Trägers hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung kann in Abhängigkeit
vom Träger und der angewandten Konzentration in dem Träger suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung
von Lösungen kann die Verbindung in Injektionfwasser aufgelöst und vor Abfüllung in eine geeignete
Ampulle und deren VerschLießung sterilfiltrieri werden. In dem Träger können vorteilhafterweise Hilfsmittel,
wie z. a. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer, aufgelöst werden. Zur Erhöhung der Stabilität
kann die Zusammensetzung nach Abfüllung in die Ampulle gefroren, und das Wasser unter Vakuum entfernt
werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird sodann in der Ampulle verschlossen, und es wird eine Ampulle mit
Injektionswasser beigegeben, um die Flüssigkeit vor dem Gebrauch wieder herzustellen. Parenterale Suspensionen
können auf im wesentlichen gleiche Weise hergestellt werden, mit der Abweichung, daß die Verbindung im
Träger suspendiert anstatt aufgelöst wird, und daß eine Sterilisation nicht durch Filtration herbeigeführt werden
kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem man sie vor der Suspendierung im sterilen Träger
Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise wird in die Zusammensetzung zur Erleichterung einer gleichmäßigen
Verteilung der Verbindung ein oberflächenaktives Mittel oder Befeuchtungsmittel einverleibt.
Ferner kann zur Verfügungstellung des Wirkstoffes ein Rektalsuppositorium angewandt werden. Diese Dosierungsform
ist von besonderem Interesse in den Fällen, wo das Säugetier nicht mit anderen Dosierungsformen
zweckmäßig behandelt werden kann, wie z. B. auf oralem Wege oder durch Einblasen, wie es z. B. in der
Pädiatrie oder Geriatrie der Fall ist. Der Wirkstoff kann in irgendeine der bekannten Suppositoriengrundlagen
durch herkömmliche Verfahren einverleibt werden. Beispiele für derartige Grundlagen sind Kakaobutter, PoIyäthylenglykole,
Polyäthylensorbitanmonostearat und Gemische von diesen Substanzen mit anderen verträglichen
Stoffen zur Modifizierung des Schmelzpunktes oder der Auflösungsgeschwindigkeit. Diese Rektalsuppositorien
können ein Gewicht von etwa 1 bis 2,5 g aufweisen.
Die bevorzugten Zusammensetzungen sind diejenigen, welche an eine Inhalation in die Lunge angepaßt sind.
Zur Behandlung von allergischen Zuständen der Nase, wie z. B. von Rhinitis, werden Zusammensetzungen
bevorzugt, welche an die Berührung mit den Nasenschleimhäuten angepaßt sind.
Zusammensetzungen für eine Inhalation gehören drei Grundtypen an:
Zusammensetzungen für eine Inhalation gehören drei Grundtypen an:
1) ein Pulvergemisch, welches vorzugsweise mikropulverisiert ist, mit einer Teilchengröße von vorzugsweise
etwa 1 bis etwa 5 fim;
2) eine wäßrige Lösung oder Suspension, die mit einem Vernebler zu versprühen ist; und
3) ein Aerosol mit einem flüchtigen Treibmittel in einem Druckbehälter.
3) ein Aerosol mit einem flüchtigen Treibmittel in einem Druckbehälter.
Die Pulver werden ganz einfach hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer
festen Grundmasse, die mit dem Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise mit Lactose, vermischt. Die Pulver
werden in einer Vorrichtung abgepackt, die so ausgebildet ist, daß sie eine abgemessene Menge an Pulver bei der
Inhalation durch den Mund abgibt.
Wäßrige Lösungen werden hergestellt, indem man die Verbindung der Formel I in Wasser auflöst und zur Bildung
einer isotonischen Lösung Saiz hinzufugt und auf einen mit der Inhalation verträglichen pH-Wert puffert.
Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder einen Vernebler abgefüllt und beim Inhalieren in den
Mund gesprüht.
Aerosole werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol dispergiert
und mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt; das Gemisch wird in einen Druckbehälter mit einem Dosierventil
zur Freigabe einer zuvor bestimmten Stoffmenge abgefüllt.
Das verflüssigte Treibmittel, welches benutzt wird, ist ein solches mit einem Siedepunkt unterhalb 18°C bei Atmosphärendruck. Zur Verwendung in Zusammensetzungen zur Bildung von Aerosolen für medizinische Zwecke muß das verflüssigte Treibmittel nicht-toxisch sein. Beispiele für geeignete verflüssigte Treibmittel, die benutzt werden können, sind die niedrigen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Butan und Pentan, oder ein niederes Alkylchlorid, wie z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Weitere geeignete verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten und fluor-chlorierten niedrigen Alkane, welche im Handel erhältlich sind. Es können auch Gemische von den zuvor genannten Treibmitteln benutzt werden. Beispiele für diese Treibmittel sind Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan, Difluoräthan sowie Monochlortrifluormethan.
Das verflüssigte Treibmittel, welches benutzt wird, ist ein solches mit einem Siedepunkt unterhalb 18°C bei Atmosphärendruck. Zur Verwendung in Zusammensetzungen zur Bildung von Aerosolen für medizinische Zwecke muß das verflüssigte Treibmittel nicht-toxisch sein. Beispiele für geeignete verflüssigte Treibmittel, die benutzt werden können, sind die niedrigen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Butan und Pentan, oder ein niederes Alkylchlorid, wie z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Weitere geeignete verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten und fluor-chlorierten niedrigen Alkane, welche im Handel erhältlich sind. Es können auch Gemische von den zuvor genannten Treibmitteln benutzt werden. Beispiele für diese Treibmittel sind Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan, Monochlordifluormethan, Trichlortrifluoräthan, Difluoräthan sowie Monochlortrifluormethan.
Der im vorliegenden benutzte Begriff »Dosierungseinheitsform« bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten,
welche als Dosierungseinheiteu für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine zuvor
bestimmte Menge an Wirkstoff enthält, welche so berechnet ist, daß sie zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen
Streckmittel oder Trägerstoff die gewünschte therapeutische Wirkung hervorbringt. Die Vorschriften
Tür die neuen Dosierungseinheitsformen gemäß der Erfindung sind bestimmt durch und direkt abhängig
von (a) den Eigenschaften des Wirkstoffs und der zu erreichenden speziellen Wirkung und (b) den Begrenzungen,
welche durch das Verfahren der Kompoundierung derartiger Wirkstoffe zur Verwendung bei Menschen
und Tieren vorgegeben sind, welche im vorliegenden offenbart wurden. Beispiele für geeignete Dosierungseinheitsformen
gemäß der Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Oblaten,
Granalien, Cachets, die Mengen eines vollen Teelöffels, vollen Eßlöffels oder einer vollen Tropfvorrichtung,
Ampullen, Aerosole mit dosierter Abgabe, abgetrennte Vielfache von irgendeiner der vorgenannten Formen
sowie andere im vorliegenden beschriebene Formen.
Bei der Behandlung wird eine wirksame,jedoch nicht-toxische Menge an WirkstofTverwendet. Die Dosierung
der Wirkstoffverbindung zur Behandlung hängt von dem Verabreichungsweg und der Wirksamkeit der speziellen
Verbindung ab. Ein Dosierungsschema für Menschen von etwa 0,2 bis etwa 200 mg Wirkstoff in einer Einzeldosis,
parenteral oder durch inhalation verabreicht, in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ist zur
Verhütung allergischer Angriffe wirksam. Insbesondere beträgt die Einzeldosis etwa 1 bis etwa 20 mg WirkstotT.
Die orale und rektale Dosis beträgt etwa 10 bis etwa 400 mg bei einer Einzeldosis. Insbesondere beträgt die F.inzeldosis
etwa 20 bis etwa 100 mg Wirkstoff. Die zu verabreichende Dosis kann bis zu 4mal täglich wiederholt
werden.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen an Menschen und Tiere ermöglicht die prophylaktische
Behandlung von Allergien oder allen anaphylaktischen Reaktionen, welche von einer reagin- oder
nicht-reaginbedingten Art sind. Das heißt, daß diese Zusammensetzungen, wenn sie einem anfälligen Individuum
vor der Zeit, wo dieses mit Substanzen (Antigenen), denen gegenüber es allergisch ist, in Berührung
kommt, verabreicht werden, die allergische Reaktion verhüten, weiche sonst auftreten würde.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur prophylaktischen Behandlung von
solchen chronischen Zuständen verwendet werden, wie z. B. Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Lebensmittelallergie,
Heuschnupfen, Urtikaria, autoimmune Erkrankungen, durch Anstrengung verursachtes Asthma,
durch Streß verursachtes Asthma, systematische Anaphylaxe sowie Vogelzüchterkrankheit. '
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat
Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat
a) 2,4-Dinitrobenzonitril
Ein Gemisch von 21,2 g (0,1 Mol) 2,4-Dinitrobenzoesäure und 32,0 g (0,21 Mol) Benzolsulfonamid wurde
gerührt und in einem Ölbad auf 205 bis 21O0C eine Stunde lang und dann eine weitere Stunde auf 225°C erwärmt
und sodann unter einer Stickstoffatmosphäre auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Rückstand wurde
mit Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge geschüttelt, und die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt
und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Hierbei wurden 6,05 g
(Ausbeute: 31%) eines Materials mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 920C erhalten. Bei Umkristallisieren aus
Äthanoi erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 100 bis 1020C. Das I. R.-Spektrum zeigte eine schwache Nitrilbande
bei 2200 cm"1. 35 '
b) 2,4-Diaminobenzonitril
Eine gerührte Lösung von 45,12 g (0,2 Mol) Zinn-(II)-chloriddihydrat in 100 ml konzentrierter HCI wurde allmählich
mit 5,44 g (0,0282 Mol) 2,4-Dinitrobenzonitril versetzt. Es trat eine exotherme Reaktion auf, wobei die
Temperatur auf etwa 800C anstieg. Die Lösung wurde gerührt und im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde durch Zugabe einer 50%igen Natronlauge unter Kühlen basisch
gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden über wasserfreiem MgSO4
getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgezogen. Hierbei wurden 3,0 g (Ausbeute: 80%) eines gelben Feststoffes
mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 1030C erhalten. Die I.R.-Banden (in Mull) waren: 3500,3350, (NH),
2200 (CN) cm"1.
Analyse (für C7H7N3):
berechnet: C 63,14 H 5,30 N 31,56% ™
gefunden: C 62,98 H 5,35 N 31,27%
c) Dimethyl N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat
Ein Gemisch von 29,0 g (0,218 Mol) 2,4-Diaminobenzonitril und 255 g Dimethyloxalat wurde 3 Stunden unter
Rückfluß erwärmt. Das überschüssige Dimethyloxalat wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit
150 ml Methanol aufgekocht und filtriert. Das Filtrat wurde in 900 ml Wasser gegossen, und der dunkelgelbe
Niederschlag wurde abfiltriert. Hierbei wurden 53,7 g (Ausbeute: 81%) von dunkelgelben Nadeln mit einem
Schmelzpunkt von 155 bis 1600C erhalten. Das Produkt wurde in 1800 ml Methanol gekocht, und das unlösliche ' Material
wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde in 21 Wasser gegossen, abgekühlt und der Niederschlag abflltriert. 60 >;
Auf diese Weise wurden 23,8 g feine gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 163°C erhalten. ί, %
Analyse (für Ci3H1IN3O6): ^
berechnet: C 51,15 H 3,63%
gefunden: C 51,69 H 3,69% ί:
Die LR.- und NMR-Spektren waren in Übereinstimmung. iK
Diäthy!-N,N'-(2-cyan-p-phenylen)-dioxamat
a) 2,5-Diaminobenzonitril
a) 2,5-Diaminobenzonitril
Eine Lösung von 80 g (0,356 Mol) Zinn-(II)-chlorid-dihydral in 200 ml konzentrierter Salzsäure wurde portionsweise
im Verlauf von etwa 5 Minuten mit 16,314 g (0,1 Mol) 5-Nitroanthranilonitril versetzt. Es wurde mit
Wasser gekühlt, und die Innentemperatur stieg auf etwa 500C an. Es wurde weitere 5 Stunden gerührt, und das
Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 5°C gekühlt, und
es wurde eine kalte 50%ige Natronlauge zugegeben, bis das Gemisch stark basisch war. Das Gemisch wurde
sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, und das
Lösungsmittel wurde destillativ entfernt. Hierbei wurden 11,51 g (Ausbeute: 86,5%) eines bei 85-87°C schmelzenden
Stoffes erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan wurde ein Stoff
erhalten, welcher bei 86 bis 87°C schmolz. Das I.R.-Spektrum stand mit der erwarteten Struktur in Übereinstimmung.
b) Diäthyl-N,N'-(2-cyan-p-phenylen)-dioxamat
Eine Lösung von 13,4 g (0,112 Mol) 2,5-Diaminobenzonitril und 22,6 g Triäthylamin in 245 ml Dimethylformamid,
welche auf 5°C gekühlt wurde, wurde tropfenweise mit 30,5 g Äthyloxalylchlorid versetzt. Die Temperatur
wurde unterhalb 8°C gehalten. Das Gemisch wurde 2 Stunden in einem Eisbad gerührt und über Nacht
stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in 1500 ml Wasser gegossen. Der
erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 33,1 g (Ausbeute 89%) cremefarbene
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141°C erhalten wurden.
Analyse (für | C| | 5Hi5N, | |O6 | 4,54 | N | 12,61% |
berechnet: | C | 54,05 | H | 4,62 | N | 12,80% |
gefunden: | C | 54,39 | H | |||
Die folgenden Beispiele sind Anwendungsbeispiele.
10 000 Tabletten, von denen jede 20 mg Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat enthielt, wurden aus
folgenden Bestandteilen und Mengen hergestellt:
Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat 200 g
Dicalciumphosphat 1000 g
Methylcellulose, U.S.-Arzneimittelbuch (15 cps) 60 g
Talk 150 g
Maisstärke 200 g
Magnesiumstearat 10 g
Die Verbindung und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7,5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung
granuliert und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,36 mm getrieben und sorgfältig
getrocknet. Die getrockneten Granalien wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,39 mm
passiert, sorgfältig mit dem Talk, der Stärke und dem Magnesiumstearat vermischt und in Tabletten verpreßt.
Diese Tabletten sind brauchbar zur Verhütung von Heuschnupfen oder Asthmaanfällen, wenn sie in einer
so Dosis von einer Tablette alle 6 Stunden verabreicht werden.
1000 Tabletten, von denen jede 30 mg Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat enthielt, wurden aus
den folgenden Bestandteilen und Mengen hergestellt:
Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat 30 g
mikrokristalline Cellulose NF 410 g
Stärke 100 g
Magnesiumstearatpulver 3 g
Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt und in Tabletten verpreßt.
Diese Tabletten sind brauchbar zum Schutz gegenüber Lebensmittelallergie, wenn man sie in einer Dosis von 1 Tablette vor den Mahlzeiten verabreicht.
65
Diese Tabletten sind brauchbar zum Schutz gegenüber Lebensmittelallergie, wenn man sie in einer Dosis von 1 Tablette vor den Mahlzeiten verabreicht.
65
Eine zur intramuskulären Injektion geeignete sterile Zubereitung, welche 2,0 mg Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-
phenylen)-dioxamat pro ml enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat 2,0 g
Benzylbenzoat 200 ml
Methylparaben 1,5 g 5
Propylparaben 0,5 g
Baumwollsamenöl ad 1000 ml
Zur prophylaktischen Behandlung von allergischer Rhinitis wird ein ml dieser sterilen Zubereitung injiziert.
10 Beispiel 6
600 ml einer wäßrigen Suspension mit einem Gehalt von 4,0 mg Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat
pro ml wurde wie folgt hergestellt:
Dimethy[-N,N'-(4-cyan-m-phenyien)-dioxamat 2,4 g
Natriumchlorid 5 g
Injektionswasser ad 600 ml
Die vorgenannte Verbindung und das Natriumchlorid wurden in so viel Wasser suspendiert, daß ein Volumen 20
von 600 ml eingestellt war, und sterilisiert. Die Flüssigkeit wurde in Vernebler gebracht, welche 0,25 ml pro
Sprühvorgang abgaben.
Zur Verhütung von Asthmaanfällen wird die Flüssigkeit alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.
Beispiel 7 25
Ein Pulvergemisch aus 0,1 g Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat und so viel Lactose, daß 5 g
Gemisch erhalten wurden, wurde mikropulverisiert und in einen Insufflator gebracht, welcher so ausgebildet
war, daß er 50 mg Pulver pro Dosis freigab.
Zur Verhütung von Asthmaanfällen wird das Pulver alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert. Zur Ver- 30
hütung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden intranasal inhaliert.
Ein Pulvergemisch, bestehend aus 0,1 g Diäthyl-N,N'-(2-cyan-p-phenylen)-dioxamat und so viel Lactose, daß 35
5 g Gemisch erhalten wurden, wurde mikropulverisiert und in einen Insufflator gebracht, welcher 50 mg Pulver
pro Dosis abgab.
Zur Verhütung von Asthmaanfällen wird das Pulver alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.
Zur Verhütung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden intranasal inhaliert.
Beispiel 9
Aus folgenden Bestandteilen wurden 12 g einer Aerosolzusammensetzung hergestellt:
Aus folgenden Bestandteilen wurden 12 g einer Aerosolzusammensetzung hergestellt:
Dimethyl-N,N'-(4-cyan-m-phenylen)-dioxamat 0,500 g 45
Dichlordifluormethan 1,440 g
Dichlortetrafluoräthan 2,160 g
Wasser 7,300 g
Sorbitanmonooleat 0,600 g
Die Verbindung wurde in Wasser dispergiert und auf -3O0C abgekühlt und zu den abgekühlten Treibmitteln
zugegeben. Die 12 g der Zusammensetzung wurden in eine ί 3-mi-Kunststofffiasche abgefüllt, weiche mit einem
Dosierventil verschlossen wurde. Das Ventil gab 80 mg der Zusammensetzung in einem Aerosol frei.
Zur Verhütung von Asthmaanfällen wird das Aerosol alle 4 bis 6 Stunden inhaliert.
Es wird daraufhingewiesen, daß in allen Beispielen für die Zusammensetzungen und die Behandlung im vor- 55
liegenden die Menge des benutzten Arzneimittels sich auf das Säureäquivalent bezieht
Es wird femer daraufhingewiesen, daß im vorliegenden zwei Nomenklatursysteme verwendet wurden. Die
Nomenklatur gemäß Formel I geht von der Nummer 1 an der Cyanstellung aus. Demgegenüber liegt der Numerierung
in den Beispielen die Zahl 1 an der Oxamatstellung zugrunde. Jedes System ist korrekt und führt zu der
gleichen Verbindung. Beispielsweise handelt es sich bei der Verbindung des Beispiels 1, Dimethyl-N,N'-(4- 60
cyan-m-phenylen)-dioxamat, um diejenige Verbindung, bei der die Oxamatgruppe in der allgemeinen Formel Ϊ
sich in 4-SteUung befindet, und die Substituenten R, und R, Methylgruppen sind.
Claims (1)
1. Ν,Ν'-Phenylendioxamsäureester mit der allgemeinen Formel
O 5 6
η <sLycN ü
c ν \ κ \ κ
worin der Rest
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