DE2164058C3 - Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

50
55
COOH
oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel III
H2N—NH — R' ΠΙ
worin R' Wasserstoff oder der Rest — Z ist und
60 Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
und erhaltene Benzyl-phthalazinon-Derivate, m denen R' ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel FV
Q-Z
IV
10
15
20
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen 4-Perhydroazepinyl-, N-Methyl-4-perhydroazepinyl-, 3-ChinuclidyI-, 3-Tropanyl-, 3-Nortropanyl-, N-Methyl-3-pyrrolidinyl- oder N-Methyi-2-pyrrolidinyl-methyl-Rest bedeutet, sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
2. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroaze- jo pinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
3. 4-(p-Fluorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-I-(2H)-phthalazinon sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3 enthalten.
5. Verfahren zur Herstellung der basisch substituierten Benzylphthalazinon-Derivate und deren physiologisch unbedenklicher Säureadditionssalze gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Q ein Atom oder eine Atomgruppe ist, das bzw. die unter Mitnahme ihres Elektronenpaares bei der Substitution des Amid-Stickstoffatoms austritt, umsetzt oder
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin das Stickstoffatom des basischen Restes — Z unsubstituiert ist, gegebenenfalls mit einem Methylierungsmittel umsetzt,
und die erhaltenen Benzyl-phthalazinon-Derivate gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder erhaltene Salze dieser Benzylphthalazinon-Derivate in die freien Basen überführt.
Die Erfindung betrifft basisch substituierte 4-Benzyll-(2H)-phthaIazinon-Derivate mit starker Antihistamin-Wirkung und deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Benzylphthalazinon-Derivate sind durch bestimmte ringförmige basische Reste ausgezeichnet, die mit einem Kohlenstoffatom ihrer Ringe mit dem in 2-Stellung befindlichen Säureamidstickstoff des Phthalazon-Kerns unmittelbar oder über eine Alkylenkette verbunden sind. Basisch substituierte Phthalazone sind z. B. aus der deutschen Patentschrift 10 46 625 bekannt. Hierbei handelt es sich um Verbindungen, die den basischen Rest an einer aliphatischen Alkylenkette tragen, wobei der basische Rest ein Amin ist, das durch Substitution mit zwei Alkylgruppen oder durch eine ringschließende Alkylenkette tertiär ist. Diese ringförmigen basischen Reste sind aber mit dem Stickstoffatom des cyclischen Amins über die Alkylenkette mit dem Amid-Stickstoff des Phthalazon-Kerns verbunden.
Die erfindungsgemäßen, basisch substituierten Benzylphthalazinon-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel I
65
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder
Alkoxygruppe und Z einen 4-Perhydroazepinyl-, N-Methyl-4-perhydroazepinyl-, 3-Chinuclidyl-, 3-Tropanyl-, 3-Nortropanyl-, N-Methyl-3-pyrroIidinyl- oder N-Methyl-2-pyrroIidinyl-methyl-Rest bedeutet, sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
Besonders bevorzugt sind wegen ihrer guten Wirksamkeit das 4-(p-ChlorbenzyI)- und das 4-(p-Fluor-
benzyI)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon und die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hiervon.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen, basisch substituierten Benzyl-phthalazinon-Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R
10
20
25
30
COOH
oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel III
35
H2N-NH-R'
III
40
worin R' Wasserstoff oder der Rest — Z ist und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
und erhaltene Benzyl-phthalazinon-Derivate, in denen R' ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Q-Z
IV
worin Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Q ein Atom oder eine Atomgruppe ist, das bzw. die unter Mitnahme ihres Elektronenpaares bei der Substitution des Amid-Stickstoffatoms austritt, umsetzt oder
B) eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin das Stickstoffatom des basischen Restes — Z unsubstituiert ist, gegebenenfalls mit einem Methylierungsmittel umsetzt,
und die erhaltenen Benzyl-phthalazinon-Derivate gegebenenfalls mit Säuren in die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder erhaltene Salze dieser Benzylphthalazinon-Derivate in die freien Basen überführt.
Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel II kommen insbesondere die Säurehalogenide, -ester und -anhydride in Frage.
Die vorstehenden Umsetzungen A und B werden in An- oder Abwesenheit der üblichen Lösungs- und Hilfsmittel bei erhöhter Temperatur bis etwa 180° C und in weitem pH-Bereich von Saurem bis zum Alkalischen durchgeführt
Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, Triäthylamin, Kohlenwasserstoffe. Als Hilfsmittel können in Frage kommen Basen, Säuren und für diese Reaktionen übliche JCondensationsmittel.
Bei Umsetzung mit den Alkylierungsmitteln der Formel IV kann es zu den üblichen Cycloammonium-Umlagerungen unter Änderung der Ringgröße kommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind zum überwiegenden Teil an dem Ring-C-Atom des cyclischen basischen Restes, das mit dem Säureamid-Stickstoffatom des Phthalazons direkt oder über eine Alkylenkette verbunden ist, optisch aktiv und könne, mittels bekannter Methoden aus den Racematen in die optischen Antipoden gespalten werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind histaminolytisch wirksam. Sie zeichnen sich durch eine außerordentlich hohe Aktivität bei parenteraler und vor allem bei oraler Applikation sowie durch eine lange Wirkungsdauer aus (z. B. im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen oder im Histamin- bzw. Histamin-Liberator-Quaddeltest am Menschen).
Am Meerschweinchen wurde die histaminolytische Wirkung im Histamip-Aerosol-Versuch getestet (Stamm: Pirbright; Gewicht: 300-700g). Die Tiere atmeten ein Aerosol einer wäßrigen Lösung von Histamindihydroch'orid (Konzentration 4 mg/ml). Die Inhalation führte bei unbehandelten Tieren innerhalb von 2 Min. zu schwerster Dyspnoe (Erstickungskrämpfe, Seitenlage).
Zur Feststeilung der histaminolytischen Wirkung wurden die Substanzen Gruppen von 8 —10 Tieren subcutan oder oral appliziert. Anschließend wurden die Tiere zu verschiedenen Zeiten der Einwirkung des Histamin-Aerosols ausgesetzt. Sie galten als geschützt, wenn sie ohne schwere Dyspnoe (Seitenlage) 10 Min. lang die Inhalation des Aerosols tolerierten.
Zur Auswertung wurden mit Hilfe der Probit-Analyse aus der Beziehung zwischen den Dosen-Logarithmen und den Schutzhäufigkeiten die mittleren wirksamen Dosen (DE 50 [mg/kg]) bestimmt. Als Vergleichssubstanz, welche den erfindungsgemäßen Produkten in der chemischen Konstitution ähnelte, diente die in der deutschen Patentschrift Nr. 10 46 625 beschriebene handelsübliche Verbindung 4-Benzyl-2-(2-dimethylaminoäthyI)-l-(2H)-phthaIazinon (Verbindung A, Tab. 1 und 2).
Ferner wurde das als hochaktives Histaminolyticum bekannte Chlorphenoxamin = /J-Dimethylaminoäthyl-(4-chlor-ix-methylbenzhydryl)-äther (ARNOLD, H., N. BROCK, E. KUHAS, D. LORENZ, Arzneim.-Forsch. 4, 189 [1954], BROCK, N., D. LORENZ, H. VEIGEL, Arzneim. Forsch. 4, 262 [1954] [Verbindung B, Tab. 1 und 2]) vergleichend getestet.
Der Unterschied der erfindungsgemäßen Produkte im Vergleich zu den Vergleichsprodukten A und B ist besonders eindrucksvoll, wenn man 8 Stunden nach der oralen Gabe der Präparate Tiere dem Histamin-Aerosol aussetzt.
Nach Applikation von 0,0215 mg/kg der Verbindung 4-(p-Fluorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon bzw. 0,215 mg/kg der Verbindun-
gen 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon und 4-(p-ChlorbenzyI)-2-[chinuclidyl-(3)]-l-(2H)-phthalazinon trat bei keinem der 8 —10 Tiere einer Gruppe unter der Einwirkung des Histaminaerosols Dyspnoe mit SeitenJage auf. Dagegen nahmen nach Applikation der 10 —lOOfachen Dosis der beiden Vergleichspräparate (2,15 mg/kg) bei Vergleichssubstanz A 9 von 10 Tieren, bei Vergleichssubstanz B 10 von 10 Tieren unter schwerster Dyspnoe Seitenlage ein.
Tabelle 1
Histaminolytische Wirkung
im Histamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen, Applikation subcutan 1 Stunde (1 h) vor dem Aerosol
Beispiel DE 50 Relative Wirksamkeit
Nr. [mg/kg] Beispiel A = I1OO
1 0,0062 17,7
2 0,011 10,0
3 0,0071 15,5
4 0,045 2,44
5 0,031 3,55
6 0,035 3,14
7 0,022 5,00
8 0,016 6,88
10 0,027 4,07
11 0,059 1,86
12 0,026 4,23
14 0,016 6,88
15 0,019 5,79
A 0,11 1,00
B 0,11 1,00
Tabelle 2
Histaminolytische Wirkung
im Hislamin-Aerosol-Versuch am Meerschweinchen, Applikation per os 2 Stunden (2 h) und 8 Stunden (8 h) vor dem Aerosol
Beispiel DE 50 [mg/kg] 8 h-Wert Relative Wirksamkeit = 1,00
Nr. 0,49 Beispiel A = 8 h-Wert
2 h-Wert 0,029 2 h-Wert 13,1
4 0,16 0,011 19,4 221
5 0,037 0,052 S3.8 582
8 0,010 0,28 310 123
10 0,087 0,35 35,6 22,9
11 0,20 6,4 15,5 18,3
12 0,038 6,2 81,6 1,00
A 3,1 1,00 1,03
B 0,52 5,96
Tabelle 3
Gegenüberstellung der orientierenden DL (50) i. p. an der Maus zur DE (50) oral am Meerschweinchen
Beispiel DL50: Dt5O DL50 : DE50
Nr. (Appl. 2 Sld.) (8 Std.)
C'ntsßr. Tab. 2 entspr. Tab. 2
5 1 :600 1 :1500
8 1 :4500 1 :4200
10 1 : >250 1 : >400
11 1 :>500 1 :>500
12 1 : >1200 1 : >150
Die beobachtete histaminolytische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte übertrifft die der Vergleichssubstanzen A und B. Bei subkutaner Applikation ergaben sich relative Wirksamkeiten bis zum 17.7fachen (Beispiel Nr. 3) der Vergleichssubstanzen. Besonders auffallend ist die Effizienz bei oraler Applikation (Tab. 2). Hierbei wird die Wirksamkeit der Vergleichssubstanz A im 2 h-Versuch um das 16—31 Of ache, im 8 h-Versuch um das 13 —582fache überfroffen.
ίο Der 8 h-Versuch demonstriert in eindrucksvoller Weise die hohe orale Wirksamkeit und die lange Wirkungsdauer der Verbindungen.
Tabelle 3 zeigt, daß der Bereich zwischen der toxischen und der pharmakologisch wirksamen Dosis eine ausreichend große Sicherheitsbreite aufweist.
Die erfindungsgemäßen Produkte werden als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten eingesetzt und lassen sich in den üblichen Zubereitungsformen anwenden, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Tropfen, Pasten, Salben sowie als Injektionslösung. Sie finden vornehmlich ihren einsatz zur Behandlung der verschiedenen Formen von Allergien. So werden sie mit Erfolg zur Behandlung von Asthma bronchiale, bei Veränderungen der Haut und Schleimhaut wie Urtikaria, Quinckeschem Oedem, Pruritus, Ekzemen. Heufieber und Rhinitis vasomotorica eingesetzt. Im allgemeinen reicht hierbei eine Dosierung von 0,4 bis 4 mg pro Tag und Mensch aus. Bei einmaliger Gabe lassen sich die Symptome der aufgeführten Allergosen bis zu 24 Stunden wirksam reduzieren. Ihre im Vergleich zu anderen Antihistaminika schnell eintretende und langanhaltende Wirkung beim Menschen läßt sich besonders gut bei der Verkleinerung einer künstlich mit Histaminliberator gesetzten Quaddel nach KERP, L, KASEMIR, H., TIE, P. N, Med. Welt 17 NF, 2794 (1966) charakterisieren. Außer als Monopräparate sind sie in den bei Antihistaminika üblichen Kombinationen mit Vorteil einzusetzen, insbesondere in Mischpräparaten, in denen ein Antihistaminikum zugesetzt ist. Hier macht sich vor allen Dingen ihre kleine Wirkdosis besonders vorteilhaft bemerkbar.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. Die Konstitution der erhaltenen Produkte ist durch Elementaranalysen. IR- und NMR-Spektren gesichert.
Beispiel 1
4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-1-(2H)-phthalazinon
30,6 g p-Chlorphenylacetophenon-o-carbonsäure und 16 g Hydrazinsulfat werden in einer Lösung von 9,4 g NaOH in 250 ml Wasser gelöst und 2 Std. zum Sieden erhitzt. Die ausgefallene Festsubstanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 27 g 4-(p-Chlorbenzyl-1 -(2H)-phthalazinon erhalten.
10,5 g 4-(p-Chlorbenzyl)-1-(2H)-phthalazinon werden in eine Lösung von 1,4 g Kalium in 250 ml absolutem Alkohol gegeben und 30 Min. gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols bleiben 12.1 g Kalium-Salz zurück.
12,4 g Tosylester des 2-Hydroxymethyl-N-methylpyrrolidins und 12,1 g des Kaliumsalzes des 4-Benzyll-(2H)-phthalazinons werden in 100 ml Dimethylformamid eine Stunde auf 1000C erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Wasser angerieben. Die ungelöste Substanz wird in Äther aufgenommen und die
ätherische Lösung mit verdünnter HCl extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Kalilauge alkalisiert, das ausgefallene öl wieder in Äther aufgenommen und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers werden 12,6 g Base erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei Fp.: 206-2O7°C.
Gemäß Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2. 4-(p-Methylbenzyl)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(2)-methyl]-1 -(2H)-phthaIazinon-hydrochlorid-hydrat Fp.: 126-1280C.
3. 4-(p-Methoxybenzyl)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(2)-methyI]-l-(2H)-phthalazinon
Fp.: 111 —114°C. H
Beispiel 4
4-Benzyl-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon
20
Zu einer kräftig gerührten Suspension von 13,7 g des wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenen Kaliumsalzes des 4-Benzyl-l-(2H)-phthalazinons in 250 m! trockenem Toluol wird bei 40°C eine Lösung von 8 g 4-Chlor-N-methyl-perhydrazepin in 20 ml Toluol getropft und nach dem langsamen Aufheizen bis zur Siedetemperatur noch 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Die ungelöste schmierige Substanz nimmt man in Äther auf und extrahiert mit verdünnter HCl. Nach dem Alkalisieren des sauren Extraktes mit Kalilauge wird das ausfallende Öl wieder in Äther gelöst und über Na>SÜ4 getrocknet. Es bleiben nach dem Einengen der Lösung 32 g Rohprodukt zurück. Durch Überführen in das Fumarat und 3-5 nach dem Umkristallisieren wird das 4-Benzyl-2-[N-methylperhydroazepinyl-(4)]-1 -(2H)-phthalazinon als Fumarat-hydrat isoliert- Fp.: 156—160°C. Aus der Mutterlauge läßt sich noch 4-Benzy!-2-{2-[N-methylpyrrolidinyl-(2)]-äthyl|-l-(2H)-phthalazinon gewinnen.
Beispiel 5
4-(p-Chlorbenzy!)-2-[N-methy!-perhydroazepinyl-(4)]-
l-(2H)-phthalazinon 4<-,
20 g 2-(2-Chloräthyl)-N-methylpyrrolidin-hydrochlorid werden in eine Lösung von 4,4 g NaOH in 20 ml Wasser gegeben und auf 700C erwärmt. Diese Lösung tropft man in ein auf 700C erwärmtes Gemisch aus den 27 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 4-(p-Chlorbenzyi)-i-(2H}-phihaiazinons und 40 mi 50°/biger Natronlauge und rührt eine Stunde bei gleicher Temperatur nach. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird die ungelöste Substanz in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter HCl extrahiert Der saure Extrakt wird mit Kalilauge alkalisiert, das ausfallende Öl wieder in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und eingeengt Das zu über 90% dTh. erhaltene Rohprodukt wird in ein Saiz überführt und durch Um- bo kristallisieren gereinigt Das Hydrochlorid des 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methylperhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinons schmilzt bei 225-229° C Aus dem Filtrat vom Umkristallisieren läßt sich
4-{p-Chlorbenzyl)-2-{2-[N-methylpyrrolidinyl-(2)]- b5 äthylj-1 -(2H)-phthalazinon isolieren.
Gemäß Beispiel 4 und 5 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6. 4-(p-Methylbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-1-(2H)-phthalazinon-sulfat Fp.: 199-2030C.
7. 4-(p-Methoxybenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyI-(4)]-1-(2H)-phthalazinon-sulfat Fp.: 203-2050C.
8. 4-(p-Fluorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-i-(2H)-phthalazinon-suIfat Fp.: 211-22O0C.
9. 4-(p-Brombenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-1-(2H)-phthalazinon-sulfat
Fp.: 215-220°C.
Beispiel 10
4-(p-Chlorbenzyl)-2-[chinuclidyl-(3)]-1-(2H)-phthalazinon
5,5 g p-Chlorphenylacetophenon-O-carbonsäure werden in 30 ml 2 η-Natronlauge und 30 ml Wasser gelöst, mit 4,3 g S-Chinuclidyl-hydrazin-dihydrochlorid versetzt und 3 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten setzt sich ein zähes, rotes Öl ab, das beim Anreiben kristallisiert. Die Festsubstanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert. Die erhaltenen 4,4 g schmelzen bei 181 - 182°C.
Gemäß Beispiel 10 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
11. 4-(p-ChIorbenzyl)-2-[tropanyl-(3)]-1-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid-hydrat
Fp.: 270-274° C.
12. 4-Benz>l-2-[chinuclidyl-(3)]-1 -(2H)-phthalazinonfumarat-hydrat
Fp.: 233-235°C.
13. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methylpyrro1idinyl-(3)]-1-(2H)-phthalazinon
Fp.: 117-1200C.
14. 4-(p-Methoxybenzyl)-2-[chinuclidyl-(3)]-l-(2H)-phthalazinon-hydrochiorid
Fp.: 236-2370C.
15. 4-(p-Fluorbenzyl)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(3)]-l-(2H)-phthalazinon
Fp.: 90-93°C.
16. 4-(p-Methylbenzyl)-2-[N-methylpyrrolidinyl-(3)]-1 -(2H)-phthalazinon
Fp.: 96-98° C.
17. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[nortropanyl-(3)]-1-(2H)-phthalazinon-hydrochlorid
Fp.: 3200C.
18. 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[perhydroazepinyl-(4)]-l-(2H)-phthalazinon-fumarat
Fp.: Zersetzung.
Beispiel 19
4-(p-Chlorbenzyl)-2-[N-methyl-perhydroazepinyl-(4)]-1 -(2H)-phthalazinon
1,0 g 4-(p-Chlorbenzyl)-2-[perhydroazepinyl-(4)]-1 (2H)-phthalazinon werden mit 10g40%iger Formalinlösung und 11,6 g Ameisensäure 5 Stunden zum Sieden erhitzt Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge angerieben und die ungelöste Substanz in Chloroform aufgenommen. Nach dem
Trocknen und Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand in Älher gelöst und mit ätherischer HCl werden 0,8 g Hydrochlorid gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt es bei 225 —229°C. Diese Verbindung entspricht der aus Beispiel 5.
Gemäß Beispiel 19 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
20. 2-[N-Methyl-perhydroazepinyl-(4)]-4-(p-trifluormethylbenzyl)-l-(2H)-phthalazinon.
Beispiel 21
Bei der Herstellung der Tabletten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe findet folgende Rezeptur Anwendung:
Erfindungsgemäßer Wirkstoff Maisstärke
Ca.phosphat sec.wasserfr.
Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon
Talkum
Magnesiumstearat
1,0 mg
51,0 mg
20,0 mg
20,0 mg
3,0 mg
4,0 mg
1,0 mg
100,0 mg
Hierzu wird der Wirkstoff zusammen mit dem Polyvinylpyrrolidon in der 5fachen Menge Chloroform gelöst und mit einer homogenen Mischung aus 60% der Maisstärke, Calciumphosphat und Milchzucker zu einem Granulat verarbeitet. Das getrocknete und auf eine maximale Korngröße von 0,75 mm gebrachte Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, dem Talkum und Magnesiumstearat eine halbe Stunde gemischt und Tabletten von 100 mg und 6 mm Durchmesser gepreßt
Beispiel 22
Nach Beispiel 21 werden Dragee-Kerne mit einem Gewicht von 100 mg, 6 mm Durchmesser und einem
Wölbungsradius von 5 mm gepreßt. Diese Kerne werden bis zu einem Gewicht von 170 mg mit der üblichen Dragee-Decke versehen.
Anstelle einer Dragee-Decke können die Kerne auch in einer Sprühapparatur mit einer Laclösung besprüht werden. Der resultierende Überzug setzt sich wie folgt zusammen:
HydroxypiOpylmethylcellulose 1,6 mg
Äthylcellulose 0,5 mg
Polyglykol 4000 0,4 mg
1.2-Propylenglykol 0,25 mg
Titandioxid 0,25 mg
Anstelle von 1 mg Wirkstoff können in der vorliegenden Rezeptur auch geringere Mengen z.B. 0,6 und 0,3 mg eingesetzt werden. Hierbei wird der Gewichtsunterschied durch Maisstärke ausgeglichen.
Beispiel 23
1 g Wirkstoffbase (als Hydrochlorid) wird auf eine Korngröße von <75 μ gebracht und unter Homogenisierung mit einem Intensivrührer langsam in 999 g geschmolzenes, 40c warmes Hartfett eingetragen. Aus der erhaltenen homogenen Mischung werden in Supposi-
toriengießformen oder PVC-Hartfolienriegel Zäpfchen von je 1,0 g hergestellt. Analog lassen sich Zäpfchen mit einem Gehalt von 0,5 mg, 2 und 6 mg Wirkstoff darstellen.
Beispiel 24
300 mg Wirkstoffbase (als Hydrochlorid) werden zusammen mit 855 mg Natriumchlorid in 90 ml Ampullenwasser gelöst und auf 100 ml aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird schwebstofffrei filtriert und in Ampullen zu je 1,1 ml abgefüllt. Die verschlossenen Ampullen werden in einer Dampfsterilisation im Autoklaven mit gespanntem Wasserdampf von mindestens 120°C eine halbe Stunde sterilisiert.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Basisch substituierte 4-Benzyl-l-(2H)-phthalazinon-Derivate der allgemeinen Formel I
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il R
C = O
45
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