JP6114881B2 - 「３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル」の化合物、そのプロセスおよび用途 - Google Patents

「３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル」の化合物、そのプロセスおよび用途 Download PDF

Info

Publication number
JP6114881B2
JP6114881B2 JP2016517723A JP2016517723A JP6114881B2 JP 6114881 B2 JP6114881 B2 JP 6114881B2 JP 2016517723 A JP2016517723 A JP 2016517723A JP 2016517723 A JP2016517723 A JP 2016517723A JP 6114881 B2 JP6114881 B2 JP 6114881B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
branched
substituted
linear
heteroaralkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2016517723A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016521703A (ja
Inventor
ゴビンダ，ラジュル ガバラ
ゴビンダ，ラジュル ガバラ
サンバシバム，ガネーシュ
トーマス プティアパランピル，トム
トーマス プティアパランピル，トム
コラマンガラ，ラビンドラ チャンドラッパ
コラマンガラ，ラビンドラ チャンドラッパ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anthem Biosciences Pvt Ltd
Original Assignee
Anthem Biosciences Pvt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anthem Biosciences Pvt Ltd filed Critical Anthem Biosciences Pvt Ltd
Publication of JP2016521703A publication Critical patent/JP2016521703A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6114881B2 publication Critical patent/JP6114881B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本開示は、式Ｉの化合物およびこれを得るプロセスに関する。前記式Ｉの化合物は多数の用途、より具体的には、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸、５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびこれらの薬学的に許容される塩の合成における用途を有している。
さらに、ＰＱＱおよびその塩の合成を、以下に示すように、中間体として式Ｉの化合物を介して実施する：
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、これらの各々は、任意に置換されても良い。
同様に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸、５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびこれらの塩の合成を、中間体として式Ｉの化合物を介して実施する。
式Ｉ化合物を介した、ＰＱＱ、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸、５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の前記合成は、最小の工程数を利用したより短いプロセスをもたらし、他の利点の中で、改良された効率および高収率をもたらす。
ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）は、天然生成物であり、メトキサチンとしても知られている。多くの用途の中で、ＰＱＱの主な効用は、酸化的なストレスからミトコンドリアを守り、神経保護および心臓保護を提供することである。ＰＱＱの一般的な食料源は、パセリ、ピーマン、緑茶、パパイヤ、キウイおよび乳である。しかし、食料源におけるＰＱＱの利用可能な濃度は、ピコモル（ＰＭ）からナノモル（ｎＭ）レベルだけである。これは、ＰＱＱを大量に生成することができる化学プロセスの開発を必要とする。
ＰＱＱの最初の完全な合成は、Corey et al. [J. Am. Chem. Soc. 103 (1981), 5599 -5600]によって報告された。Corey刊行物のとおり、ＰＱＱは、ミリグラム（ｍｇ）スケールで合成され、市販の出発物質からのＰＱＱの合成において関与する工程の数は１０であった。
その後、９工程方法によるＰＱＱの合成が、Martin et al., Helv, Chem, Acta 76 (1993), 1667によって報告された。しかしながら、ここに記載された合成経路は、上述のCoreyの経路と非常に類似しており、最終化合物の単離には非常に複雑で面倒な後処理手順が関与する。
Kempf et al.（ＷＯ２００６／１０２６４２Ａ１）が、ＰＱＱの合成を記載する。この出願は、CoreyおよびMartinの経路の組み合わせを介した、ＰＱＱの大スケール合成を主に開示する。当該出願は、さらに最終化合物の硫酸での精製をクレームする。しかしながら、当該合成法には、多数の工程が関与し、進歩した中間体の単離には、退屈な後処理手順も関与する。
したがって、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）および関連化合物を得るための、より良い、より単純な合成経路に、非常に大きな必要性があることが観察される。本開示は、従来技術の欠点を克服することを目的として、ＰＱＱおよび関連化合物の合成に用いることができる式Ｉの化合物を提供する。したがって、本開示は、前記化合物の製造のための最小の工程を有する、改善され、費用効果的な合成経路を提供することが可能である。
開示の説明
したがって、本開示は、式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
の化合物、
または、その互変異性体、塩、異性体、類似体、または誘導体；
式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
の化合物、
または、その互変異性体、塩、異性体、類似体、または誘導体
を得るプロセスであって、
前記プロセスが、式ＩＩＩの化合物をエステルおよび塩基と反応させ、式Ｉの化合物を得ることを含む前記プロセス
式中、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アロルキルオキシ、ヘテロアリールオキシを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；および
式Ｉまたはその互変異性体、塩、異性体、類似体、または誘導体を介して、式ＩＶの化合物を調製するためのプロセスであって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
前記プロセスが以下の工程を含む：
ａ．式ＩＩの化合物をニトロ化混合物と反応させ、式ＩＩＩの化合物を得ること、
式中、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アロルキルオキシ、ヘテロアリールオキシを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；
ｂ．式ＩＩＩの化合物をエステルおよび塩基と反応させ、式Ｉの化合物またはその互変異性体、塩、異性体、類似体、または誘導体を得ること、
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、および
ｃ．式Ｉの化合物を還元剤と反応させ、式ＩＶの化合物を得ること、
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
前記プロセス、
に関する。
図１は、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）および対応する塩を合成する本方法を表す図である。 図２は、ＰＱＱ形成のための短縮合成経路を表す図である。 図３は、５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および対応する塩を合成する本方法を表す図である。 図４は、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステルおよび対応する塩を合成する本方法を表す図である。 図５は、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸および対応する塩を合成する本方法を表す図である。
本開示の詳細な説明
本開示は、式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
の化合物
または、その互変異性体、塩、異性体、類似体、または誘導体に関する。
本開示は、式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
の化合物、
または、その互変異性体、塩、異性体、類似体、または誘導体
を得るプロセスであって、
前記プロセスが、式ＩＩＩの化合物をエステルおよび塩基と反応させ、式Ｉの化合物を得ることを含む、
式中、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アロルキルオキシ、ヘテロアリールオキシを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
前記プロセスにも関する。
本開示の一態様において、上記のエステルは、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジアリル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジベンジル、シュウ酸ジイソプロピルおよびシュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを含む群またはこれらのあらゆる組み合わせから選択されるシュウ酸エステルであり；塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムベンジルオキシド、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される。
本開示の一態様において、上記プロセスを、約−２０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約４０℃の範囲の温度において、約６０分〜約７２時間、好ましくは約６０分〜約１６時間の範囲の期間で実施する。
本開示の他の態様において、上記プロセスは、式Ｉの化合物の単離をさらに含む；ここで単離は、急冷、濾過および抽出を含む群またはこれらの行為のあらゆる順序でのあらゆる組み合わせから選択される行為によって実施する。
本開示は、式Ｉ、または、その互変異性体、塩、異性体、類似体、または誘導体を介した、式ＩＶの化合物を調製するためのプロセスにさらに関し、
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
前記プロセスは以下の工程を含む：
ａ．式ＩＩの化合物をニトロ化混合物と反応させ、式ＩＩＩの化合物を得ること、
式中、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アロルキルオキシ、ヘテロアリールオキシを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；
ｂ．式ＩＩＩの化合物をエステルおよび塩基と反応させ、式Ｉの化合物またはその互変異性体、塩、異性体、類似体、または誘導体を得ること、
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；および
ｃ．式Ｉの化合物を還元剤と反応させ、式ＩＶの化合物を得ること、
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い。
本開示の一態様において、上記のニトロ化混合物は、硝酸および硫酸、硝酸カルシウムおよび酢酸、および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む群、またはこれらの混合物のあらゆる組み合わせから選択され；工程（ｂ）におけるエステルは、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジアリル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、およびシュウ酸ジイソプロピルを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択されるシュウ酸エステルであり；工程（ｂ）の塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムベンジルオキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択され；工程（ｃ）における還元剤は、パラジウム、パラジウム炭素、ニッケル、亜ジチオン酸ナトリウム、鉄／塩酸、亜鉛／酢酸および塩化スズ／塩酸を含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される。
本開示の他の態様において、上記プロセスの工程（ｃ）は、以下の行為をさらに含む：
ｉ．カップリング剤の存在下で、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換すること、
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、を含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない；
ｉｉ． 式Ｖの化合物を酸化剤と反応させ、式ＶＩの化合物を得ること
式中、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；
および
ｉｉｉ．式ＶＩの化合物を加水分解し、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）または４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル、またはこれらの塩を得ること。
本開示のさらなる他の態様において、上記プロセスの工程ｃ）は、以下の行為をさらに含む：
ｉ．イソシアン酸クロロスルホニルの存在下で、式ＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換すること
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない；および
ｉｉ．式ＶＩＩの化合物をブロモ酢酸エチルおよびパラジウム炭素と反応させ、５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸化合物またはその塩を得ること。
本開示のさらなる他の態様において、上記プロセスの工程（ｃ）は、以下の行為をさらに含む：
ｉ．カップリング剤の存在下で、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換すること
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない；
ｉｉ．式Ｖの化合物を酸化剤と反応させ、式ＶＩの化合物を得ること
式中、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；
ｉｉｉ．式ＶＩの化合物を加水分解し、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）またはその塩を得ること；および
ｉｉｉ．エタノールの存在下で、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）を還流し、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸またはその塩を得ること。
本開示の一態様において、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸および５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の塩は、グルコサミン、ナトリウム、カルシウム、カリウムを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される。
本開示の一態様において、上記のカップリング剤は、４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジメチルエステル、酢酸銅、４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジエチルエステル、４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジイソプロピルエステルおよび４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択され；酸化剤は、硝酸セリウムアンモニウムであり；加水分解を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される塩基の存在下で実施する。
本開示のさらなる他の態様において、上記プロセスを、水、テトラヒドロフラン、メタノール、ベンジルアルコール、エタノール、三級ブタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび酢酸を含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される溶媒の存在下で実施する。
本開示のさらなる他の態様において、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステルおよび５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸の上述の合成の工程（ｉ）を、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸を含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される酸の存在下で実施する。
本開示のさらなる他の態様において、式ＩＶ、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸および５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の上述の合成を、約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約３０分〜約７２時間、好ましくは約３０分〜約２４時間の範囲の期間で実施する。
本開示のさらなる他の態様において、式ＩＶ、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸および５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の上述の合成は、得られた対応する化合物の沈殿または単離またはこれらの組み合わせの行為をさらに含む；ここで単離は、水の添加、急冷、濾過および抽出を含む群、またはこれらの行為のあらゆる順序でのあらゆる組み合わせから選択される行為によって実施する。
本開示の目的において、式Ｉの化合物およびその互変異性体、塩、異性体、類似体、または誘導体を提供し、ここで、前記化合物は、ＰＱＱおよびその塩の合成などの様々な用途において用いられる。本開示は、前記式Ｉ化合物の合成方法も提供する。
本発明の他の目的において、式Ｉの化合物は、複数の薬学的に重要な化合物、例えば：
１） ５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 （１１）
２） ４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル （１６）
３） ５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸 （１８）
および
これらの対応する塩
の効率的な合成のための工業的に有用な出発化合物として役立つ。
本開示の一態様において、式Ｉの互変異性体も提供する：
式Ｉのケト−エノール互変異性体
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い。
本開示の他の目的において、式Ｉ ［３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル］を中間体化合物として使用したピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）の合成を提供する。本記載は、ＰＱＱの塩（例えばナトリウム塩）の合成のためのプロセスも提供する。より具体的には、式Ｉの中間体を使用したＰＱＱの合成は、たった６つの工程において行われ、より短い時間および低い費用で純粋な化合物を得る。ＰＱＱを作る本合成は環境に優しく、安全で、費用対効果が高い。本態様を特定の例示的な態様に言及して説明しているが、様々な実施形態のより広い精神及び範囲から逸脱することなく、これらの実施形態に対して様々な修正および変更がなされ得ることは明らかであろう。
上述のとおり、式Ｉの化合物は、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）およびその塩の合成のために用いられる。特に、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）およびその塩の調製のための合成プロセスは、中間体としての式Ｉの化合物に関与する。さらに、本開示において説明された、ＰＱＱおよび対応する塩の調製のためのプロセスは、費用対効果が高く、効率的である。
本開示の一態様において、本明細書において開示される様々な化学化合物および中間体は以下のとおりである：
［３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル］
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
式中、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アロルキルオキシ、ヘテロアリールオキシを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
式中、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アロルキルオキシ、ヘテロアリールオキシを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
式中、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
本開示の他の態様において、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）の調製のための全体的な合成スキームは、以下の６つの工程を含む：
工程１
適切な溶媒の存在下で、約−１０℃〜約８０℃の温度で、約３０分〜４８時間の範囲の期間で、式ＩＩの化合物を適切なニトロ化混合物で処理することにより、式ＩＩＩの化合物を調製する。好ましくは、当該反応は、約−１０℃〜約５０℃の温度で、３０分〜２時間の期間で実施する。
本開示の一態様において、好ましいニトロ化混合物は、硝酸および硫酸、硝酸カルシウムおよび酢酸、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび同類のものの混合物から選択されるが、これらに限定されない。さらに、当該反応のための好ましい溶媒は、水、酢酸および同類のものから選択されるが、これらに限定されない。反応の完了後、反応混合物の水への添加、および式ＩＩＩの沈殿した化合物の濾過などの好適な技術によって、式ＩＩＩの化合物を単離する。
さらに、式ＩＩおよび式ＩＩのＲ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アロルキルオキシ、ヘテロアリールオキシを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
工程２
溶媒の存在下で、約−２０℃〜約１００℃の温度で、約６０分〜約７２時間の範囲の期間での、式ＩＩＩの化合物の好適なシュウ酸エステルおよび好適な塩基との反応により、式Ｉの化合物を直接合成する。当該反応を、好ましくは約０℃〜約４０℃の温度で、約１時間〜約３６時間の期間で実施する。
本開示の一態様において、好適なシュウ酸エステルは、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチルおよび同類のものから選択されるが、これらに限定されない。さらに、好適な塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよび同類のものから選択されるが、これらに限定されない。さらに、反応に好適な溶媒は、メタノール、ベンジルアルコール、三級ブタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよび同類のものから選択されるが、これらに限定されない。
他の態様において、反応の完了後、反応混合物を酸で急冷すること、濾過、溶媒での抽出などの好適な技術により、式Ｉの化合物を単離するか、またはそのまま次の工程に進む。生成物の抽出のための溶媒は、エステルまたはハロゲン化溶媒から選択されるが、これらに限定されない。好ましくは、使用される溶媒は酢酸エチルまたはジクロロメタンである。
さらに、式ＩのＲ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
工程３
好適な溶媒中で、約−１０℃〜約８０℃の温度で、約６０分〜約７２時間の範囲の期間で、式Ｉの化合物を、好適な還元剤で処理することにより、式ＩＶの化合物を調製する。当該反応は、好ましくは約０℃〜約５０℃の温度で、約１時間〜約１６時間の期間で実施する。
本開示の一態様において、好適な還元剤は、水素圧力下でのパラジウム炭素またはラネー−ニッケル、パラジウム、ジチオン酸ナトリウム、鉄／塩酸、亜鉛／酢酸、塩化スズ／塩酸および同類のものから選択されるが、これらに限定されない。当該反応のために好適な溶媒は、メタノール、ベンジルアルコール、エタノール、三級ブタノール、メタノールおよびジクロロメタンの混合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸および同類のものから選択されるが、これらに限定されない。他の態様において、反応完了後、濾過などの好適な技術によって式ＩＶの化合物を単離するか、またはそのまま次の工程に進む。さらに、当該生成物の濾過のための溶媒は、エタノール、メタノールまたは同類のものから選択されるが、これらに限定されない。
さらに、式ＩＶのＲ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
工程４
好適な溶媒中の好適な酸の存在下で、約−１０℃〜約８０℃の温度で、約６０分〜約７２時間の期間で、式ＩＶの化合物を、カップリング剤として好適な４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸エステルとカップリングすることにより、式Ｖの化合物を調製する。当該反応は、好ましくは約０℃〜約５０℃の温度で、約１時間〜約２４時間の範囲の期間で実施する。
一態様において、好適なカップリング剤は、４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジメチルエステル、酢酸銅、４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジエチルエステル、および同類のものから選択されるが、これらに限定されない。さらに、当該反応のために好適な溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリルおよび同類のものから選択されるが、これらに限定されない。当該反応のための好適な酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸および同類のものから選択される。他の態様において、反応の完了後、溶媒での濾過などの好適な技術により式Ｖの化合物を単離するか、またはそのまま次の工程に進む。さらに、当該生成物の濾過のための溶媒は、エタノール、メタノールおよび同類のものから選択されるが、これらに限定されない。
さらに、式Ｖのもと、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
工程５
好適な溶媒中で、約−１０℃〜約８０℃の温度で、約３０分〜約４８時間の期間で、式Ｖの化合物の好適な酸化剤での酸化的脱メチル化により、式ＶＩの化合物を調製する。当該反応は、好ましくは、約−１０℃〜約０℃の温度で、約１時間〜約４時間の期間で実施する。
一態様において、好適な酸化剤は、硝酸セリウムアンモニウムまたは同類のものから選択されるが、これらに限定されない。当該反応のための好適な溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジクロロメタンの混合物および同類のものから選択されるが、これらに限定されない。反応の完了後、溶媒での濾過、溶媒での抽出などの好適な技術により、式ＶＩの化合物を単離するか、またはそのまま次の工程に進む。さらに、当該生成物の抽出のための溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムおよび同類のものから選択されるが、これらに限定されない。さらに、当該生成物の濾過のための溶媒は、アセトニトリル、エチルアセテート、水および同類のものから選択されるが、これらに限定されない。
さらに、式ＶＩのもと、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない。
工程６
好適な溶媒中、約１０℃〜約１５０℃の温度で、約６０分〜約７２時間の範囲の期間で、式ＶＩの化合物の好適な塩基での塩基加水分解により、化合物ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）を調製する。当該反応は、好ましくは約１０℃〜約１００℃の温度で、約１時間〜約２４時間の期間で実施する。
一態様において、好適な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび同類のものから選択されるが、これらに限定されない。当該反応のための好適な溶媒は、水、テトラヒドロフラン、メタノール、ベンジルアルコール、三級ブタノール、エタノール、水およびエタノールの混合物および同類のものから選択されるが、これらに限定されない。反応の完了後、反応塊を、塩酸、臭化水素酸、リン酸および同類のものなどの好適な酸で急冷することにより、化合物ＰＱＱを沈殿させる。溶媒での濾過などの好適な技術により、沈殿したＰＱＱを単離する。沈殿したＰＱＱの濾過のための溶媒は、アセトニトリル、エチルアセテート、水および同類のものから選択されるが、これらに限定されない。
工程６’（ＰＱＱの塩の合成）
好適な溶媒系（水、エタノール、メタノールまたは溶媒の混合物）中、適切な反応条件下で、好適な塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム）での式ＶＩの化合物の塩基加水分解により、ＰＱＱ塩を調製する。例えば、化合物ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）ジナトリウム塩は、約１０℃〜約１５０℃の温度で、約６０分〜約７２時間の範囲の期間で、式ＶＩの化合物の適切な溶媒中の炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの適切な塩基の溶液での塩基加水分解により調製する。当該反応は、好ましくは、約１０℃〜１００℃の温度で、約１時間〜約２４時間の期間で実施する。
式中、ｎ＝１、ｍ＝２およびＲ５はＮａ＋
４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）ジナトリウム
一態様において、好適な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび同類のものから選択されるが、これらに限定されない。当該反応のための好適な溶媒は、水、テトラヒドロフラン、メタノール、ベンジルアルコール、三級ブタノール、エタノール、水およびエタノールの混合物および同類のものから選択されるが、これらに限定されない。反応の完了後、反応塊のｐＨを塩酸、臭化水素酸、リン酸および同類のものなどの好適な酸で調製することにより（ｐＨ＝３．０〜３．５）、化合物ＰＱＱジナトリウムを沈殿させる。溶媒での濾過等の好適な技術により、沈殿したＰＱＱジナトリウムを単離する。沈殿したＰＱＱジナトリウムの濾過のための溶媒は、アセトニトリル、水および同類のものから選択されるが、これらに限定されない。
本開示の一態様において、中間体化合物３：（３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル）を使用したＰＱＱの短縮合成方法を図２に提供する。他の態様において、中間体化合物３は、化合物１（３−フルオロトルエン）を使用した２つの工程で合成する。
上述のとおりＰＱＱの合成のために、一連の６つの工程が使用される。特定の化合物／中間体を使用した合成スキームを図１に提供する。一態様において、「工程１」のための出発材料は、特定の濃度での１−フロウロ−３−メチル−ベンゼンであり、反応１において、これを特定の濃度および温度で、および特定の期間で、ニトロ化混合物に添加する。反応混合物を冷却し、生成物を沈殿させ、これをさらに濾過して、真空下で乾燥し、ヘキサンで洗浄し、不純物を取り除き、化合物２を得る。
他の態様において、化合物２を溶媒（メタノールなど）に懸濁し、ナトリウムメトキシドおよびシュウ酸ジエチルと、特別な温度および特別な濃度で反応させ、本明細書において化合物３として注釈付された中間体化合物を得る。例示的な例において、化合物３の化学名は、「３−（５−メトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル」である。
一態様において、水素雰囲気下で、化合物３を、特定比率のジクロロメタンおよびメタノールの混合物中の１０％Ｐｄ／Ｃと反応させ、化合物４を得る。
他の態様において、詳細な説明の欄において、詳細に説明した通り、一連の反応を特定の化合物およびジクロロメタンに溶解した化合物４で実施し、化合物５を得る。他の態様において、この出願の詳細な説明において記した通り、化合物５をアセトニトリルに溶解し、特定の濃度を有する一連の溶液で特定の期間反応させ、化合物６を得る。例示的な態様において、化合物３を出発材料として用い、化合物４、化合物５、および化合物６を作り、そして、６つ目の工程で、ＰＱＱを合成する。
さらなる他の態様において、ＰＱＱのナトリウム塩を、炭酸ナトリウムおよび／または水酸化ナトリウムを使用して作る。
例示的な態様において、５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸およびこれらの塩などの化合物を合成するために、式Ｉを中間体として使用する。前記化合物の合成を、図３、図４および図５にそれぞれ表す。
本明細書において開示された、化合物、中間的な化合物、ＰＱＱ、５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸, ４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル, ５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸および対応する塩を作るためのプロセスおよび方法を、様々な側面を達成するための任意の手段で実現することができ、これを実施して、当該化合物を大規模に生成することができる。他の特徴は、添付の図面から、および詳細な説明から明らかになるであろう。
本開示を、さらに以下の例の助けを借りて詳述する。しかし、例は本開示の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
例
例１： １−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼン［式ＩＩＩ、式中、Ｒ３はＦである］の調製
硝酸６７％（約２５０ｍＬ、５．６ｍｏｌ）を、約２５〜３０℃の温度で、機械的撹拌機を備えた３首丸底フラスコに充填する。濃硫酸（約３６０ｍＬ、６．７５ｍｏｌ）を、その後、約３０分かけて約０℃で滴下する。得られたニトロ化混合物に、１−フルオロ−３−メチル−ベンゼン［式ＩＩ、式中、Ｒ３はＦである］（約１００ｍＬ、０．９ｍｏｌ）を約２０分かけて約１０〜２０℃の範囲の温度で滴下する。
得られた反応混合物を約２０〜２５℃の範囲の温度で約３０分間にわたって撹拌する。反応の完了を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターする（溶媒系として石油エーテル中１０％酢酸エチル）。その後、反応混合物を粉砕した氷（約３．０Ｌ）に注ぎ、生成物を沈殿させた。沈殿した生成物を濾過し、ハウス真空下で乾燥させる（約２時間）。得られた生成物を、洗浄のためにｎ−ヘプタン（約１．０Ｌ）中に懸濁させ、濾過する。同じヘキサン洗浄（約２×１．０Ｌ）を約２回繰り返し、非極性不純物を除去する。濾過して得られた生成物［１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼン（約１２９ｇ、７１％）を、次の工程に移動する。
例２
例２Ａ： ３−（５−メトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル［式Ｉ、式中Ｒ１は−ＣＨ ３ であり、Ｒ２は−ＣＨ ３ である］の調製
メタノール（約１．５Ｌ）中の１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロベンゼン（約１００．０ｇ、０．５ｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（約１０８ｇ、１．９ｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（約１３６ｍｌ、１．０ｍｏｌ）を約−１０℃の温度で添加する。得られたオレンジ色の懸濁液をゆっくりと約２時間で約１５〜２０℃の温度に到達させ、連続的な撹拌を約１５〜２０℃の温度で約１６時間にわたって実施する。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌ（約２００ｍＬ）で急冷し、得られた沈殿した固体を濾過し、ハウス真空下で乾燥し、生成物［３−（５−メトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル］を淡黄色固体（約１２５ｇ、８５％）として得る。
ＨＰＬＣ分析法：
１．１ クロマトグラフィーの条件
カラム ： NERTSIL C8、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ ： 水中の２０ｍＭ無水リン酸アンモニウム（ｐＨ−２．１）
移動相Ｂ ： アセトニトリル
流速 ： ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
注入量 ： ５μＬ
カラム温度 ： ２５℃
検出波長 ： ２１０ｎｍ
希釈剤 ： アセトニトリル１００％
実行時間 ： ３０分
１．２ 勾配プログラム
１．３ 移動相の調製
・ 移動相Ａの調製（水中２０ｍＭのリン酸二水素アンモニウム（ｐＨ−２．１）
１０００ｍＬの水を含む１０００ｍＬの清潔で乾燥した１リットルの移動相ボトルに、リン酸二水素アンモニウム約２．３ｇを正確に計量し、オルトリン酸でｐＨを２．１に調整する。
・ 移動相Ｂの調製（アセトニトリル）
清潔で乾燥した１リットルの移動相ボトルに１０００ｍＬのアセトニトリルを移す。
１．４ 試料の調製
試料約２０ｍｇを正確に計量し、１００ｍＬのメスフラスコに移動し、４０ｍＬの希釈剤を添加し、溶解し、同一の希釈剤で容量を埋め合わせる。
例２Ｂ： ３−（５−メトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル［式Ｉナトリウム塩、式中、Ｒ１は−ＣＨ ３ であり、Ｒ２は−ＣＨ ３ である］の調製
メタノール（約５０ｍＬ）中の１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（約４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（約４．３ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（約５．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を約０℃の温度で添加する。得られたオレンジ色の懸濁液をゆっくりと約２時間で約１５〜２０℃の温度に到達させ、連続的な撹拌を約１５〜２０℃の温度で約１６時間にわたって実施する。反応の完了をＴＬＣでモニターした。得られた沈殿した固体を濾過し、ハウス真空下で乾燥し、生成物［２−ヒドロキシ−３−（５−メトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルのナトリウム塩］を茶色固体（約５．０ｇ、８６％）として得る。
例２Ｃ： ３−（５−エトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル［式Ｉ、式中、Ｒ１は−ＣＨ ２ ＣＨ ３ であり、Ｒ２は−ＣＨ ２ ＣＨ ３ である］の調製
エタノール（約１．５Ｌ）中の１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（約１００．０ｇ、０．５ｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（約１３６ｇ、１．９ｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（約１３６ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を約０℃の温度で添加する。得られたオレンジ色の懸濁液をゆっくりと約２時間で約１５〜２０℃の温度に到達させ、連続的な撹拌を約１５〜２０℃の温度で約２４時間にわたって実施する。反応混合物を１．５ＮＨＣｌ（約２００ｍＬ）で急冷し、得られた沈殿した固体を濾過し、ハウス真空下で乾燥し、生成物［３−（５−エトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル］を淡黄色固体（約１２６ｇ、７６％）として得る。
例２Ｄ： ３−（５−メトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル［式Ｉ、式中Ｒ１は−ＣＨ ３ であり、Ｒ２は−ＣＨ ２ ＣＨ ３ である］の調製
メタノール（０．５Ｌ）中の１−フルオロ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の懸濁液に、メタノール（０．５ｍＬ）中のＫＯＨ（５６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２５〜３０℃で滴下する。そして、得られた懸濁液を室温で３０分間にわたって撹拌する。反応混合物を０〜５℃の水で急冷し、反応混合物を濾過し、真空下で乾燥し、１−メトキシ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼンをオフホワイトの固体（１０１ｇ、９５％）として得る。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の１−メトキシ−５−メチル−２，４−ジニトロ−ベンゼン（１００ｇ、０．４７ｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１４３ｇ、０．９４ｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１２９ｍＬ、０．９４ｍｏｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物を１６時間にわたり２５〜３０℃で撹拌した。そして、反応混合物を１．５ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝２．０）で急冷し、ジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶媒の蒸発によって得られた残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、３−（５−メトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを黄色固体（１１７ｇ、８０％）として得た。
例３
例３Ａ： ６−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル［式ＩＶ、式中、Ｒ１は−ＣＨ ３ であり、Ｒ２は−ＣＨ ３ である］の調製
ジクロロメタンおよびメタノール（約１．５Ｌ）の混合物中の３−（５−メトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（約１００．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（約３０ｇ、５０％ｗｅｔ）を約２５℃で添加する。反応混合物を水素雰囲気下で、約２５℃の温度で約４時間にわたり撹拌する。得られた反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮し、生成物［６−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル］を黄色固体（約５９ｇ、８０％）として得た。
例３Ｂ： ６−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル［式ＩＶ、式中、Ｒ１は−ＣＨ ３ であり、Ｒ２は−ＣＨ ３ である］の調製
エチルアセテート（２０Ｌ、２０ｖｏｌ）中の３−（５−メトキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｋｇ、１ｅｑ、３．３５３モル）の溶液に、メタノールおよびエチルアセテートで前もって洗浄したラネーニッケル（１．０Ｋｇ、１００％）を添加した。反応混合物を、約２５〜３５℃で、２ｋｇ／ｃｍ２Ｈ２の圧力で約６時間撹拌した。反応の完了を、ＨＰＬＣにより行った。反応塊をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で２容量まで濃縮し、ヘキサン（６Ｌ）を添加し、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、約４５〜５０℃で８時間乾燥した（６００ｇ、８０％）。
例４： ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル［式Ｖ、式中、Ｒ１は−ＣＨ ３ であり、Ｒ２は−ＣＨ ３ であり、Ｒ４はＣＨ ３ である］の調製
ジクロロメタン（約２．６４Ｌ）中の６−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（約２６４．０ｇ、１．１８ｍｏｌ）の溶液に、４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジメチルエステル（約２２７．０ｇ、１．３ｍｏｌ）を約２５℃で添加する。反応混合物を約２５℃において、約１６時間にわたって撹拌した。そして、反応混合物を減圧下で最小量（５００ｍＬ）まで濃縮し、反応塊をヘキサンで沈殿させ、濾過した。
濾過により得られた沈殿物をギ酸（１．２Ｌ）に溶解し、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（１１９ｇ、０．５９ｍｏｌ）を反応塊に添加し、約２５℃で約４８時間撹拌した。反応塊を１５〜２０℃の水（２．５Ｌ）にゆっくりと添加し、固体を濾過した。得られた固体をメタノール（２．５Ｌ）およびアンモニア水溶液（３００ｍＬ）の混合物で洗浄し、１２時間、４５〜５０℃で、減圧下で乾燥し、生成物［５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル］を淡黄色固体（約３５０ｇ、８０％）として得た。
例５
例５Ａ： ４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル［式ＶＩ、式中、Ｒ２は−ＣＨ ３ であり、Ｒ４は−ＣＨ ３ である］の調製
アセトニトリル（ＡＣＮ）（約７．５Ｌ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（約２５０ｇ、０．６７ｍｏｌ）の懸濁液に、約２．２５Ｌの水中の硝酸セリウムアンモニウム（約１．８３ｋｇ、３．３５ｍｏｌ）の溶液を約３０分間にわたって、約−５℃で添加する。反応混合物を約−５℃で約１．５時間にわたって撹拌する。その後、得られた反応塊を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル］を明るいオレンジ色の固体（約１４５ｇ、５８％）として得る。
例５Ｂ： ４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル［式ＶＩ、式中Ｒ２は−ＣＨ ３ であり、Ｒ４は−ＣＨ ３ ］である］の調製
アセトニトリル（１０Ｌ）およびＤＣＭ（１０Ｌ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１ｅｑ、２．６８６ｍｏｌ）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（５．８９ｋｇ、４．０ｅｑ、１０．７４ｍｏｌ、６Ｌの水に溶解）の溶液を約−２５〜−２０℃でゆっくりと添加し、同じ温度で約１時間撹拌した。反応塊をＤＣＭ（３０Ｌ、３０ｖｏｌ）で希釈した。反応塊に水（１０Ｌ、１０ｖｏｌ）を添加し、層を分離させた。有機層を１．５ＮのＨＣｌ溶液（５Ｌ、５ｖｏｌ）で二度、および水（５Ｌ、５ｖｏｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をエチルアセテート（４Ｌ、４ｖｏｌ）で懸濁し、濾過し、４５〜５０℃で８時間、減圧下で乾燥し、生成物を明るいオレンジ色の固体（５５０ｇ、５５％）として得た。
例６： ４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）の調製

水（約４．５Ｌ）中の炭酸カリウム（約４３９ｇ、３．１８ｍｏｌ）の溶液に、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（約２００ｇ、０．５３ｍｏｌ）を約２５℃で添加する。反応混合物を、約８０℃で約１２時間の期間にわたって撹拌する。反応の完了をＨＰＬＣでモニターする。その後、反応混合物を１Ｎの塩酸で酸性化（ｐＨ：２．５）して、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸］を暗赤色固体（約１６０ｇ、９１％）として沈殿させる。
ＨＰＬＣ分析法：
１．１ 方法のアウトライン
この方法は、高速液体クロマトグラフィーによるパーセント純度（面積％）の決定に適用可能である。この方法は、逆相ＨＰＬＣを使用する。
１．２ クロマトグラフィーの条件
カラム ： Atlantis C18、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
移動相Ａ ： 水中の０．１％トリフルオロ酢酸
移動相Ｂ ： メタノール
流速 ： １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
注入量 ： ２０μＬ
カラム温度 ： ２５°Ｃ
検出波長 ： ２５０ｎｍ
希釈剤 ： 水：アセトニトリル：８０：２０
実行時間 ： ４０分
１．３ 勾配プログラム
１．４ 移動相の調製
・ 移動相Ａの調製（水中の０．１％ＴＦＡ）
１ｍＬのトリフルオロ酢酸を、１０００ｍＬの水を含む１０００ｍＬの清潔で乾燥した１リットルの移動相ボトルに移す。超音波処理し、０．４５μｍのメンブレンフィルターで濾過し、脱ガスする。
・ 移動相Ｂの調製（メタノール）
清潔で乾燥した１リットルの移動相ボトルに１０００ｍＬのメタノールを移す。
・ 希釈剤の調製
清潔で乾燥した１リットルの移動相ボトルに、４００ｍＬの水および１００ｍＬアセトニトリルを移す。しっかりと振って混合し、超音波処理する。
１．５ 試料の調製
約５０ｍｇの試料を正確に計量し、１００ｍＬのメスフラスコに移動し、４０ｍＬの希釈剤を添加し、溶解し、同一の希釈剤で容量を埋め合わせる。
例７：
（Ａ） ４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム （ＰＱＱ．２Ｎａ）の調製
ここで、ｎ＝１、ｍ＝２およびＲ５はＮａ＋である。
１０％炭酸ナトリウム溶液（１５Ｖｏｌ）中の４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１ｅｑ、２．６８６ｍｏｌ）の溶液を約７０〜７５℃まで約１６時間の期間にわたって加熱する。反応の完了をＨＰＬＣでモニターする。その後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ：３．０〜３．５）し、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム］を暗赤色固体（約０．８５Ｋｇ、８５％）として沈殿させる。
（Ｂ） ４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム （ＰＱＱ．２Ｎａ）の調製
ここで、ｎ＝１、ｍ＝２およびＲ５はＮａ＋である
３．５％水酸化ナトリウム溶液（１５Ｖｏｌ）中の４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸トリメチルエステル（１．０ｋｇ、１ｅｑ、２．６８ｍｏｌ）の溶液を、約２５℃で約３時間の間にわたって撹拌する。反応の完了をＨＰＬＣでモニターする。その後、反応混合物を約１時間の期間にわたって、１２Ｎの塩酸で酸性化（ｐＨ：３．０〜３．５）し、生成物［４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸二ナトリウム］を暗赤色固体（約０．８８Ｋｇ、８８％）として沈殿させる。
上述の例１〜７に基づいて、中間化合物（式Ｉ）、ＰＱＱおよびＰＱＱのナトリウム塩の様々な合成工程が、様々な溶媒および塩を達成するための手段を用いて実施されてもよいことが理解されるであろう。したがって、明細書および図面は限定的な意味ではなく例示としてみなされるべきである。
例８
ＰＱＱ合成の本プロセスの従来技術との比較研究
表２は、ＰＱＱ合成の既知の手順に対する、本ＰＱＱ合成の利点を示す比較を提供する。
表２
上記の表に基づいて、従来技術の方法と比較して、ＰＱＱ合成の本プロセスは迅速であり、サイクルタイムを顕著に削減し、費用対効果が高く、環境に優しく、安全であることが観察できる。
結論として、本開示は、式Ｉの化合物、その互変異性体、塩、異性体、類似体または誘導体を提供し、ここで、前記化合物は、複数の医薬化合物の効率的な合成のために、工業的に有用な出発物質になるような様々な用途において非常に有用である。特定の態様において、本開示は、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸およびこれらの対応する塩の式Ｉを介した合成を目指している。さらに本開示は、特定の化合物−ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）およびその塩を得るための最小限の工程（６工程）の合成プロセスを開示する。本開示において説明された前記合成経路は、改善されており、費用対効果が高く、効率的である。最後に、本プロセスによって合成される特定の化合物ＰＱＱは、神経保護、心臓保護、ミトコンドリア生合成、記憶、注意および認知の向上、栄養補助食品（ニュートラシューティカル）等の多くの用途を有している。

Claims (16)

  1. 式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
    の化合物、
    または、その互変異性体、または塩。
  2. 式Ｉ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
    の化合物
    または、その互変異性体、または塩
    を得るプロセスであって、
    前記プロセスが、式ＩＩＩ
    式中、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アロルキルオキシ、ヘテロアリールオキシを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
    の化合物をエステルおよび塩基と反応させ、式Ｉの化合物を得ることを含む、
    前記プロセス。
  3. エステルが、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジアリル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジベンジル、シュウ酸ジイソプロピル、およびシュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを含む群またはこれらのあらゆる組み合わせから選択されるシュウ酸エステルであり；塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムベンジルオキシド、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される、請求項２に記載のプロセス。
  4. プロセスを、−２０℃〜１００℃の範囲の温度で、６０分〜７２時間の範囲の期間で実施する、請求項２に記載のプロセス。
  5. プロセスが、式Ｉの化合物の単離をさらに含み；ここで、急冷、濾過および抽出を含む群から選択される行為または、これらの行為のあらゆる順序でのあらゆる組み合わせによって単離を実施する、請求項２に記載のプロセス。
  6. 式Ｉ、またはその互変異性体、塩を介する、式ＩＶ
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い、
    の化合物を調製するプロセスであって、
    前記プロセスが、
    ａ．式ＩＩの化合物をニトロ化混合物と反応させ、式ＩＩＩの化合物を得ること、
    式中、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アロルキルオキシ、ヘテロアリールオキシを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；
    ｂ．式ＩＩＩの化合物をエステルおよび塩基と反応させ、式Ｉの化合物またはその互変異性体、塩を得ること、
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；および
    ｃ．式Ｉの化合物を還元剤と反応させ、式ＩＶの化合物を得ること、
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い
    の工程を含む、前記プロセス。
  7. 工程（ａ）におけるニトロ化混合物が、硝酸および硫酸、硝酸カルシウムおよび酢酸、および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を含む群またはこれらの混合物のあらゆる組み合わせから選択され；工程（ｂ）におけるエステルが、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジアリル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、およびシュウ酸ジイソプロピルを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択されるシュウ酸エステルであり；工程（ｂ）における塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムベンジルオキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択され；工程（ｃ）における還元剤が、パラジウム、パラジウム炭素、ニッケル、亜ジチオン酸ナトリウム、鉄／塩酸、亜鉛／酢酸および塩化スズ／塩酸を含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される、請求項６に記載のプロセス。
  8. 工程（ｃ）が、
    ｉ．カップリング剤の存在下で、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換すること、
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない；
    ｉｉ． 式Ｖの化合物を酸化剤と反応させ、式ＶＩの化合物を得ること、
    式中、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；
    および
    ｉｉｉ．式ＶＩの化合物を加水分解し、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）または４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸２−アリルエステル、またはこれらの塩を得ること、
    の行為をさらに含む、請求項６に記載のプロセス。
  9. 工程ｃ）が、
    ｉ．イソシアン酸クロロスルホニルの存在下で、式ＩＶの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換すること
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない；および
    ｉｉ．式ＶＩＩの化合物をブロモ酢酸エチルおよびパラジウム炭素と反応させ、５−ヒドロキシ−６−（１，１，４−トリオキソ−１ラムダ＊６＊−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩を得ること
    の行為をさらに含む、請求項６に記載のプロセス。
  10. 工程ｃ）が、
    ｉ．カップリング剤の存在下で、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換すること
    式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から個別に選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良いが、これらに限定されない；
    ｉｉ．式Ｖの化合物を酸化剤と反応させ、式ＶＩの化合物を得ること
    式中、Ｒ２は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アルカリル、置換アルカリル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；Ｒ４は、水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルケニル、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜８アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキルを含む群から選択され、ここでこれらの各々は、任意に置換されても良い；
    ｉｉｉ．式ＶＩの化合物を加水分解し、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）またはその塩を得ること、および
    ｉｉｉ．エタノールの存在下で、４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸（ＰＱＱ）を還流し、５−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸またはその塩を得ること
    の行為をさらに含む、請求項６に記載のプロセス。
  11. 塩が、グルコサミン、ナトリウム、カルシウム、カリウムを含む群またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される、請求項８、９または１０に記載のプロセス。
  12. カップリング剤が、４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジメチルエステル、酢酸銅、４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジエチルエステル、４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジイソプロピルエステルおよび４−オキソ−ペンタ−２−エン二酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択され；酸化剤が、硝酸セリウムアンモニウムであり；加水分解が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む群、またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される塩基の存在下で実施される、請求項８または１０に記載のプロセス。
  13. プロセスを、水、テトラヒドロフラン、メタノール、ベンジルアルコール、エタノール、三級ブタノール、エチルアセテート、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび酢酸を含む群またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される溶媒の存在下で実施する、請求項６、８、９または１０に記載のプロセス。
  14. 工程（ｉ）を、塩酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸を含む群またはこれらのあらゆる組み合わせから選択される酸の存在下で実施する、請求項８または１０に記載のプロセス。
  15. プロセスを、−２０℃〜１５０℃の範囲の温度で、３０分〜７２時間の範囲の期間で実施する、請求項６、８、９または１０に記載のプロセス。
  16. 工程が、さらに、得られた対応する化合物の沈殿または分離またはこれらの組み合わせの行為をさらに含み；ここで、単離を、水の添加、急冷、濾過および抽出を含む群、またはこれらの行為のあらゆる順序でのあらゆる組み合わせから選択される行為によって実施する、請求項６、８、９または１０に記載のプロセス。
JP2016517723A 2013-06-06 2014-06-05 「３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル」の化合物、そのプロセスおよび用途 Expired - Fee Related JP6114881B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2466CH2013 2013-06-06
IN2466/CHE/2013 2013-06-06
PCT/IB2014/061980 WO2014195896A1 (en) 2013-06-06 2014-06-05 Compounds of '3-(5-sustituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester', process and applications thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016521703A JP2016521703A (ja) 2016-07-25
JP6114881B2 true JP6114881B2 (ja) 2017-04-12

Family

ID=51022932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016517723A Expired - Fee Related JP6114881B2 (ja) 2013-06-06 2014-06-05 「３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル」の化合物、そのプロセスおよび用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9115128B2 (ja)
EP (1) EP3004047B1 (ja)
JP (1) JP6114881B2 (ja)
KR (1) KR101813214B1 (ja)
CN (1) CN105473544B (ja)
AU (1) AU2014276394B2 (ja)
BR (1) BR112015030527B1 (ja)
ES (1) ES2623295T3 (ja)
HK (1) HK1217479A1 (ja)
MX (1) MX2015016674A (ja)
NZ (1) NZ714747A (ja)
WO (1) WO2014195896A1 (ja)
ZA (1) ZA201508750B (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565522A (zh) * 2016-09-29 2017-04-19 福格森（武汉）生物科技股份有限公司 一种由氟代芳香化合物制备烷氧基芳香化合物的方法
CN107089982B (zh) 2017-05-11 2018-06-05 王靖林 4，5-二取代-1-氢-吡咯(2，3-f)喹啉-2，7，9-三羧酸酯化合物及应用
CN110981873A (zh) * 2019-12-31 2020-04-10 江西农业大学 一种五步法合成吡咯喹啉醌的制备方法
CN111087395A (zh) * 2019-12-31 2020-05-01 江西农业大学 一种四步法合成吡咯喹啉醌的制备方法
AU2021235760A1 (en) * 2020-03-13 2022-10-20 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Treatment of disorders associated with oxidative stress and compounds for same
CN114890999B (zh) * 2022-05-27 2023-10-24 江苏信佑生物有限公司 一种pqq的制备方法
CN115894483A (zh) * 2022-11-11 2023-04-04 山东原力泰医药科技有限公司 制备吡咯喹啉醌的中间体及方法
CN118063459A (zh) * 2024-02-23 2024-05-24 福建康鸿生物科技有限公司 一种吡咯喹啉醌二钠盐晶体及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199700625T1 (xx) 1995-01-10 1998-02-21 Smithkline Beecham S.P.A. Osteoporoz (kemik erimesi) tedavisinde yararl� olan indol t�revleri.
US20070072894A1 (en) * 2005-03-24 2007-03-29 Kempf J V Synthesis of pyrroloquinoline quinone (PQQ)
CN101193888A (zh) * 2005-03-24 2008-06-04 Clf医疗技术加速程序有限公司 吡咯喹啉醌（pqq）的合成方法
CN101544567B (zh) * 2008-03-28 2012-07-25 中国科学院大连化学物理研究所 一步法合成二硝基甲苯的硝化方法
CN102432524A (zh) * 2011-11-18 2012-05-02 苏州诚和医药化学有限公司 一种制备2－羧酸吲哚的方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016521703A (ja) 2016-07-25
ES2623295T3 (es) 2017-07-10
US20140364613A1 (en) 2014-12-11
MX2015016674A (es) 2016-07-15
CN105473544B (zh) 2017-10-31
KR20160017061A (ko) 2016-02-15
AU2014276394B2 (en) 2018-10-04
AU2014276394A1 (en) 2015-12-24
ZA201508750B (en) 2017-11-29
WO2014195896A1 (en) 2014-12-11
HK1217479A1 (zh) 2017-01-13
EP3004047A1 (en) 2016-04-13
NZ714747A (en) 2017-03-31
BR112015030527A2 (pt) 2017-07-25
KR101813214B1 (ko) 2017-12-29
US9115128B2 (en) 2015-08-25
EP3004047B1 (en) 2017-02-22
CN105473544A (zh) 2016-04-06
BR112015030527B1 (pt) 2020-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6114881B2 (ja) 「３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル」の化合物、そのプロセスおよび用途
KR102026059B1 (ko) 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
CN102584795A (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
WO2009143684A1 (zh) 培美曲塞二钠及其中间体4-(4-甲酯基苯基)丁醛的制备方法
CN109867673B (zh) 一种合成帕布昔利布的方法
CN104557938B (zh) 一类N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物及其应用
EP2279186A1 (en) CONVERSION OF TRYPTOPHAN INTO ß-CARBOLINE DERIVATIVES
ITMI20091149A1 (it) Procedimento per la preparazione di sitagliptin
HRP20010747A2 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
Stone et al. Application of design of experiments (DoE) optimization to the one-pot synthesis of 4, 6-dihydropteridinones
EP2921473B1 (en) 1-cyan-1-(7-methoxyl-1-naphtyl) methanol ester compound and preparation method and use thereof
EP2841423B1 (en) Method for producing 5-(difluoromethyl)pyrazine-2-carboxilic acid and production intermediate thereof
CN111574463B (zh) 一种利格列汀中间体化合物ⅳ
CN101514201A (zh) (4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法
JP2994220B2 (ja) ヘキサヒドロアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノールの製造方法
TW201414738A (zh) 用於由４－胺基－２，５－二甲氧基嘧啶製備２－胺基－５，８－二甲氧基［１，２，４］三唑并［１，５－ｃ］嘧啶的改良方法
US20020198400A1 (en) Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates
CN105111209B (zh) 一种氮杂吲哚啉化合物及其制备方法
ES2597976B1 (es) Método para la preparación de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-7-[(4as,7as)-octahidro-6h-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]- ]-4-oxo-3- quinolincarboxílico
CN115232134A (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
CN118373778A (zh) 一种来特莫韦的制备方法
JP3749275B2 (ja) オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法
US20030135043A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
Ahmed et al. A straightforward and mild method of tethering monosaccharides to thieno [2, 3-d] pyrimidinones via the copper (I)-catalyzed azide-alkyne ‘Click Chemistry’
CN103130799A (zh) 一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20161116

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20161117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170216

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170309

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170317

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6114881

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees