DE2356830A1

DE2356830A1 - 1,4,7,10-tetrahydro-4,7-dioxo-12hcyclopentadichinolin-2,9-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2356830A1
Application number: DE2356830A
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Hall; Herbert Gardner Johnson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1972-11-20
Filing date: 1973-11-14
Publication date: 1974-06-06
Also published as: US3821227A; BE807548A; FR2206945B1; FR2206945A1; GB1404284A; JPS4981400A

Description

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich.-, V.St.A.

1,H,7,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopentadichinolin-2_s9-dicarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. ^ .- -

Die Erfindung betrifft neue 1,4,7,lO-Tetrahydro-.¹! ,7-dioxo-12H-cyclopentadichinolin-2,9-dicarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arznei-' mittel, die sie enthalten und die insbesondere zur prophylaktischen Behandlung von Allergien geeignet sind,

Die neuen Verbindungen können durch die folgende Formel dargestellt werden: . ·

4 0 9 8 2 3 / 1 T 5

•worin R Wasserstoff, einen niederen Alkyl^est mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, ein Alkalimetall-, Aluminium-, Kalzium- oder Magnesiumion oder ein von Ammoniak, einem Alkylamin, Äthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, D-Threo-2-amino-l-(pnitrophenyl)-l,3-piOpandiol, H,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, 2-Amino-2-methy1-1,3-propandiol oder ajZ-Bis-ChydroxymethylJ-ajZ',2* '-nitrilotriäthanöl abgeleitetes Amin-Kation darstellt; Z Viasserstoff, einen Phenylrest oder· einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A die Gruppe

.0 OH R¹JR²

Il , J , Jp oder Il ist, -C- RC- RC-R -C-

1 2<
wobei R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

Die vorstehenden Verbindungen (I) können mit pharmazeutischen Trägerstoffen zur oralen, parenterälen, rektalen ■ und lokalen Verabreichung vermischt werden, wobei Verstäuben die bevorzugte Arbeitsweise ist. Die Gemische eignen sich zur prophylaktischen Behandlung von Menschen und Säugetieren mit Allergien oder anaphylaktischen Reaktionen jeder Art, die reagin- oder nicht reaginbedingt sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden Formel I können durch die nachstehenden Strukturformeln Ia und Ib, die ihre tautomeren Formen zeigen, wiedergegeben werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen- können Gemische aller tautomeren Formen sein, v/ob ei der Prozentsatz jedes Tautomeren von der Beschaffenheit von R und Z, sov/ie der physikalischen Umgebung der Verbindung abhängt.

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ROOC-

COOR

Ia

OH

OH:

Ib.

Der Kürze wegen werden die Verbindungen der Formel I nachstehend in der Beschreibung und den Ansprüchen durch ihre Keto-Form der vorstehenden Strukturformel Ia erläutert.

In den vorstehenden Strukturformeln Ia und Ib ist R ein Wasserstoffatom, ein niederer AlkyIrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, ein Phenylrest., ein Alkalimetall, Aluminium, Kalzium, Magnesium oder ein Amin-Kation, das von Ammoniak, einem Alkylamin, Äthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, D-Threo-2-amino-l-(pnitrophenyl)-l,3-propandiol, IJ₉N-BiS-(hydroxyäthyl)-piperazin, 2-Amino-2-Inethyl-l-propanol_J 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol oder 2_i2-Bis-(hydroxymethyl)-2_i2',2''-nxtrilotrxäthanol abgeleitet ist; Z ist ein Wasserstoffatom, ein Phenylrest oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und A ist die Gruppe 0 OK ₁i _o ¹²

oder

-» Γ'—

c-

ι 2
;ifobex R. und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein können.

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Die vorliegend angewendeten Bezeichnungen haben die. allgemeine in der Chemie gebräuchliche Bedeutung. Beispiele für Alkalimetalle sind Lithium, Natrium und Kalium. Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest. Beispiele für niedere Alkylreste mit H bis 6 Kohlenstoffatomen sind die Butyl.-, Pentyl- und Hexylreste und ihre isomeren Formen. Beispiele für Alkylamine sind Monoäthylamin, Monomethylamin, MonopropylaminjMonoisopropylamin, Diäthylamih, Dimethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Triäthylamin, Trimethylamin, Tripropylamin und Triisopropylamin. Beispiele für Amin-Kationen sind alle pharmakologis.ch verträglichen Amin-Kationen, z.B. das Ammonium-, Methylammonium-, Diäthylammonium-, Triäthylammonium-, Dimethylammonium-, Dipropylammonium- oder Triisopröpylammonium-Kation oder von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, D-Threo-2-amino-l-p-nitrophenyl-l,3-propandiol, N,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol oder 2,2-Bis-(hydroxymethyl)-2,2^f,2·'-nitrilotriäthanol abgeleitete Kationen. Pharmazeutisch verträgliche Salze können aus den freien Säuren der Verbindungen der Formel I oder aus anderen Salzen hergestellt werden, z.B. durch Metasthese oder Umesterung nach den an sich bekannten, Verfahren.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I und ihre Zwischenprodukte v/erden gemäß den nachstehend beschriebenen Verfahren A und B hergestellt.

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- — C —

Verfahren A

Die Verbindungen der Formel

COOR

worin A die vorstehende Bedeutung und R die vorstehende Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat,, werden nach einem Verfahren hergestellt, das folgende Stufen umfaßt:

(1) Mischen einer entsprechenden Verbindung der Formel 'QOOCC ^» CCOOQ IV ■

worin Q ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest ist, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel

H₂N

NH₂

III

worin A die vorstehende Bedeutung, hat, wodurch eine
entsprechende Verbindung der Formel '-

QOOCC

Il

QOOCHC

HCOOQ II

409823/1 15U

entsteht, xvorln Ä und Q die vorstehende Bedeutung haben;

(2)' Erhitzen einer nach Stufe (1) hergestellten Verbindung, wobei eine entsprechende Verbindung der vorstehenden Formel I entsteht.

Um Verbindungen der Formel

H HOOC

COOH

herzustellen^ worin A die vorstehende Bedeutung hat, wird eine dritte Stufe benötigt, nämlich die Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung, die in Stufe (2) hergestellt wurde und folgende· Formel hat:

QOOC

COOQ

worin A und Q die vorstehende Bedeutung haben, z.B. mit einem Alkalimetallhydroxid, und anschließende Zugabe einer starken Säure.

(1) Die erste Stufe des Verfahrens A umfaßt das Mischen eines Acetylendicarbonsäure-dialky!esters oder -diphenylesters (IV) mit einer Verbindung der Formel III, z.B. einem 2,7-Diaminofluoren, in einem Molverhältnis des erste-

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ren Reaktionsteilnehmers (IV) zum letzteren (III) von etwa 2:1₂, wobei ein entsprechendes Diaddukt, z,B. ein Tetraalkyl-2,2^t-^"(flu;oren-2,7-diyl)-diiminq7-di-buten-¹ dioat (IX)₃, entsteht.. Molverhältnisse oberhalb 2:1 (z.B. 3:1 bis 5:l)~slnd ebenfalls anwendbar. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Alkanole mit 1 bis Kohlenstoffatomen, vorzugsweise'1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzola Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, oder jedes andere Lösungsmittel, das die beiden Reaktionsteilnehmer (IV" und III) löst j und die Bildung der gewünschten Verbindung (II) erlaubt. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung leicht bei Raumtemperatur; sievkann jedoch durch Erhitzen auf etwa 10O⁰G beschleunigt werden.

(2) In dieser Stufe erfolgt der Ringschluß des in Stufe (1) hergestellten Diadduktes und die Bildung des gewünschten Dialky!esters der 1,4,7,10-Tetrahydro-fl,7-dioxo-12H-cyclopenta-/"2,l-g:3,1-g '_7~dichinolin-2,9-dicarbonsäure, indem das Diaddukt (II) bei relativ hoher Temperatur erhitzt wird. Es kann direkt das reine Diaddukt (II) erhitzt werden, vorzugsweise wird es jedoch in ein Lösungsmittel gegeben, das als Wärmeübertragungsmittel wirken kann. Jedes Inerte Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie Mineralöl, Phosphorsäuret.ri-(N,N-dimethyl)-amid/N (CH₃)^₃PO, Diphenyläther oder Dowtherm A ® (ein im Handel erhältliches Gemisch aus Diphenyl und Diphenyläther) ist •geeignet. Die Ringschlußstufe \tfird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 220 bis etwa 28Ö^OG ausgeführt, obwohl, falls erwünscht, auch niedrigere oder höhere Temperaturen angewendet Zierden können. Bevorzugte Lösungsmittel sind insbesondere Dowtherm A oder Diphenyläther, die etwa bei 250 C sieden und somit beim Erhitzen am, Rückfluß einen Ringscnluß ermöglichen. (An dieser Stelle des Verfahrens können an der R-Stellung der Carboxylgruppe verschiedene

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Ester hergestellt werden, z.B. durch eine übliche Umesterungsreaktion.)

Ein Vorteil der erhöhten Temperatur während der Ringschlußstufe besteht darin, daß jedes in der vorhergehenden Stufe entstandene Addukt, das nicht in der Lage ist, einen Ring zu bilden, da es sich in trans-Stellung zum Benzolring befindet, während des Erhitzens zu einer cis-Konfiguration isomerisiert wird und dadurch die Herstellung beträchtlicher Mengen der gewünschten Verbindung gestattet. Diese trans-Addukte werden in größerer Menge hergestellt, wenn in der Adduktbildungsstufe.ein aprotisches Lösungsmittel und ein Dialky!ester der Acetylendicarbonsäure verwendet werden.

(3) In der 3. Stufe des Verfahrens wird ein in Stufe (2) entstandener 2,9-Dicarbonsäureester in seine entsprechende 2,9-Dicarbonsäure (I) umgewandelt, indem er mit einer Base behandelt wird (z.B. durch Erhitzen des Esters mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) und dann das Reaktionsgemisch mit einer starken Säure versetzt wird (z.B. Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen), wodurch eine feste 2,9-Dicarbonsäure (I) entsteht, die beispielsweise durch-Filtration gesammelt werden kann. Die so hergestellte Dicarbonsäure (I) kann leicht zu einem entsprechenden Aminsalz oder Alkalimetallderivat umgewandelt werden, indem die Säure mit 2 Äquivalenten des gewünschten Amins oder Alkalimetalls in Berührung gebracht und in einer für eine Auflösung ausreichenden Wassermenge erhitzt v/ird. Die kristallinen Salze können durch Zusatz von Methanol ausgefällt werden.

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Verfahren B Die Verbindungen der Formel

worin A, R und Z die vorstehende Bedeutung haben, werden nach einem Verfahren hergestellt, das die folgenden Stufen umfaßt: . .

(1) Mischen einer entsprechenden Verbindung der Formel

OZ

> IiI

"QOOCCCHCOOQ IV

worin Q und Z die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators, mit einer Verbindung der Formel ■

III

worin A die vorstehende Bedeutung hat, wobei eine der Formel -

QOOC QOOCZ

CCOOO Il ~. cz-cooo; ix·

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entsprechende Verbindung entsteht, worin A, Q und Z die vorstehenden Bedeutungen haben.

(2) Erhitzen des auf diese Weise hergestellten entsprechenden Produktes aus Stufe (1), wobei eine entsprechende Verbindung der vorstehenden Formel I entsteht

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel

COOH

vrorin A und Z die vorstehende Bedeutung haben, wird eine 3. Stufe benötigt, nämlich die Hydrolyse einer in Stufe (2) hergestellten Verbindung der Formel

worin A, Q und Z die vorstehende Bedeutung haben, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid _a und die anschließende Zugabe einer starken Säure.

(1) Die 1. Stufe des Verfahrens B umfaßt das Mischen eines Alkalimetallsalzes eines Dialkyl-(oder Diphenyl)-oxalacylates (IV) mit einem 2,7-Diaminofluoren (III) in einem Molverhältnis des ersteren (IV*) zum letzteren (III) Reaktionsteilnehmer von mindestens 2:1 in Gegenwart

eines sauren Katalysators, wobei ein entsprechendes DI-409823/115A

addukt, ein Tetraalkyl-2,2'-/"(9-oxof luoren-2,6-diyl) diimino/-bis-/3-alkyl(oder phenyl)-butendioat? (II¹) entsteht. Molverhältnisse oberhalb 2:1 (z.B. 3:1 bis 5:1) sind ebenfalls anwendbar. Bei Verwendung des Oxaloacylates (IV) zur Bildung des Diadduktes sollte eine ausreichende Menge Säure gegenwärtig sein, um den Oxaloacylatkohlenstoff zu protonieren und die Entfernung der Keto-Gruppe in Form von Wasser zu katalysieren. Die Säure kann ebenso als Lösungsmittel für die beiden Reaktionsmittel dienen. Zum Beispiel können ivasserfreie Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure und Buttersäure verwendet werden. Wenn ein weiteres Reaktionsmittel benötigt wird, um die beiden Reaktionsteilnehmer zu lösen (oder ein zusätzliches Lösungsmittel erwünscht ist), können Benzol, Toluol, Diäthylather, Dioxan,-Tetrahydrofuran oder Alkohole mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen verwendet werden.» Die für die Bildung des Diadduktes notwendige Zeitspanne hängt von der Reaktionstemperatur ab. Bei Raumtemperatur geht die Umsetzung ziemlich langsam voran, mit erhöhter Temperatur verringert sich jedoch - - . · die Reaktionszeit. Mit Temperaturen von etwa ko bis etwa 70°C werden annehmbare Reaktionszeiten erreicht, wenn erwünscht, können die Temperaturen auch mehr als 1OO°C betragen.

(2), (3) Diese Stufen des Verfahrens B entsprechen den Stufen (2) und (3) des vorstehenden Verfahrens A.

Alle durch die vorstehende Formel I dargestellten Verbindungen und ihre Zwischenprodukte können atis ihren entsprechenden Reaktionsgemischen auf herkömmliche Weise isoliert werden; wenn z.B. ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet wird, wird'das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag durch Filtration

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oder Extraktion mit nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln getrennt. Eine zusätzliche Reinigung der Produkte kann auf herkömmliche V/eise erreicht werden, z.B. durch EluierungsChromatographie aus einer Adsorptiönssäule mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Äthylacetat, Äther, Methylenchlorid und Skellysolve B (Hexane), Geraischen und Kombinationen dieser Lösungsmittel; oder auch durch graduelle EluierungsChromatographie aus einer Adsorptionssäule mit einem geeigneten Lösungsmrttelgemisch wie Methylenchlorid-Skellysolve B, Aceton-Skellysolve B und dergleichen.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen (I) haben eine antiallergische (insbesondere antiasthmatische) Wirkung, indem sie einen positiven passivcutanen anaphylaktischen Test /Passive Cutaneous Anaphylactic (PCA) test_7 bei Ratten, als dem immunochemischen Gegenstück des menschr liehen IgE (Reagin), verhindern, was als Zeichen dafür gewertet werden kann, daß sie auch Allergien bei Menschen verhindern. Diese Wirkung wird ersichtlich, wenn diese Verbindungen bei Ratten auf ihre PCA Reaktionshemmung hin untersucht werden. Der PCA Versuch ist von I. Mota in "Immunology", Bd. 5 (1962), S. 11, beschrieben.

Die Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalte.n, können als Einheitsdosierungsformen für die Verabreichung an Menschen und Tiere in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Pulvern, Granulaten, sterilen Parenterallösungen oder -suspensionen, in Orallösungen und -Suspensionen sowie Öl-in-Wasser- oder Wasserin-Öl-Emulsionen mit einer geeigneten Menge der Verbindung der Formel Ia vorliegen. Die bevorzugte Verabreichungsart ist die Inhalation in die Lunge mittels eines Aerosolsprays oder Pulvers zur Verstäubung.

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Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder,
flüssige Einheitsdosierungsfornien hergestellt werden.
Zur Herstellung von festen Gemischen wie Tabletten wird die Verbindung der Formel .Ia mit herkömmlichen Bestandteilen wie Tale, Magnesiums^earat, Dikalziumphosphat,
Magnesium-aluminium-silikat, Kalziumsulfat, Stärke,
Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und Stoffen mit
ähnlicher Punktion als pharmazeutischen Streekmitteln
und Trägerstoffen gemischt. Kapseln werden hergestellt, indem die Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Streckmittel vermischt wird, und das-Gerais-ch in eine
Hartgelatinekapsel von angemessene'r Größe gefüllt wird. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem geeigneten Pflanzenöl, flüssigem Petrolatum oder einem anderen inerten Öl hergestellt« .

Flüssige Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung, wie Sirups, Elixiere und Suspensionen, können ebenfalls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wäßrigen Lösungsmittel mit Zucker, aromatischen
Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln gelöst Werden, wodurch ein Sirup entsteht* Ein Elixier wird unter Verwendung eines xtfäßrigen alkoholischen Trägers (Äthanol), geeigneter Süßstoffe, wie Zucker und Saccharin," und eines aromatischen Geschmacksstoffes hergestellt.

Suspensionen können mit einem Sirup-Träger unter Verwendung eines Suspensionsmittels, wie Akaziengummi, Traganth oder Methylcellulose, hergestellt werden.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen hergestellt,._ indem die Verbindung und

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.ein steriler Träger, vorzugsweise Wasser, verwendet werden. Die Verbindung kann in dem Trägerstoff entweder suspendiert oder gelöst werden, je nachdem, welcher Träger und welche Konzentration verwendet werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Injektionswasser gelöst und filtersterilisiert werden, bevor sie in eine geeignete Phiole oder Ampulle gegeben und verschlossen wird. Adjuvantien wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel· und Puffersübstanzen können in geeigneter Weise in dem Trägermittel gelöst werden. Um die Haltbarkeit des Mittels zu erhöhen, kann das Mittel nach dem Einfüllen in die Ampulle gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Die Ampulle mit dem gefriergetrockneten Pulver wird dann geschlossen und eine Begleitampulle mit Injektionswasser wird für die Vervrendung mitgeliefert. Parenteralsuspensionen werden praktisch auf gleiche Weise hergestellt, mit dem Unterschied, daß die Verbindung in dem Trägermittel suspendiert und nicht gelöst wird, und daß die Sterilisation nicht durch Filtration erfolgen kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Kontakt mit Äthylenoxid sterilisiert werden. Vorzugsweise wird dem Gemisch ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel zugesetzt, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.

Bevorzugte Gemische sind die Lungenlnhalationsmittel, die eine wasserlösliche Form einer Verbindung der Formel Ia enthalten.

Es gibt drei Grundarten von Inhalationsmitteln: 1) ein Pulvergemisch, vorzugsweise mikrofein pulverisiert; 2) eine wäßrige Lösung, die mit einem Zerstäuber ver-

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sprüht wird; 3) ein Aerosolspray mit einem flüchtigen Treibgas in einem unter Druck stehenden Behälter.

Die Pulver werden relativ einfach hergestellt, indem eine Verbindung der Formel mit einer festen Base, die für das Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise Laktose, gemischt wird. Die Pulver werden in eine spezielle ,Vorrichtung gepackt, die bei Inhalation durch den Mund eine vorher bestimmte Menge Pulver ausströmt.

Wäßrige Lösungen werden hergestellt, indem die Verbindung der Formel Ia in Wasser gelöst und mit Salz versetzt wird, wodurch eine isotonisehe Lösung entsteht, die· durch Puffern einen inhalationsverträglichen pH-Wert erhält. Diese Lösungen werden in einem Sprühgerät oder Zerstäuber dispergiert und unter Einatmen in den Mund gesprüht.

Aerosolsprays werden hergestellt, indem eine Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol gelöst und mit einem flüchtigen Treibgas gemischt wird. Dieses Gemisch wird, in einen unter Druck stehenden Behälter gefüllt, der mit einem Meßventil versehen ist, das nur eine vorher bestimmte Menge des Mittels freigibt. . " .

Das verwendete verflüssigte Treibgas hat bei atmosphärischem Druck einen Siedepunkt unter l8°C. Bei Aerosolgemischen für die Vervrendung im medizinischen Bereich ,sollte das verflüssigte Treibgas nicht toxisch sein. Zu den geeigneten verflüssigten Treibgasen gehören die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan und Pentan, oder ein niederes Allylchlorid wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Die am besten geeigneten verflüssigten Treibgase sind die fluorierten und fluorchlorierten niederen

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Alkane, z.B. diejenigen, die unter dem Warenzeichen "Freon" und "Genetron" verkauft werden. Mischungen der vorstehend genannten Treibgase können in geeigneter Weise ebenfalls angewendet werden. Beispiele für diese Treibgase sind Dichlö^Fluormethan ("Freon.12"), Dichlortetrafluoräthan ("Freon 114"), Trichlormonofluormethan ("Freon 11"), Dichlormonofluormethan ("Freon 21"), Mo.nochlordifluormethan ("Freon 22"), Trichlortrifluoräthan ("Freon 113"), Difluoräthan (Genetron 142-A") und Monochlortrifluormethan ("Freon 13")·

Die hier verwendete Bezeichnung "Einheitsdosierungsform" betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Menschen und Tiere geeignet sind. Jede Einheit enthält zusammen mit dem benötigten pharmazeutischen Streckmittel, Träger oder Lösungsmittel eine bestimmte Menge Wirkstoff, die so berechnet ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Die Einzelheiten der Einheitsdosierungsformen ergeben sich aus a) den individuellen Eigenschaften des Wirkstoffs und der zu erzielenden Wirkung und b) aus den technischen Beschränkungen bei der Formulierung eines derartigen Wirkstoffes für die Verwendung bei Menschen und Tieren, wie im einzelnen in dieser Beschreibung dargelegt ist. Beispiele für geeignete Einheitsdosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Pulverpäckchen, Granulate, Oblaten, Gelatinekapseln, Tee- oder Eßlöffelmengen, Tropfflaschchen, Ampullen, Phiolen, Aerosolsprays mit bemessenen Ausströmungsmengen, vielfältige Nebenarten jeder der vorstehenden Formen und andere beschriebene Formen.

Die Dosierung der Verbindung zur Behandlung hängt von

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der Verabreichungsart und der Wirksamkeit der einzelnen Verbindung ab. Für eine-parenteral oder durch Inhalation zu verabreichende Einzeldosis umfaßt eine Dosierungsmenge von 0,01 bis 50 mg den gesamten Wirkungsbereich zur Verhinderung von "Allergien, gegen die diese Mittel anwendbar sind..Die zu verabreichende Dosierung kann bis zu vieT Mal täglich wiederholt werden. Wenn jedoch eine Wiederholung der Behandlung nötig ist, sollte die zweite Dosierungsmenge vorzugsweise auf 0,5 bis.20 % der vorstehenden Dosierüngsmenge reduziert werden., genauer auf 1 bis 20 % der vorstehenden Dosier-ungsmenge.' Auf diese Weise kann eine ständige Allergieprophylaxe geschaffen werden. Die reduzierte-Dosis wird so lange genommen, bis sie keinen wirksamen Schutz mehr bietet. Dann muß die größere Dosierung wiederholt werden, worauf wieder die reduzierte Dosierung erfolgt. Ein Beispiel für einen solchen Dosierungsplan lautet wie folgt: Ein Asthmatiker inhaliert 0,5 mg l,4,7,lQ-Teträhydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2 ,1-g: 3 ,^-g'J^-dichinolin-^ ,9-dicarbonsäure (I). Nach einer Zeitspanne von 4 Stunden inhaliert er 0,05 mg der gleichen Verbindung und alle 4 bis. 6 Stunden danach inhaliert er 0,05 mg der gleichen Verbindung, bis keine Asthmaprophylaxe mehr besteht. Der Asthmatiker inhaliert dann wieder 0,5 mg der gleichen Verbindung, und-4 bis 6 Stunden später reduziert er die Inhalationsdosierung auf 0,05 mg. Der Dosierungsplan verläuft in gleicher Weise weiter. Die Oraldosierung-beträgt etwa 0,1 bis 500 mg in einer einzigen Dosis. . ^v

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Chemische an Menschen und Tiere schafft ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Allergien oder allen anaphylaktischen Reaktionen, die. reagin- oder nicht reaginpedingt sind. Das

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heißt, wenn diese Mittel dem Allergiker vor dem Kontakt mit Substanzen (Antigenen), auf die er allergisch reagiert , verabreicht werden, wird eine allergische Reaktion verhindert, die sonst auftreten würde.

Dieses Verfahren kann z.B. zur prophylaktischen Behandlung von chronischen Affektionen wie Bronchialasthma,
allergischer Bindehautentzündung, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Heuschnupfen, Urticaria und autoimmunen Krankheiten verwendet werden.

Präparat 1 . 2,7-Diaminofluoren-9-äthyl-9-ol (III)

Eine Suspension von 2,7-Diaminofluoren-9-on (III)
(Herstellung s. Ann. 390, S. 225) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde vorsichtig mit 32 ml einer 3 m Ätherlösung
von Äthylmagnesiumbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann etwa 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann in ein Gemisch aus Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Das feste 2,7-Diaminofluoren-9-äthyl-9~ol (HI) wurde durch Filtration gesammelt.

Wenn man die Arbeitsweise von Präparat 1 mit einer
äquivalenten Menge einer der folgenden Grignardverbindungen durchführt:

(1) Methylmagnesiumbromid,

(2) Propy!magnesiumbromide

(3) Isopropy!magnesiumfluoride

(4) Butylmagnesiumbroraid,

(5) Isobuty!magnesiumjodid,

(6) sek. Butyimagnesiumbromid,

(7) t. Buty!magnesiumchlorid,

(8) Pentylmagnesiumbromid,

(9) Isopentylmagnesiumbromid,

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(10) t., Penty!.magnesiumchlorid j

(11) Hexylmagnesiumbromidj usw,

so erhält man entsprechend:

(1) 2,7-Diaminofluoren-g-methyl-g-öl (III),

(2) 2,7-Diaminofluoren-9-propyl-9-ol (III),

(3) 2,7-DiamInofluoren-9-isopropyl-9-ol (III),

(4) 2,7~Diaminofluoren-9-butyl-9-ol (III),

(5) ■ 2_i7-Diaminofluoren-9-isobutyl-9-ol (III),

(6) 2,7-Diaminofluoren-9-sek. butyl-9-⁰¹ (IH), "

(7) 2,7-Diaminofluoren-9-t.butyi-9-ol (III),

(8) 2,7-Diaminofluoren-9-pentyl-9-ol (III),

(9) 2,7-Diaminofluoren-9-isopentyI-9-oI (III),

(10) 2,7-Diaminofluoren-9-t.pentyl-9-ol (III),

(11) 2,7-Diaminofluoren-9-hexyl-9-ol (III), usw,

Präparat 2 2',7-Diamino-9-äthylidenfluoren (III)

2 g 2,7-Diamino-9-äthy 1-9-/(111) (nach dem vorstehenden Präparat 1 erhalten) wurden In 250 ml Benzol mit einem Gehalt von 0,1 g p-Toluolsulfonsäure als Katalysator unter ständiger Entfernung des Wassers am Rückfluß erhitzt. Nachdem die theoretische Menge Wasser gesammelt worden war, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwa 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung .und mit etwa 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei 2,7-Diamino-9-äthylidenfluoren erhalten wurde.

Wenn man bei der Arbeitsweise von Präparat 2 anstelle des 2,7-Diamino-9-äthyl~9-ols (III) eines der folgenden 2,7-Diamino-9-alkyl-9-ole (III) verwendet:

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(1) 2,7-Diamino-9-propyl-9-ol (III),

(2) 2,7-Diamino-9-butyl-9-ol (III),

(3) 2,7-Diamino-9-isobutyl-9-oi (III),

(4) 2,7-Diamino-9-pentyl-9-ol (III),

(5) 2,7-Diamino-9-isopentyl-9-ol (III),

(6) 2,7-Diamino-9-hexyl-9-ol (III),

(7) 2,7-Diamino-9-isohexyl-9-ol (III), usw.,

so erhält man entsprechend:

(1) 2,7-Diamino-9-propylidenfluoren (III),

(2) 2,7-Diamino-9-butylidenfluoren (III),

(3) 2,7-Diamino-9-isobutylidenfluoren (III),

(4) 2,7-Diamino~9-pentylidenfluoren (III),

(5) 2,7~Diamino-9""isopentylidenfluoren (III),

(6) 2,7-Diamino-9-hexylidenfluoren (III),

(7) 2,7-DIamino-9-isohexylide'nfluoren (III), usw..

Präparat 3 2,T-Diamino-g-äthylfluoren (III)

Eine Suspension aus 2 g 2,7-Diamino-9-äthylidenfluoren (III) (nach dem vorstehenden Präparat 2 hergestellt) und 0,1 g eines Katalysators aus 5 % Palladium auf Kohle in 200 ml Methanol wurde bei einem Druck von 2,8l kg/cm unter Viasserstoff bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Nach dem Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels wurde 2·,7-Diaminofluoren (III) erhalten.

V/enn man bei der Arbeitsweise von Präparat 3 anstelle des 2,7-Diamino-9-äthylidenfluorens (III) eines der folgenden 2,7-Diamino-9-alkylidenfluorene (III) verwendet:

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(1) 2,7-Diamino-9-propylidenfluoren (III), . (2-) 2,7-DiaTnino-9-butylidenfluoren (III),

(3) 2,7^-Diaminö'-9""isopentylidenfluoren (III),

(4) 2,7~Diamino-9-hexylidenfluoren XlII),. usw.,

so erhält man entsprechend:

(.1) 2_J7-Diamino-9-propylfluoren (III),

(2) 2,7-Diamino-9-butylfluoren (III),

(3) 2,7-Diamino-9-isopentylfluoren (III),

(4) . 2,7-Diamino-9-hexylfluoren (III), usw..

Präparat H 2,7-Diamino-9-äthyl-9-methylfluoren (III)

Eine Äther lösung von-2 g 2,7-.Diaraino-9~äthylfluoren (ill) (nach Präparat .3 hergestellt),wurde mit einem Überschuß Butyllithium (1,6 ml in Hexan) behandelt» Das Reaktionsgemis'ch wurde unter Hühren mit Methyljodid versetzt, eine Stunde weiter gerührt und dann in Eiswässer gegossen. Das erhaltene. Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei das ^,J-Diamino-g^athyl-g-methylfluoren (III) erhalten würde. -■■--·'_

Wenn man bei der Arbeitsweise von-Präparat 4 anstelle des 2,7-Diamino-9-äthylfluorens (III)-und des Methyljodids eines der folgenden 2,7-Diamino~9-alky!fluorene (III) verwendet:

(1) ■2_>7-Diamino-9-niethylfluoren (TII) und Propy 1*· jodid,

(2) 2,7-Diamino-9-butylfluoren (III) und Methylj odid, '

(3) 2,7-Diamino-9-propylfluoren (III) und Pentyljodid, ■

4098 23/ 1 1..5A

(¹O 2,7-Diamino-9-pentylfluoren (III) und Butyl-

jodid,
(5) 2j7-Diamino-9-isohexylfluoren (III) und

Isobutyljodid, usw.,
so erhält man entsprechend:

(1) 2,7-Diamino-9-methyl-9-propylfluoren (III),

(2) 2,7-Diamino-9-butyl-9-methylfluoren (III),

(3) 2,7-Diamino-9-pentyl-9-propylfluoren (III),

(4) 2,7-Diamino-9-butyl-9-pentylfluoren (III),

(5) 2,7-Diamino-9-isobutyl-9-isohexylfluoren (III),

usw..

Beispiel 1 1,4,7, lO-Tetrahydro-*!, 7,12-^x0X0-1211-

cy clopent a-/2 ,1-g: 3 , 4-g'^-diciiinolin-2,9-dicarbonsäure (I)

Teil A •Tetramethyl-2,2^t-/*(9-oxoriuoren-2,7-

diyl)-diiminq7-dibutendioat (II)

7 g Acetylendicarbonsäure-dimethylester (IV) (Herstellung s. Org. Synthesis ^2_, 55) wurden langsam einem Gemisch aus 5 g 2,7-Diaminofluoren-9-on (III) (hergestellt wie in Ann. 390, 225) und 100 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Aceton umkristallisiert, wobei 7 g Tetramethy1-2,2'-£(9-oxofluoren-2,7-diyl)-diimino/-dibutendioat (II) in Form rötlich-brauner Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 158 bis l6l C erhalten wurden.

Analyse, berechnet für: C₂₅H₂₂O₉N₂: C 60,73; H ^9;

N 5,67

gefunden: C 6O,37; H 4,58;

N 5,60.

409823/115 4

Teil B l,il_J7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-i2H-

cyclopenta/"2_Jl-g:3,ⁱt-g^lJ-dichinoliri-2,9-dicarbonsäiire-dimethy !ester (Ί)

100 ml Dowtherm A wurden vorsichtig unter Erhitzen am Rückfluß bei 250° C mit 2g der im vorstehenden Teil A erhaltenen Verbindung (II) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 5 Minuten 'am Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und gut mit Aceton gewaschen; der Peststoff wog 1,4 g und hatte einen Schmelzpunkt oberhalb 310⁰C. Die geringe Löslichkeit dieser Verbindung in üblichen organischen Lösungsmitteln schlorß eine sinnvolle Elementaranalyse aus. · Das IR-Absorptionsspektrum (Nujol) stimmte mit dem erwarteten Produkt, d.h. 1,4,7jlO-Tetrahydro-4,7, IS-trioxo-liH-cyclopenta-ZZjl-g: ^,^-g'J-dichinolin-Zjg-dicarbonsäure-dimethylester überein.

Teil C Dinatriumsalz von l,4,7,10-Tetrahydro-i},7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g: 3,4-g'J-di- -chinolin-2,9-dicarbonsäure (I)

i g des im vorstehenden Teil B entstandenen Diesters (I) wurde 1 Stunde in 10 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei das Dinatriumsalz von l,^ίl,7,10-Tetrahydro-ί},7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3s4-g^l_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) erhalten vmrde.

Teil D l_J4,7,10-T;etrabydro-A,7,12-triO'XQ-12H--

cyclopenta-/2,1-g: 3,¹+-g'J-dichinolin-2,9- - dicarbonsäure (I) . '

Die im vorstehenden Tell C erhaltene abgekühlte Lösung 4 09823/115 4 -

der Dinatriumverbindung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei 1 g 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/S, l-g: 3, 4-g ^fJ-dh~ chinolin-2,9~dicarbonsäure (I) erhalten wurde:

,Beispiel 2 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-

cyclopenta-Z^jl-g^j^-glT-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Acetylendicarbonsäure-diäthylester (IV) (Herstellung s. J. Chem. Soc. 678, S. 1948) anstelle des in Teil A verwendeten Acetylendicarbonsäure-dimethylesters wurden Tetraäthyl-2,2 ^!-/"(9-oxofluoren-2,7-diyl)-diimino7-dibutendioat (II), der Diäthylather von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7, _12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g: 3,4-g^f_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I), das Dinatriumsalz von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:3,4-g^tJ-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) und 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g: 3, 4-g^7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) erhalten.

Beispiel 3 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-

cyclopenta-/2,1-g:3,^-gl7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Acetylendicarbonsäure-dipropylester (IV) (Herstellung s. J. Chem. Soc. 678,S. 1948) als einem der Ausgangsmaterialien in Teil A und Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid in Teil C wurden Tetrapropy1-2,2'-Z"(9-oxofluorenr2,7-diyl)-diiminc7-dibutendioat (II), der Dipropylester von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-

40982 3/1154

cyclopenta-/2,1-g: 3^ 4-gJ^-di chin oliri--2,.9~dicariDonsäure. (I), das Dikaliumsalz von ^,4-,7,10-Tetrahyclrq-4,7,1.2-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:3 >^-^V-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (Γ) und l,¹i_>7,10-Tetrahydro-¹l_>7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:3,4-gV-dichinolin-2,g-dicarbonsäure (I) erhalten.

Beispiel 4-/ 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-

. cyclopenta-^ 2", 1-g: 3,4-gl7-di chinolin-. 2,9-dicarbonsäure (I)

Nach der Arbeitsweise von Beispie'l 1, jedoch unter Verwendung von 2,7-Diatninofluoren (III) (Herstellung s. Ber. 64, S. 1793) in Teil A, wurden Tetramethyl-2,2'-/(fluoren-2,7-diyl)-diiminö7-di-butendioat (II), der Dimethylester von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g: 3,4-g^7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I), das Dinatriumsalz von 1,4^7,10'-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopentar /2,l-g:3,4-g^7-dichinolin-2,9-dicarbonscäure (I) ,und -l,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta--/2,l-g: 3,4-g^f _-7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) erhalten.

Beispiel 5 l,4,7,lQ-Tetrahydro-4,7-dioxo-l2-ol-

12H-cyclopenta-/2, l-g:3,4-gl7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I)

Mach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Ver-. Wendung von Acetylendicarbonsäure-diisopropylester (IV) (Herstellung s. J. Chem. Soc, 678, S. 1948) und 2,7-Diaminofluoren-.9-ol (III) (Herstellung s. Ann. Chim. l4, S. 14,5-) als Aus gangs materialien in Teil A, wurden Tetraisopropyl-2,2'-/,(f luoren-9-öl-2,7-diyl)-diimino_/-dibutendioat (II), der Diisopropylester von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-ol-12H-cyclopen.ta-/2,l-g:3,4-gy-

409823/1154

- 'd6 -

dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I),.das Dinatriumsalz von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-310X0-12-01-12H-cyclopenta£2,lgO^-g'^-dichinolin-Z^-dicarbonsäure (I) und 1,4,7,10-' Tetrahydro- 4,7-dioxo-12-ol- 12H- cyclopenta- /2,l~g:3,4-g ¹J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) erhalten.

•Beispiel 6 1,4,7,10-Tetrahydro-4₃7-dioxo-12-methyl-12-ol-121l·-cyclopenta-/2,l-ε: 3,4-gl_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Acetylendicarbonsäure-dibutylester (IV) ■ (Herstellung s. J. Chem. Soc, 678, S. 1948) und 2,7-Diamino-f luoren-9-niethyl-9-ol. (III) (nach dem vorstehenden Verfahren für Präparat 1 hergestellt) als Ausgangsmaterialien in Teil A, wurden Tetrabutyl-2,2 '-/"(fluoren-'9-methyl-9-ol-2-_J7-diyl)-diimino_7-dibutendioat (II), der Dibutylester von !^^,lO-Tetrahydro-Jl^-dioxo-^-methyl-12-ol-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g'_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I), das Dinatriumsalz von !,^^,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-methy1-12-01-12H-CyClOPe^a-/2,1-g: 3,4-g'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) und 1,4,7,10- _; Tetrahydro-4 j7-dioxo-12-methyl-12-ol-12H-cyclopenta-/l,2-g-:3-,4-g^l _-7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) erhalten.

Beispiel 7 1,4,7,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-äthyl-

12-ol-12H-cyclopenta-/2,l-g:3₃4-g'J-dichinolin-2,9~dicarbonsäure (I)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,7-Diaminofluoren-9-äthyl~9-ol (III) (nach dem vorstehenden Verfahren für Präparat 1 erhalten) anstelle des in Teil A verwendeten 2,7~Diaminofluoren-9-

3/1154

ons (III)..wurde- !,il'jTalO
12-ol-12H-cyclopenta-/2_;,l-g:3_J ⁱ}-g'J-diehinolin-2,9-dicarbonsäure erhalten.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 2,7-Diaiainofluoren-9-isöpropyl-9-ol (III) wurde 1,4,7,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-isopropyl-12-ol- ; 12H-cyclopenta-/2₃l—g:3,^It-sl7-dichinolin-2_>9-dicarbonsäure (I) erhalten. , ν

Beispiel 8 l_s ⁱ»_>7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-äthyliden

-2H-cyclopenta-72 ,l-g:3,ⁱi-gl7~dichinolin-

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,7-Diamino-9-äthylidenfluoren (III) (nach. dem.vorstehenden Verfahren für Präparat 2 erhalten) anstelle des 2,7-Diamino-fluoren-9-ons in Teil A (III) wurde l,ίl_>7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-äthyliden-12H-cyclopenta-/"-2,1-g:3,4-g^t_/-dichinolin-2,9-dicafbonsäure (I) erhalten.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 2,.7-Diamino-9-propylidenfluoren (III) wurde 1,4,7,1G-Tetrahydro-4₃7-dioxo-12-propyliden-12H-cyclopenta-/.2,l-g:3,4-gV7~dichinolin-2,9~dicarbonsäure (I) erhalten.

Beispiel 9 l₃4,7,10-Tetrahydro-4_;,7-dioxo-12-äthyl-

12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g!7-dichinolin-2₃9~öicarbonsäure (I)

Mach der Arbeitswelse von Beispiel Ί, jedoch unter Verwendung von 2_a7-Diamino-9-äthylfluoren (III) (nach dem vorstehenden. Verfahren für Präparat 3 erhalten) anstelle des 2,7-Diarninofluoren-9-ons (III) in Teil A wurde 1,4,10-

409823/1154

Tetrahydro- 4 ^-dioxo-^-äthyl- 12H- cy c lopent a/2,1-g: 3,4-g'_7-dichinolin-dicarbonsäure erhalten.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9> jedoch unter Verwendung von 2,7-Diamino-9-isopropylfluoren (III), wurde

•penta-/2,1-g:3,4-gi7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure erhalten.

Beispiel 10 1 * ¹J, 7, lO-Tetrahydro-4,7~dioxo-12-äthy 1-

12-methyl-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-gl7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I)

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,7-Diamino-9-äthyl-9-niethylfluoren (III) (nach dem vorstehenden Verfahren für Präparat 4 erhalten) anstelle des 2,.7-Diaminofluoren-9-ons (III) in Teil A wurde 1,4,7,10-Tetrahydro-²! _s 7-dioxo-12-äthy 1-12-methy 1-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,¹i-g!7~^di^cni^noliⁿ'"2,9~clicarbonsäure (I) erhalten.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von 2₉7-Diamino-9-niethyl-9-propylfluoren (III) wurde 1,4,7', lO-Tetrahydro-¹!, 7-dioxo-12-methy 1-12-propy 1-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g'J7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure erhalten.

Beispiel 11 Di(tris-hydroxymethyl)-methylammonium- ■

salz von 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7_s12-trioxo-12 12H-cyclopenta/2,l-g:3,4-gl7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I)

10 ml Wasser wurden mit 1 g 1 ₃h , 7,10-Tetrahydro-ⁱ}, 7, 12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g:3,4-g ^7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) (wie in Beispiel 1 hergestellt) versetzt. ■Hierzu wurden 0,77 g Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan ge-

4 0 9-8 23/115A

geben. Das Gemisch wurde einige Minuten erhitzt, bis die Peststoffe vollkommen gelöst waren. Das kristalline Di-Ctris-Chydroxymethyl))-methylammoniumsalz von 1,4,7, lO-Tetrahydro-4, 7', 12-trioxo-12H-cy clopenta-Z2,1-g: 3₃ 4-g ¹J-di chin ο iin-2-, 9-di carbonsäure wurde durch Zusatz von Methanol zu dem Gemisch ausgefällt.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung eines der folgenden Ausgangsstoffe anstelle der 1, 4 ,7,lO-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cy clopenta*-V2,1-g:3j4-g'_/-äichinolin-2,9~dicarbonsäure wurden:

(1) !,!»,T^l'O-TeträbydrO-iJ./T-diQxb-iaH-ßyolopenta-ZS,!- g: •3jⁱt-gL7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I),

(2) 1,k,7, ■ 10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-ol-l2H-cy clopenta-/2_al-g:3_J4-gl7rdichinolin-2,9-dicarbonsäure (I), .

( 3) 1,4 ,7, lO-T.etrahydro-4 , 7-dioxo-l2-Tnethy" 1-12-O1-12H- ; cyclopenta-^2,l-g.:334-g'J7-dichinolin-2_J9~dicarbonsäure (I),

(4) l,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-äthyliden-12H-. cyclopenta-^2,l-g:3s4-gJ_j7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I)

und ■ . ■

(5) Di (tris-hydrOxyme thy 1) -me thy lammonium-1,4,- 7,10- tetrahydro- 4, 7rdioxQ-12-methy.l-_:l-2-prop.y-l-l2H- cyclopenta-/"^-> ΙΕ :3,4-g0.-dichinolin-Sj^-dicarbonsäure (I).

Nach der Arbeitsweise des unmittelbar vorstehenden Abschnittes und des Beispiels 11, jedoch unter Verwendung' eines der folgenden Amine, anstelle des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethans (wenn nötig oder erwünscht in einem geeigneten, dafür bekannten Lösungsmittel): Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Diethylamin, Triäthylamin, Propylamin, Dipropylamin, Tripropylamin, isopropylamin, Diisopropylamin, Triisopropylamin, Äthanoiamin, D-iThreo*-2-amino-1-(p-nitrophenyl)-i,3-prppandiol,

■409823/1154

N,N-Bis_#-(hydroxyäthyl)-piperazin,. 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 2-Amino-2-methyl-l,3-prOpandiol oder 2,2-Bis-(hydroxymethyl)-2,2·2"-nitrilo-triäthanol wurden die entsprechenden substituierten Diammoniumsalze von 1,4,7,lO-Tetrahydro-^y-dioxQ- (bzw. 4,7,12-trioxo, 4,7-dioxo-12-ol, 4,7-dioxo-12-alkyl-12-ol, 4,7-dioxo-12-alkyliden oder 4,7-dioxo-12-dialkyl) -12H-cyelopenta/2,lg:3,¹t-g'J^?dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) erhalten.

Beispiel 12

Eine Menge von 10 000 Tabletten, jeweils 0,1 rag l,4,7,10-Tetrahydrb-4,7,12:-trioxo-12H-cyclopenta-/2,lg:3,4-g|_7-dichinölin-2,9-dicarbonsäure enthaltend, wurde aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

1,4,7,lO-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3_J4-gl7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I). " Ig

Dikalziumphosphat . 15ÖO g

Methylcellulose, U.S.P. (15 cps.) - 60 g

Talcum 150 g

Maisstärke 200 g

Kalziumstearat 12 g

Die Verbindung wurde mit dem Dikalziumphosphat" gut gemischt, mit einer 7,5 $-igen MethyIcelIuIoselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2,38 mm gegeben und sorgfältig getrocknet. Das trokkene Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,68 mm passiert, gründlich mit Talg, Stärke und Kalziumstearat gemischt und zu Tabletten gepreßt.

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- . . - 31 - _: ■.'■■■-

Diese Tabletten sind bei einer Dosierung von 1 Tablette alle k Stunden zur Verhinderung von Heuschnupfen geeignet.

Beispiel 13 · "

Eintausend zweiteilige Hartgelatinekapseln, jeweils 100 mg 1,4,7 _s lO-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cy clopent a-Z"2,1-g:3₅4-g^l _-7-dichinolin-2₃9-dicarbonsäure (I) enthaltend, wurden mit einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen gefüllt:

l,4,7,10-Tetrahydro-4_i7,12-trioxo-12H-cy c lop ent a- [2 , 1 - g: 3,4 - g 'J -d i c hin ο lin 2^9~dicarbonsäure (I), mikropulverisiert . 100 g

Talcum . . 100 g

Magnesiumstearat . 10 g

Die Bestandteile werden gut gemischt und in Kapseln von geeigneter Größe gefüllt. " - - .

Auf diese Weise hergestellte Kapseln sind bei einer Dosierung von einer Kapsel alle sechs Stunden zur Verhinderung von Bronchialasthmaanfallen geeignet.

Beispiel 14

Eintausend Tabletten, jeweils 500 mg 1,4,7_s10-Tetrahydro-²J ₅7 ₃ 12-trioxo-12H-eyclopenta-Z2 _Λ 1-g: 3;, ^-g'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) enthaltend, wurden aus den folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

409823/1154 , .

r 32 - '[-

1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g'7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) · 500 g

Mikrokristalline Cellulose NF 120 g

Stärke · 16 g

Magnesiumstearatpulver 4 g

Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt, und zu Tabletten mit einem Gewicht von 640 mg gepreßt.

Die Tabletten sind bei ^Jeiner Dosierung von 1 Tablette vor den Mahlzeiten zum Schutz von Nahrungsmittelallergie geeignet.

Beispiel 15

Ein steriles Präparat zur intramuskulären Injektion mit einem Gehalt von 1 mg 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7j,12-trioxo-12H-cy clopent a-^2,1-g: 3,4-g 'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) pro Milliliter wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

l,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cy clopenta-r2, l-g: 3,4-g'_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) Ig

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5 g

Baumwollsamenöl auf 1000 ml

Dieses sterile Präparat eignet sich zur prophylaktischen Behandlung von allergischer Rhinitis unter Anwendung von 1 ml des Präparates.

409823/1154

Beispiel 16 -' Wäßrige Lösung

.600 ml einer wäßrigen Lösung mit einem-'-Gehalt von 0,1 mg des Tris-(hydroxymethyl)-amxnomethansalzes von 1,4,7,10-Tetrahy dro-4^7 ,la-trioxo-l^H- cyclopenta- ^2, 1-g:3,4-g -'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure (I) pro ml wurden wie folgt hergestellt:

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der 1,4,7,10-Tetrahydro-%,7,12'-trioxo-12H-cyclopenta-/2_?l-Γ . '

saure (I) 60 mg

Natriumchlorid ' ■ 5 40Ö mg

Injektionswasser . ' auf 600 ml

Das Wirkstoffsalζ und das Natriumchlorid wurden in so viel Wasser gelöst, daß eine Gesamtmenge von 600 ml erhalten wurdej und filtersterilisiert.

Die Lösung wurde in Zerstäuber gefüllt, die pro Sprühvorgang 0,25 ml der Lösung abgaben. ■ ■

Die Lösung eignet sich bei einer Anwendung in Abständen von vier Stunden in die Lunge zur Verhinderung von Asthmaanfällen.

Beispiel 17 Verstäubungspulver

Ein !Pulvergemisch aus 100 mg Tris-ihydroxyfflethyD-aminomethansalz der 1,'¹H _a7,10-Tetrahydr0-4 ,J, 12>--t3*Ioxo-l'2H-cyclopenta-/ 2,1-g: 3,4-.g '_7-diehino lin-2 ,9-dicarbonsäure (1)

409823/11S4

und genügend Laktose, um ein Gesamtgewicht der Mischung von 5 g zu erhalten, wurde mikropulverisiert und in ein Verstäubungsgerät gefüllt, das pro Dosis 50 mg des
Pulvers abgab.

Das Pulver eignet sich bei Inhalation in die Lunge zur
-Verhinderung von Asthmaanfällen.

Beispiel 18 Aerosolspray

12 g eines Aerosolgemisches wurden aus den folgenden
Bestandteilen hergestellt:

Tris-{hydroxymethyl)-aminomethansalz
der !,^,TjlO-Tetrahydro-iJjTjlZ-trioxo-12H-eyclopenta-/2,l-g:3,4-gl7-dichinolin-2,9-d'icarbonsäure (I) 0,015 g

Wasser ' 4,855 g

Dichlordifluormethan (Preon 12) 1,430 g

Dichlortetrafluoräthan (Freon 114) ■ 5,700 g

Das Wirkstoffsalz wurde in Äthanol'gelöst und auf - 30°C abgekühlt; dieses Gemisch wurde den abgekühlten Treib-r
mitteln (Freone) zugesetzt. Die 12 g dieses Gemisches wurden in eine kunststoffbeschichtete 13 cm Flasche gefüllt und mit einem Meßverrtil verschlossen. Das Meßventil gab 8 mg des Gemisches als Aerosol ab.

Das Aerosolspray eignet sich bei Inhalation in Abständen von sechs Stunden zur Verhinderung von Asthmaanfällen.

Die in den vorstehenden Beispielen 12 bis 18 beschriebenen Arbeitsweisen zur Formulierung von 1,4,7 , lO-Tetraiiytlrö-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/~2,1-g: 3,4-g '^-dichinolin-2,9-diearbonsäure zu Arzneimitteln,' die zur Behandlung -

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von Heuschnupfen, Bronchialasthma, Nahrungsmittelallergie, allergischer Rhinitis und allergischen Asthmaanfällen wirksam sind, können ebenso bei der Herstellung von Medikamenten angewendet werden, die bei den genannten Krankheiten eine ähnliche Therapiewirkung zeitigen und deren Wirkstoff eine 'andere durch Formel Ia erläuterte ■Verbindung ist, z.B. Dipropylester der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g^tJ7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Dikaliumsalz der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cy¹clopenta-/2,l-g:3,4-gV7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Diäthy!ester der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-eyelopenta-/2,1-g: 3,4-g j7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Dibutylester der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-O1-12H-cyclopenta-/^,1-g:3,4-g ^7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Dinatriumsalz der 1,4,7>1O-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-ol-12H-cyclopenta-£2,l-g:3,4-g^7-dichinolin-2,9-dicarbon'säure, 1,4,7,10-Tetrahydro-4_>7-ⁱ dioxo-12-ol-12H-cyclopenta-72,l-g:3₅4-g^!J^r-dichinolin-2₉9-dicarbonsäure, Dipropylester der 1,4,7 ₃ 10-tetrahydro-4,7-dioxo-12-methy l-12-ol-12H-cyclopenta-/"2 ₉l-g: 3,4-gl7- · dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Dinatriumsalz der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-methyl-12-τol-12H-cyclopenta-/2₅lg: 3,4-g ^l7-dichinolin-ⁱ2,9-dicarbonsäure, 1,4,7 ,10-Tetrahydro-4₃T-dioxo-12-methyl-12-ol-a2H-cyclopenta-/2,l-g:3_s4-g'^-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Dimethylester der 1,4,7., lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cy clopenta-/2,1-g: 3,4-g'^-dichinolin-^^'-dicarbonsäure, Dinatriumsalz der 1,4,7, 10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g^tJ-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, 1,4 _S7,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-&.,1-g:3,4-g ^!7-dichinolin-2,9-dicarbansäure-,. Diäthy !ester, der 1,4,7 ,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-/"2,l-g:3,4-g'_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Dikaliumsalz der l,4,7.,10-Tetrahydrp-4_s7-dioxo-12H-cyclopenta-/2,1-gi 3,_s 4-g!j-dichinolin-2,9-dicarbon- ·

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säure, 1,4,7, lO-Teträhydro-4 ,7-dioxo-12H-cy clopenta-Z.2,1-g:3j4-g^t_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Diisopropy!ester derl, 4,7,10-Tetrahydro-i},7-dioxo-12-äthyliden-12H-cy clopenta-/*2,l-g: 3,4-g^f_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Dinatriumsalz der !^^,lO-Teträhydro^^-dioxo-^-äthyliden-12H-cyclopenta-/^, 1-g: 3,4-g '_7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, !^^,lO-Tetrahydro^^-dioxo-^-äthyliden-^H-cyclopenta-/2,1-g: 3,4-g ^t.7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, l,4,7_s10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-äthyl-12H-cyclopenta- £2 ,1-g: 3,4-g JJ7-dichinolin-2, 9-dicarbonsäure , 1,4,7,10-Tetrahydrα-4,7-dioxo-12-äthyl-12-methyl-12H-cyclopenta- ^,l-g^^-g'J-dichinolin-^,9-dicarbonsäure, 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-methyl-12-propyl-12H-cyclopenta-[2,1-g:3,^-gL7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Di-(trishydroxymethyD-methylammoniumsalz der 1,4,7,10-Tetrahydro-4 , 7,12-trioxo-12H-cyelopenta-^2,1-g:3,4-g^-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Di-(tris-hydroxyraethyl)-methylammoniumsalz der l,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta- £2,1-g:3,4-gL7~dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Di-(trishydroxymethy1)-methylammoniumsalz der 1,4,7,10-Tetrahydro-4 ^-dioxo-^-ol-^H-cyclopenta-/^, 1-g: 3,4-g 'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, Di-(tris-hydroxymethyl)-methylammoniumsalz der l,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-methyl-12-ol-12H-cyclopenta-/2,1-g: 3,²»-g'J-dichinolin-2,9-dicarbonsäure, DimethylaiTunoniumsalz der l,4,7,10-Tetrahydro-4,7, 12-trioxo-12H-cy clopenta-/2,1-g: 3,4-g 'J-dichinolin-2,9~ dicarbonsäure, Di-(triäthylammonium)-salz der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12-methyl-12-ol-12H-cyclopenta-/2,lg:3,4-gV-dichinolin-2,9-dicarbonsäure und Di-/p-threo-2-amino-l-(p-nitrophenyl)-l,3-propandiol7-ammoniumsalz der 1,4,7,lO-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cyclopenta-/2,1-g: 3,4-g ||7~dichinolin-2,9-dicarbonsäure.

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Claims

Pat ent ansprü ehe

1. 1₅ 4,7^10-Tetrahydro-4,7-dioxo-12H-cy elopent a-diohinolin-2,9-dicarbonsäurederivate der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom,, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, ein Alkalimetall-, Aluminium-, Kalzium- oder Magnesiumion oder ein von Ammoniak, einem Alkylamin, Xthanolamin, Tris-hydroxymethy1-aminomethan, D-Threo-2-amino-l- (pnitrophenyl)-l,'3-propandiol, N,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin, 2-Aminb-2-methyi-l-propanol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol oder 2,2-Bis-(hydroxymethyl)-2_>2¹,2"-nitrilotriäthanol abgeleitetes Aminkation darstellt, Z ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen .niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A die Gruppe 0 OH ' . R ,R

-G- ,R¹G- , R¹C-R² oder -C- ist,

wobei R und R Viass erst off atome \jd er'niedere Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

2. 1,4,7 ,lO-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta-/^r2,1- ■ g:3»4-g^lJ-dichinolin—2,9-dicarbonsäure.

3. Di-(tris-(hydroxymethyl))-methylämmoniums3lz von 1,4,7, 10-Tetrahydro-4,7,l2-trioxo-12H-cyclopenta-/2,l-g:3,4-g^f_7-

' dichinolin-2,9-dicarbonsäure.

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. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

ROOC

COOR

worin R und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Verbindung der Formel

QOOCC

: CCOOQ

IV

worin Q einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, mit einer Ver-* bindung der Formel

H₂N

III

mischt, worin A die vorstehende Bedeutung hat, und (2) die in Stufe (1) erhaltene Verbindung der Formel

QOOCHC

CCOOQ

Ii

CHCOOQ

II

409823/1154

worin A und Q die vorstehende Bedeutung haben, unter
Bildung einer Verbindung der Formel I erhitzt, worin R die. Bedeutung von Q hat.

5. Verfahren nach Anspruch ¹I->■ dadurch gekennzeichnet, daß man (D den Dimethylester der Acetylendicarbonsäure
mit 2,7-Diaminofluorenon mischt und (2) das erhaltene Tetramethyl-2_>2^l-/T(9-oxQfluoren-2,7-diyl)-diiminq7-dibutendioat unter Bildung des Dimethylesters von 1,4,7, 10-Tetrahydro-12H-cy clopenta-/2,1-g: 3, ^-g'-Z-dichinolin-2,9-dicarbonsäure erhitzt. ·

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

ROOC-

COOR

worin R und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

QOOCC QOOCHC

CCOOQ CHCOOQ

ΊΙ

erhitzt, worin A die vorstehende Bedeutung hat und Q
einen niederen. Alky!rest mit 1 bis* 3 Kohlenstoffatomen oder einen PhenyIrest darstellt.

40982 3/ 1 1-5,4

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

daß man Tetramethyl-2,2'-/(9-OXOfluoren-2,7-diyl)-diiminq/-dibutendloat unter Bildung von 1,4,7,10-Tetra hydro-12H-cyclopenta-/2_Jl-g:3_J4-g!7-dichinolin-2,9-di carbonsäure-dlmethylester erhitzt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HOOO

COOH

worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung der Formel

QOOCC

iCCOOQ

IV

worin Q einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

H₂N

III

mischt, worin A die vorstehende Bedeutung hat,

(2) die in Stufe (1) erhaltene Verbindung der Formel

QOOCC

Il

QOOCHC

CCOOQ
CHCOOQ

II

409823/1154

-Hl -

23&6830

worin A und Q die vorstehende Bedeutung, haben, erhitzt und (3) die in Stufe (2) erhaltene Verbindung der Formel

QOOC

COOQ

.1

worin A und Q die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxid und'dann unter Bildung einer 2,9-Dicarbonsäure der vorstehenden Formel I mit einer starken Säure versetzt. " -...·"-

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Dimethy-lester der Acetylendicarbonsäure mit 2_S7-Diaminofluoren mischt, das erhaltene Tetramethyl-2,2' -/"(9-oxof luoren^2₅7-diyl)-diimino7-dibutendiöat , erhitzt und den so erhaltenen Dimethylester von 1,4,7, lO-Tetrahydro-4 , 7 ,12-trioxo-12E-cyc.lopenta-£2,1-g: 3,4-g dichiholin-2,9—diearbonsäure unter Bildung der 2,9-Diearbönsäure hydrolysiert.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HQOC

COOH

worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

4Ö9823/1154

dadurch gekennzeichnet, daß man. (1) eine Verbindung der Formel

QOOCC QOOCHC

C COOQ CHCOOQ

II

erhitzt, worin A die vorstehende Bedeutung hat und Q einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, und (2) die in Stufe (1) erhaltene Verbindung der Formel

COGQ

worin A und Q die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxid erhitzt und anschließend unter Bildung der 2,9-Dicarbonsäure der vorstehenden Formel I - mit einer starken Säure versetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetramethy 1-2,2 · -/"(9-oxof luoren-2 ,7-diyl).-diimino_7-dibutendioat erhitzt und den erhaltenen Dimethylester der 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cyclopenta- ζζ ,1-g: 3,4-g'.7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure zur 1,4,7,10-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-12H-cy clopent a-/2,1-g: 3,4-g'J-dichinolin-2,9~dicarbonsäure hydrolysiert.

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~ 43 -

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HOOC

COGH

* worin A die in Anspruch -1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

QOO

COOQ

worin A die vorstehende Bedeutung hat und Q einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, mit einem Alkalimetallhydroxid erhitzt und anschließend mit einer starken Säure versetzt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man den Dimethylester der 1,4,7 ,lO-Tetrahydro-4,7,12-trioxo-.12H-cyclopenta-Z"2,l.-g: 3,4-g'7-dichinolin-2,9-di~ . carbonsäure zur 1 ,4,7,10-Tetrahydro-4,7j,12-trioxo-12H-cyclopenta-/"2,1-g: 3,4^wg'-7-dichinolin-2,9-dicarbonsäure hydrolysiert. , '" . - . - .

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

• COOH

4098 23/1154

worin A und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) eine Verbindung der Formel

OZ
IiI
..QOOCCCHCOOQ IV

worin Q einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet, und Z die vorstehende Bedeutung hat, in. Gegenwart eines sauren Katalysators mit einer Verbindung der Formel

III

mischt, worin A die vorstehende Bedeutung hat, (2) die in Stufe 1 erhaltene Verbindung der Formel

QOOCC

QOOCZC

CCOOQ CZCOOQ

II'

worin A, Q und- 2 die vorstehenden Bedeutungen haben, erhitzt und (3) die in Stufe (2) erhaltene Verbindung der,Formel

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worin A_x Q una_ Z die vorstehende Bedeutung; einem- AlkalimetallhydroXid erhitzt, und . anschließend. unter· Bildung eier 2 j3~Bi carbonsäure der vorstehenden Formel I mit einer starken. Säure versetzt.

15. Verfahren nach Anspruch M, dadurch gekennzeichnet, daß,

. man Bi-Cäthyl-äithoxalyD-prOpdonat ait 2-₄?-D;iaiffiinafluorehon mischt, das 'erhaltene -Tetraithjf 1-2*2*~£ζ§-Ό>χ^ϊΊύον&η.-2,.?-

-dÜHtino^-dibutendioat erhi^kt und das erhaltene iäthyl-l ,M »Τ, IQ-tetrahydro- % _J; ? , i2-trioxo-12EI-ejFclo-

,7 * lö-=^etrah.ydro-4 _Λ ? , 12-t rioxct-12H--c:y clo.=penta-/2 ,. i-g: 7 hjdr-olysiert.

16. Arzneimit'tel, insbesondere, zur· prophjflaktisehen Behandlung von reagin- oder nicht reagin-beöingten üllergien, dadurch gekennzeichnet-, daß es eine ¥erbimd.iing nach einem: der; Ansprüche % tt.is. 3 -ZLusarameia mit üblichen. Hiifs— Trägerstof Ten enthält*

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,. Rechtsanwalt