DE4343409C2 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen - Google Patents

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexahydroazepinolen der allgemeinen Formel I
in welcher
Y = N-H, N-CH₃ oder N-CH₂-CH₂-C₆H₅ und
X-Z = C=O, CH-OH bedeutet, wobei in jedem Fall gilt R=H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, sowie deren Säureadditionssalze.
Heterocyclische Siebenringketone stellen wichtige Zwischenprodukte dar für die Synthese pharmakologisch aktiver Prinzipien. Hierzu zählen antiasthmatisch und antiallergisch wirksame Strukturen vom Typ des Azelastins (INN) und des Fleze­ lastins (INN) (z. B. DE-OS 36 34 942/ Drugs Of The Future 12(3), 283(1987)/ EP 488209), aber auch Strukturen zur Behandlung von Krankheiten des Zentralner­ vensystems, wie Parkinsonismus, Hyperprolactinämie und Schizophrenie oder zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. DE-OS 38 20 775).
Auch fungizid wirksame Substanzen mit heterocyclischer Siebenring-Teilstruktur sind bekannt.
Darüberhinaus zeigen Derivate vom Phospholipid-Typ mit heterocyclischer Sieben­ ring-Teilstruktur in der Kopfkomponente antineoplastische Aktivität.
Stand der Technik
Einen umfassenden Überblick über die Dieckmann-Kondensation erhält man aus Organic Reactions, Vol. 15, 1-203 (1967) sowie der dort zitierten Literatur.
Bei der Synthese von sieben und höhergliedrigen Ringen werden stets drei Kriterien herausgehoben:
  • 1. Hohe Verdünnung zur Favorisierung der intramolekularen gegenüber der inter­ molekularen Reaktion
  • 2. Lange Reaktionszeiten (langsames Zutropfen des Dicarbonsäureesters zur Favo­ risierung der intramolekularen Reaktion)
  • 3. Hohe Überschüsse der verwendeten Base.
Auffällig sind auch die stark variierenden Ausbeuten, sogar bei der Herstellung iden­ tischer Produkte durch unterschiedliche Arbeitsgruppen.
Alternative Herstellverfahren wie
  • - Friedel-Crafts-Acylierung (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 445)
  • - Ringerweiterung mit Diazomethan (Bull. Chem. Soc., Japan, 31, 418 (1958); Coll. Czech. Chem. Commun. 51, 2034 (1986))
  • - Ozonolyse von Cyclohexenon gefolgt von einer reduktiven Aminocyclisierung (Synth. Commun. 21(7), 881(1991))
führten nicht zu befriedigenden Ausbeuten an den gewünschten Produkten, abge­ sehen von der technischen Realisierung der Ozonolyse bzw. der Umgang mit Diazo­ methan.
Aufgabe der Erfindung ist die Ausarbeitung eines Verfahrens zur Herstellung von heterocyclischen Siebenringketonen in technischen Dimensionen basierend auf der bekannten Dieckmann-Kondensations-Reaktion.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Salzen heterocyclischer Siebenringketone mittels Dieckmann-Kondensation.
Hierbei wird so vorgegangen, daß ein in bekannter Weise zugänglicher 1,8-Dicar­ bonsäureester in inertem Lösungsmittel mit starken Basen umgesetzt wird. Nach saurer Hydrolyse des entstehenden cyclischen β-Enolat-Carbonsäureesters wird der Ester ohne Isolierung verseift und thermisch decarboxyliert. Das gebildete hetero­ cyclische Siebenringketon wird anschließend in Form seines Säureadditionssalzes aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und in reiner Form isoliert.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Parameter lange Reaktionszeit, hohe Basenüberschüsse und starke Verdünnung nicht wie bisher angenommen in besonderer Weise die Höhe der Ausbeute beeinflussen. Bei Reaktionszeiten von 1-6, vorzugsweise 1-3 Stunden und Basenüberschüssen von 0 bis maximal 20% konnten technische Bedingungen gefunden werden, Verdünnung zu realisieren, ohne auf große Lösungsmittelmengen zurückzugreifen und somit die Raum-Zeit- Ausbeute erheblich zu steigern.
Hierzu wurden zwei Methoden entwickelt.
  • 1. Die in inertem Lösungsmittel gelöste Base wird im Kreislauf geführt. In diesem Kreislauf befindet sich eine Strahldüse ähnlich dem Prinzip der Wasserstrahlpum­ pe. In den Seiteneinlaß der Düse wird der Dicarbonsäureester unverdünnt eindosiert (siehe Fig. 1).
  • 2. Der aufsteigende Dampf längs einer gepackten Füllkörperkolonne wird zur Ver­ dünnung des in unverdünnter Form zudosierten Dicarbonsäureesters, der am Kopf dieser Kolonne dosiert wird, genutzt. Als praktischer Nebeneffekt wird der Diester hierbei bereits auf Reaktionstemperatur gebracht und kann bei Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels auch längs der Kolonne absolutiert, bzw. von leichtflüch­ tigen Nebenprodukten, wie Restlösungsmitteln, befreit werden. Die Konzentration bei den beiden voranstehend beschriebenen Methoden bewegen sich zwischen 0,1 und 1,5 vorzugsweise zwischen 0,3 bis 0,9 mol/l (Dicarbonsäure­ ester zu anfänglich eingesetzter Lösungsmittelmenge).
Gleichzeitig zur Zugabe des Dicarbonsäureesters wird ein azeotropes Lösungsmit­ telgemisch am Kopf der Kolonne abgetrennt, und zwar soviel wie der 1-3fachen Volumenmenge an zudosiertem Dicarbonsäureester entspricht.
Als Lösungsmittel kommen in Betracht:
aliphatische Ether wie beispielsweise
  • - Tetrahydrofuran
  • - Dioxan
aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise
  • - Benzol
  • - Toluol
  • - o-Xylol
  • -m-Xylol
  • -p-Xylol
  • - Mesitylen
als Basen können:
  • - Alkali- und Erdalkali-Hydride
  • - Alkali- und Erdalkali-Amide
  • - Alkali- und Erdalkali-Alkoholate
eingesetzt werden.
Als Ester können:
  • - Alkylester von aliphatischen und aromatischen Carbonsäuren
  • - Isoalkylester von aliphatischen und aromatischen Carbonsäuren
  • - Cycloalkylester von aliphatischen und aromatischen Carbonsäuren verwendet werden, wie zum Beispiel Aralkylester oder Arylester.
Die vorliegende Erfindung wird durch nachfolgende Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zu einer im Kreislauf gepumpten Lösung von 123,4 g Kalium-tert.-butylat in 1,3 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff im Seitenstrom 245,3 g 4-(2-Carbethoxy­ ethyl-methyl-amino)buttersäureethylester binnen 2 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 0,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden 750 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 300 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 500 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 700 ml Isopropanol gelöst, heiß vom ungelösten Kaliumchlorid abfiltriert und bei 0--5°C kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 141,6 g (86,6%) 1-Methyl-perhydro­ azepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 167°C (Zers.)
Beispiel 2
Zu einer im Kreislauf gepumpten Lösung von 123,4 g Kalium-tert.-butylat in 1,3 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff im Seitenstrom 245,3 g 4-(2-Carbethoxy­ ethyl-methyl-amino)buttersäureethylester gelöst in 900 ml Xylol binnen 3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden 1500 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 300 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 500 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 700 ml Isopropanol gelöst, heiß vom ungelösten Kaliumchlorid abfiltriert und bei 0--5°C kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 145,9 g (89,2%) 1- Methyl-perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 163-164°C (Zers.)
Beispiel 3
Zu einer im Kreislauf gepumpten Lösung von 43,6 g Kalium-tert.-butylat in 1,65 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff im Seitenstrom 100 g 4-(2-Carbethoxyethyl­ benzyl-amino)buttersäureethylester gelöst in 780 ml Xylol binnen 3 Stunden gleich­ mäßig zudosiert und weitere 1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden 800 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 200 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 500 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol erschöpfend extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweiffraktion gewinnen. Man erhält 60,3 g (80,8%) 1-Benzyl-perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 191-193°C (Zers.)
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 50,0 kg Kalium-tert.-butylat in 400 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff am Kolonnenkopf 90,0 kg 4-(2-Carbethoxyethyl-methyl-amino)butter­ säureethylester binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1-1,5 Stun­ den nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 160 l Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 80 l konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 100 kg gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 50 l halbkonzentrierter Salz­ säure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 400 l Isopropanol gelöst, heiß vom ungelösten Kaliumchlorid ab­ filtriert und bei 0--5°C kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 43,2 kg (72,0%) 1-Methyl-perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 162-165°C (Zers.)
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 61,7 g Kalium-tert.-butylat in 1,5 l siedendem Xylol werden unter Einleiten von Stickstoff am Kopf einer Füllkörperkolonne 168,8 g 4-(2- Carbethoxyethyl-(2-phenylethyl)-amino)buttersäureethylester (Gehalt: 94%) binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1-1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 500 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 200 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 300 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rück­ stand wird in 250 ml Isopropanol heiß suspendiert und in der Kälte kristallisiert. Das Kristallisat wird aus Isopropanol erschöpfend extrahiert und kristallisiert. Der abfil­ trierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 107,7 g (89,7%) 1-(2-Phenylethyl)- perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 196-198°C (Zers.)
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 30,0 kg Kalium-tert.-butylat in 400 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff am Kopf einer Füllkörperkolonne 84,5 kg 4-(2-Carbethoxyethyl-(2- phenylethyl)-amino)buttersäureethylester (Gehalt: 92,2%) binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1-1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 150 l Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 60 l konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 60 kg gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 30 l halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol erschöpfend extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 40,0 kg (67,8%) 1-(2-Phenylethyl)-perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 196-198°C (Zers.)
Elementaranalyse:
ber.: C 66,26 H 7,95 N 5,52
gef.: C 66,24 H 7,94 N 5,43
Gehalt (Cl⁻): 100,28%.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 18,9 g Natriumboranat in 100 ml Wasser setzt man 100 ml 1 N Natronlauge zu. Bei einer Innentemperatur von 0-5°C tropft man eine Lösung von 163,6 g 1-Methyl-perhydroazepin-4-on-HCl in 100 ml Wasser zu. Man rührt 2 Stun­ den bei 0-5°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Durch Zugabe von halb­ konzentrierter Salzsäure wird der pH-Wert auf 2-3 eingestellt. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 600 ml Isopropanol auf, trennt bei 60-75°C die anorganischen Salze ab und kristallisiert das Produkt in der Kälte aus. Das Produkt wird abgesaugt und im Vakuum bei erhöhter Temperatur bis zur Gewichts­ konstanz getrocknet. Man erhält 149 g (90%) 1-Methyl-perhydroazepin-4-ol-HCl.
Schmelzpunkt: 156-158°C.
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 5,0 kg Natriumhydrid (80%ig in Weißöl) in 200 l siedendem Xylol werden unter Stickstoff 34,0 kg 4-(2-Carbethoxyethyl-methyl-amino)butter­ säureethylester gelöst in 400 l Xylol binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 0,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 400 l Destillat abge­ nommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Ge­ misch aus 35 l konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 60 kg gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 30 l halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 100 l Isopropanol gelöst, heiß vom ungelösten Kaliumchlorid abfiltriert und bei 0--5°C kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 11,7 kg (52,0%) 1-Methyl-perhydro-azepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 162-164°C.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 39,0 g Natriumhydrid (80%ig in Weißöl) und 75 ml Ethanol in 1,3 l siedendem Xylol werden unter Einleiten von Stickstoff 245,3 g 4-(2-Carb­ ethoxyethyl-methylamino)buttersäureethylester binnen 1,75 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 0,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 700 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 80-100°C durch rasche Zu­ gabe in ein Gemisch aus 300 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 500 g ge­ stückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus 600 ml Isopropanol heiß extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 44,3 g (27,1%) 1-Methyl-perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 159-161°C (Zers.)
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 61,7 g Kalium-tert.-butylat in 1,5 l siedendem Xylol werden unter Einleiten von Stickstoff am Kopf einer Füllkörperkolonne 181,8 g 4-(2-Carb­ ethoxyethyl-(2-phenylethyl)-amino)buttersäure-n-butylester (Gehalt: 93%) binnen 2-3 Stunden gleichmäßig zudosiert und weitere 1-1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 500 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 200 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 300 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewa­ schen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Isopropanol heiß suspendiert und in der Kälte kristallisiert. Das Kristallisat wird aus Isopropanol erschöpfend extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rück­ stand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrock­ net. Man erhält 95,4 g (80,8%) 1-(2-Phenylethyl)-perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.)
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 61,7 g Kalium-tert.-butylat in 1,5 l siedendem Xylol werden unter Einleiten von Stickstoff am Kopf einer Füllkörperkolonne 153,7 g 4-(2-Carbo­ methoxyethyl-(2-phenylethyl)-amino)buttersäuremethylester (Gehalt: 96%) binnen 2- 3 Stunden gleichmäßig zudosiert, wobei sich ein schwer rührbarer Niederschlag bildet, der sich bei der Nachreaktionszeit vollständig auflöst und weitere 1-1,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden ca. 500 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 50-80°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 200 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 300 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml halbkonzentrier­ ter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene einge­ engt. Der Rückstand wird aus Isopropanol erschöpfend extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 105,4 g (86,5%) 1-(2- Phenylethyl)-perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 196-198°C (Zers.)
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 123,4 g Kalium-tert.-butylat in 1,3 l siedendem Xylol werden unter Einleiten von Stickstoff 245,3 g 4-(2-Carbethoxyethyl-methylamino)buttersäu­ reethylester binnen 3 Minuten zugesetzt, wobei rasch 300 ml Lösungsmittel ab­ destillieren, und weitere 0,5 Stunden nachreagieren lassen. Hierbei werden weitere 350 ml Destillat abgenommen. Das Reaktionsgemisch wird bei 80-100°C durch rasche Zugabe in ein Gemisch aus 300 ml konzentrierter (37%iger) Salzsäure und 500 g gestückeltem Eis hydrolysiert. Die abgetrennte organische Phase wird noch zweimal mit je 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure nachgewaschen. Die vereinten wäßrigen Extrakte werden 2 Stunden zum kräftigen Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus 600 ml Isopro­ panol heiß extrahiert und kristallisiert. Der abfiltrierte Rückstand wird bei erhöhter Temperatur im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge auf ein Volumen von ca. 100 ml läßt sich eine Zweitfraktion gewinnen. Man erhält 78,3 g (47,9%) 1-Methyl-perhydroazepin-4-on-HCl.
Schmelzpunkt: 164-165°C (Zers.)

Claims (1)

  1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hexahydroazepinonen und Hexa­ hydroazepinolen der allgemeinen Formel I in welcher
    Y = N-R, N-CH₃ oder N-CH₂-CH₂-C₆H₅ und
    X-Z = C=O, CH-H bedeutet,
    wobei in jedem Fall gilt R=H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl
    sowie deren Salze mittels Dieckmann-Kondensation unter Verwendung starker Basen in inerten Lösungsmitteln gekennzeichnet durch folgende Merkmale:
    • a) daß man einen Überschuß bis zu maximal 20% an starken Basen verwendet
    • b) daß man die Kondensationsreaktion bei Reaktionszeiten von 1 bis 6 Stunden durchführt
    • c) daß man mit Konzentrationen von 0,1 bis 1,5 mol/l des zu kondensierenden, unverdünnt zulaufenden Dicarbonsäureesters pro Liter Lösungsmittel arbeitet
    • d) daß man unter Vermeidung der üblichen Verdünnungstechnik entweder
      die Reaktion in einer geschlossenen Vorrichtung durchführt, wobei die gelöste Base im Kreislauf geführt und der unverdünnte Dicarbonsäureester in diesen Kreislauf unter Verwendung einer Strahldüse zudosiert wird oder
      daß das aufsteigende Kondensat des zum Rückfluß erhitzten inerten Lösungsmittels gleichzeitig in einer Füllkörperkolonne zur Verdünnung und Erwärmung des unver­ dünnt am Kopf der Kolonne zudosierten Dicarbonsäureesters dient,
    • e) daß man die Hexahydroazepinole sowie deren Salze durch Reduktion der Hexa­ hydroazepinone sowie deren Salze mittels komplexer Hydride oder Wasserstoff am hydrogenolytisch aktiven Kontakt in Wasser oder Alkoholen herstellt und isoliert.
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