JP3749275B2 - オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその塩およびそれらを有効成分とする抗ウイルス剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テトラヒドロ- β- カルボリンタイプ、例えばヨヒンビン、ビンカミンおよびナンセリン等のアルカロイド類は興味ある薬理学的特性を有していることが知られている（Ｊ．Ｅ．サックストン編，The chemistry of heterocyclic compounds,vol.25(1983)) 。さらに少数のテトラヒドロ-N−オキソカルボリン化合物の一種であるユーディストミンが、単純およびポリオウイルスに関して強い抗ウイルス活性を示すことが報告されており（K.L.Reinehart,Jr.,et al.,J.Am.Chem.Soc. 109,3378(1987)）、さらにこれらの化合物は抗腫瘍活性を有することが報告されている（R.J.Lake et al.,Tetrahedron Letters,29 ,4971(1988)）。
【０００３】
これらのユーディストミンは極めて少ない量で生物学的材料から分離されており、また全合成により極めて低い収率で得られている（I.W.J.Still らTetrahedron Letters,30,1041(1989) 、特開平３−６８５８２号公報）。従来、本発明化合物に構造上関連するオキサゼピノピリドインドール誘導体については、閉環反応により合成されている（M.P.Kirkup et al.,Tetrahedron Letters,30,6809(1989) ）。
【０００４】
しかしながら、これらの合成法ではＣ１( Ｈ) ーＣ１３ｂ( Ｈ) がトランス結合のオキサゼピン環のみが生成し、シス結合のオキサゼピン環はこの閉環反応では合成できない。さらに、これらの化合物が抗ウイルス作用を有することは全く知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記のように従来技術では合成できなかったＣ１( Ｈ) ーＣ１３ｂ( Ｈ) がシス結合のオキサゼピン環の新規な合成法を提供するとともに、この合成法を用いて合成し得る新規なオキサゼピノピリドインドール誘導体を提供し、かつ、これまでウイルスに対して全くその効果が知られていなかったオキサゼピノピリドインドール誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記従来技術の問題点を解決するために、オキサゼピノピリドインドール誘導体を含む種々の化合物の合成法を種々検討したところ、従来法の閉環反応ではなく、一般式III で表されるアゼトピリドインドール誘導体の環拡大反応により良い収率でＣ１( Ｈ) ーＣ１３ｂ( Ｈ) がシス結合のオキサゼピン環およびトランス結合のオキサゼピン環を容易に合成し得る事実を発見し、この新規な方法により多数の新規なオキサゼピノピリドインドール誘導体を合成することに成功するとともに、これらのオキサゼピノピリドインドール誘導体が従来知られていなかった抗ウイルス活性を有することを発見し、さらに研究を進めて本発明を完成するに至ったのである。
【０００７】
即ち、本発明の要旨は、
（１） 一般式Ｉで表されるオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩類、
【化５】
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なる基を表し、いずれも水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキルまたは低級アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノまたはジアルキルまたはアシルアミノ基のいずれかを表し；Ｒ3は水素原子またはベンゼンスルホニル基を示し；そしてＲ4はアミノ基を表す；Ｒ4の立体配置はβ結合を表し；Ｘはエチレン基またはビニレン基を表す）
【０００８】
（２） 一般式Iaで表される、前記オキサゼピノピリドインドール誘導体またはその塩類の製造中間体。
【化６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なる基を表し、いずれも水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキルまたは低級アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノまたはジアルキルまたはアシルアミノ基のいずれかを表し；Ｒ3は水素原子またはベンゼンスルホニル基を表し；そしてＲ4 はベンジルオキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を表す;Ｒ4の立体配置はαまたはβ結合を表し；Ｘはエチレン基またはビニレン基を表す）
【０００９】
（３） 一般式IIIで表されるアゼトピリドインドール誘導体またはその塩類、
【化７】
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なる基を表し、いずれも水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルキルまたは低級アルコキシ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノまたはジアルキルまたはアシルアミノ基のいずれかを表し；Ｒ3は水素原子またはベンゼンスルホニル基を表し；そしてＲ4 はアルコキシカルボニルアミノ基を表す；Ｒ4の立体配置は、αまたはβ結合を表す。）
【００１０】
（４） （ 1, １３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１ ', ２ ' ］オキサゼピノ［２ ', ３ ' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）を還元することによる（ 1, １３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１ ', ２ ' ］オキサゼピノ［２ ', ３ ' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）の製造方法、
【００１１】
（５） （1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）を還元することによる（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）の製造方法、
【００１２】
（６） （1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）を還元することによる（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）の製造方法、
【００１３】
（７） （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）のベンジルオキシカルボニル基を脱保護することによる（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）の製造方法、
【００１４】
（８） （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）をトリエチルアミン、ジフェニルフォスフォリルアザイド（ＤＰＰＡ）、ベンジルアルコールで処理することによる（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）の製造方法、
【００１５】
（９） メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）の臭化アルミニウム，エタンチオールで処理することによる（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）の製造方法、
【００１６】
（１０） メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）の臭化アルミニウム，エタンチオールで処理することによる（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３２）の製造方法、
【００１７】
（１１） （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することによる（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）の製造方法、
【００１８】
（１２） メチル （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することによる（1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）の製造方法、
【００１９】
（１３） メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）をアルコール中マグネシウムで処理することによるメチル （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）の製造方法、
【００２０】
（１４） メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）を還元することによるメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）の製造方法、
【００２１】
（１５） メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）を１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）で処理することによりイソメライズさせることによるメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）の製造方法、
【００２２】
（１６） メチル （１，１０ｂ−トランス）−１０−ベンゼンスルホニル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１５）をｍ−クロロ過安息香酸で処理して環拡大反応を起こさせることによるメチル
（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）の製造方法、
【００６７】
（１７） （１，１３ｂ-シス）-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール（化合物７２）を還元することによる（１，１３ｂ-シス）-１-アミノ-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール（化合物７３）の製造方法、
【００６８】
（１８）（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボン酸（化合物７１）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することによる（１，１３ｂ-シス）-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール（化合物７２）の製造方法、
【００６９】
（１９） メチル（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物７０）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水中、水酸化リチウムで処理することによる（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボン酸（化合物７１）の製造方法、
【００７０】
（２０） メチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６９）をアルコール中マグネシウムで処理することによるメチル（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物７０）の製造方法、
【００７１】
（２１） メチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６８）を還元することによるメチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６９）の製造方法、
【００７２】
（２２） メチル（１，１３ｂ-トランス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６７）を１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）で処理することによりイソメライズさせることによるメチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６８）の製造方法、
【００７３】
（２３） メチル（１，１０ｂ-トランス）-１０-ベンゼンスルホニル-７-メトキシ-２-ビニル-１，２，４，５，１０，１０ｂ-ヘキサヒドロアゼト[１'，２'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６６）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することによるメチル（１，１３ｂ-トランス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６７）の製造方法、
【００７４】
（２４） メチル９-ベンゼンスルホニル-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-６-メトキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-β-カルボリン-１-アセテート（化合物５８）を低温下にＬＤＡとｎ-ブチルリチウムさらにアクロレインで処理して、ついでメタンスルホニルクロリド／トリエチルアミンによる処理、ＨＣｌ／酢酸エチルによる処理、極性溶媒中ＤＢＵで処理することによるメチル（１，１０ｂ-トランス）-１０-ベンゼンスルホニル-７-メトキシ-２-ビニル-１，２，４，５，１０，１０ｂ-ヘキサヒドロアゼト[１'，２'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６６）の製造方法、
【００８３】
並びに
（２５） 一般式Ｉで表されるオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩類を有効成分とする抗ウイルス剤
に関する。
【００８４】
以下に本発明について詳細に説明する。なお、説明中の括弧内化合物番号は明細書末尾記載の化学反応チャート中の化合物番号を表す。
一般式Ｉで表される本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体について以下に説明する。
【００８５】
【化９】
【００８６】
まず、一般式Ｉ中のＲ1 またはＲ2 で示される低級アルキル基とは、炭素原子数１〜４のものを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル基が挙げられる。Ｒ1 またはＲ2 で示される低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜４のものを意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ基が挙げられる。Ｒ1 またはＲ2 で示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。Ｒ1 またはＲ2 の置換基のうち好ましい置換基は水素原子、ヒドロキシ、臭素またはメトキシ基である。
【００８７】
Ｒ3 で示される低級アルキル基とは、炭素原子数１〜４のものを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル基が挙げられる。Ｒ3 で示されるアルコキシカルボニル基とは、炭素原子数１〜４のものを意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル基が挙げられる。Ｒ3 の置換基のうち好ましい置換基は水素原子またはメチル基である。
【００８８】
Ｒ4 で示されるアルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル基が挙げられる。Ｒ4 で示されるアルコキシカルボニルアミノ基におけるアルコキシカルボニル部分としては、前記のものと同様のものが挙げられる。Ｒ4 の置換基のうち好ましい置換基は、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、アミノメチル基、カルバモイル基およびアミノ基が良く、特にアミノ基が好ましい。
【００８９】
一般式Ｉで表される本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体には、具体的には次のものが含まれる。
即ち、Ｘがエチレン基でＲ4 の立体配置がβ結合の本発明の化合物の例としては、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）、（1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）、メチル （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）、（1,１３ｂ−シス）−１−カルバモイル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５４）、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６５）、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６４）、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５０）、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４１）、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１９）、ベンジル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２４）、（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２５）、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６１）、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ホルミル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６２）、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６３）、（１, １３ｂ- シス）- １- アミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７３）、（１, １３ｂ- シス）- １- ベンジルオキシカルボニルアミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７２）、（１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（化合物７１）、メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７０）、メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６９）およびメチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物８０）等が挙げられる。
【００９０】
またＸがエチレン基でＲ4 の立体配置がα結合の化合物の例としては、（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５２）、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４３）、（1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２９）、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２７）、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルバモイルアジド（化合物４２）、（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４９）、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４０）、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）、ベンジル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２３）、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１８）、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１−ウレイド−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５１）およびメチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２０）等が挙げられる。
【００９１】
さらに、Ｘがビニレン基で、Ｒ4 の立体配置がβ結合の化合物の例としては、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）、（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３１）、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３８）、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４６）、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）、メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６８）およびメチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７９）等が挙げられる。
【００９２】
またＸがビニレン基で、Ｒ4 の立体配置がα結合の化合物の例としては、（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４５）、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７）、（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３２）、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）およびメチル （１, １３ｂ- トランス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６７）等が挙げられる。
【００９３】
一般式IIで表される本発明の化合物について以下に説明する。
【００９４】
【化１０】
【００９５】
一般式II中のＲ1 〜Ｒ4 は、一般式Ｉ中のＲ1 〜Ｒ4 と同意義である。
一般式IIで表される本発明の化合物の例としては、メチル １３−ベンゼンスルホニル−３，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２６）が挙げられる。
一般式III で表される本発明の化合物について以下に説明する。
【００９６】
【化１１】
【００９７】
一般式III 中のＲ1 、Ｒ2 またはＲ3 は、一般式Ｉ中のＲ1 、Ｒ2 またはＲ3 と同意義である。そしてＲ4 で示されるアルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル基としては、一般式Ｉ、IIで挙げられたものと同様のものが挙げられる。Ｒ4 の置換基として好ましい置換基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、およびアミノ基である。
【００９８】
一般式III で表される本発明の化合物の例としては、Ｒ4 の立体配置がβ結合のものとして、（1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３４）および（1,１０ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３６）、（１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（化合物８１）およびメチル （１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７８）等が挙げられる。
【００９９】
また、Ｒ4 の立体配置がα結合の化合物の例としては、（1,１０ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３５）、メチル （１, １０ｂ- トランス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７７）およびメチル （１, １０ｂ- トランス）- １０- ベンゼンスルホニル- ７- メトキシ- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６６）等が挙げられる。
【０１００】
一般式IVで表される本発明の化合物について以下に説明する。
【０１０１】
【化１２】
【０１０２】
一般式IV中のＲ1 、Ｒ2 またはＲ3 は、一般式Ｉ中のＲ1 、Ｒ2 またはＲ3 と同意義である。そしてＲ5 は水素原子、ベンジル基、tert−ブトキシカルボニル基を表す。
一般式IVで表される本発明の化合物の例としては、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１２）、メチル ９−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１３）、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１４）、メチル ２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５５）、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５６）、メチル ９−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５７）、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５８）、メチル ２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５９）およびメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物６０）、メチル ２- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７６）、メチル ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７５）およびメチル ２- ベンジル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７４）等が挙げられる。
本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体および本発明のそれらの製造中間体の製造方法について、以下に説明する。これらの本発明の化合物はすべて新規化合物である。
【０１０３】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）は、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）または（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１０４】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）は（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）を還元することにより、製造することができる。還元方法としては例えば水素化リチウムアルミニウムにより行うことが好ましい。
【０１０５】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）のベンジルオキシカルボニル基を脱離させることにより製造することができる。この脱離方法としては、臭化アルミニウム、エタンチオールで処理する方法が好ましい。
【０１０６】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡ（ジフェニルフォスフォリルアザイド）、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１０７】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）のカルボン酸メチルエステルを加水分解することにより製造することができる。加水分解の方法としては、臭化アルミニウム、エタンチオールで処理する方法が好ましい。
【０１０８】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３２）は、メチル（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）を臭化アルミニウム，エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１０９】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）は、（1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１１０】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１１１】
本発明のメチル （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）をアルコール中マグネシウムで処理することにより製造することができる。
【０１１２】
本発明のメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）を還元することにより製造することができる。還元方法としては、接触還元法が好ましい。
【０１１３】
本発明のメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）を１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）で処理することにより、イソメライズさせて製造することができる。
【０１１４】
本発明のメチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）は、メチル （１，１０ｂ−トランス）−１０−ベンゼンスルホニル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１５）をｍ−クロロ過安息香酸で処理して環拡大反応を起こさせることにより製造することができる。
【０１１５】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１４）は、メチル ９−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１３）を４−ジメチルアミノピリジン、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより製造することができる。
【０１１６】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１３）は、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１２）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１１７】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１２）は、メチル２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテートを水素化ナトリウム、ベンゼンスルホニルクロリドで処理して製造することができる。
【０１１８】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５２）は、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４３）を還元して製造することができる。還元方法としては、接触還元法が好ましい。
【０１１９】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４３）は、（1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２９）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１２０】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２９）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２７）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１２１】
本発明のメチル （1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２７）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２０）、メチル（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）またはメチル１３−ベンゼンスルホニル−３，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２６）をアルコール中マグネシウムで処理することにより製造することができる。
【０１２２】
本発明のメチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２０）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元が好ましい。
【０１２３】
本発明のメチル １３−ベンゼンスルホニル−３，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２６）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）またはメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）をアルコール中水酸化ナトリウムで処理することにより製造することができる。
【０１２４】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５０）は、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３８）、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４１）または（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４６）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１２５】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４１）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２５）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１２６】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２５）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１９）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１２７】
本発明のメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１９）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物９）またはメチル １３−メチル−３，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１０）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１２８】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２５）は、ベンジル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２４）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１２９】
本発明のベンジル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２４）は、ベンジル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２３）をＤＢＵで処理することにより、イソメライズさせて製造することができる。
【０１３０】
本発明のベンジル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２３）は、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）をフェニルジアゾメタンで処理することにより製造することができる。
【０１３１】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１８）を水酸化カリウム、１８−クラウン−６で処理することにより、または臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１３２】
本発明のメチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１８）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物８）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１３３】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４６）は、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３８）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１３４】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３８）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３１）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡ、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１３５】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３８）は、（1,１０ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３６）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより製造することができる。
【０１３６】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３１）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物９）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１３７】
本発明の（1,１０ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３６）は、（1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３４）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡおよびベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１３８】
本発明の（1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３４）は、メチル （1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物７）をアルコール中水酸化ナトリウムで処理することにより製造することができる。
【０１３９】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４９）は、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４０）、（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４５）または（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７）を還元することにより製造することができる。還元方法としては特に限定されるものではないが接触還元が好ましい。
【０１４０】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４０）は、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することにより、またはトリエチルアミン、ジフェニルフォスフォリルアザイド、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１４１】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４５）は、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１４２】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７）は、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物１１）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡおよびベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１４３】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７）は、（1,１０ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３５）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより製造することができる。
【０１４４】
本発明の（1,１０ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３５）は、（1,１０ｂ−トランス）−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物６）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡおよびベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１４５】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１−ウレイド−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５１）は、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルバモイルアジド（化合物４２）を還元することにより製造することができる。還元方法としては特に限定されるものではないが接触還元が好ましい。
【０１４６】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルバモイルアジド（化合物４２）は、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡおよびベンジルアルコールと反応させることにより製造することができる。
【０１４７】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−カルバモイル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５４）は、（1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）をトリエチルアミン、クロロ炭酸メチル、アンモニアで処理することにより製造することができる。
【０１４８】
本発明のメチル ２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５５）は、５−メトキシトリプタミンをベンズアルデヒド、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、次いでアセチレンカルボン酸メチル、トリフルオロ酢酸で処理することにより製造することができる。
【０１４９】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５６）は、メチル ２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５５）を水素化ナトリウム、ベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより製造することができる。
【０１５０】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５７）は、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５６）を還元することにより製造することができる。還元方法としては特に限定されるものではないが接触還元が好ましい。
【０１５１】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５８）は、メチル ９−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５７）を４−ジメチルアミノピリジン、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより製造することができる。
【０１５２】
メチル ２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５９）は、５−ブロモトリプタミンをベンズアルデヒド、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、次いでアセチレンカルボン酸メチル、トリフルオロ酢酸で処理することにより製造することができる。
【０１５３】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物６０）は、メチル ２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５９）を水素化ナトリウム、ベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより製造することができる。
【０１５４】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６１）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）に水素化ジイソブチルアルミニウムを超低温下で加え、氷冷下に反応させることにより製造することができる。
【０１５５】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ホルミル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６２）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６１）をジクロム酸ピリジニウムで処理することにより製造することができる。
【０１５６】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６３）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ホルミル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６２）をベンジルアミンと水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより製造することができる。
【０１５７】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６４）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６３）を水素化リチウムアルミニウムで処理することにより製造することができる。
【０１５８】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６５）は、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６４）を還元することにより製造することができる。還元方法としては特に限定されるものではないが接触還元が好ましい。
【０１５９】
本発明の（１, １３ｂ- シス）- １- アミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７３）は、（１, １３ｂ- シス）- １- ベンジルオキシカルボニルアミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７２）を還元することにより製造することができる。
【０１６０】
本発明の（１, １３ｂ- シス）- １- ベンジルオキシカルボニルアミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７２）は、（１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（化合物７１）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１６１】
本発明の（１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（化合物７１）は、メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７０）をＴＨＦ／水中、水酸化リチウムで処理することにより製造することができる。
【０１６２】
本発明のメチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７０）は、メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６９）をアルコール中マグネシウムで処理することにより製造することができる。
【０１６３】
本発明のメチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６９）は、メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６８）を還元することにより製造することができる。
【０１６４】
本発明のメチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６８）は、メチル （１, １３ｂ- トランス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６７）をＤＢＵで処理することにより製造することができる。
【０１６５】
本発明のメチル （１, １３ｂ- トランス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６７）は、メチル （１, １０ｂ- トランス）- １０- ベンゼンスルホニル- ７- メトキシ- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６６）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより製造することができる。
【０１６６】
本発明のメチル （１, １０ｂ- トランス）- １０- ベンゼンスルホニル- ７- メトキシ- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６６）は、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５８）を低温下にＬＤＡとｎブチルリチウムさらにアクロレインで処理して２−（９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−−1,2,3,4 −テトラヒドロ−β−カルボリン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−ペンテノエートを得、ついでメタンスルホニルクロリド／トリエチルアミンによる処理、ＨＣｌ／酢酸エチルによる処理、ＤＭＳＯ中ＤＢＵで処理することにより製造することができる。
【０１６７】
本発明のメチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物８０）は、メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７９）を還元することにより製造することができる。
【０１６８】
本発明のメチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７９）は、メチル （１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７８）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより製造することができる。
【０１６９】
本発明のメチル （１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７８）は、メチル （１, １０ｂ- トランス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７７）を無水メタノール中ナトリウムメトキシドで処理することにより製造することができる。
【０１７０】
本発明のメチル （１, １０ｂ- トランス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７７）は、メチル ２- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７６）を低温下にＬＤＡとｎブチルリチウムさらにアクロレインで処理し、ついでメタンスルホニルクロリド／トリエチルアミンによる処理、ＨＣｌ／酢酸エチルによる処理、ＤＭＳＯ中ＤＢＵによる処理を順次行うことにより製造することができる。
【０１７１】
本発明のメチル ２- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７６）は、メチル ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７５）を４−ジメチルアミノピリジン、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより製造することができる。
【０１７２】
本発明のメチル ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７５）は、メチル ２- ベンジル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７４）を還元することにより製造することができる。
【０１７３】
本発明のメチル ２- ベンジル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７４）は、メチル２−ベンジル−６−メトキシ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５５）を水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理することにより製造することができる。
【０１７４】
本発明の（１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（化合物８１）は、メチル （１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７８）をＴＨＦ／水中、水酸化リチウムで処理することにより製造することができる。
【０１７５】
上記の本発明の製造方法によって製造された本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体等は、反応終了後、常法に従って精製し、結晶状、アモルファス状または油状で単離することができる。
個々の製造法における精製は、後記の実施例において詳述するが、一般的には次の方法に準じて行う。
【０１７６】
まず、本発明の化合物は、ほとんどが脂溶性であるので、反応液に水または有機溶媒を添加し、水層と有機層の分配により水溶性の不純物を除き、ついで有機層を分取し、洗浄、乾燥した後溶媒を留去し得られた反応粗成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、目的の本発明の化合物を得ることができる。
得られた化合物が目的の本発明の化合物であることは、融点、元素分析、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、質量分析スペクトル等の物性値によって確認することができる。
【０１７７】
一般式Ｉの化合物は興味ある製薬学的特性を有している。新規な化合物は、強い抗ウイルス活性を有している。例えばシス結合タイプの（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５０）、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）および（１, １３ｂ- シス）- １- アミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７３）等の抗ウイルス試験において優れた抗ウイルス活性を有することを確認した。
【０１７８】
この様にして製造される一般式Ｉで示される新規なオキサゼピノピリドインドール誘導体およびその薬理学的に許容しうる塩（以下、本発明化合物）は、価値ある薬学的性質を有している。それらは試験管内および生体内において各種ウイルスに対して活性があり、それ故に、ＤＮＡウイルス例えばヘルペス（例えばシンプレックス１および２）、サイトメガロおよびＲＮＡウイルス、例えばインフルエンザ、レトロウイルスなどに起因する各種ウイルス疾病、さらにまた自己免疫疾患、ＨＩＶおよび癌の治療に適している。
【０１７９】
本発明化合物を有効成分として含有する抗ウイルス剤は、経口、非経口のいずれにおいても投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤およびシロップ剤等が挙げられ、非経口剤の剤型としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤及び貼付剤等が挙げられる。これらの製剤の調製には薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えることができ、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーテイング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤等が用いられる。
【０１８０】
経口剤及び経皮、経粘膜投与剤においては、賦形剤として、ブドウ糖、乳糖、Ｄーマンニトール、でんぷん、結晶セルロース等が、崩壊剤、崩壊補助剤として、カルボキシメチルセルロース、でんぷん、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が、結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等が、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が、コーテイング剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等が、基剤として、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、ハードファット等が、噴射剤として、フロン、ジエチルエーテル、圧縮ガス等が、粘着剤として、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等が、基布として、木綿布あるいはプラスチックシートなどの製剤用成分が、又、注射剤においては、水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤として、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等が、等張化剤として、ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が、ｐＨ調製剤として、無機酸、有機酸または無機塩基、有機塩基等の製剤用成分が使用される。
本発明化合物の治療患者への投与量は、経口投与で通常成人の場合１日１ｍｇ〜３００ｍｇであるが、年齢、症状等により適宜増減することができる。本発明の化合物は毒性が低いため、安全に投与できる。
【０１８１】
一般式II〜IVで表される化合物は、一般式Ｉで表される化合物の製造中間体として有用である。
【０１８２】
【実施例】
以下、実施例、参考例および試験例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
参考例１〜１１及び実施例１〜７０において使用する略語は次の意味を有する。
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１,8−ジアザビシクロ［5,4,0 ］−7 −ウンデセン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：N,N −ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ：ジフェニルフォスフォリルアザイド
ＩＲ：赤外吸収スペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル（バリアン（Varian）Gemini-200を用い、測定溶媒は重水素化クロロホルムである。ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、q は四重項そしてm は多重項を表す。）
ＥＩＭＳ：低分解能電子イオン化マススペクトル
ＨＲーＥＩＭＳ：高分解能電子イオン化マススペクトル
【０１８３】
参考例１
メチル ２−ベンジル−９−メチル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１）
メチル２−ベンジル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート, ９. ７２ｇ（２９. １ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した溶液を、６０％水素化ナトリウム, １. ５１ｇ（３７. ８ミリモル）を, ＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁した溶液に、室温で撹拌しながら滴下した。１時間にわたって撹拌した後、ヨウ化メチル, ３. ６２ｍｌ（５８. ２ミリモル）のＤＭＦ（１３ｍｌ）溶液を冷却撹拌下滴下し、滴下終了後、さらに２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、ｎ−ヘキサンーエタノール（３：１）を加え淡黄色結晶, ８. ３９ｇ（８３％）を得た。融点１０３ー１０５℃（エタノールから再結晶）。
【０１８４】
参考例２
メチル ９−メチル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物２）
化合物（１）１８. ０ｇ（５１. ７ミリモル）を濃塩酸（１８ｍｌ）を含むメタノール, （４００ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ, ５. ８ｇ存在下１０時間中圧接触還元した（初期圧５ｋｇ/ ｃｍ2 ）。触媒をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、化合物（２）１２. ９ｇ（９７％）を油状物として得た。
【０１８５】
参考例３
メチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物３）
Ａ 法 ：
化合物（２）１２. ９ｇ（５０. ２ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジｔｅｒｔ- ブチル１１. ３ｇ（５０. ２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え１. ５時間にわたって撹拌した。反応液を減圧留去し粗製物をエタノールから再結晶して化合物（３）１７. ６ｇ（９７％）を得た。融点１１６ー１１８℃
【０１８６】
Ｂ 法 ：
Ｎ−メチル−３, ４−ジヒドロ−β−カルボリン, ２０２ｍｇ（１ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解した溶液に、ＢＦ3 ・ＯＥｔ2 ，０. １４ｍｌ（１. １ミリモル）を室温で加え、反応混合物をー２３℃に冷却した。次に酢酸メチル, ０. ２８ｍｌ（３. ５ミリモル）を、ＬＤＡのＴＨＦ溶液［ＴＨＦ中、ー７８℃でジイソプロピルアミン（０. ５６ｍｌ, ４ミリモル）とｎーブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液 ２. ５２ｍｌ, ４ミリモル）から調製した］に、ー７８℃で加え、この溶液を上記反応混合物をー２３℃で加え３０分間にわたって撹拌した。次に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル, １. ０９ｇ（５ミリモル）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液をー２３℃で加え２時間にわたって撹拌した。反応液を減圧留去し、ｎ−ヘキサンーエタノール（１：１）を加え結晶をろ取し、冷エタノールで洗い化合物（３）２１３ｍｇ（６０％）を得た。ろ液を濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（３）１０９ｍｇ（３０％）を得た（トータル収率９０％）。
融点１１６ー１１８℃
【０１８７】
参考例４
メチル ２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−ペンテノエート（化合物４）
化合物（３）７. １６ｇ（２０ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した溶液を、ＬＤＡのＴＨＦ溶液［ＴＨＦ中、ー７８℃でジイソプロピルアミン（３. ４ｍｌ, ２４ミリモル）とｎーブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液 １５. ４ｍｌ, ２４ミリモル）から調製した］に、ー７８℃で加え、２０分間にわたって撹拌した。次に９０％アクロレイン ２. ７ｍｌ（４０ミリモル）を加え、ー７８℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物に氷水を加えＴＨＦを減圧留去した後、酢酸エチルーベンゼンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（４）８. １１ｇ（９８％）を油状物として得た。
【０１８８】
参考例５
メチル （1,１０ｂ−トランス）−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物５）
化合物（４）５. ６９ｇ（１３. ７ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン ５. ８ｍｌ（４１ミリモル）、メタンスルホニルクロリド １. ６ｍｌ（２０. ６ミリモル）を加え室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し残留物を精製することなく、２. ３N-ＨＣｌ／酢酸エチル（６５ｍｌ）に溶解し、２. ５時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去しＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＢＵ, ４. １ｍｌ（２７. ４ミリモル）を加え、さらに室温で２. ５時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（５）２. ０４ｇ（５０％）を得た。融点９７ー９９℃
【０１８９】
参考例６
（1,１０ｂ−トランス）−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物６）
化合物（５）９３９mg（３.2ミリモル）をメタノール（２０ml）に溶解し、１モルー水酸化ナトリウム水溶液 ４. ５ｍｌ（４. ５ミリモル）を加え、５時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去し、１０％塩酸で中和しクロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去して化合物（６）８２６ｍｇ（９２％）を得た。
【０１９０】
参考例７
メチル （1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物７）
化合物（５）１４２ｍｇ（０. ５ミリモル）を無水メタノール（５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（９５％）５５ｍｇ（１ミリモル）を加え３時間還流した。反応混合物を減圧留去し酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ化合物（５）２７ｍｇ（１９％）を回収し、次いで５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させエタノールから再結晶して化合物（７）６４ｍｇ（４５％）を得た。融点１２３ー１２５℃
【０１９１】
参考例８
メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物８）
化合物（５）１４８ｍｇ（０. ５ミリモル）をジクロロメタン（２. ５ｍｌ）に溶解し、８０％, ｍークロロ過安息香酸, １２９ｍｇ（０. ６ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した溶液を室温で滴下し、１時間にわたって撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインの順に洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（８）１２６ｍｇ（８１％）を得た。融点１１１ー１１２℃
【０１９２】
参考例９
メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物９）
参考例８と同様の方法により、化合物（７）２９６ｍｇ（１ミリモル）と８０％, ｍークロロ過安息香酸, ２５７ｍｇ（１. ２ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、化合物（９）２６９ｍｇ（８６％）を油状物として得た。
【０１９３】
参考例１０
メチル １３−メチル−３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１０）
化合物（８）９４ｍｇ（０. ３ミリモル）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、１モルー水酸化ナトリウム水溶液 ０. ３ｍｌ（０. ３ミリモル）を加え、２時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をエタノールから再結晶して化合物（１０）８５ｍｇ（９５％）を得た。融点１４３ー１４４℃
【０１９４】
参考例１１
（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物１１）
化合物（８）３１２ｍｇ（１ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した溶液を、臭化アルミニウム２. ６７ｇ（１０ミリモル）をエタンチオール（７ｍｌ）に溶解した溶液に氷冷下、滴下し３０分間にわたり撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、１０％塩酸を加え、不溶の結晶をろ取しメタノールから再結晶して化合物（１１）１０２ｍｇ（３５％）を得た。融点１９１ー１９２℃
【０１９５】
実施例１
メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１２）
メチル ２−ベンジル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート, ３. ０１ｇ（９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液を、６０％水素化ナトリウム ４３２ｍｇ（１０. ８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した溶液に、１０〜１５℃で撹拌しながら滴下した。１時間にわたって撹拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド ３. １９ｇ（１８ミリモル）のＤＭＦ溶液を冷却撹拌下滴下し、滴下終了後、さらに室温で２０分撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液でアルカリ性にして過剰のベンゼンスルホニルクロリドを分解した後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をエタノールから再結晶して化合物（１２）２. ８１ｇ（６６％）を得た。融点１７２ー１７３℃. IR (Nujol) cm-1:1730(CO) ，1370 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:2.38-3.20(5H ，m ，3-H2，4-H2 and CHHCOOCH3) ，3.30(1H ，dd，J=2.0 and 15.0Hz，CHHCOOCH3)，3.61(2H ，s ，CH2Ar)，3.71(3H ，s ，COOCH3) ，4.76(1H ，dd，J=3.0 and 10.5Hz，1-H)，7.14-7.60(11H ，m ，ArH)，7.69(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.20(1H ，d ，J=7.5Hz ，8-H).EIMS,m/z:474(M+).元素分析値（C27H26N2O4S として）計算値:C，68.33;H ，5.52;N，5.90. 実測値:C，68.19;H ，5.53;N，5.91.
【０１９６】
実施例２
メチル ９−ベンゼンスルホニル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１３）
化合物（１２）１１. ０ｇ（２３ミリモル）を濃塩酸（３ｍｌ）を含むメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、１０％ＰｄーＣ, ２. ２ｇ存在下１８時間中圧接触還元した（初期圧, ５ｋｇ/ ｃｍ2 ）。触媒をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をエタノールから再結晶して化合物（１３）８. ６９ｇ（９８％）を得た。融点１４２ー１４３℃. IR (KBr) cm-1:3400(NH) ，1720(CO)，1340 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:2.62-3.20(5H ，m ，3-H2，4-H2 and CHHCOOCH3)，3.27(1H ，dd，J=2.0 and 15.5Hz，CHHCOOCH3)，3.75(3H ，s ，CO2CH3) ，5.0(1H，d ，J=10.0Hz，1-H)，7.14-7.55(6H，m ，ArH)，7.68(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.13(1H ，d ，J=7.5Hz ，8-H). 元素分析値（C20H20N2O4S として）計算値:C，62.48;H ，5.24;N，7.29. 実測値:C，62.44;H ，5.24;N，7.22.
【０１９７】
実施例３
メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１４）
化合物（１３）１０. ４ｇ（２７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン３３ｍｇ（０. ２７ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル, ６. ５ｇ（３０ミリモル）のＴＨＦ溶液を加え３０分間にわたって撹拌した。反応液を減圧留去し粗製物をエタノールから再結晶して化合物（１４）１１. ９ｇ（９１％）を得た。融点１２０ー１２１℃.IR(Nujol) cm-1:1720 and 1680(CO)，1360 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:1.50,［9H，s ，COOC(CH3)3］，2.48-3.46(5H，m ，CH2COOCH3 ，4-H2，3-HH) ，3.71(3H ，s ，COOCH3) ，4.08-4.51(1H，m ，3-HH) ，6.27-6.55(1H，m ，1-H)，7.10-7.52(6H，m ，ArH)，7.55-7.94(2H，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.10(1H ，d ，J=7.5Hz ，8-H).EIMS,m/z:484(M+).元素分析値, （C25H28N2O6S として）計算値:C，61.97;H ，5.83;N，5.78. 実測値:C，62.02;H ，5.84;N，5.78.
【０１９８】
実施例４
メチル （１, １０ｂ−トランス）−１０−ベンゼンスルホニル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１５）
化合物（１４）３. ０ｇ（６. ２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を、ＬＤＡのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液［ＴＨＦ中、ー７８℃でジイソプロピルアミン（１. ０４ｍｌ, ７. ４ミリモル）とｎーブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液, ４. ７６ｍｌ, ７. ４ミリモル）から調製した］に、ー７８℃で加え、３０分間にわたって撹拌した。次に９０％アクロレイン ０. ９２ｍｌ（１２ミリモル）を加え、ー７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物に氷水を加えＴＨＦを減圧留去した後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、メチル ２−（９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−ペンテノエートを定量的に油状物として得た。［EIMS, ｍ／ｚ５４０（Ｍ+ ）］。粗製物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン ２. ６ｍｌ（１８. ６ミリモル）、メタンスルホニルクロリド ０. ７２ｍｌ（９. ３ミリモル）を加え室温で１. ５時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し残留物を精製することなく、２. ３N ーＨＣｌ／酢酸エチル（３５ｍｌ）に溶解し３時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去し、ＤＭＳＯ（９ｍｌ）に溶解し、ＤＢＵ １. ８６ｍｌ（１２. ４ミリモル）を加え、さらに室温で１. ５時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（１５）１. １４ｇ（４３％）を得た。融点１５９ー１６１℃.IR(KBr) cm-1:1720(CO) ，1360 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:2.65-3.05(4H ，m ，4-H2 and 5-H2)，3.38(1H ，dd，J=3.0 and 9.0Hz ，1-H)，3.80(3H ，s ，COOCH3) ，4.22(1H ，dd，J=7.0 and 9.0Hz ，2-H)，5.20(1H ，d,J=10.0Hz,cis-CH=CHH)，5.23(1H ，br,s，10b-H)，5.37(1H ，d ，J=17.0Hz，trans-CH=CHH) ，5.83(1H ，ddd ，J=7.0 ，10.0 and 17.0Hz ，CH=)，7.20-7.58(6H，m ，ArH)，7.82(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.18(1H ，d ，J=7.5Hz ，9-H).EIMS,m/z:422(M+).元素分析値（C23H22N2O4S として）計算値:C，65.38;H ，5.25;N，6.63. 実測値:C，65.32;H ，5.32;N，6.54.
【０１９９】
実施例５
メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）
参考例８と同様の方法により、化合物（１５）９７２ｍｇ（２. ３ミリモル）と８０％, ｍ−クロロ過安息香酸 ５９５ｍｇ（２. ７６ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、エタノールーベンゼンから再結晶して化合物（１６）８０７ｍｇ（８０％）を得た。融点１７０ー１７２℃.IR(Nujol) cm-1:1740(CO) ，1360 and 1150(SO2). 1H-NMR δ:2.40-3.20(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.51(1H ，m ，7-HH) ，3.78(3H ，s ，COOCH3) ，4.20(1H ，dd，J=2.5 and 9.0Hz ，1-H)，4.32 and 4.44(each,1H ，each,d，J=18.0Hz，4-H2) ，5.18(1H ，br,s，13b-H)，5.54(1H ，d ，J=12.0Hz，3-H)，5.76(1H ，dd，J=9.0 and 12.0Hz，2-H)，7.10-7.42(6H，m ，ArH)，7.52(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.10(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:438(M+). 元素分析値, （C23H22N2O5S として）計算値:C，63.00;H ，5.06;N，6.39. 実測値:C，63.01;H ，5.10;N，6.22.
【０２００】
実施例６
メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）
化合物（１６）７９６ｍｇ（１. ８ミリモル）とＤＢＵ ３４２ｍｇ（２. １８ミリモル）をベンゼン（１８ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解し水洗、ブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させエタノールから再結晶して化合物（１７）５７９ｍｇ（７３％）を得た。融点１５３ー１５５℃.IR(CHCl3) cm-1:1720(CO) ，1360 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:2.45-2.97(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.27(3H ，s ，COOCH3) ，3.50(1H ，m ，7-HH) ，4.33(1H ，dd，J=3.3 and 16.0Hz，4-HH) ，4.45(1H ，q ，J=3.3Hz ，1-H)，4.65(1H ，d ，J=16.0Hz，4-HH) ，4.89(1H ，br,d，J=3.3Hz ，13b-H)，5.97(2H ，m ，2-H and 3-H)，7.10-7.50(6H，m ，ArH)，7.58(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.10(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:438(M+). 元素分析値（C23H22N2O5S として）計算値:C，63.00;H ，5.06;N，6.39. 実測値:C，62.70;H ，5.00;N，6.35.
次に酢酸エチルで溶出させ化合物（１６）１１５ｍｇ（１４％）を回収した。
【０２０１】
実施例７
メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１８）
化合物（８）２. ０ｇ（６. ４ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１０％ ＰｄーＣ ５００ｍｇ存在下、４時間常圧接触還元した。触媒をセライトろ過して除き、ろ液を減圧留去し、粗製物をエタノールから再結晶して化合物（１８）１. ９４ｇ（９６％）を得た。融点１２２ー１２３℃.IR(KBr) cm-1:1720(CO). 1H-NMR δ:1.60-1.80(2H ，m ，3-H2) ，2.10-2.27 and 2.34-2.53(each,1H ，each,m，2-H2) ，2.67-3.14(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.29(1H ，q ，J=4.5Hz ，1-H)，3.47-3.67(1H，m ，7-H)，3.54(3H ，s ，NCH3) ，3.80-3.95(2H，m ，4-H2) ，3.83(3H ，s ，CO2CH3) ，4.95(1H ，d ，J=4.5Hz ，13b-H)，7.05-7.28(3H，m ，ArH)，and 7.47(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:314(M+). 元素分析値（C18H22N2O3として）計算値:C，68.77;H ，7.05;N，8.91. 実測値:C，68.87;H ，7.01;N，8.91.
【０２０２】
実施例８
メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１９）
実施例７と同様の方法により、化合物（９）２４６ｍｇ（０. ８ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（１９）２２８ｍｇ（９２％）を油状物として得た。
IR(Neat) cm-1:1720(CO). 1H-NMR δ:1.65-1.88(1H ，m ，3-H)，2.03-2.40(3H，m ，2-H2 and 3-H) ，2.67-3.10(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.21(3H ，s ，CO2CH3) ，3.37(1H ，q ，J=5.5Hz ，1-H)，3.52(1H ，m ，7-H)，3.65(3H ，s ，NCH3) ，3.65-3.85(1H，m ，4-H)，4.11(1H ，m ，4-H)，4.37(1H ，d ，J=5.5Hz ，13b-H)，and 7.00-7.25(3H，m ，ArH)，and 7.43(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).
EIMS,m/z:314(M+).HR-EIMSC18H22N2O3の計算値:314.1619.実測値:314.1618.
【０２０３】
実施例９
メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２０）
実施例７と同様の方法により、化合物（１６）３００ｍｇ（０. ６８ミリモル）を５％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元して化合物（２０）３０１ｍｇ（定量的）を得た。融点２０６ー２０８℃（メタノールから再結晶）.IR(CHCl3)cm-1:1730(CO) ，1370 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:1.50-1.67(2H ，m ，3-H2) ，1.97-2.33(2H，m ，2-H2) ，2.41(1H ，m ，8-HH) ，2.68-2.99(2H，m ，7-HH and 8-HH)，3.47(1H ，m ，7-HH) ，3.64-3.97(3H，m ，1-H and 4-H2) ，3.83(3H ，s ，COOCH3) ，4.95(1H ，br,s，13b-H)，7.15-7.42(6H，m ，ArH)，7.53(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.11(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:440(M+). 元素分析値, （C23H24N2O5S として）計算値:C，62.71;H ，5.49;N，6.36. 実測値:C，62.71;H ，5.54;N，6.33.
【０２０４】
実施例１０
メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）
実施例７と同様の方法により、化合物（１７）４００ｍｇ（０. ９１ミリモル）を５％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元して化合物（２１）３９９ｍｇ（定量的）を得た。融点１５０ー１５２℃（メタノールから再結晶）.IR(CHCl3)cm-1:1720(CO) ，1360 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:1.66-2.43(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.43-2.96(3H，m ，7-HH and 8-H2)，3.33(3H ，s ，COOCH3) ，3.50(1H ，m ，7-HH) ，3.73(1H ，m ，4-HH) ，3.95(1H ，q ，J=3.0Hz ，1-H)，4.10(1H ，m ，4-HH) ，4.53(1H ，br,d，J=3.0Hz ，13b-H)，7.05-7.45(6H，m ，ArH)，7.54(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.02(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:440(M+). 元素分析値（C23H24N2O5S として）計算値:C，62.71;H ，5.49;N，6.36. 実測値:C，62.59;H ，5.45;N，6.39.
【０２０５】
実施例１１
（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）
Ａ 法：化合物（１８）６６９ｍｇ（２. １ミリモル）をベンゼン（１５ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム ５６３ｍｇ（８. ５ミリモル）、１８ークラウンー６ １７１ｍｇ（０. ６ミリモル）を加え、４５時間にわたって激しく撹拌した。反応混合物に１０％塩酸を加え中和後、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、粗製物をメタノールから再結晶して化合物（２２）６１３ｍｇ（９６％）を得た。
Ｂ 法：化合物（１８）３６ｍｇ（０. １１ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した溶液を、臭化アルミニウム３０６m ｇ（１. １５ミリモル）をエタンチオール（２ｍｌ）に溶解した溶液に氷冷下、滴下し１時間にわたり撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、粗製物をメタノールから再結晶して化合物（２２）３３ｍｇ（９７％）を得た。
融点２０８ー２１０℃.IR(KBr) cm-1:3420 and 1700(CO2H). 1H-NMR δ:(CDCl3 + a drop of DMSO-d6):1.50-1.80(2H ，m ，3-H2) ，2.10 and 2.30(each,1H ，each,m，2-H2) ，2.45-3.00(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.15(1H ，m ，1-H)，3.30-3.50(1H，m ，7-H)，3.47(3H ，s ，NCH3) ，3.75(2H ，m ，4-H2) ，4.80(1H ，d ，J=4.0Hz ，13b-H)，6.90-7.20(3H，m ，ArH)，and 7.33(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:300(M+). 元素分析値（C17H20N2O3として）計算値:C，67.98;H ，6.71;N，9.33. 実測値:C，67.81;H ，6.68;N，9.36.
【０２０６】
実施例１２
ベンジル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２３）
化合物（２２）６００ｍｇ（２ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、フェニルジアゾメタンの石油エーテル溶液を氷冷撹拌下、滴下し１. ５時間にわたり撹拌した。反応混合物に酢酸を加え、過剰のフェニルジアゾメタンを分解後、減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ3 で中和し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物（２３）７６２ｍｇ（９８％）を得た。融点１１４ー１１５℃（エタノールから再結晶）
IR(KBr) cm-1:1730(CO). 1H-NMR δ:1.47-1.73(2H ，m ，3-H2) ，2.18 and 2.40(each,1H ，each,m，2-H2) ，2.61-3.10(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.27(1H ，q ，J=4.0Hz ，1-H)，3.39(3H ，s ，NCH3) ，3.53(1H ，m ，7-H)，3.82(2H ，m ，4-H2) ，4.92(1H ，br,d，J=4.0Hz ，13b-H)，5.26(2H ，s ，CH2Ar) and 7.00-7.50(9H，m ，ArH). 元素分析値（C24H26N2O3として）計算値:C，73.82;H ，6.71;N，7.18. 実測値:C，73.87;H ，6.86;N，7.04.
【０２０７】
実施例１３
ベンジル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２４）
化合物（２３）１. ９８ｇ（５ミリモル）をアセトニトリル（７０ｍｌ）に溶解し、DBU １. １2g（７. １ミリモル）を加え封管中１５０℃で１８時間、加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ化合物（２３）９７１mg（４９％）を回収した。次に３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させて化合物（２４）１００９ｍｇ（５１％）を得た。融点９５ー９６℃（エタノールから再結晶）
IR(KBr),cm-1:1735(CO). 1H-NMR δ:1.64-1.83(1H ，m ，3-H)，2.30-2.47(3H，m ，2-H2 and 3-H) ，2.62-3.00(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.42(1H ，q ，J=4.0Hz ，1-H)，3.47-3.58(1H，m ，7-H)，3.58(3H ，s ，NCH3) ，3.73 and 4.10(each,1H ，each,m，4-H2) ，4.37(1H ，d ，J=4.0Hz ，13b-H)，4.57 and 4.69(each,1H ，each,d，J=12.5Hz，CH2Ar)，6.81-7.24(8H，m ，ArH) and 7.43(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).元素分析値（C24H26N2O3として）計算値:C，73.82;H ，6.71;N，7.18. 実測値:C，73.92;H ，6.78;N，7.17.
【０２０８】
実施例１４
（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２５）
Ａ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（２４）４６８ｍｇ（１. ２ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し化合物（２５）３６０ｍｇ（定量的）をアモルファス結晶として得た。
Ｂ 法：実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（１９）６０ｍｇ（０. １９ミリモル）を、臭化アルミニウム５０５m ｇ（１. ９ミリモル）、エタンチオール（２ｍｌ）と反応させ、化合物（２５）５７ｍｇ（定量的）を得た。IR(CHCl3),cm-1:1730(CO). 1H-NMR δ:1.90-2.34(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.70-3.17(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.48-3.63(2H，m ，1-H and 7-H)，3.64(3H ，s ，NCH3) ，3.73-3.96(1H，m ，4-H)，4.12-4.26(2H，m ，4-H and 13b-H)，6.98-7.23(3H，m ，ArH) and 7.39(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:300(M+).HR-EIMS，C17H20N2O3の計算値:300.1472.実測値:300.1466.
【０２０９】
実施例１５
メチル １３−ベンゼンスルホニル−３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２６）
Ａ 法：参考例６と同様の方法により、化合物（１６）２２ｍｇ（０. ０５ミリモル）と１モル水酸化ナトリウム水溶液, ０. ８ｍｌ（０. ８ミリモル）をメタノールーＴＨＦ中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３％酢酸エチルージクロロメタン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（２６）１４ｍｇ（６４％）を得た。
Ｂ 法：Ａ法と同様の方法により、化合物（１７）から化合物（２６）を２３％の収率で得た。
融点２０６ー２０８℃.IR(CHCl3) cm-1:1710(CO) ，1360 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:2.40(1H，m ，3-HH) ，2.57-3.10(4H，m ，3-HH，7-HH and 8-H2)，3.45(3H ，s ，COOCH3) ，3.48-3.55(1H，m ，7-HH) ，4.08(2H ，m ，4-H2) ，5.73(1H ，br,s，13b-H)，7.08(1H ，dd，J=5.2 and 8.0Hz ，2-H)，7.15-7.50(6H，m ，ArH)，7.63(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.02(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:438(M+). 元素分析値（C23H22N2O5S として）計算値:C，63.00;H ，5.06;N，6.39. 実測値:C，62.78;H ，5.08;N，6.26.
【０２１０】
実施例１６
メチル （1,１３ｂ−トランス）−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２７）
Ａ 法：マグネシウム, ２１５mg（９ミリモル）とヨウ素（触媒量）をメタノール（８ml）に加えた懸濁溶液に、化合物（２０）２６３mg（０. ６ミリモル）をＴＨＦに溶解した溶液を加え、４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物に飽和, ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、減圧留去し、クロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物（２７）１７７ｍｇ（９９％）を得た。融点１０５ー１０７℃（エタノールから再結晶）
【０２１１】
Ｂ 法：Ａ法と同様の方法により、化合物（１６）１. ８６g （４. ２ミリモル）から化合物（２７）１. ２０ｇ（９４％）を得た。
Ｃ 法：Ａ法と同様の方法により、化合物（２６）３５mg（０. ０８ミリモル）から化合物（２７）１８m ｇ（７７％）を得た。
IR(Nujol) cm-1:3400(NH) ，1710(CO). 1H-NMR δ:1.78-2.45(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.63-3.16(4H，m ，7-HH，8-H2 and 1-H)，3.56-3.85(2H，m ，7-HH and 4-HH)，3.87(3H ，s ，COOCH3) ，3.98(1H ，m ，4-HH) ，4.46(1H ，br,d，J=9.0Hz ，13b-H)，7.03-7.50(4H，m ，ArH)，8.40(1H ，br,s，NH).EIMS,m/z:300(M+). 元素分析値（C17H20N2O3として）計算値:C，67.98;H ，6.71;N，9.33. 実測値:C，67.91;H ，6.74;N，9.34.
【０２１２】
実施例１７
メチル （1,１３ｂ−シス）−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）
実施例１６のA 法と同様の方法により、化合物（２１）８７０mg（２ミリモル）とマグネシウム７１１mg（３０ミリモル）を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物（２８）５３７ｍｇ（９１％）を得た。融点１６８ー１７０℃（エタノールから再結晶）.IR(CHCl3) cm-1:3450(NH) ，1710(CO). 1H-NMR δ:1.62-1.84(1H ，m ，3-HH) ，2.00-2.23(3H，m ，3-HH and 2-H2)，2.71(1H ，m ，8-HH) ，2.96-3.17(2H，m ，7-HH and 8-HH)，3.28(1H ，td，J=3.8 and 5.4Hz ，1-H)，3.55(3H ，s ，COOCH3) ，3.64-3.72(1H，m ，7-HH) ，3.85 and 4.11(each,1H ，each,m，4-H2) ，4.34(1H ，br,d，J=3.8Hz ，13b-H)，7.00-7.50(4H，m ，ArH)，8.17(1H ，br,s，NH).EIMS,m/z:300(M+). 元素分析値（C17H20N2O3として）計算値:C，67.98;H ，6.71;N，9.33. 実測値:C，67.97;H ，6.75;N，9.32.
【０２１３】
実施例１８
（1,１３ｂ−トランス）−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２９）
実施例１１のB 法と同様の方法により、化合物（２７）３８１mg（１. ２７ミリモル）から化合物（２９）３６３mg（定量的）をアモルファス結晶として得た。
IR(KBr) cm-1:3400(NH) ，1700(CO). 1H-NMR δ:1.88(2H，m ，3-H2) ，2.10-2.50(2H，m ，2-H2) ，2.69(1H ，m ，8-HH) ，2.86-3.22(3H，m ，1-H ，7-HH and 8-HH)，3.51-4.11(3H，m ，4-H2，7-HH) ，4.49(1H ，d ，J=9.5Hz ，13b-H)，6.99-7.37(4H，m ，ArH)，7.48(1H ，d ，J=8.0Hz ，12-H) ，8.40(1H ，br,s，NH).EIMS,m/z:286(M+).HR-EIMS，C16H18N2O3の計算値:286.1316.実測値:286.1318.
【０２１４】
実施例１９
（1,１３ｂ−シス）−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）
実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（２８）９６mg（０. ３２ミリモル）から化合物（３０）９２mg（定量的）を得た。
融点１８８ー１９０℃（エタノールから再結晶）.IR(KBr) cm-1:3350(NH) ，1720(CO). 1H-NMR δ:1.95-2.40(4H ，m ，2- and 3-H2)，2.82-3.29(3H，m ，7-HH and 8-H2)，3.48(1H ，m ，1-H)，3,69(1H ，m ，7-HH) ，3.99(1H ，m ，4-HH) ，4.18-4.37(2H，m ，4-HH and 13b-H) ，7.01-7.49(4H，m ，ArH)，8.51(1H ，br,s，NH) .EIMS,m/z:286(M+).元素分析値（C16H18N2O3として）計算値:C，67.11;H ，6.34;N，9.79. 実測値:C，66.94;H ，6.43;N，9.68.
【０２１５】
実施例２０
（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３１）
実施例１１のB 法と同様の方法により、化合物（９）２００mg（０. ６４ミリモル）から化合物（３１）１８８mg（９９％）をアモルファス結晶として得た。IR(KBr) cm-1:1700(CO). 1H-NMR δ:2.80-3.30(3H ，m ，7-H and 8-H2) ，3.72(3H ，s ，NCH3) ，3.75(1H ，m ，7-H)，4.01(1H ，br,s，1-H)，4.49(1H ，dd，J=16.0 and 3.0Hz，4-H)，4.65(1H ，br,s，13b-H)，4.80(1H ，d ，J=16.0Hz，4-H)，6.02(2H ，m ，2-H and 3-H)，7.05-7.30(3H，m ，ArH)，and 7.48(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:298(M+).HR-EIMSC17H18N2O3の計算値:298.1316.実測値:298.1317.
【０２１６】
実施例２１
（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３２）
実施例１１のB,法と同様の方法により、化合物（１６）８８mg（０. ２ミリモル）から化合物（３２）８５mg（定量的）を得た。
融点２０７ー２０８℃（dec ）（メタノールから再結晶）.IR(KBr) cm-1:1710(CO) ，1360 and 1170(SO2). 1H-NMR(CDCl3 + a drop of DMSO-d6),δ:2.40-3.10(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.51(1H ，m ，7-HH) ，4.23(1H ，br,d，J=9.0Hz ，1-H)，4.38(2H ，m ，4-H2) ，5.19(1H ，br,s，13b-H)，5.55(1H ，d ，J=12.0Hz，3-H)，5.85(1H ，t ，J=12.0Hz，2-H)，7.15-7.45(6H，m ，ArH)，7.53(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.10(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H) .EIMS,m/z:424(M+).元素分析値（C22H20N2O5S として）計算値:C，62.25;H ，4.75;N，6.60. 実測値:C，62.18;H ，4.71;N，6.59.
【０２１７】
実施例２２
（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）
実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（１７）８８mg（０. ２ミリモル）から化合物（３３）８５mg（定量的）を得た。
融点１９９ー２００℃（dec ）（エタノールから再結晶）.IR(KBr) cm-1:1725(CO) ，1370 and 1170(SO2). 1H-NMR δ:2.60-3.20(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.75(1H ，m ，7-HH) ，4.50(2H ，m ，1-H and 4-HH) ，4.80(1H ，d ，J=16.0Hz，4-HH) ，4.94(1H ，br,s，13b-H)，6.05(2H ，m ，2- and 3-H) ，7.20-7.50(6H，m ，ArH)，7.60(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.09(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:424(M+). 元素分析値（C22H20N2O5S として）計算値:C，62.25;H ，4.75;N，6.60. 実測値:C，62.15;H ，4.76;N，6.57.
【０２１８】
実施例２３
（1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３４）
参考例６と同様の方法により、化合物（７）１１１mg（０. ３８ミリモル）から化合物（３４）, ５８mg（５５％）を得た。
融点２３１ー２３２℃（エタノールから再結晶）.IR(KBr) cm-1:3350 and 1610(COOH). 1H-NMR δ:2.24-3.32(4H ，m ，4-H2 and 5-H2)，3.42(3H ，s ，NCH3) ，3.67(1H ，t ，J=8.7Hz ，1-H)，4.52(1H ，t ，J=8.7Hz ，2-H)，4.96 ［1H，d ，J=10.0Hz，CH=CHH(cis) ］，5.24(1H ，d ，J=8.7Hz ，10b-H)，5.27［1H，d ，J=16.2Hz，CH=CHH(trans) ］，5.78(1H ，m ，CH=)，6.95-7.11(3H，m ，ArH) and 7.44(1H ，d ，J=7.5Hz ，9-H).EIMS,m/z:282(M+).HR-EIMSC17H18N2O2 の計算値:282.1367.実測値:282.1367.元素分析値（C17H18N2O2,1/10H2Oとして）, 計算値:C，71.86;H ，6.46;N，9.86. 実測値:C，71.97;H ，6.36;N，9.90.
【０２１９】
実施例２４
（1,１０ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５，１０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物３５）
化合物（６）１４１mg（０. ５ミリモル）、トリエチルアミン, ０. ０８ml（０. ５５ミリモル）、ＤＰＰＡ, １４５mg（０. ５３ミリモル）をベンゼン（２０ml）中、１時間還流した後、ベンジルアルコール, １０８mg（１ミリモル）を加え、２０時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を１０％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒, ：３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３５）１００ｍｇ（５２％）を得た。
融点１３５ー１３７℃ .IR(KBr) cm-1:3300(NH) ，1680(CO). 1H-NMR δ:2.64-3.12(4H ，m ，4-H2 and 5-H2)，3.84(3H ，s ，NCH3) ，4.12(1H ，t ，J=7.5Hz ，1-H)，4.41(1H ，m ，2-H)，4.60(1H ，s ，10b-H)，5.19(2H ，s ，CH2Ar)，5.49 ［1H，br,d，J=9.7Hz ，CH=CHH(cis) ］，5.60-5.93 ［3H，m ，CH=CHH(trans) and NH］，7.08-7.46(8H，m ，ArH)，and 7.58(1H ，d ，J=7.5Hz ，9-H).EIMS,m/z:387(M+).元素分析値（C24H25N3O2として）計算値:C，74.39;H ，6.50;N，10.85.実測値:C，74.27;H ，6.49;N，10.76.
【０２２０】
実施例２５
（1,１０ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物３６）
実施例２４と同様の方法により、化合物（３４）２４０mg（０. ８５ミリモル）、トリエチルアミン, ０. １３ml（０. ９４ミリモル）、ＤＰＰＡ, ０. １９ml（０. ８９ミリモル）ベンジルアルコール, ０. １８ml（１. ７ミリモル）をベンゼン中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒, ：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３６）２０３ｍｇ（６２％）を得た。
融点１３４ー１３５℃ .IR(KBr) cm-1:3170(NH) ，1715(CO). 1H-NMR, δ:2.57-2.95(3H ，m ，4-H and 5-H2) ，3.09(1H ，dd，J=13.0 and 4.5Hz，4-H)，3.37(3H ，s ，NCH3) ，3.67(1H ，t ，J=7.3Hz ，2-H)，4.64(1H ，d ，J=10.7Hz，10b-H)，4.78(1H ，dt，J=10.7 and 7.3Hz，1-H)，4.97 and 5.13(each,1H ，each,d，J=12.0Hz，CH2Ar)，5.02(1H ，d ，J=7.3Hz ，NH) ，5.21, ［1H，d ，J=10.0Hz，CH=CHH(cis) ］，5.29, ［1H，d ，J=17.5Hz，CH=CHH(trans) ］，6.03(1H ，ddd ，J=17.5，10.0，and,7.3Hz ，CH=)，7.10-7.42(8H，m ，ArH) and 7.58(1H ，d ，J=7.5Hz ，9-H).EIMS,m/z:387(M+).元素分析値（C24H25N3O2として）計算値:C，74.39;H ，6.50;N，10.85.実測値:C，74.45;H ，6.46;N，10.88.
【０２２１】
実施例２６
（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物３７）
Ａ 法：実施例２４と同様の方法により、化合物（１１）１４９mg（０. ５ミリモル）、トリエチルアミン, ５６mg（０. ５５ミリモル）、ＤＰＰＡ, １４５mg（０. ５３ミリモル）ベンジルアルコール, １０８mg（１ミリモル）をベンゼン中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒, ：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３７）１２９ｍｇ（６４％）を得た。
Ｂ 法：参考例８と同様の方法により、化合物（３５）２００ｍｇ（０. ５２ミリモル）と８０％,mークロロ過安息香酸 １３４ｍｇ（０. ６２ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３７）５４ｍｇ（２６％）を得た。
融点１７０ー１７２℃ .IR(KBr) cm-1:3320(NH) ，1685(CO). 1H-NMR δ:2.70-3.18(3H ，m ，7-H and 8-H2) ，3.60(1H ，m ，7-H)，3.77(3H ，s ，NCH3) ，4.37(1H ，s ，13b-H)，4.39 and 4.56(each,1H ，each,d，J=15.5Hz，4-H)，5.01(1H ，m ，1-H)，5.13(2H ，s ，CH2Ar)，5.45(1H ，d ，J=12.0Hz，NH) ，5.64(1H ，d ，J=13.0Hz，3-H)，5.88(1H ，m ，2-H)，7.07-7.58(9H，m ，ArH).EIMS,m/z:403(M+).元素分析値（C24H25N3O3として）計算値:C，71.44;H ，6.25;N，10.42.実測値:C，71.39;H ，6.26;N，10.35.
【０２２２】
実施例２７
（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物３８）
Ａ 法：実施例２４と同様の方法により、化合物（３１）１４４mg（０. ４８ミリモル）、トリエチルアミン ５４mg（０. ５３ミリモル）、ＤＰＰＡ １４０mg（０. ５０ミリモル）ベンジルアルコール １０４mg（０. ９６ミリモル）をベンゼン中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３８）７９ｍｇ（４１％）を得た。
【０２２３】
Ｂ 法：参考例８と同様の方法により、化合物（３６）１８０ｍｇ（０. ４７ミリモル）と８０％ ｍークロロ過安息香酸 １２０ｍｇ（０. ５６ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３８）１４２ｍｇ（７６％）を得た。
融点９７ー９８℃ .IR(CHCl3) cm-1:3420(NH) and 1700(CO). 1H-NMR, δ:2.68-3.04(3H ，m ，7-H and 8-H2) ，3.62(1H ，br,d，J=6.7Hz ，7-H)，3.74(3H ，s ，NCH3) ，4.25-5.05(6H，m ，1-H ，4-H2，13b-H and CH2Ar) ，5.76-6.03(2H，m ，2-H and 3-H)，6.48(1H ，br,s，NH) ，6.80-7.30(8H，m ，ArH) and 7.47(1H ，d ，J=7.5Hz ，ArH).EIMS,m/z:403(M+).元素分析値（C24H25N3O3として）計算値:C，71.44;H ，6.25;N，10.42.実測値:C，71.39;H ，6.19;N，10.39.
【０２２４】
実施例２８
（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１, ４, ７, ８，１３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物３９）
実施例２４と同様の方法により、化合物（３３）１６５mg（０. ３９ミリモル）、トリエチルアミン ４３mg（０. ４３ミリモル）、ＤＰＰＡ １１２mg（０. ４１ミリモル）ベンジルアルコール ８４mg（０. ７８ミリモル）をベンゼン中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し化合物（３９）８３ｍｇ（４１％）をアモルファス結晶として得た。
IR(KBr) cm-1:1720(CO) ，1370 and 1170(SO2). 1H-NMR δ:2.50-3.00(3H , m ，7-HH and 8-H2)，3.62(1H ，m ，7-HH) ，4.30-5.60(7H，m ，1-H ，4-H2，13b-H ，CH2Ar and NH) ，5.83 and 6.14(each,1H ，each,m，3- and 2-H) ，7.20-7.50(11H ，m ，ArH)，7.60(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.12(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:529(M+).HR-EIMS,C29H27N3O5Sの計算値:529.1669.実測値:529.1666.
【０２２５】
実施例２９
（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４０）
化合物（２２）４４５mg（１. ５ミリモル）、トリエチルアミン ０. ３１ml（２. ２ミリモル）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、氷冷撹拌下 クロロ炭酸エチル ０. １８ml（１．９ミリモル）を滴下し１０分間にわたって撹拌した後、アジ化ナトリウム ２９８mg（４. ４ミリモル）、アセトニトリル（１０ml） を加え室温で６時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去しジクロロメタン、水を加え分液し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、ベンジルアルコール２．５ｍｌ、無水ＭｇＳＯ4 ２００ｍｇ、ベンゼン２．５ｍｌを加え、６時間にわたって還流した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水、ブラインの順に洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ、エタノールから再結晶して化合物（４０）１８４ｍｇ（３１％）を得た。
融点１４５ー１４６℃.IR(KBr) cm-1:3330(NH) and 1680(CO). 1H-NMR, δ:1.60(2H，m ，3-H2) ，1.80-2.30(3H，m ，2-H2 and 8-H) ，2.68-3.00(2H，m ，7-H and 8-H)，3.50(1H ，br s，7-H)，3.69(3H ，s ，NCH3) ，3.90(3H ，m ，4-H2 and 13b-H) ，4.69(1H ，br t，J=7.5Hz ，1-H)，5.15(2H ，s ，CH2Ar)，5.43(1H ，d ，J=10Hz，NH) and 7.40-7.46(9H，m ，ArH).EIMS,m/z:405(M+).元素分析値（C24H27N3O3として）計算値:C，71.09;H ，6.71;N，10.36.実測値:C，70.90;H ，6.80;N，10.30.
次いで酢酸エチルで溶出させ化合物（２２）９６ｍｇ（２２％）を回収した。
【０２２６】
実施例３０
（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４１）
実施例２９と同様の方法により、化合物（２５）６６４mg（２. ２ミリモル）、トリエチルアミン ０. ４６ml（３．３ミリモル）、クロロ炭酸エチル ０. ２７ml（２. ８ミリモル）、アジ化ナトリウム ４４５mg（６. ８ミリモル）、ベンジルアルコール（８ml） を反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ、化合物（４１）３２０ｍｇ（３６％）を油状物として得た。
IR(CHCl3) cm-1:3410(NH) and 1700(CO). 1H-NMR, δ:1.50-2.30(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.62-3.03(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.42(1H ，m ，7-H)，3.65(1H ，m ，4-H)，3.70(3H ，s ，NCH3) ，4.04(1H ，dd，J=11.0 and 8.0Hz，4-H)，4.25(1H ，br,s，13b-H)，4.69(1H ，m ，1-H)，4.82(2H ，s ，CH2Ar)，5.11(1H ，d ，J=9.5Hz ，NH) ，6.85-7.38(8H，m ，ArH) and 7.46(1H，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:405(M+).HR-EIMS，C24H27N3O3の計算値:405.2051.実測値:405.2064.
次いで、酢酸エチルで溶出させ化合物（２５）２５０ｍｇ（３８％）を回収した。
【０２２７】
実施例３１
（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルバモイルアジド（化合物４２）
実施例２４と同様の方法により、化合物（２２）１１３mg（０. ３８ミリモル）、トリエチルアミン ０. ０６ml（０. ４５ミリモル）、ＤＰＰＡ ０. １ml（０. ４６ミリモル）、ベンジルアルコール ４９mg（０. ４５ミリモル）をベンゼン中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ、化合物（４０）３２ｍｇ（２１％）を得た。次いで、５％メタノールークロロホルムで溶出させ化合物（４２）６６ｍｇ（５１％）を油状物として得た。
IR(CHCl3) cm-1:3400(NH) ，2150(N3)，1690(CO). 1H-NMR δ:1.55-2.32(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.67-3.00(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.50(1H ，m ，7-H)，3.70(3H ，s ，NCH3) ，3.91(3H ，br,s，4-H2 and 13b-H) ，4.78(1H ，m ，1-H)，5.74(1H ，d ，J=10Hz，NH) ，7.03-7.45(4H，m ，ArH).EIMS,m/z:340(M+).HR-EIMS ，C17H20N6O2の計算値:340.1654.実測値:340.1646.
【０２２８】
実施例３２
（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４３）
実施例２９と同様の方法により、化合物（２９）１. １g （３. ８６ミリモル）、トリエチルアミン ０. ８２ml（５. ８ミリモル）、クロロ炭酸エチル ０. ４９ml（５ミリモル）、アジ化ナトリウム ７７４mg（１１. ６ミリモル）、ベンジルアルコール（５ml） を反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しベンゼン−ヘキサンから再結晶して化合物（４３）８１４ｍｇ（５４％）を得た。
融点１６９ー１７０℃.IR(KBr) cm-1:3300(NH) ，1680(CO). 1H-NMR δ:1.69-1.88(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.62-3.10(3H，m ，7-HH and 8-H2)，3.60(1H ，m ，7-HH) ，3.95(3H ，m ，4-H2 and 13b-H) ，4.33(1H ，br,s，1-H)，5.22(2H ，s ，CH2Ar)，5.44(1H ，m ，CONH) ，7.02-7.59(9H，m ，ArH)，9.50(1H ，br,s，NH).EIMS,m/z:391(M+). 元素分析値（C23H25N3O3として）計算値:C，70.57;H ，6.44;N，10.73.実測値:C，70.47;H ，6.74;N，10.85.
【０２２９】
実施例３３
（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４４）
実施例２９と同様の方法により、化合物（３０）５３６mg（１. ８８ミリモル）、トリエチルアミン０. ４ml（２. ８２ミリモル）、クロロ炭酸エチル ０. ２４ml（２. ４ミリモル）、アジ化ナトリウム ３７６mg（５. ６ミリモル）、ベンジルアルコール（３ml） を反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しベンゼン−ヘキサンから再結晶して化合物（４４）４２８ｍｇ（５８％）を得た。
融点１９０ー１９１℃.IR(KBr) cm-1:3300(NH) ，1690(CO). 1H-NMR δ:1.60-2.15(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.30-3.10(3H，m ，7-HH and 8-H2)，3.51(1H ，m ，7-HH) ，3.65 and 4.08(each,1H ，each,m，4-H2) ，4.17(1H ，br,s，13b-H)，4.54(1H ，m ，1-H)，4.85 and 4.95(each,1H ，each,d，J=11.0Hz，CH2Ar)，5.21(1H ，d ，J=10.0Hz，NHCO) ，6.90-7.50(9H，m ，ArH)，8.20(1H ，br,s，NH).EIMS,m/z:391(M+). 元素分析値（C23H25N3O3として）計算値:C，70.57;H ，6.44;N，10.73.実測値 :C ，70.47;H ，6.74;N，10.85.
【０２３０】
実施例３４
（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４５）
実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（３７）１７９ｍｇ（０. ４４ミリモル）を、臭化アルミニウム１１９０m ｇ（４. ５ミリモル）、エタンチオール（５ｍｌ）と反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し化合物（４５）１０２ｍｇ（８５％）を油状物として得た。
IR(neat) cm-1:3300(NH2). 1H-NMR, δ:1.60(2H，br,s，NH2)，2.72-3.15(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.56(1H ，m ，7-H)，3.89(3H ，s ，NCH3) ，3.91(1H ，m ，1-H)，4.33(1H ，d ，J=5.0Hz ，13b-H)，4.38(1H ，d ，J=16.5Hz，4-H)，4.57(1H ，br,d，J=16.5Hz，4-H)，5.56(1H ，br,d，J=12.0Hz，3-H)，5.76(1H ，m ，2-H)，7.05-7.35(3H，m ，ArH) and 7.48(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:269(M+).HR-EIMS，C16H19N3O の計算値:269.1527.実測値:269.1533.
【０２３１】
実施例３５
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４６）
実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（３８）７８ｍｇ（０. １９ミリモル）を、臭化アルミニウム５１３m ｇ（１. ９ミリモル）、エタンチオール（２ｍｌ）と反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し化合物（４６）４２ｍｇ（８１％）を油状物として得た。
IR(CHCl3) cm-1:3350(NH2). 1H-NMR δ:1.45(2H，br,s，NH2)，2.73-3.14(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.65(1H ，m ，7-H)，3.69(3H ，s ，NCH3) ，3.83(1H ，br,s，1-H)，4.42(1H ，dd，J=16.0 and 5.0Hz，4-H)，4.59(1H ，br,s，13b-H)，4.60(1H ，d ，J=16.0Hz，4-H)，5.74(1H ，ddd ，J=13.0，5.0 and 1.5Hz，3-H)，6.02(1H ，m ，2-H)，7.08-7.35(3H，m ，ArH) and 7.52(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:269(M+).HR-EIMS，C16H19N3O の計算値:269.1527.実測値:269.1530.
【０２３２】
実施例３６
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ, ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４７）
実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（３９）７０ｍｇ（０. １３ミリモル）を、臭化アルミニウム３５３m ｇ（１. ３２ミリモル）、エタンチオール（２ｍｌ）と反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：４％メタノールークロロホルム）により精製し化合物（４７）４２ｍｇ（８０％）を油状物として得た。
IR(Neat) cm-1:3330(NH2). 1H-NMR δ:2.50-3.00(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.61(1H ，m ，7-HH) ，4.32(2H ，m ，1-H and 4-HH) ，4.59(1H ，d ，J=16.0Hz，4-HH) ，4.88(1H ，br,s，13b-H)，5.70 and 6.07(each,1H ，each,m，3- and 2-H) ，7.20-7.50(6H，m ，ArH)，7.61(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.15(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:396(M++1).HR-EIMS，C21H22N3O3S の計算値:396.1380(M++1).実測値:396.1377.
【０２３３】
実施例３７
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４８）
化合物（４７）４０５mg（１. ０２ミリモル）をＴＨＦ（５ml）に溶解した溶液を、水素化リチウムアルミニウム ３５４mg（９. ３３ミリモル）をＴＨＦ（２０ml）に懸濁した溶液に加え、反応混合物を８時間還流した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：４％メタノールークロロホルム）により精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して化合物（４８）１６２ｍｇ（６２％）を得た。
融点１４６ー１４８℃.IR(KBr) cm-1:3400(NH2). 1H-NMR δ:2.70-3.20(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.68(1H ，m ，7-HH) ，3.80(1H ，br,s，1-H)，4.33(1H ，dd，J=5.0 and 16.0Hz，4-HH) ，4.42(1H ，br,s，13b-H)，4.57(1H ，d ，J=16.0Hz，4-HH) ，5.29 and 6.00(each,1H ，each,m，3- and 2-H) ，7.15-7.50(4H，m ，ArH)，8.19(1H ，br,s，indole-NH)).EIMS,m/z:255(M+).HR-EIMS，C15H17N3O の計算値:255.1369.
実測値:255.1360.元素分析値（C15H17N3O,1/5H20として）計算値:C，69.59;H ，6.77;N，16.23.
実測値:C，69.70;H ，6.72;N，15.93.
【０２３４】
実施例３８
（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４９）
Ａ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４０）５２０ｍｇ（１. ２８ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（４９）２９８m ｇ（８６％）を油状物として得た。
【０２３５】
Ｂ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（３７）４０３ｍｇ（１. ０ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒, ：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（４９）２４９ｍｇ（９２％）を油状物として得た。
Ｃ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４５）２６９ｍｇ（１. ０ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（４９）２５７ｍｇ（９５％）を油状物として得た。
IR(neat) cm-1:3100-3200(NH2). 1H-NMR δ:1.70(4H，m ，NH2 and 3-H2) ，2.00-2.45(2H，m ，2-H2) ，2.70-3.05(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.53(1H ，m ，7-H)，3.65(1H ，m ，4-H)，3.90-4.10(3H，m ，4-H ，1-H and 13b-H) ，3.93(3H ，s ，NCH3) ，7.09-7.33(3H，m ，ArH) and 7.49(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:271(M+).HR-EIMS，C16H21N3O の計算値:271.1683.実測値:271.1683.
化合物（４９）を過塩素酸塩として結晶化させた。融点２２７ー２３１℃（エタノールから再結晶）
元素分析値（C16H22ClN3O5,1/2H2O,として）計算値:C，50.46;H ，6.09;N，11.03.実測値:C，50.45;H ，5.99;N，11.32.
【０２３６】
実施例３９
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物５０）
Ａ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４１）２８１ｍｇ（０. ６９ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製しベンゼンから再結晶して化合物（５０）１４５ｍｇ（７７％）を得た。
Ｂ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（３８）４０３ｍｇ（１. ０ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（５０）２４４ｍｇ（９０％）を得た。
【０２３７】
Ｃ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４６）２６９ｍｇ（１. ０ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（５０）２４９ｍｇ（９２％）を得た。
融点１５５ー１５６℃.IR(KBr) cm-1:3450(NH2). 1H-NMR δ:1.60-2.30(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.70-3.05(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.47(1H ，m ，7-H)，3.55(1H ，m ，1-H)，3.66(1H ，m ，4-H)，3.69(3H ，s ，NCH3) ，4.08(1H ，m ，4-H)，4.20(1H ，br,s，13b-H)，7.02-7.32(3H，m ，ArH) and 7.45(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:271(M+).HR-EIMS，C16H21N3O の計算値:271.1683.実測値:271.1684.元素分析値（C16H21N3O,として）計算値:C，70.82;H ，7.80;N，15.49.実測値:C，70.81;H ，7.85;N，15.37.
【０２３８】
実施例４０
（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１−ウレイド−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物５１）
実施例７と同様の方法により、化合物（４２）７６ｍｇ（０. ２２ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をメタノールから再結晶して化合物（５１）４５ｍｇ（６４％）を得た。
融点２５３ー２５６℃.IR(Nujol) cm-1:3200-3450(NH) and 1650(CO). 1H-NMR(CDCl3 + a drop of CD3OD), δ:1.50-2.20(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.60-2.94(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.45(1H ，br,s，7-H)，3.65(3H ，s ，NCH3) ，3.84(3H ，m ，4-H2 and 13b-H) ，4.59(1H ，br,s，1-H)，6.14(1H ，m ，NH) ，6.95-7.25(3H，m ，ArH) and 7.45(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:314(M+). 元素分析値（C17H22N4O2として）計算値:C，64.94;H ，7.05;N，17.82.実測値:C，64.87;H ，7.06;N，17.61.
【０２３９】
実施例４１
（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物５２）
実施例７と同様の方法により、化合物（４３）５６８ｍｇ（１. ４５ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（５２）３３７ｍｇ（９０％）を得た。
融点１８２ー１８３℃.IR(KBr) cm-1:3300(NH2). 1H-NMR δ:1.50-2.20(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.70-3.10(4H，m ，1-H ，7-HH and 8-H2)，3.41-3.80(3H，4-HH，7-HH and 13b-H) ，4.11(1H ，m ，4-HH) ，6.97-7.38(4H，m ，ArH)，7.48(1H,d ，J=7.5Hz ，12-H) ，10.40(1H，br,s，indole-NH).EIMS,m/z:257(M+).元素分析値（C15H19N3O として）計算値:C，70.01;H ，7.44;N，16.33.実測値:C，69.92;H ，7.43;N，16.31.
【０２４０】
実施例４２
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物５３）
Ａ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４４）３２６ｍｇ（０. ８３ミリモル）を１０％, ＰｄーＣ, 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノールークロロホルム）により精製しベンゼンから再結晶して化合物（５３）１８４ｍｇ（８６％）を得た。
Ｂ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４８）２５５ｍｇ（１. ０ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノールークロロホルム）により精製して化合物（５３）２４４ｍｇ（９５％）を得た。
融点１８４ー１８５℃.IR(KBr) cm-1:3400(NH2). 1H-NMR δ:1.60-2.15(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.70-3.10(3H，m ，7-HH and 8-H2)，3.43(1H ，br,q，J=3.0Hz ，1-H)，3.53(1H ，m ，7-HH) ，3.73(1H ，m ，4-HH) ，4.08(2H ，m ，4-HH and 13b-H) ，7.05-7.55(4H，m ，ArH)，8.14(1H ，br,s，indole-NH).EIMS,m/z:257(M+).元素分析値（C15H19N3O として）計算値:C，70.01;H ，7.44;N，16.33.実測値:69.94;H，7.37;N，16.30.
【０２４１】
実施例４３
（1,１３ｂ−シス）−１−カルバモイル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物５４）
化合物（３０）２８６mg（１. ０ミリモル）、トリエチルアミン ０. ２ml（１. ５ミリモル）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、氷冷撹拌下 クロロ炭酸メチル０. １ml（１. ３ミリモル）を滴下し１０分間にわたって撹拌した後、アンモニアガスをバブリングした。反応混合物を減圧留去しクロロホルム、水を加え分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 、水、ブラインの順に洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去して化合物（５４）２７９ｍｇ（９８％）を得た。融点２１０ー２１１℃（エタノールから再結晶）.
IR(KBr) cm-1:3400(NH2).1660(CO2). 元素分析値（C16H19N3O2として）計算値:C，67.35;H ，6.71;N，14.73.実測値:67.15;H，6.73;N，14.61.
【０２４２】
実施例４４
メチル２−ベンジル−６−メトキシ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５５）
５ーメトキシトリプタミン１１. ７６g （６１. ８ミリモル）とベンズアルデヒド６. ８９g （６４. ９ミリモル）をメタノール（１２０ml）に溶解し、２時間還流した後、水素化ホウ素ナトリウム２. ３９g （６３. １ミリモル）を氷冷下少しずつ加え、室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去し、水を加え酢酸エチルで抽出、抽出液を水洗、ブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去してN ーベンジルー５ーメトキシトリプタミンを定量的に油状物として得た。次に、粗製物をクロロホルム（７０ml）に溶解し、プロピオール酸メチル５. ７１g （６８. ０ミリモル）を加え、３０分間にわたって撹拌し、トリフルオロ酢酸１６. ９２g （１４８. ４ミリモル）を加え１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、５N ーN ａＯＨでアルカリ性にし分液、有機層を水、ブラインの順に洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン）により精製して化合物（５５）１９. ７６ｇ（８７％）を油状物として得た。
IR (Neat) cm -1: 3390 (NH),1720 (CO). 1H-NMR δ: 2.47-3.20 (6H, m,3-H2, 4-H2 and CH2COOCH3 ), 3.70 (3H, s, COOCH3), 3.80(2H, s, CH2Ar),3.87 (3H, s, OCH3), 4.18 (1H, m, 1-H), 6.80-7.40 (8H, m, ArH),8.35 (1H,brs, NH). EIMS m/z:364 (M+). HR-EIMS, C22H24N2O3 の計算値: 364.1785. 実測値:364.1782.
【０２４３】
実施例４５
メチル９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−メトキシ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５６）
実施例１と同様の方法により、化合物（５５）１. ９６ｇ（５. ３７ミリモル）、６０％水素化ナトリウム２５８mg（６. ４５ミリモル）、ベンゼンスルホニルクロリド１. ８９g （１０. ７０ミリモル）をDMF 中反応させ、粗製物をエタノールから再結晶して化合物（５６）１. ６３ｇ（６０％）を得た。
融点１７５ー１７６℃. IR (KBr) cm -1: 1740 (CO), 1365 and 1155 (SO2). 1H-NMR δ: 2.40-3.23 (5H, m, 3-H2, 4-H2 and CHHCOOCH3), 3.40 (1H, dd, J=2.0 and 15.0 Hz, CHHCOOCH3), 3.60 (2H, s, CH2Ar), 3.75 (3H, s, COOCH3),3.85 (3H, s,OCH3), 4.75 (1H, dd, J=3.0 and 10.5 Hz, 1-H), 6.80-7.60 (10H, m, ArH), 7.68(2H, d, J=7.5 Hz, ArH), 8.20 (1H, d, J=7.5 Hz, 8-H). 元素分析値（C28H28N2O5S として）計算値: C, 66.64; H, 5.59; N, 5.55. 実測値: C, 66.69; H, 5.67; N, 5.63.
【０２４４】
実施例４６
メチル９−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５７）
実施例２と同様の方法により、化合物（５６）４１２m ｇ（０. ８ミリモル）をメタノール中、１０％ Pd-C 存在下接触還元して化合物（５７）３３５m ｇ（９９％）を油状物として得た。
IR (Neat) cm -1: 3320 (NH), 1730 (CO), 1365 and 1160 (SO2). 1H-NMR δ: 2.50-3.20 (5H, m, 3-H2, 4-H2 and CHHCOOCH3),3.27(1H,dd,J=2.0 and 15.5Hz,CHHCOOCH3),3.76(3H,s,CO2CH3),3.82(3H, s, OCH3), 4.95 (1H, d, J=10.0 Hz, 1-H), 6.75-7.53(5H, m, ArH), 7.68 (2H, d, J=7.5 Hz, ArH), 8.04 (1H, d, J=7.5 Hz, 8-H).EIMS m/z:414 (M+). HR-EIMS, C21H22N2O5S の計算値: 414.1248. 実測値:414.1255.
【０２４５】
実施例４７
メチル９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５８）
実施例３と同様の方法により、化合物（５７）１９６mg（０. ４７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン ５. ７ｍｇ（０. ０４７ミリモル）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１３７m ｇ（０. ６１ミリモル）をＴＨＦ中反応させ化合物（５８）２１９m ｇ（９０％）を得た。
融点１３９ー１４０℃（エタノールから再結晶）. IR (KBr) cm -1: 1740 and 1690 (CO), 1365 and 1160 (SO2). 1H-NMRδ: 1.53［9H, s, COOC(CH3)3 ］, 2.47-3.46 (5H, m, CH2COOCH3, 4-H2, 3-HH), 3.75 (3H, s, COOCH3), 3.80(3H, s, OCH3), 4.08-4.51 (1H, m, 3-HH), 6.25-6.55 (1H, m, 1-H), 6.70-7.95 (7H, m, ArH), 8.05 (1H, d, J=7.5 Hz, 8-H). 元素分析値（C26H30N2O7S として）計算値: C, 60.68; H, 5.88; N, 5.45. 実測値: C, 60.83; H, 5.94; N, 5.37.
【０２４６】
実施例４８
メチル２−ベンジル−６−ブロモ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５９）
実施例４４と同様の方法により、５ーブロモトリプタミン３. １１g （１３. ０ミリモル）とベンズアルデヒド１. ４０g （１３. ０ミリモル）、水素化ホウ素ナトリウム０. ３０g （７. ８ミリモル）をメタノール中反応させ Nーベンジルー５ーブロモトリプタミンを定量的に油状物として得た。次に、プロピオール酸メチル１. ２０g （１４. ２ミリモル）、トリフルオロ酢酸３. ５３g （３１. ０ミリモル）をクロロホルム中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン）により精製して化合物（５９）３. ８１ｇ（７１％）を油状物として得た。
IR (Neat) cm -1: 3400 (NH),1720 (CO). EIMS m/z:412 (M+). HR-EIMS, C21H21BrN2O2の計算値: 412.0785. 実測値:412.0781.
【０２４７】
実施例４９
メチル９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−ブロモ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物６０）
実施例１と同様の方法により、化合物（５９）３. ８１ｇ（９. ２ミリモル）、６０％水素化ナトリウム４５６mg（１１. ０ミリモル）、ベンゼンスルホニルクロリド３. ２６g （１８. ４ミリモル）を DMF中反応させ、粗製物をメタノールから再結晶して化合物（６０）３. ４１ｇ（６７％）を得た。
融点１６８ー１７１℃. IR (KBr) cm -1: 1735 (CO), 1365 and 1165 (SO2).
1H-NMR δ: 2.31-3.18 (5H, m, 3-H2, 4-H2 and CHHCOOCH3), 3.29 (1H, dd, J=2.0 and 15.0 Hz, CHHCOOCH3), 3.57 (2H, s, CH2Ar), 3.74 (3H, s, COOCH3), 4.75 (1H, dd, J=3.0 and 10.5 Hz, 1-H), 7.19-7.62 (10H, m, ArH), 7.68(2H, d, J=7.5 Hz, ArH), 8.10 (1H, d, J=7.5 Hz, 8-H). 元素分析値（C27H25BrN2O4S として）計算値: C, 58.59; H, 4.55; N, 5.06. 実測値: C,58.61; H, 4.63; N, 5.09.
【０２４８】
実施例５０
（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシメチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物６１）
化合物（２１）１. ２８g （２. ９ミリモル）をTHF （１２ml）に溶解した溶液に、１. ５M 水素化ジイソブチルアルミニウムートルエン溶液５. ８ml（８. ７ミリモル）をー７８℃で加え、氷冷下４０分間にわたって撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、ブラインの順で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、エタノール−ヘキサンから再結晶して化合物（６１）１. １１ｇ（９３％）を得た。
融点１５４ー１５７℃. IR (KBr) cm -1: 3420 (OH), 1370 and 1170 (SO2).
EIMS m/z:412 (M+).元素分析値（C22H24N2O4S として）計算値: C, 64.06; H, 5.86; N, 6.79. 実測値: C, 64.15; H, 5.88; N, 6.79.
【０２４９】
実施例５１
（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ホルミル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物６２）
化合物（６１）８４. ５mg（０. ２１ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶解し、ジクロム酸ピリジニウム（PDC ）２４０mg（０. ６１ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶解した溶液に加え、室温で５時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライトろ過して、ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）により精製し、エタノール−ヘキサンから再結晶して化合物（６２）７６. ６m ｇ（９１％）を得た。
融点１６４ー１６７℃. IR (KBr) cm -1: 1720 (CHO), 1370 and 1170 (SO2).
EIMS m/z:410 (M+). 元素分析値（C22H22N2O4S として）計算値: C, 64.37; H, 5.40; N, 6.82. 実測値: C, 64.42; H, 5.46; N, 6.79.
【０２５０】
実施例５２
（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルアミノメチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物６３）
化合物（６２）２５４mg（０. ６２ミリモル）とベンジルアミン６６．２mg（０．６２ミリモル）をエタノール（５ml）ーベンゼン（５ml）の混液に溶解し、適量のモレキュラーシーブを加え、室温で２４時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム１２４mg（３. ３ミリモル）を加え、室温で２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去し、水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、ブラインの順で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼンー酢酸エチル３：１）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（６３）２６２m ｇ（８５％）を得た。
融点１７５ー１７８℃．IR (KBr) cm -1: 3400 (NH), 1370 and 1170 (SO2).
EIMS m/z:501 (M+). 元素分析値（C29H31N3O3S として）計算値: C, 69.43; H, 6.23; N, 8.38. 実測値: C, 69.27; H, 6.25; N, 8.46.
【０２５１】
実施例５３
（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルアミノメチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物６４）
化合物（６３）１０１mg（０. ２０ミリモル）をＴＨＦ（７ml）に溶解した溶液を、水素化リチウムアルミニウム１１４mg（３. ０ミリモル）をＴＨＦ（１ml）に懸濁した溶液に加え、反応混合物を４０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムーメタノール１０：１）により精製して化合物（６４）７２ｍｇ（９９％）を得た。融点２２３ー２２５℃（エタノールから再結晶）。 IR (KBr) cm-1: 3400 (NH). EIMS m/z: 361 (M+)。
【０２５２】
実施例５４
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノメチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物６５）
実施例２と同様の方法により、化合物（６４）５１mg（０. １４ミリモル）をメタノール中、１０％ Pd-C 存在下接触還元し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムーメタノール５：１）により精製して化合物（６５）２９ｍｇ（７４％）をアモルファス状で得た。
IR (KBr) cm-1: 3400 (NH2). EIMS m/z: 271 (M+).HR-EIMS, C16H21N3Oの計算値：271.1683. 実測値：271.1684.
【０２５３】
実施例５５
メチル （１, １０ｂ- トランス）- １０- ベンゼンスルホニル- ７- メトキシ- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（６６）
実施例４と同様の方法により、化合物（５８）２. ０ｇ（３. ８９ミリモル）から化合物（６６）７０３ｍｇ（４０％）を得た。融点１９９ー２０１℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm-1: 1735 (CO), 1365 and 1160 (SO2). 1H-NMR δ: 2.55-3.10 (4H, m, 4-H2 and 5-H2), 3.41 (1H, dd, J=3.0 and 9.0 Hz, 1-H), 3.82 (3H, s, COOCH3), 3.87 (3H, s, OCH3), 4.25 (1H, dd, J=7.0 and 9.0 Hz, 2-H), 5.21 (1H, br s, 10b-H), 5.24 (1H, d,J=10.0Hz,cis-CH=CHH), 5.39 (1H, d, J=17.0 Hz, trans-CH=CHH), 5.84 (1H, ddd, J=7.0, 10.0 and 17.0 Hz, CH=), 6.90-7.85 (7H, m, ArH), 8.10 (1H, d, J=7.5 Hz, 9-H). EIMS m/z: 452 (M+). 元素分析値（ C24H24N2O5S・1/5 H2O として）計算値: C, 63.20; H, 5.39; N, 6.14. 実測値: C, 63.28; H, 5.38; N, 6.24.
【０２５４】
実施例５６
メチル （１, １３ｂ- トランス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（６７）
参考例８と同様の方法により、化合物（６６）２. ２２ｇ（４. ９ミリモル）と８０％ ｍ- クロロ過安息香酸 １. ２７ｇ（５. ９ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：４０％酢酸エチルーヘキサン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（６７）１. ８３ｇ（７９％）を得た。融点１５８ー１５９℃。
IR (KBr) cm -1 : 1735 (CO), 1370 and 1165 (SO2). 1H-NMR δ: 2.40-3.10 (3H,m, 7-HH and 8-H2), 3.51 (1H, m, 7-HH), 3.78 (3H, s, COOCH3), 3.82 (3H, s, OCH3), 4.25 (1H, dd, J=2.5 and 9.0 Hz, 1-H), 4.40 (2H, m, 4-H2), 5.18 (1H, br s, 13b-H), 5.55-5.90 (2H, m, 2-H, 3-H), 6.60-7.60 (7H, m, ArH), 8.02 (1H, d, J=7.5 Hz, 12-H). EIMS m/z: 468 (M+).
元素分析値 （C24H24N2O6S として）計算値: C, 61.52; H, 5.16; N, 5.98. 実測値: C, 61.41; H, 5.39; N, 5.92.
【０２５５】
実施例５７
メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（６８）実施例６と同様の方法により、化合物（６７）３１３ｍｇ（０. ６７ミリモル）とＤＢＵ １５８ｍｇ（１. ００ミリモル）をベンゼン（２０ｍｌ）中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチルーヘキサン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（６８）１９６ｍｇ（７１％）を得た。融点１３２ー１３３℃。
IR (KBr) cm -1 : 1735 (CO), 1360 and 1165 (SO2). 1H-NMR δ: 2.45-2.97 (3H, m, 7-HH and 8-H2), 3.32 (3H, s, COOCH3), 3.62 (1H, m, 7-HH), 3.80 (3H, s, OCH3), 4.35 (1H, dd, J=3.3 and 16.0 Hz, 4-HH), 4.47 (1H, q, J=3.3 Hz, 1-H), 4.67 (1H, d, J=16.0 Hz, 4-HH), 4.88 (1H, br d, J=3.3 Hz, 13b-H), 5.98 (2H, m, 2-H and 3-H), 6.70-7.60 (7H, m, ArH), 8.01 (1H, d, J=7.5 Hz, 12-H). EIMS m/z: 468 (M+).
元素分析値（C24H24N2O6S として）計算値: C, 61.52; H, 5.16; N, 5.98. 実測値: C, 61.32; H, 5.29; N, 5.98.
【０２５６】
実施例５８
メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（６９）
実施例７と同様の方法により、化合物（６８）１. ５７ｇ（３. ３５ミリモル）を１０％ ＰｄーＣの存在下、常圧接触還元して化合物（６９）１. ５６ｇ（９９％）を得た。融点１５９ー１６０℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm-1: 1740 (CO), 1365 and 1165 (SO2). 1H-NMR δ: 1.70-2.95 (7H, m, 2-H2, 3-H2, 7-HH and 8-H2), 3.40 (3H, s, COOCH3), 3.52 (1H, m, 7-HH), 3.75 (1H, m, 4-HH), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.97 (1H, q, J=3.0 Hz, 1-H), 4.12 (1H, m, 4-HH), 4.50 (1H, br d, J=3.0 Hz, 13b-H), 6.64-7.60 (7H, m, ArH), 7.95 (1H, d, J=7.5 Hz, 12-H). EIMS m/z: 470 (M+).
元素分析値（C24H26N2O6S として）計算値: C, 61.26; H, 5.57; N, 5.95. 実測値: C, 61.20; H, 5.52; N, 6.00.
【０２５７】
実施例５９
メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（７０）
実施例１６のＡ法と同様の方法により、化合物（６９）１６０ｍｇ（０. ３４ミリモル）とマグネシウム １２２ｍｇ（５. １ミリモル）を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチルーヘキサン）により精製して化合物（７０）１０８ｍｇ（９６％）を得た。融点１９８ー１９９℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm -1 : 3400 (NH), 1735 (CO). 1H-NMR δ: 1.63-1.85 (1H, m, 3-HH), 2.00-2.23 (3H, m, 3-HH and 2-H2), 2.71 (1H, m, 8-HH), 2.97-3.16 (2H, m, 7-HH and 8-HH), 3.28 (1H, td, J=3.8 and 5.4 Hz, 1-H), 3.58 (3H, s, COOCH3), 3.64-3.73 (1H, m, 7-HH), 3.85 (3H, s, OCH3), 3.88 and 4.11 (each 1H, each m, 4-H2), 4.37 (1H, br d, J=3.8 Hz, 13b-H), 6.74-7.23 (3H, m, ArH), 8.05 (1H, br s, NH).EIMS m/z: 330 (M+).
元素分析値（C18H22N2O4として）計算値: C, 65.43; H, 6.71; N, 8.48. 実測値: C, 65.36; H, 6.70; N, 8.48.
【０２５８】
実施例６０
（１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（７１）
化合物（７０）２４２ｍｇ（０. ７３ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）−水（２. ５ｍｌ）の混液に溶解し、水酸化リチウム ５４ｍｇ（２. １９ミリモル）を加え加温撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧留去し希塩酸を加えクロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、化合物（７１）２０８mg（９０％）をアモルファス結晶として得た。
IR (KBr) cm-1: 3300 (NH), 1725 (CO). 1H-NMR δ: 2.00-2.16 (2H, m, 3-H2), 2.20-2.35 (2H, m, 2-H2), 2.82-3.27 (3H, m, 7-HH, 8-H2), 3.46 (1H, m, 1-H), 3.64-3.77 (1H, m, 7-HH), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.01 and 4.28 (each 1H, each m, 4-H2), 4.23 (1H, d, J=5.4 Hz, 13b-H), 6.77-7.13 (3H, m, ArH), 8.27 (1H, br s, NH). EIMS m/z: 316 (M+). HR-EIMS, C17H20N2O4 の計算値: 316.1421. 実測値: 316.1419.
【０２５９】
実施例６１
（１, １３ｂ- シス）- １- ベンジルオキシカルボニルアミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（７２）
実施例２９と同様の方法により、化合物（７１）６４ｍｇ（０. ２０ミリモル）、トリエチルアミン０. ０４ｍｌ（０. ３０ミリモル）、クロロ炭酸エチル０. ０３ｍｌ（０. ２６ミリモル）、アジ化ナトリウム ４１ｍｇ（０. ６１ミリモル）、ベンジルアルコール（０. ４ｍｌ）を反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチルーヘキサン）により精製し、化合物（７２）４４ｍｇ（５２％）をアモルファス結晶として得た。
IR (KBr) cm -1 : 3350 (NH), 1705 (CO). 1H-NMR δ: 1.70-2.15 (4H, m, 2-H2 and 3-H2), 2.65-3.10 (3H, m, 7-HH and 8-H2), 3.52 (1H, m, 7-HH), 3.74 and4.07 (each 1H, each m, 4-H2), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.15 (1H, br s, 13b-H),4.52 (1H, m, 1-H), 4.85 and 4.95 (each 1H, each d, J=11.0 Hz, CH2Ar), 5.20 (1H, d, J=10.0 Hz, NHCO), 6.77-7.45 (8H, m, ArH), 8.07 (1H, br s, NH).EIMS m/z: 421 (M+). HR-EIMS, C24H27N3O4 の計算値: 421.2000. 実測値: 421.2003.
【０２６０】
実施例６２
（１, １３ｂ- シス）- １- アミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（７３）
実施例７と同様の方法により、化合物（７２）２６４ｍｇ（０. ６３ミリモル）を１０％ ＰｄーＣの存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（７３）１７３ｍｇ（９６％）をアモルファス結晶として得た。
IR (KBr) cm -1 : 3400 (NH2). 1H-NMR δ: 1.60-2.20 (4H, m, 2-H2 and 3-H2), 2.55-3.00 (3H, m, 7-HH and 8-H2), 3.20-4.00 (5H, m, 1-H,4-H2,7-H and 13b-H), 3.80 (3H, s, OCH3), 6.78-7.40 (3H, m, ArH), 9.00 (1H, br s, indole-NH). EIMS m/z: 287 (M+). HR-EIMS, C16H21N3O2の計算値: 287.1633. 実測値: 287.1635.
【０２６１】
実施例６３
メチル ２- ベンジル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（７４）
参考例１と同様の方法により、化合物（５５）４. ２１ｇ（１１. ５ミリモル）、６０％水素化ナトリウム ６９２ｍｇ（１７. ３ミリモル）、ヨウ化メチル３. ２７ｇ（２３. １ミリモル）をＤＭＦ中反応させ、化合物（７４）４. ３３ｇ（９９％）を得た。融点１０４ー１０５℃（エタノールから再結晶）。IR (KBr) cm -1 : 1750 (CO). 1H-NMR δ: 2.42-3.35 (6H, m, 3-H2,4-H2 and CH2COOCH3), 3.59 (3H, s, NCH3), 3.67 (3H, s, COOCH3), 3.68 and 3.82 (each 1H, each d, J=13.2Hz, CH2Ar),3.88 (3H, s, OCH3), 4.29 (1H, dd, J=3.7 and 10.6 Hz, 1-H), 6.84-7.40 (8H, m, ArH). EIMS m/z: 378 (M+).
元素分析値（C23H26N2O3として）計算値: C, 72.99; H, 6.93; N, 7.40. 実測値: C, 73.06; H, 6.96; N, 7.57.
【０２６２】
実施例６４
メチル ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（７５）
実施例２と同様の方法により、化合物（７４）３. ７１ｇ（９. ８ミリモル）を１０％ ＰｄーＣの存在下、中圧接触還元して化合物（７５）２. ７１ｇ（９６％）を得た。融点１０９ー１１０℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm -1:1725 (CO). 1H-NMR δ: 2.60-3.30 (6H, m, 3-H2,4-H2 and CH2COOCH3), 3.63 (3H, s, NCH3), 3.77 (3H, s, COOCH3), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.59 (1H, dd, J=3.7 and 10.6 Hz, 1-H), 6.83-7.40 (3H, m, ArH).EIMS m/z: 288 (M+). 元素分析値（C16H20N2O3として）計算値 : C, 66.64; H, 6.99; N, 9.72. 実測値: C, 66.79; H, 6.85; N, 9.69.
【０２６３】
実施例６５
メチル ２- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（７６）
実施例３と同様の方法により、化合物（７５）６. ８ｇ（２３. ６ミリモル）、二炭酸ジｔｅｒｔ- ブチル６. ７ｇ（３０. ６ミリモル）をＴＨＦ中反応させ化合物（７６）８. ６１ｇ（９４％）を得た。融点１０９ー１１０℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm -1: 1735 and 1685 (CO). 1H-NMR δ: 1.48 (9H, s, COOC(CH3)3), 2.45-3.46 (5H, m, CH2COOCH3,4-H2 and 3-HH), 3.67 (3H, s, NCH3), 3.73 (3H, s, COOCH3), 3.86 (3H, s, OCH3), 4.20-4.55 (1H, m, 3-HH), 5.60-5.87(1H, m, 1-H), 6.80-7.20 (3H, m, ArH). EIMS m/z: 388 (M+).
元素分析値（C21H28N2O5として）計算値: C, 64.93; H, 7.26; N, 7.21. 実測値: C, 65.03; H, 7.02; N, 7.34.
【０２６４】
実施例６６
メチル （１, １０ｂ- トランス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（７７）
実施例４と同様の方法により、化合物（７６）１. ５ｇ（３. ８７ミリモル）から化合物（７７）５５５ｍｇ（４４％）を得た。融点１１７ー１１８℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm-1: 1730 (CO). 1H-NMR δ: 2.65-3.12 (4H, m, 4-H2 and 5-H2), 3.15 (1H, dd, J=2.5 and 9.0 Hz, 1-H), 3.55 (3H, s, NCH3), 3.81 (3H, s,COOCH3), 3.89 (3H, s, OCH3), 4.32 (1H, dd, J=7.0 and 9.0 Hz, 2-H), 5.08 (1H, br s, 10b-H), 5.24 (1H, d,J=10.0Hz,cis-CH=CHH), 5.39 (1H, d, J=17.0 Hz, trans-CH=CHH), 5.93 (1H, ddd, J=7.0, 10.0 and 17.0 Hz, CH=), 6.87-7.25 (3H, m, ArH). EIMS m/z: 326 (M+). 元素分析値（C19H22N2O3 として）計算値: C, 69.91; H, 6.80; N, 8.58. 実測値: C, 69.86; H, 7.03; N, 8.57.
【０２６５】
実施例６７
メチル （１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（７８）
参考例７と同様の方法により、化合物（７７）１. ２１ｇ（３. ７１ミリモル）とナトリウムメトキシドを反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。３０％酢酸エチルーヘキサンで溶出させ化合物（７７）４６８ｍｇ（３９％）を回収し、次いで５０％酢酸エチルーヘキサンで溶出させエタノールから再結晶して化合物（７８）６６０ｍｇ（５５％）を得た。 融点１３４ー１３５℃。
IR (KBr) cm-1: 1725 (CO). 1H-NMR δ: 2.50-3.14 (4H, m, 4-H2 and 5-H2), 3.46 (3H, s, COOCH3), 3.54 (3H, s, NCH3), 3.65 (1H, t, J=8.5Hz, 1-H), 3.88 (3H, s, OCH3), 4.36 (1H, t , J=8.0Hz, 2-H), 5.13 (1H, d, J=8.0Hz, 10b-H), 5.20 (1H, d,J=10.0Hz,cis-CH=CHH), 5.36 (1H, d, J=17.0 Hz, trans-CH=CHH), 6.00 (1H, ddd, J=7.0, 10.0 and 17.0 Hz, CH=), 6.83-7.22 (3H, m, ArH). EIMS m/z: 326 (M+).
元素分析値（C19H22N2O3 として）計算値: C, 69.91; H, 6.80; N, 8.58. 実測値: C, 69.66; H, 6.59; N, 8.54.
【０２６６】
実施例６８
メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（７９）
参考例８と同様の方法により、化合物（７８）２３８ｍｇ（０. ７３ミリモル）と８０％ ｍ- クロロ過安息香酸 １８９ｍｇ（０. ８８ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチルーヘキサン）により精製し、化合物（７９）２３４ｍｇ（９４％）をアモルファス結晶として得た。
1H-NMR δ: 2.65-3.10 (3H,m, 7-HH and 8-H2), 3.24 (3H, s, COOCH3), 3.63 (1H, m, 7-HH), 3.68 (3H, s, NCH3), 3.84 (3H, s, OCH3), 3.93 (1H, t, J=5.0 Hz, 1-H), 4.34 (1H, dd, J=5.0 and 17.5 Hz, 4-H), 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz, 13b-H), 4.74 (1H, d, J=17.5 Hz, 4-H), 5.75 (1H, m, 2-H), 5.96 (1H, m, 3-H), 6.80-7.20 (3H, m, ArH).
EIMS m/z: 342 (M+). HR-EIMS, C19H22N2O4の計算値: 342.1578. 実測値: 342.1572.
【０２６７】
実施例６９
メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（８０）
実施例７と同様の方法により、化合物（７９）２２８ｍｇ（０. ６７ミリモル）を１０％ ＰｄーＣの存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチルーヘキサン）により精製し、化合物（８０）２１９ｍｇ（９６％）をアモルファス結晶として得た。
IR (KBr) cm-1: 1740 (CO). 1H-NMR δ: 1.68-1.88 (1H, m, 3-H), 2.05-2.40 (3H, m, 2-H2 and 3-H), 2.67-3.03 (3H, m, 7-H and 8-H2), 3.24 (3H, s, CO2CH3), 3.36 (1H, q, J=5.5 Hz, 1-H), 3.53 (1H, m, 7-H), 3.64 (3H, s, NCH3), 3.70-3.80 (1H, m, 4-H), 3.84 (3H, s, -OCH3), 4.11 (1H, m, 4-H), 4.37 (1H, d, J=5.5 Hz, 13b-H), 6.78-7.27 (3H, m, ArH).
EIMS m/z: 344 (M+). HR-EIMS, C19H24N2O4の計算値:344.1735. 実測値: 344.1739.
【０２６８】
実施例７０
（１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（８１）
実施例６０と同様の方法により、化合物（７８）３９６mg（１. ２１ミリモル）と水酸化リチウム８９ｍｇ（３. ６４ミリモル）を反応させ、化合物（８１）３３８ｍｇ（８９％）をアモルファス結晶として得た。
IR (KBr) cm-1: 3500 (OH), 1630 (CO), 1H-NMR δ: 2.20-3.00 (4H, m, 4-H2 and 5-H2), 3.37 (3H, s, NCH3), 3.70 (1H, t, J=8.0Hz, 1-H), 3.80 (3H, s, OCH3), 4.62 (1H, t, J=7.5Hz, 2-H), 5.06 (1H, d, J=10.0Hz, cis-CH=CHH), 5.20-5.40 (2H, m, 10b-H and trans-CH=CHH), 5.88 (1H, m, CH=), 6.70-7.05 (3H, m, ArH). EIMS m/z: 312 (M+).
HR-EIMS C18H20N2O3の計算値:312.1473. 実測値: 312.1468.
【０２６９】
試験例１：インフルエンザウイルスＡ型およびＢ型に対する化合物の試験および評価
試験化合物は、すべて１０ｍｇ／ｍｌになるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、−２０℃に保存した。
インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株およびＢ／Ｇｉｆｕ／２／７３株は１１日孵化鶏卵しょう尿膜腔内接種により増殖させ、ウイルス価（Plaque Forming Units:PFU) 測定後、−８０℃で保存した。イヌ腎臓細胞の株化細胞であるＭＤＣＫ細胞を１０％仔牛血清を含むEagle's minimum essential medium（ＭＥＭ）を用いて培養した。
【０２７０】
抗ウイルス活性測定法：
５０％プラーク減少法を用いた。方法は２４穴マイクロプレートにＭＤＣＫ細胞を単層培養し、５０ＰＦＵ／０. １ｍｌのインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株またはＢ／Ｇｉｆｕ／２／７３株を接種した。１. ５時間、３７℃でウイルスを細胞に吸着させ、細胞層表面をＭＥＭで３回洗浄した後、各種濃度の化合物を含む重層寒天培地（ＭＥＭに１０μｇ／ｍｌのトリプシン、３倍濃度のアミノ酸およびビタミン類、０. ８％寒天を４５℃下で加えた混合培地）を細胞層に重層した。３７℃で４８時間培養後、細胞をホルマリンで固定し、クリスタル紫溶液で細胞を染色し、プラーク数を計測した。
抗ウイルス活性は、化合物を含まない対照細胞培養中のプラーク数を、５０％減少させる化合物濃度（５０％プラーク抑制量、５０％ plaque inhibition dose : ＩＤ50＝μｇ／ｍｌ）で示した。その結果を表１に示す。
【０２７１】
【表１】
【０２７２】
試験例２：単純ヘルペス１型（ＨＳＶー１）、２型（ＨＳＶー２）およびサイトメガロウイルスに対する化合物の試験および評価
抗ウイルス活性測定法：
２４穴マイクロプレートにヒト線維芽細胞を接種培養し、単層培養となったものを測定に用いた。この細胞にＨＳＶ−１ ＶＲ−３株とそのチミジンキナーゼ欠損変異株 ＶＲＴＫ- 、ＨＳＶ−２ ＵＷ−２６８株とそのチミジンキナーゼ欠損変異株 ＵＷＴＫ- 及びヒトサイトメガロウイルス ＡＤ−１６９株の２０ＰＦＵ／０. ２ｍｌ浮遊液を接種した。３７℃で１時間ウイルスを細胞に吸着させた後ウイルス液を除き、所定の濃度の薬剤を含む０. ５％メチルセルロースを加えたＭＥＭ培地を重層した。ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２は３日、サイトメガロウイルスは２〜３週３７℃で培養後ホルマリンで固定し、クリスタル紫溶液で細胞を染色し、プラーク数を計測した。グラフ上から５０％プラークの出現を抑制する薬剤濃度を求め、５０％プラーク抑制濃度（ＩＤ50）とした。その結果を表１に示す。
【０２７３】
以下に本発明の化合物および製造方法の一例についてその概略を反応チャートとして示す。チャート中の記号は次の意義を有する。
Ｍｅ：メチル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＥｔＳＨ：エタンチオール
ＤＰＰＡ：ジフェニルフォスフォリルアザイド
ＴＥＡ，Ｅｔ3 Ｎ：トリエチルアミン
ＢｎＯＨ：ベンジルアルコール
ＰｈＳＯ2 Ｃｌ：ベンゼンスルホニルクロリド
ＰｈＯ2 Ｓ：ベンゼンスルホニル基
ＥｔＯＡｃ：エチルアセテート
ＣｌＣＯ2 Ｅｔ：クロロ炭酸エチル
ＰＤＣ：ジクロム酸ピリジニウム
【０２７４】
【化１３】
【０２７５】
【化１４】
【０２７６】
【化１５】
【０２７７】
【化１６】
【０２７８】
【化１７】
【０２７９】
【化１８】
【０２８０】
【化１９】
【０２８１】
【化２０】
【０２８２】
【化２１】
【０２８３】
【化２２】
【０２８４】
【化２３】
【０２８５】
【化２４】
【０２８６】
【発明の効果】
本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩類は，優れた抗ウイルス活性を有する。また、本発明の製造方法は、本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体を立体選択的にそして極めて良い収率で製造することを可能とする。
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその塩およびそれらを有効成分とする抗ウイルス剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テトラヒドロ- β- カルボリンタイプ、例えばヨヒンビン、ビンカミンおよびナンセリン等のアルカロイド類は興味ある薬理学的特性を有していることが知られている（Ｊ．Ｅ．サックストン編，The chemistry of heterocyclic compounds,vol.25(1983)) 。さらに少数のテトラヒドロ-N−オキソカルボリン化合物の一種であるユーディストミンが、単純およびポリオウイルスに関して強い抗ウイルス活性を示すことが報告されており（K.L.Reinehart,Jr.,et al.,J.Am.Chem.Soc. 109,3378(1987)）、さらにこれらの化合物は抗腫瘍活性を有することが報告されている（R.J.Lake et al.,Tetrahedron Letters,29 ,4971(1988)）。
【０００３】
これらのユーディストミンは極めて少ない量で生物学的材料から分離されており、また全合成により極めて低い収率で得られている（I.W.J.Still らTetrahedron Letters,30,1041(1989) 、特開平３−６８５８２号公報）。従来、本発明化合物に構造上関連するオキサゼピノピリドインドール誘導体については、閉環反応により合成されている（M.P.Kirkup et al.,Tetrahedron Letters,30,6809(1989) ）。
【０００４】
しかしながら、これらの合成法ではＣ１( Ｈ) ーＣ１３ｂ( Ｈ) がトランス結合のオキサゼピン環のみが生成し、シス結合のオキサゼピン環はこの閉環反応では合成できない。さらに、これらの化合物が抗ウイルス作用を有することは全く知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記のように従来技術では合成できなかったＣ１( Ｈ) ーＣ１３ｂ( Ｈ) がシス結合のオキサゼピン環の新規な合成法を提供するとともに、この合成法を用いて合成し得る新規なオキサゼピノピリドインドール誘導体を提供し、かつ、これまでウイルスに対して全くその効果が知られていなかったオキサゼピノピリドインドール誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記従来技術の問題点を解決するために、オキサゼピノピリドインドール誘導体を含む種々の化合物の合成法を種々検討したところ、従来法の閉環反応ではなく、一般式III で表されるアゼトピリドインドール誘導体の環拡大反応により良い収率でＣ１( Ｈ) ーＣ１３ｂ( Ｈ) がシス結合のオキサゼピン環およびトランス結合のオキサゼピン環を容易に合成し得る事実を発見し、この新規な方法により多数の新規なオキサゼピノピリドインドール誘導体を合成することに成功するとともに、これらのオキサゼピノピリドインドール誘導体が従来知られていなかった抗ウイルス活性を有することを発見し、さらに研究を進めて本発明を完成するに至ったのである。
【０００７】
即ち、本発明の要旨は、
（１） 一般式Ｉで表されるオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩類、
【化５】
【０００８】
（２） 一般式Iaで表される、前記オキサゼピノピリドインドール誘導体またはその塩類の製造中間体。
【化６】
【０００９】
（３） 一般式IIIで表されるアゼトピリドインドール誘導体またはその塩類、
【化７】
【００１０】
（４） （ 1, １３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１ ', ２ ' ］オキサゼピノ［２ ', ３ ' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）を還元することによる（ 1, １３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１ ', ２ ' ］オキサゼピノ［２ ', ３ ' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）の製造方法、
【００１１】
（５） （1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）を還元することによる（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）の製造方法、
【００１２】
（６） （1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）を還元することによる（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）の製造方法、
【００１３】
（７） （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）のベンジルオキシカルボニル基を脱保護することによる（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）の製造方法、
【００１４】
（８） （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）をトリエチルアミン、ジフェニルフォスフォリルアザイド（ＤＰＰＡ）、ベンジルアルコールで処理することによる（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）の製造方法、
【００１５】
（９） メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）の臭化アルミニウム，エタンチオールで処理することによる（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）の製造方法、
【００１６】
（１０） メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）の臭化アルミニウム，エタンチオールで処理することによる（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３２）の製造方法、
【００１７】
（１１） （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することによる（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）の製造方法、
【００１８】
（１２） メチル （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することによる（1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）の製造方法、
【００１９】
（１３） メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）をアルコール中マグネシウムで処理することによるメチル （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）の製造方法、
【００２０】
（１４） メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）を還元することによるメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）の製造方法、
【００２１】
（１５） メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）を１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）で処理することによりイソメライズさせることによるメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）の製造方法、
【００２２】
（１６） メチル （１，１０ｂ−トランス）−１０−ベンゼンスルホニル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１５）をｍ−クロロ過安息香酸で処理して環拡大反応を起こさせることによるメチル
（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）の製造方法、
【００６７】
（１７） （１，１３ｂ-シス）-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール（化合物７２）を還元することによる（１，１３ｂ-シス）-１-アミノ-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール（化合物７３）の製造方法、
【００６８】
（１８）（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボン酸（化合物７１）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することによる（１，１３ｂ-シス）-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール（化合物７２）の製造方法、
【００６９】
（１９） メチル（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物７０）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水中、水酸化リチウムで処理することによる（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボン酸（化合物７１）の製造方法、
【００７０】
（２０） メチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６９）をアルコール中マグネシウムで処理することによるメチル（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物７０）の製造方法、
【００７１】
（２１） メチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６８）を還元することによるメチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６９）の製造方法、
【００７２】
（２２） メチル（１，１３ｂ-トランス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６７）を１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）で処理することによりイソメライズさせることによるメチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６８）の製造方法、
【００７３】
（２３） メチル（１，１０ｂ-トランス）-１０-ベンゼンスルホニル-７-メトキシ-２-ビニル-１，２，４，５，１０，１０ｂ-ヘキサヒドロアゼト[１'，２'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６６）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することによるメチル（１，１３ｂ-トランス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６７）の製造方法、
【００７４】
（２４） メチル９-ベンゼンスルホニル-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-６-メトキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-β-カルボリン-１-アセテート（化合物５８）を低温下にＬＤＡとｎ-ブチルリチウムさらにアクロレインで処理して、ついでメタンスルホニルクロリド／トリエチルアミンによる処理、ＨＣｌ／酢酸エチルによる処理、極性溶媒中ＤＢＵで処理することによるメチル（１，１０ｂ-トランス）-１０-ベンゼンスルホニル-７-メトキシ-２-ビニル-１，２，４，５，１０，１０ｂ-ヘキサヒドロアゼト[１'，２'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６６）の製造方法、
【００８３】
並びに
（２５） 一般式Ｉで表されるオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩類を有効成分とする抗ウイルス剤
に関する。
【００８４】
以下に本発明について詳細に説明する。なお、説明中の括弧内化合物番号は明細書末尾記載の化学反応チャート中の化合物番号を表す。
一般式Ｉで表される本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体について以下に説明する。
【００８５】
【化９】
まず、一般式Ｉ中のＲ1 またはＲ2 で示される低級アルキル基とは、炭素原子数１〜４のものを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル基が挙げられる。Ｒ1 またはＲ2 で示される低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜４のものを意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ基が挙げられる。Ｒ1 またはＲ2 で示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。Ｒ1 またはＲ2 の置換基のうち好ましい置換基は水素原子、ヒドロキシ、臭素またはメトキシ基である。
【００８７】
Ｒ3 で示される低級アルキル基とは、炭素原子数１〜４のものを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル基が挙げられる。Ｒ3 で示されるアルコキシカルボニル基とは、炭素原子数１〜４のものを意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル基が挙げられる。Ｒ3 の置換基のうち好ましい置換基は水素原子またはメチル基である。
【００８８】
Ｒ4 で示されるアルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル基が挙げられる。Ｒ4 で示されるアルコキシカルボニルアミノ基におけるアルコキシカルボニル部分としては、前記のものと同様のものが挙げられる。Ｒ4 の置換基のうち好ましい置換基は、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、アミノメチル基、カルバモイル基およびアミノ基が良く、特にアミノ基が好ましい。
【００８９】
一般式Ｉで表される本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体には、具体的には次のものが含まれる。
即ち、Ｘがエチレン基でＲ4 の立体配置がβ結合の本発明の化合物の例としては、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）、（1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）、メチル （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）、（1,１３ｂ−シス）−１−カルバモイル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５４）、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６５）、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６４）、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５０）、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４１）、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１９）、ベンジル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２４）、（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２５）、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６１）、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ホルミル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６２）、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６３）、（１, １３ｂ- シス）- １- アミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７３）、（１, １３ｂ- シス）- １- ベンジルオキシカルボニルアミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７２）、（１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（化合物７１）、メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７０）、メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６９）およびメチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物８０）等が挙げられる。
【００９０】
またＸがエチレン基でＲ4 の立体配置がα結合の化合物の例としては、（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５２）、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４３）、（1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２９）、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２７）、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルバモイルアジド（化合物４２）、（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４９）、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４０）、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）、ベンジル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２３）、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１８）、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１−ウレイド−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５１）およびメチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２０）等が挙げられる。
【００９１】
さらに、Ｘがビニレン基で、Ｒ4 の立体配置がβ結合の化合物の例としては、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）、（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３１）、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３８）、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４６）、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）、メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６８）およびメチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７９）等が挙げられる。
【００９２】
またＸがビニレン基で、Ｒ4 の立体配置がα結合の化合物の例としては、（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４５）、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７）、（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３２）、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）およびメチル （１, １３ｂ- トランス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６７）等が挙げられる。
【００９３】
一般式IIで表される本発明の化合物について以下に説明する。
【００９４】
【化１０】
一般式II中のＲ1 〜Ｒ4 は、一般式Ｉ中のＲ1 〜Ｒ4 と同意義である。
一般式IIで表される本発明の化合物の例としては、メチル １３−ベンゼンスルホニル−３，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２６）が挙げられる。
一般式III で表される本発明の化合物について以下に説明する。
【００９６】
【化１１】
一般式III 中のＲ1 、Ｒ2 またはＲ3 は、一般式Ｉ中のＲ1 、Ｒ2 またはＲ3 と同意義である。そしてＲ4 で示されるアルコキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニル基としては、一般式Ｉ、IIで挙げられたものと同様のものが挙げられる。Ｒ4 の置換基として好ましい置換基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、およびアミノ基である。
【００９８】
一般式III で表される本発明の化合物の例としては、Ｒ4 の立体配置がβ結合のものとして、（1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３４）および（1,１０ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３６）、（１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（化合物８１）およびメチル （１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７８）等が挙げられる。
【００９９】
また、Ｒ4 の立体配置がα結合の化合物の例としては、（1,１０ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３５）、メチル （１, １０ｂ- トランス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７７）およびメチル （１, １０ｂ- トランス）- １０- ベンゼンスルホニル- ７- メトキシ- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６６）等が挙げられる。
【０１００】
一般式IVで表される本発明の化合物について以下に説明する。
【０１０１】
【化１２】
一般式IV中のＲ1 、Ｒ2 またはＲ3 は、一般式Ｉ中のＲ1 、Ｒ2 またはＲ3 と同意義である。そしてＲ5 は水素原子、ベンジル基、tert−ブトキシカルボニル基を表す。
一般式IVで表される本発明の化合物の例としては、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１２）、メチル ９−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１３）、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１４）、メチル ２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５５）、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５６）、メチル ９−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５７）、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５８）、メチル ２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５９）およびメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物６０）、メチル ２- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７６）、メチル ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７５）およびメチル ２- ベンジル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７４）等が挙げられる。
本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体および本発明のそれらの製造中間体の製造方法について、以下に説明する。これらの本発明の化合物はすべて新規化合物である。
【０１０３】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）は、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）または（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１０４】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）は（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）を還元することにより、製造することができる。還元方法としては例えば水素化リチウムアルミニウムにより行うことが好ましい。
【０１０５】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）のベンジルオキシカルボニル基を脱離させることにより製造することができる。この脱離方法としては、臭化アルミニウム、エタンチオールで処理する方法が好ましい。
【０１０６】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡ（ジフェニルフォスフォリルアザイド）、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１０７】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）のカルボン酸メチルエステルを加水分解することにより製造することができる。加水分解の方法としては、臭化アルミニウム、エタンチオールで処理する方法が好ましい。
【０１０８】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３２）は、メチル（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）を臭化アルミニウム，エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１０９】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）は、（1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１１０】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１１１】
本発明のメチル （1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）をアルコール中マグネシウムで処理することにより製造することができる。
【０１１２】
本発明のメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）を還元することにより製造することができる。還元方法としては、接触還元法が好ましい。
【０１１３】
本発明のメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）を１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）で処理することにより、イソメライズさせて製造することができる。
【０１１４】
本発明のメチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）は、メチル （１，１０ｂ−トランス）−１０−ベンゼンスルホニル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１５）をｍ−クロロ過安息香酸で処理して環拡大反応を起こさせることにより製造することができる。
【０１１５】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１４）は、メチル ９−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１３）を４−ジメチルアミノピリジン、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより製造することができる。
【０１１６】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１３）は、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１２）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１１７】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１２）は、メチル２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテートを水素化ナトリウム、ベンゼンスルホニルクロリドで処理して製造することができる。
【０１１８】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５２）は、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４３）を還元して製造することができる。還元方法としては、接触還元法が好ましい。
【０１１９】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４３）は、（1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２９）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１２０】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２９）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２７）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１２１】
本発明のメチル （1,１３ｂ−トランス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２７）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２０）、メチル（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）またはメチル１３−ベンゼンスルホニル−３，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２６）をアルコール中マグネシウムで処理することにより製造することができる。
【０１２２】
本発明のメチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２０）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元が好ましい。
【０１２３】
本発明のメチル １３−ベンゼンスルホニル−３，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２６）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）またはメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）をアルコール中水酸化ナトリウムで処理することにより製造することができる。
【０１２４】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５０）は、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３８）、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４１）または（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４６）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１２５】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４１）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２５）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１２６】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２５）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１９）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１２７】
本発明のメチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１９）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物９）またはメチル １３−メチル−３，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１０）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１２８】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２５）は、ベンジル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２４）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１２９】
本発明のベンジル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２４）は、ベンジル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２３）をＤＢＵで処理することにより、イソメライズさせて製造することができる。
【０１３０】
本発明のベンジル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２３）は、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）をフェニルジアゾメタンで処理することにより製造することができる。
【０１３１】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１８）を水酸化カリウム、１８−クラウン−６で処理することにより、または臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１３２】
本発明のメチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１８）は、メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物８）を還元することにより製造することができる。還元方法としては接触還元法が好ましい。
【０１３３】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４６）は、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３８）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１３４】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３８）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３１）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡ、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１３５】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３８）は、（1,１０ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３６）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより製造することができる。
【０１３６】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３１）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物９）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１３７】
本発明の（1,１０ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３６）は、（1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３４）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡおよびベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１３８】
本発明の（1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３４）は、メチル （1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物７）をアルコール中水酸化ナトリウムで処理することにより製造することができる。
【０１３９】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４９）は、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４０）、（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４５）または（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７）を還元することにより製造することができる。還元方法としては特に限定されるものではないが接触還元が好ましい。
【０１４０】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４０）は、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することにより、またはトリエチルアミン、ジフェニルフォスフォリルアザイド、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１４１】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４５）は、（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７）を臭化アルミニウム、エタンチオールで処理することにより製造することができる。
【０１４２】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７）は、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物１１）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡおよびベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１４３】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３７）は、（1,１０ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３５）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより製造することができる。
【０１４４】
本発明の（1,１０ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３５）は、（1,１０ｂ−トランス）−１０−メチル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物６）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡおよびベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１４５】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１−ウレイド−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５１）は、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルバモイルアジド（化合物４２）を還元することにより製造することができる。還元方法としては特に限定されるものではないが接触還元が好ましい。
【０１４６】
本発明の（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルバモイルアジド（化合物４２）は、（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）をトリエチルアミン、ＤＰＰＡおよびベンジルアルコールと反応させることにより製造することができる。
【０１４７】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−カルバモイル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５４）は、（1,１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）をトリエチルアミン、クロロ炭酸メチル、アンモニアで処理することにより製造することができる。
【０１４８】
本発明のメチル ２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５５）は、５−メトキシトリプタミンをベンズアルデヒド、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、次いでアセチレンカルボン酸メチル、トリフルオロ酢酸で処理することにより製造することができる。
【０１４９】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５６）は、メチル ２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５５）を水素化ナトリウム、ベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより製造することができる。
【０１５０】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５７）は、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５６）を還元することにより製造することができる。還元方法としては特に限定されるものではないが接触還元が好ましい。
【０１５１】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５８）は、メチル ９−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５７）を４−ジメチルアミノピリジン、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより製造することができる。
【０１５２】
メチル ２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５９）は、５−ブロモトリプタミンをベンズアルデヒド、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、次いでアセチレンカルボン酸メチル、トリフルオロ酢酸で処理することにより製造することができる。
【０１５３】
本発明のメチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物６０）は、メチル ２−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５９）を水素化ナトリウム、ベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより製造することができる。
【０１５４】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６１）は、メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）に水素化ジイソブチルアルミニウムを超低温下で加え、氷冷下に反応させることにより製造することができる。
【０１５５】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ホルミル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６２）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６１）をジクロム酸ピリジニウムで処理することにより製造することができる。
【０１５６】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６３）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ホルミル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６２）をベンジルアミンと水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより製造することができる。
【０１５７】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６４）は、（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６３）を水素化リチウムアルミニウムで処理することにより製造することができる。
【０１５８】
本発明の（1,１３ｂ−シス）−１−アミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６５）は、（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルアミノメチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物６４）を還元することにより製造することができる。還元方法としては特に限定されるものではないが接触還元が好ましい。
【０１５９】
本発明の（１, １３ｂ- シス）- １- アミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７３）は、（１, １３ｂ- シス）- １- ベンジルオキシカルボニルアミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７２）を還元することにより製造することができる。
【０１６０】
本発明の（１, １３ｂ- シス）- １- ベンジルオキシカルボニルアミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７２）は、（１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（化合物７１）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウム、ベンジルアルコールで処理することにより製造することができる。
【０１６１】
本発明の（１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（化合物７１）は、メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７０）をＴＨＦ／水中、水酸化リチウムで処理することにより製造することができる。
【０１６２】
本発明のメチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７０）は、メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６９）をアルコール中マグネシウムで処理することにより製造することができる。
【０１６３】
本発明のメチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６９）は、メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６８）を還元することにより製造することができる。
【０１６４】
本発明のメチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６８）は、メチル （１, １３ｂ- トランス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６７）をＤＢＵで処理することにより製造することができる。
【０１６５】
本発明のメチル （１, １３ｂ- トランス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６７）は、メチル （１, １０ｂ- トランス）- １０- ベンゼンスルホニル- ７- メトキシ- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６６）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより製造することができる。
【０１６６】
本発明のメチル （１, １０ｂ- トランス）- １０- ベンゼンスルホニル- ７- メトキシ- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物６６）は、メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５８）を低温下にＬＤＡとｎブチルリチウムさらにアクロレインで処理して２−（９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−−1,2,3,4 −テトラヒドロ−β−カルボリン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−ペンテノエートを得、ついでメタンスルホニルクロリド／トリエチルアミンによる処理、ＨＣｌ／酢酸エチルによる処理、ＤＭＳＯ中ＤＢＵで処理することにより製造することができる。
【０１６７】
本発明のメチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物８０）は、メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７９）を還元することにより製造することができる。
【０１６８】
本発明のメチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７９）は、メチル （１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７８）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより製造することができる。
【０１６９】
本発明のメチル （１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７８）は、メチル （１, １０ｂ- トランス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７７）を無水メタノール中ナトリウムメトキシドで処理することにより製造することができる。
【０１７０】
本発明のメチル （１, １０ｂ- トランス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７７）は、メチル ２- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７６）を低温下にＬＤＡとｎブチルリチウムさらにアクロレインで処理し、ついでメタンスルホニルクロリド／トリエチルアミンによる処理、ＨＣｌ／酢酸エチルによる処理、ＤＭＳＯ中ＤＢＵによる処理を順次行うことにより製造することができる。
【０１７１】
本発明のメチル ２- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７６）は、メチル ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７５）を４−ジメチルアミノピリジン、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより製造することができる。
【０１７２】
本発明のメチル ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７５）は、メチル ２- ベンジル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７４）を還元することにより製造することができる。
【０１７３】
本発明のメチル ２- ベンジル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（化合物７４）は、メチル２−ベンジル−６−メトキシ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５５）を水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理することにより製造することができる。
【０１７４】
本発明の（１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（化合物８１）は、メチル （１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（化合物７８）をＴＨＦ／水中、水酸化リチウムで処理することにより製造することができる。
【０１７５】
上記の本発明の製造方法によって製造された本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体等は、反応終了後、常法に従って精製し、結晶状、アモルファス状または油状で単離することができる。
個々の製造法における精製は、後記の実施例において詳述するが、一般的には次の方法に準じて行う。
【０１７６】
まず、本発明の化合物は、ほとんどが脂溶性であるので、反応液に水または有機溶媒を添加し、水層と有機層の分配により水溶性の不純物を除き、ついで有機層を分取し、洗浄、乾燥した後溶媒を留去し得られた反応粗成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、目的の本発明の化合物を得ることができる。
得られた化合物が目的の本発明の化合物であることは、融点、元素分析、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、質量分析スペクトル等の物性値によって確認することができる。
【０１７７】
一般式Ｉの化合物は興味ある製薬学的特性を有している。新規な化合物は、強い抗ウイルス活性を有している。例えばシス結合タイプの（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５０）、（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）および（１, １３ｂ- シス）- １- アミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（化合物７３）等の抗ウイルス試験において優れた抗ウイルス活性を有することを確認した。
【０１７８】
この様にして製造される一般式Ｉで示される新規なオキサゼピノピリドインドール誘導体およびその薬理学的に許容しうる塩（以下、本発明化合物）は、価値ある薬学的性質を有している。それらは試験管内および生体内において各種ウイルスに対して活性があり、それ故に、ＤＮＡウイルス例えばヘルペス（例えばシンプレックス１および２）、サイトメガロおよびＲＮＡウイルス、例えばインフルエンザ、レトロウイルスなどに起因する各種ウイルス疾病、さらにまた自己免疫疾患、ＨＩＶおよび癌の治療に適している。
【０１７９】
本発明化合物を有効成分として含有する抗ウイルス剤は、経口、非経口のいずれにおいても投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤およびシロップ剤等が挙げられ、非経口剤の剤型としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤及び貼付剤等が挙げられる。これらの製剤の調製には薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えることができ、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーテイング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤等が用いられる。
【０１８０】
経口剤及び経皮、経粘膜投与剤においては、賦形剤として、ブドウ糖、乳糖、Ｄーマンニトール、でんぷん、結晶セルロース等が、崩壊剤、崩壊補助剤として、カルボキシメチルセルロース、でんぷん、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が、結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等が、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が、コーテイング剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等が、基剤として、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、ハードファット等が、噴射剤として、フロン、ジエチルエーテル、圧縮ガス等が、粘着剤として、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等が、基布として、木綿布あるいはプラスチックシートなどの製剤用成分が、又、注射剤においては、水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤として、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等が、等張化剤として、ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が、ｐＨ調製剤として、無機酸、有機酸または無機塩基、有機塩基等の製剤用成分が使用される。
本発明化合物の治療患者への投与量は、経口投与で通常成人の場合１日１ｍｇ〜３００ｍｇであるが、年齢、症状等により適宜増減することができる。本発明の化合物は毒性が低いため、安全に投与できる。
【０１８１】
一般式II〜IVで表される化合物は、一般式Ｉで表される化合物の製造中間体として有用である。
【０１８２】
【実施例】
以下、実施例、参考例および試験例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
参考例１〜１１及び実施例１〜７０において使用する略語は次の意味を有する。
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１,8−ジアザビシクロ［5,4,0 ］−7 −ウンデセン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：N,N −ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ：ジフェニルフォスフォリルアザイド
ＩＲ：赤外吸収スペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル（バリアン（Varian）Gemini-200を用い、測定溶媒は重水素化クロロホルムである。ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、q は四重項そしてm は多重項を表す。）
ＥＩＭＳ：低分解能電子イオン化マススペクトル
ＨＲーＥＩＭＳ：高分解能電子イオン化マススペクトル
【０１８３】
参考例１
メチル ２−ベンジル−９−メチル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１）
メチル２−ベンジル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート, ９. ７２ｇ（２９. １ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した溶液を、６０％水素化ナトリウム, １. ５１ｇ（３７. ８ミリモル）を, ＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁した溶液に、室温で撹拌しながら滴下した。１時間にわたって撹拌した後、ヨウ化メチル, ３. ６２ｍｌ（５８. ２ミリモル）のＤＭＦ（１３ｍｌ）溶液を冷却撹拌下滴下し、滴下終了後、さらに２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、ｎ−ヘキサンーエタノール（３：１）を加え淡黄色結晶, ８. ３９ｇ（８３％）を得た。融点１０３ー１０５℃（エタノールから再結晶）。
【０１８４】
参考例２
メチル ９−メチル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物２）
化合物（１）１８. ０ｇ（５１. ７ミリモル）を濃塩酸（１８ｍｌ）を含むメタノール, （４００ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ, ５. ８ｇ存在下１０時間中圧接触還元した（初期圧５ｋｇ/ ｃｍ2 ）。触媒をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、化合物（２）１２. ９ｇ（９７％）を油状物として得た。
【０１８５】
参考例３
メチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物３）
Ａ 法 ：
化合物（２）１２. ９ｇ（５０. ２ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジｔｅｒｔ- ブチル１１. ３ｇ（５０. ２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え１. ５時間にわたって撹拌した。反応液を減圧留去し粗製物をエタノールから再結晶して化合物（３）１７. ６ｇ（９７％）を得た。融点１１６ー１１８℃
【０１８６】
Ｂ 法 ：
Ｎ−メチル−３, ４−ジヒドロ−β−カルボリン, ２０２ｍｇ（１ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解した溶液に、ＢＦ3 ・ＯＥｔ2 ，０. １４ｍｌ（１. １ミリモル）を室温で加え、反応混合物をー２３℃に冷却した。次に酢酸メチル, ０. ２８ｍｌ（３. ５ミリモル）を、ＬＤＡのＴＨＦ溶液［ＴＨＦ中、ー７８℃でジイソプロピルアミン（０. ５６ｍｌ, ４ミリモル）とｎーブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液 ２. ５２ｍｌ, ４ミリモル）から調製した］に、ー７８℃で加え、この溶液を上記反応混合物をー２３℃で加え３０分間にわたって撹拌した。次に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル, １. ０９ｇ（５ミリモル）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液をー２３℃で加え２時間にわたって撹拌した。反応液を減圧留去し、ｎ−ヘキサンーエタノール（１：１）を加え結晶をろ取し、冷エタノールで洗い化合物（３）２１３ｍｇ（６０％）を得た。ろ液を濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（３）１０９ｍｇ（３０％）を得た（トータル収率９０％）。
融点１１６ー１１８℃
【０１８７】
参考例４
メチル ２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−ペンテノエート（化合物４）
化合物（３）７. １６ｇ（２０ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した溶液を、ＬＤＡのＴＨＦ溶液［ＴＨＦ中、ー７８℃でジイソプロピルアミン（３. ４ｍｌ, ２４ミリモル）とｎーブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液 １５. ４ｍｌ, ２４ミリモル）から調製した］に、ー７８℃で加え、２０分間にわたって撹拌した。次に９０％アクロレイン ２. ７ｍｌ（４０ミリモル）を加え、ー７８℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物に氷水を加えＴＨＦを減圧留去した後、酢酸エチルーベンゼンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（４）８. １１ｇ（９８％）を油状物として得た。
【０１８８】
参考例５
メチル （1,１０ｂ−トランス）−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物５）
化合物（４）５. ６９ｇ（１３. ７ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン ５. ８ｍｌ（４１ミリモル）、メタンスルホニルクロリド １. ６ｍｌ（２０. ６ミリモル）を加え室温で１時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し残留物を精製することなく、２. ３N-ＨＣｌ／酢酸エチル（６５ｍｌ）に溶解し、２. ５時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去しＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＢＵ, ４. １ｍｌ（２７. ４ミリモル）を加え、さらに室温で２. ５時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（５）２. ０４ｇ（５０％）を得た。融点９７ー９９℃
【０１８９】
参考例６
（1,１０ｂ−トランス）−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物６）
化合物（５）９３９mg（３.2ミリモル）をメタノール（２０ml）に溶解し、１モルー水酸化ナトリウム水溶液 ４. ５ｍｌ（４. ５ミリモル）を加え、５時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去し、１０％塩酸で中和しクロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去して化合物（６）８２６ｍｇ（９２％）を得た。
【０１９０】
参考例７
メチル （1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物７）
化合物（５）１４２ｍｇ（０. ５ミリモル）を無水メタノール（５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（９５％）５５ｍｇ（１ミリモル）を加え３時間還流した。反応混合物を減圧留去し酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ化合物（５）２７ｍｇ（１９％）を回収し、次いで５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させエタノールから再結晶して化合物（７）６４ｍｇ（４５％）を得た。融点１２３ー１２５℃
【０１９１】
参考例８
メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物８）
化合物（５）１４８ｍｇ（０. ５ミリモル）をジクロロメタン（２. ５ｍｌ）に溶解し、８０％, ｍークロロ過安息香酸, １２９ｍｇ（０. ６ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した溶液を室温で滴下し、１時間にわたって撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５％炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインの順に洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（８）１２６ｍｇ（８１％）を得た。融点１１１ー１１２℃
【０１９２】
参考例９
メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物９）
参考例８と同様の方法により、化合物（７）２９６ｍｇ（１ミリモル）と８０％, ｍークロロ過安息香酸, ２５７ｍｇ（１. ２ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、化合物（９）２６９ｍｇ（８６％）を油状物として得た。
【０１９３】
参考例１０
メチル １３−メチル−３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１０）
化合物（８）９４ｍｇ（０. ３ミリモル）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、１モルー水酸化ナトリウム水溶液 ０. ３ｍｌ（０. ３ミリモル）を加え、２時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をエタノールから再結晶して化合物（１０）８５ｍｇ（９５％）を得た。融点１４３ー１４４℃
【０１９４】
参考例１１
（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物１１）
化合物（８）３１２ｍｇ（１ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した溶液を、臭化アルミニウム２. ６７ｇ（１０ミリモル）をエタンチオール（７ｍｌ）に溶解した溶液に氷冷下、滴下し３０分間にわたり撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、１０％塩酸を加え、不溶の結晶をろ取しメタノールから再結晶して化合物（１１）１０２ｍｇ（３５％）を得た。融点１９１ー１９２℃
【０１９５】
実施例１
メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１２）
メチル ２−ベンジル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート, ３. ０１ｇ（９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液を、６０％水素化ナトリウム ４３２ｍｇ（１０. ８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した溶液に、１０〜１５℃で撹拌しながら滴下した。１時間にわたって撹拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド ３. １９ｇ（１８ミリモル）のＤＭＦ溶液を冷却撹拌下滴下し、滴下終了後、さらに室温で２０分撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液でアルカリ性にして過剰のベンゼンスルホニルクロリドを分解した後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をエタノールから再結晶して化合物（１２）２. ８１ｇ（６６％）を得た。融点１７２ー１７３℃. IR (Nujol) cm-1:1730(CO) ，1370 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:2.38-3.20(5H ，m ，3-H2，4-H2 and CHHCOOCH3) ，3.30(1H ，dd，J=2.0 and 15.0Hz，CHHCOOCH3)，3.61(2H ，s ，CH2Ar)，3.71(3H ，s ，COOCH3) ，4.76(1H ，dd，J=3.0 and 10.5Hz，1-H)，7.14-7.60(11H ，m ，ArH)，7.69(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.20(1H ，d ，J=7.5Hz ，8-H).EIMS,m/z:474(M+).元素分析値（C27H26N2O4S として）計算値:C，68.33;H ，5.52;N，5.90. 実測値:C，68.19;H ，5.53;N，5.91.
【０１９６】
実施例２
メチル ９−ベンゼンスルホニル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１３）
化合物（１２）１１. ０ｇ（２３ミリモル）を濃塩酸（３ｍｌ）を含むメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、１０％ＰｄーＣ, ２. ２ｇ存在下１８時間中圧接触還元した（初期圧, ５ｋｇ/ ｃｍ2 ）。触媒をセライトろ過して除き、ろ液を減圧濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をエタノールから再結晶して化合物（１３）８. ６９ｇ（９８％）を得た。融点１４２ー１４３℃. IR (KBr) cm-1:3400(NH) ，1720(CO)，1340 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:2.62-3.20(5H ，m ，3-H2，4-H2 and CHHCOOCH3)，3.27(1H ，dd，J=2.0 and 15.5Hz，CHHCOOCH3)，3.75(3H ，s ，CO2CH3) ，5.0(1H，d ，J=10.0Hz，1-H)，7.14-7.55(6H，m ，ArH)，7.68(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.13(1H ，d ，J=7.5Hz ，8-H). 元素分析値（C20H20N2O4S として）計算値:C，62.48;H ，5.24;N，7.29. 実測値:C，62.44;H ，5.24;N，7.22.
【０１９７】
実施例３
メチル ９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物１４）
化合物（１３）１０. ４ｇ（２７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン３３ｍｇ（０. ２７ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル, ６. ５ｇ（３０ミリモル）のＴＨＦ溶液を加え３０分間にわたって撹拌した。反応液を減圧留去し粗製物をエタノールから再結晶して化合物（１４）１１. ９ｇ（９１％）を得た。融点１２０ー１２１℃.IR(Nujol) cm-1:1720 and 1680(CO)，1360 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:1.50,［9H，s ，COOC(CH3)3］，2.48-3.46(5H，m ，CH2COOCH3 ，4-H2，3-HH) ，3.71(3H ，s ，COOCH3) ，4.08-4.51(1H，m ，3-HH) ，6.27-6.55(1H，m ，1-H)，7.10-7.52(6H，m ，ArH)，7.55-7.94(2H，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.10(1H ，d ，J=7.5Hz ，8-H).EIMS,m/z:484(M+).元素分析値, （C25H28N2O6S として）計算値:C，61.97;H ，5.83;N，5.78. 実測値:C，62.02;H ，5.84;N，5.78.
【０１９８】
実施例４
メチル （１, １０ｂ−トランス）−１０−ベンゼンスルホニル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１５）
化合物（１４）３. ０ｇ（６. ２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を、ＬＤＡのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液［ＴＨＦ中、ー７８℃でジイソプロピルアミン（１. ０４ｍｌ, ７. ４ミリモル）とｎーブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液, ４. ７６ｍｌ, ７. ４ミリモル）から調製した］に、ー７８℃で加え、３０分間にわたって撹拌した。次に９０％アクロレイン ０. ９２ｍｌ（１２ミリモル）を加え、ー７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物に氷水を加えＴＨＦを減圧留去した後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、メチル ２−（９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−ペンテノエートを定量的に油状物として得た。［EIMS, ｍ／ｚ５４０（Ｍ+ ）］。粗製物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン ２. ６ｍｌ（１８. ６ミリモル）、メタンスルホニルクロリド ０. ７２ｍｌ（９. ３ミリモル）を加え室温で１. ５時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し残留物を精製することなく、２. ３N ーＨＣｌ／酢酸エチル（３５ｍｌ）に溶解し３時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去し、ＤＭＳＯ（９ｍｌ）に溶解し、ＤＢＵ １. ８６ｍｌ（１２. ４ミリモル）を加え、さらに室温で１. ５時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（１５）１. １４ｇ（４３％）を得た。融点１５９ー１６１℃.IR(KBr) cm-1:1720(CO) ，1360 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:2.65-3.05(4H ，m ，4-H2 and 5-H2)，3.38(1H ，dd，J=3.0 and 9.0Hz ，1-H)，3.80(3H ，s ，COOCH3) ，4.22(1H ，dd，J=7.0 and 9.0Hz ，2-H)，5.20(1H ，d,J=10.0Hz,cis-CH=CHH)，5.23(1H ，br,s，10b-H)，5.37(1H ，d ，J=17.0Hz，trans-CH=CHH) ，5.83(1H ，ddd ，J=7.0 ，10.0 and 17.0Hz ，CH=)，7.20-7.58(6H，m ，ArH)，7.82(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.18(1H ，d ，J=7.5Hz ，9-H).EIMS,m/z:422(M+).元素分析値（C23H22N2O4S として）計算値:C，65.38;H ，5.25;N，6.63. 実測値:C，65.32;H ，5.32;N，6.54.
【０１９９】
実施例５
メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）
参考例８と同様の方法により、化合物（１５）９７２ｍｇ（２. ３ミリモル）と８０％, ｍ−クロロ過安息香酸 ５９５ｍｇ（２. ７６ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、エタノールーベンゼンから再結晶して化合物（１６）８０７ｍｇ（８０％）を得た。融点１７０ー１７２℃.IR(Nujol) cm-1:1740(CO) ，1360 and 1150(SO2). 1H-NMR δ:2.40-3.20(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.51(1H ，m ，7-HH) ，3.78(3H ，s ，COOCH3) ，4.20(1H ，dd，J=2.5 and 9.0Hz ，1-H)，4.32 and 4.44(each,1H ，each,d，J=18.0Hz，4-H2) ，5.18(1H ，br,s，13b-H)，5.54(1H ，d ，J=12.0Hz，3-H)，5.76(1H ，dd，J=9.0 and 12.0Hz，2-H)，7.10-7.42(6H，m ，ArH)，7.52(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.10(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:438(M+). 元素分析値, （C23H22N2O5S として）計算値:C，63.00;H ，5.06;N，6.39. 実測値:C，63.01;H ，5.10;N，6.22.
【０２００】
実施例６
メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）
化合物（１６）７９６ｍｇ（１. ８ミリモル）とＤＢＵ ３４２ｍｇ（２. １８ミリモル）をベンゼン（１８ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解し水洗、ブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させエタノールから再結晶して化合物（１７）５７９ｍｇ（７３％）を得た。融点１５３ー１５５℃.IR(CHCl3) cm-1:1720(CO) ，1360 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:2.45-2.97(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.27(3H ，s ，COOCH3) ，3.50(1H ，m ，7-HH) ，4.33(1H ，dd，J=3.3 and 16.0Hz，4-HH) ，4.45(1H ，q ，J=3.3Hz ，1-H)，4.65(1H ，d ，J=16.0Hz，4-HH) ，4.89(1H ，br,d，J=3.3Hz ，13b-H)，5.97(2H ，m ，2-H and 3-H)，7.10-7.50(6H，m ，ArH)，7.58(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.10(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:438(M+). 元素分析値（C23H22N2O5S として）計算値:C，63.00;H ，5.06;N，6.39. 実測値:C，62.70;H ，5.00;N，6.35.
次に酢酸エチルで溶出させ化合物（１６）１１５ｍｇ（１４％）を回収した。
【０２０１】
実施例７
メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１８）
化合物（８）２. ０ｇ（６. ４ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、１０％ ＰｄーＣ ５００ｍｇ存在下、４時間常圧接触還元した。触媒をセライトろ過して除き、ろ液を減圧留去し、粗製物をエタノールから再結晶して化合物（１８）１. ９４ｇ（９６％）を得た。融点１２２ー１２３℃.IR(KBr) cm-1:1720(CO). 1H-NMR δ:1.60-1.80(2H ，m ，3-H2) ，2.10-2.27 and 2.34-2.53(each,1H ，each,m，2-H2) ，2.67-3.14(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.29(1H ，q ，J=4.5Hz ，1-H)，3.47-3.67(1H，m ，7-H)，3.54(3H ，s ，NCH3) ，3.80-3.95(2H，m ，4-H2) ，3.83(3H ，s ，CO2CH3) ，4.95(1H ，d ，J=4.5Hz ，13b-H)，7.05-7.28(3H，m ，ArH)，and 7.47(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:314(M+). 元素分析値（C18H22N2O3として）計算値:C，68.77;H ，7.05;N，8.91. 実測値:C，68.87;H ，7.01;N，8.91.
【０２０２】
実施例８
メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１９）
実施例７と同様の方法により、化合物（９）２４６ｍｇ（０. ８ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、化合物（１９）２２８ｍｇ（９２％）を油状物として得た。
IR(Neat) cm-1:1720(CO). 1H-NMR δ:1.65-1.88(1H ，m ，3-H)，2.03-2.40(3H，m ，2-H2 and 3-H) ，2.67-3.10(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.21(3H ，s ，CO2CH3) ，3.37(1H ，q ，J=5.5Hz ，1-H)，3.52(1H ，m ，7-H)，3.65(3H ，s ，NCH3) ，3.65-3.85(1H，m ，4-H)，4.11(1H ，m ，4-H)，4.37(1H ，d ，J=5.5Hz ，13b-H)，and 7.00-7.25(3H，m ，ArH)，and 7.43(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).
EIMS,m/z:314(M+).HR-EIMSC18H22N2O3の計算値:314.1619.実測値:314.1618.
【０２０３】
実施例９
メチル （1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２０）
実施例７と同様の方法により、化合物（１６）３００ｍｇ（０. ６８ミリモル）を５％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元して化合物（２０）３０１ｍｇ（定量的）を得た。融点２０６ー２０８℃（メタノールから再結晶）.IR(CHCl3)cm-1:1730(CO) ，1370 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:1.50-1.67(2H ，m ，3-H2) ，1.97-2.33(2H，m ，2-H2) ，2.41(1H ，m ，8-HH) ，2.68-2.99(2H，m ，7-HH and 8-HH)，3.47(1H ，m ，7-HH) ，3.64-3.97(3H，m ，1-H and 4-H2) ，3.83(3H ，s ，COOCH3) ，4.95(1H ，br,s，13b-H)，7.15-7.42(6H，m ，ArH)，7.53(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.11(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:440(M+). 元素分析値, （C23H24N2O5S として）計算値:C，62.71;H ，5.49;N，6.36. 実測値:C，62.71;H ，5.54;N，6.33.
【０２０４】
実施例１０
メチル （1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）
実施例７と同様の方法により、化合物（１７）４００ｍｇ（０. ９１ミリモル）を５％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元して化合物（２１）３９９ｍｇ（定量的）を得た。融点１５０ー１５２℃（メタノールから再結晶）.IR(CHCl3)cm-1:1720(CO) ，1360 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:1.66-2.43(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.43-2.96(3H，m ，7-HH and 8-H2)，3.33(3H ，s ，COOCH3) ，3.50(1H ，m ，7-HH) ，3.73(1H ，m ，4-HH) ，3.95(1H ，q ，J=3.0Hz ，1-H)，4.10(1H ，m ，4-HH) ，4.53(1H ，br,d，J=3.0Hz ，13b-H)，7.05-7.45(6H，m ，ArH)，7.54(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.02(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:440(M+). 元素分析値（C23H24N2O5S として）計算値:C，62.71;H ，5.49;N，6.36. 実測値:C，62.59;H ，5.45;N，6.39.
【０２０５】
実施例１１
（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２２）
Ａ 法：化合物（１８）６６９ｍｇ（２. １ミリモル）をベンゼン（１５ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム ５６３ｍｇ（８. ５ミリモル）、１８ークラウンー６ １７１ｍｇ（０. ６ミリモル）を加え、４５時間にわたって激しく撹拌した。反応混合物に１０％塩酸を加え中和後、酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、粗製物をメタノールから再結晶して化合物（２２）６１３ｍｇ（９６％）を得た。
Ｂ 法：化合物（１８）３６ｍｇ（０. １１ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した溶液を、臭化アルミニウム３０６m ｇ（１. １５ミリモル）をエタンチオール（２ｍｌ）に溶解した溶液に氷冷下、滴下し１時間にわたり撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、粗製物をメタノールから再結晶して化合物（２２）３３ｍｇ（９７％）を得た。
融点２０８ー２１０℃.IR(KBr) cm-1:3420 and 1700(CO2H). 1H-NMR δ:(CDCl3 + a drop of DMSO-d6):1.50-1.80(2H ，m ，3-H2) ，2.10 and 2.30(each,1H ，each,m，2-H2) ，2.45-3.00(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.15(1H ，m ，1-H)，3.30-3.50(1H，m ，7-H)，3.47(3H ，s ，NCH3) ，3.75(2H ，m ，4-H2) ，4.80(1H ，d ，J=4.0Hz ，13b-H)，6.90-7.20(3H，m ，ArH)，and 7.33(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:300(M+). 元素分析値（C17H20N2O3として）計算値:C，67.98;H ，6.71;N，9.33. 実測値:C，67.81;H ，6.68;N，9.36.
【０２０６】
実施例１２
ベンジル （1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２３）
化合物（２２）６００ｍｇ（２ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、フェニルジアゾメタンの石油エーテル溶液を氷冷撹拌下、滴下し１. ５時間にわたり撹拌した。反応混合物に酢酸を加え、過剰のフェニルジアゾメタンを分解後、減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ3 で中和し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物（２３）７６２ｍｇ（９８％）を得た。融点１１４ー１１５℃（エタノールから再結晶）
IR(KBr) cm-1:1730(CO). 1H-NMR δ:1.47-1.73(2H ，m ，3-H2) ，2.18 and 2.40(each,1H ，each,m，2-H2) ，2.61-3.10(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.27(1H ，q ，J=4.0Hz ，1-H)，3.39(3H ，s ，NCH3) ，3.53(1H ，m ，7-H)，3.82(2H ，m ，4-H2) ，4.92(1H ，br,d，J=4.0Hz ，13b-H)，5.26(2H ，s ，CH2Ar) and 7.00-7.50(9H，m ，ArH). 元素分析値（C24H26N2O3として）計算値:C，73.82;H ，6.71;N，7.18. 実測値:C，73.87;H ，6.86;N，7.04.
【０２０７】
実施例１３
ベンジル （1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２４）
化合物（２３）１. ９８ｇ（５ミリモル）をアセトニトリル（７０ｍｌ）に溶解し、DBU １. １2g（７. １ミリモル）を加え封管中１５０℃で１８時間、加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ化合物（２３）９７１mg（４９％）を回収した。次に３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させて化合物（２４）１００９ｍｇ（５１％）を得た。融点９５ー９６℃（エタノールから再結晶）
IR(KBr),cm-1:1735(CO). 1H-NMR δ:1.64-1.83(1H ，m ，3-H)，2.30-2.47(3H，m ，2-H2 and 3-H) ，2.62-3.00(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.42(1H ，q ，J=4.0Hz ，1-H)，3.47-3.58(1H，m ，7-H)，3.58(3H ，s ，NCH3) ，3.73 and 4.10(each,1H ，each,m，4-H2) ，4.37(1H ，d ，J=4.0Hz ，13b-H)，4.57 and 4.69(each,1H ，each,d，J=12.5Hz，CH2Ar)，6.81-7.24(8H，m ，ArH) and 7.43(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).元素分析値（C24H26N2O3として）計算値:C，73.82;H ，6.71;N，7.18. 実測値:C，73.92;H ，6.78;N，7.17.
【０２０８】
実施例１４
（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２５）
Ａ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（２４）４６８ｍｇ（１. ２ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し化合物（２５）３６０ｍｇ（定量的）をアモルファス結晶として得た。
Ｂ 法：実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（１９）６０ｍｇ（０. １９ミリモル）を、臭化アルミニウム５０５m ｇ（１. ９ミリモル）、エタンチオール（２ｍｌ）と反応させ、化合物（２５）５７ｍｇ（定量的）を得た。IR(CHCl3),cm-1:1730(CO). 1H-NMR δ:1.90-2.34(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.70-3.17(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.48-3.63(2H，m ，1-H and 7-H)，3.64(3H ，s ，NCH3) ，3.73-3.96(1H，m ，4-H)，4.12-4.26(2H，m ，4-H and 13b-H)，6.98-7.23(3H，m ，ArH) and 7.39(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:300(M+).HR-EIMS，C17H20N2O3の計算値:300.1472.実測値:300.1466.
【０２０９】
実施例１５
メチル １３−ベンゼンスルホニル−３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２６）
Ａ 法：参考例６と同様の方法により、化合物（１６）２２ｍｇ（０. ０５ミリモル）と１モル水酸化ナトリウム水溶液, ０. ８ｍｌ（０. ８ミリモル）をメタノールーＴＨＦ中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３％酢酸エチルージクロロメタン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（２６）１４ｍｇ（６４％）を得た。
Ｂ 法：Ａ法と同様の方法により、化合物（１７）から化合物（２６）を２３％の収率で得た。
融点２０６ー２０８℃.IR(CHCl3) cm-1:1710(CO) ，1360 and 1160(SO2). 1H-NMR δ:2.40(1H，m ，3-HH) ，2.57-3.10(4H，m ，3-HH，7-HH and 8-H2)，3.45(3H ，s ，COOCH3) ，3.48-3.55(1H，m ，7-HH) ，4.08(2H ，m ，4-H2) ，5.73(1H ，br,s，13b-H)，7.08(1H ，dd，J=5.2 and 8.0Hz ，2-H)，7.15-7.50(6H，m ，ArH)，7.63(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.02(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:438(M+). 元素分析値（C23H22N2O5S として）計算値:C，63.00;H ，5.06;N，6.39. 実測値:C，62.78;H ，5.08;N，6.26.
【０２１０】
実施例１６
メチル （1,１３ｂ−トランス）−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２７）
Ａ 法：マグネシウム, ２１５mg（９ミリモル）とヨウ素（触媒量）をメタノール（８ml）に加えた懸濁溶液に、化合物（２０）２６３mg（０. ６ミリモル）をＴＨＦに溶解した溶液を加え、４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物に飽和, ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、減圧留去し、クロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物（２７）１７７ｍｇ（９９％）を得た。融点１０５ー１０７℃（エタノールから再結晶）
【０２１１】
Ｂ 法：Ａ法と同様の方法により、化合物（１６）１. ８６g （４. ２ミリモル）から化合物（２７）１. ２０ｇ（９４％）を得た。
Ｃ 法：Ａ法と同様の方法により、化合物（２６）３５mg（０. ０８ミリモル）から化合物（２７）１８m ｇ（７７％）を得た。
IR(Nujol) cm-1:3400(NH) ，1710(CO). 1H-NMR δ:1.78-2.45(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.63-3.16(4H，m ，7-HH，8-H2 and 1-H)，3.56-3.85(2H，m ，7-HH and 4-HH)，3.87(3H ，s ，COOCH3) ，3.98(1H ，m ，4-HH) ，4.46(1H ，br,d，J=9.0Hz ，13b-H)，7.03-7.50(4H，m ，ArH)，8.40(1H ，br,s，NH).EIMS,m/z:300(M+). 元素分析値（C17H20N2O3として）計算値:C，67.98;H ，6.71;N，9.33. 実測値:C，67.91;H ，6.74;N，9.34.
【０２１２】
実施例１７
メチル （1,１３ｂ−シス）−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）
実施例１６のA 法と同様の方法により、化合物（２１）８７０mg（２ミリモル）とマグネシウム７１１mg（３０ミリモル）を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して化合物（２８）５３７ｍｇ（９１％）を得た。融点１６８ー１７０℃（エタノールから再結晶）.IR(CHCl3) cm-1:3450(NH) ，1710(CO). 1H-NMR δ:1.62-1.84(1H ，m ，3-HH) ，2.00-2.23(3H，m ，3-HH and 2-H2)，2.71(1H ，m ，8-HH) ，2.96-3.17(2H，m ，7-HH and 8-HH)，3.28(1H ，td，J=3.8 and 5.4Hz ，1-H)，3.55(3H ，s ，COOCH3) ，3.64-3.72(1H，m ，7-HH) ，3.85 and 4.11(each,1H ，each,m，4-H2) ，4.34(1H ，br,d，J=3.8Hz ，13b-H)，7.00-7.50(4H，m ，ArH)，8.17(1H ，br,s，NH).EIMS,m/z:300(M+). 元素分析値（C17H20N2O3として）計算値:C，67.98;H ，6.71;N，9.33. 実測値:C，67.97;H ，6.75;N，9.32.
【０２１３】
実施例１８
（1,１３ｂ−トランス）−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物２９）
実施例１１のB 法と同様の方法により、化合物（２７）３８１mg（１. ２７ミリモル）から化合物（２９）３６３mg（定量的）をアモルファス結晶として得た。
IR(KBr) cm-1:3400(NH) ，1700(CO). 1H-NMR δ:1.88(2H，m ，3-H2) ，2.10-2.50(2H，m ，2-H2) ，2.69(1H ，m ，8-HH) ，2.86-3.22(3H，m ，1-H ，7-HH and 8-HH)，3.51-4.11(3H，m ，4-H2，7-HH) ，4.49(1H ，d ，J=9.5Hz ，13b-H)，6.99-7.37(4H，m ，ArH)，7.48(1H ，d ，J=8.0Hz ，12-H) ，8.40(1H ，br,s，NH).EIMS,m/z:286(M+).HR-EIMS，C16H18N2O3の計算値:286.1316.実測値:286.1318.
【０２１４】
実施例１９
（1,１３ｂ−シス）−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）
実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（２８）９６mg（０. ３２ミリモル）から化合物（３０）９２mg（定量的）を得た。
融点１８８ー１９０℃（エタノールから再結晶）.IR(KBr) cm-1:3350(NH) ，1720(CO). 1H-NMR δ:1.95-2.40(4H ，m ，2- and 3-H2)，2.82-3.29(3H，m ，7-HH and 8-H2)，3.48(1H ，m ，1-H)，3,69(1H ，m ，7-HH) ，3.99(1H ，m ，4-HH) ，4.18-4.37(2H，m ，4-HH and 13b-H) ，7.01-7.49(4H，m ，ArH)，8.51(1H ，br,s，NH) .EIMS,m/z:286(M+).元素分析値（C16H18N2O3として）計算値:C，67.11;H ，6.34;N，9.79. 実測値:C，66.94;H ，6.43;N，9.68.
【０２１５】
実施例２０
（1,１３ｂ−シス）−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３１）
実施例１１のB 法と同様の方法により、化合物（９）２００mg（０. ６４ミリモル）から化合物（３１）１８８mg（９９％）をアモルファス結晶として得た。IR(KBr) cm-1:1700(CO). 1H-NMR δ:2.80-3.30(3H ，m ，7-H and 8-H2) ，3.72(3H ，s ，NCH3) ，3.75(1H ，m ，7-H)，4.01(1H ，br,s，1-H)，4.49(1H ，dd，J=16.0 and 3.0Hz，4-H)，4.65(1H ，br,s，13b-H)，4.80(1H ，d ，J=16.0Hz，4-H)，6.02(2H ，m ，2-H and 3-H)，7.05-7.30(3H，m ，ArH)，and 7.48(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:298(M+).HR-EIMSC17H18N2O3の計算値:298.1316.実測値:298.1317.
【０２１６】
実施例２１
（1,１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３２）
実施例１１のB,法と同様の方法により、化合物（１６）８８mg（０. ２ミリモル）から化合物（３２）８５mg（定量的）を得た。
融点２０７ー２０８℃（dec ）（メタノールから再結晶）.IR(KBr) cm-1:1710(CO) ，1360 and 1170(SO2). 1H-NMR(CDCl3 + a drop of DMSO-d6),δ:2.40-3.10(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.51(1H ，m ，7-HH) ，4.23(1H ，br,d，J=9.0Hz ，1-H)，4.38(2H ，m ，4-H2) ，5.19(1H ，br,s，13b-H)，5.55(1H ，d ，J=12.0Hz，3-H)，5.85(1H ，t ，J=12.0Hz，2-H)，7.15-7.45(6H，m ，ArH)，7.53(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.10(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H) .EIMS,m/z:424(M+).元素分析値（C22H20N2O5S として）計算値:C，62.25;H ，4.75;N，6.60. 実測値:C，62.18;H ，4.71;N，6.59.
【０２１７】
実施例２２
（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）
実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（１７）８８mg（０. ２ミリモル）から化合物（３３）８５mg（定量的）を得た。
融点１９９ー２００℃（dec ）（エタノールから再結晶）.IR(KBr) cm-1:1725(CO) ，1370 and 1170(SO2). 1H-NMR δ:2.60-3.20(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.75(1H ，m ，7-HH) ，4.50(2H ，m ，1-H and 4-HH) ，4.80(1H ，d ，J=16.0Hz，4-HH) ，4.94(1H ，br,s，13b-H)，6.05(2H ，m ，2- and 3-H) ，7.20-7.50(6H，m ，ArH)，7.60(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.09(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:424(M+). 元素分析値（C22H20N2O5S として）計算値:C，62.25;H ，4.75;N，6.60. 実測値:C，62.15;H ，4.76;N，6.57.
【０２１８】
実施例２３
（1,１０ｂ−シス）−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３４）
参考例６と同様の方法により、化合物（７）１１１mg（０. ３８ミリモル）から化合物（３４）, ５８mg（５５％）を得た。
融点２３１ー２３２℃（エタノールから再結晶）.IR(KBr) cm-1:3350 and 1610(COOH). 1H-NMR δ:2.24-3.32(4H ，m ，4-H2 and 5-H2)，3.42(3H ，s ，NCH3) ，3.67(1H ，t ，J=8.7Hz ，1-H)，4.52(1H ，t ，J=8.7Hz ，2-H)，4.96 ［1H，d ，J=10.0Hz，CH=CHH(cis) ］，5.24(1H ，d ，J=8.7Hz ，10b-H)，5.27［1H，d ，J=16.2Hz，CH=CHH(trans) ］，5.78(1H ，m ，CH=)，6.95-7.11(3H，m ，ArH) and 7.44(1H ，d ，J=7.5Hz ，9-H).EIMS,m/z:282(M+).HR-EIMSC17H18N2O2 の計算値:282.1367.実測値:282.1367.元素分析値（C17H18N2O2,1/10H2Oとして）, 計算値:C，71.86;H ，6.46;N，9.86. 実測値:C，71.97;H ，6.36;N，9.90.
【０２１９】
実施例２４
（1,１０ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５，１０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物３５）
化合物（６）１４１mg（０. ５ミリモル）、トリエチルアミン, ０. ０８ml（０. ５５ミリモル）、ＤＰＰＡ, １４５mg（０. ５３ミリモル）をベンゼン（２０ml）中、１時間還流した後、ベンジルアルコール, １０８mg（１ミリモル）を加え、２０時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を１０％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒, ：３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３５）１００ｍｇ（５２％）を得た。
融点１３５ー１３７℃ .IR(KBr) cm-1:3300(NH) ，1680(CO). 1H-NMR δ:2.64-3.12(4H ，m ，4-H2 and 5-H2)，3.84(3H ，s ，NCH3) ，4.12(1H ，t ，J=7.5Hz ，1-H)，4.41(1H ，m ，2-H)，4.60(1H ，s ，10b-H)，5.19(2H ，s ，CH2Ar)，5.49 ［1H，br,d，J=9.7Hz ，CH=CHH(cis) ］，5.60-5.93 ［3H，m ，CH=CHH(trans) and NH］，7.08-7.46(8H，m ，ArH)，and 7.58(1H ，d ，J=7.5Hz ，9-H).EIMS,m/z:387(M+).元素分析値（C24H25N3O2として）計算値:C，74.39;H ，6.50;N，10.85.実測値:C，74.27;H ，6.49;N，10.76.
【０２２０】
実施例２５
（1,１０ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１０−メチル−２−ビニル−１, ２, ４, ５, １０, １０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１',２' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物３６）
実施例２４と同様の方法により、化合物（３４）２４０mg（０. ８５ミリモル）、トリエチルアミン, ０. １３ml（０. ９４ミリモル）、ＤＰＰＡ, ０. １９ml（０. ８９ミリモル）ベンジルアルコール, ０. １８ml（１. ７ミリモル）をベンゼン中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒, ：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３６）２０３ｍｇ（６２％）を得た。
融点１３４ー１３５℃ .IR(KBr) cm-1:3170(NH) ，1715(CO). 1H-NMR, δ:2.57-2.95(3H ，m ，4-H and 5-H2) ，3.09(1H ，dd，J=13.0 and 4.5Hz，4-H)，3.37(3H ，s ，NCH3) ，3.67(1H ，t ，J=7.3Hz ，2-H)，4.64(1H ，d ，J=10.7Hz，10b-H)，4.78(1H ，dt，J=10.7 and 7.3Hz，1-H)，4.97 and 5.13(each,1H ，each,d，J=12.0Hz，CH2Ar)，5.02(1H ，d ，J=7.3Hz ，NH) ，5.21, ［1H，d ，J=10.0Hz，CH=CHH(cis) ］，5.29, ［1H，d ，J=17.5Hz，CH=CHH(trans) ］，6.03(1H ，ddd ，J=17.5，10.0，and,7.3Hz ，CH=)，7.10-7.42(8H，m ，ArH) and 7.58(1H ，d ，J=7.5Hz ，9-H).EIMS,m/z:387(M+).元素分析値（C24H25N3O2として）計算値:C，74.39;H ，6.50;N，10.85.実測値:C，74.45;H ，6.46;N，10.88.
【０２２１】
実施例２６
（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物３７）
Ａ 法：実施例２４と同様の方法により、化合物（１１）１４９mg（０. ５ミリモル）、トリエチルアミン, ５６mg（０. ５５ミリモル）、ＤＰＰＡ, １４５mg（０. ５３ミリモル）ベンジルアルコール, １０８mg（１ミリモル）をベンゼン中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒, ：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３７）１２９ｍｇ（６４％）を得た。
Ｂ 法：参考例８と同様の方法により、化合物（３５）２００ｍｇ（０. ５２ミリモル）と８０％,mークロロ過安息香酸 １３４ｍｇ（０. ６２ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３７）５４ｍｇ（２６％）を得た。
融点１７０ー１７２℃ .IR(KBr) cm-1:3320(NH) ，1685(CO). 1H-NMR δ:2.70-3.18(3H ，m ，7-H and 8-H2) ，3.60(1H ，m ，7-H)，3.77(3H ，s ，NCH3) ，4.37(1H ，s ，13b-H)，4.39 and 4.56(each,1H ，each,d，J=15.5Hz，4-H)，5.01(1H ，m ，1-H)，5.13(2H ，s ，CH2Ar)，5.45(1H ，d ，J=12.0Hz，NH) ，5.64(1H ，d ，J=13.0Hz，3-H)，5.88(1H ，m ，2-H)，7.07-7.58(9H，m ，ArH).EIMS,m/z:403(M+).元素分析値（C24H25N3O3として）計算値:C，71.44;H ，6.25;N，10.42.実測値:C，71.39;H ，6.26;N，10.35.
【０２２２】
実施例２７
（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物３８）
Ａ 法：実施例２４と同様の方法により、化合物（３１）１４４mg（０. ４８ミリモル）、トリエチルアミン ５４mg（０. ５３ミリモル）、ＤＰＰＡ １４０mg（０. ５０ミリモル）ベンジルアルコール １０４mg（０. ９６ミリモル）をベンゼン中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３８）７９ｍｇ（４１％）を得た。
【０２２３】
Ｂ 法：参考例８と同様の方法により、化合物（３６）１８０ｍｇ（０. ４７ミリモル）と８０％ ｍークロロ過安息香酸 １２０ｍｇ（０. ５６ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（３８）１４２ｍｇ（７６％）を得た。
融点９７ー９８℃ .IR(CHCl3) cm-1:3420(NH) and 1700(CO). 1H-NMR, δ:2.68-3.04(3H ，m ，7-H and 8-H2) ，3.62(1H ，br,d，J=6.7Hz ，7-H)，3.74(3H ，s ，NCH3) ，4.25-5.05(6H，m ，1-H ，4-H2，13b-H and CH2Ar) ，5.76-6.03(2H，m ，2-H and 3-H)，6.48(1H ，br,s，NH) ，6.80-7.30(8H，m ，ArH) and 7.47(1H ，d ，J=7.5Hz ，ArH).EIMS,m/z:403(M+).元素分析値（C24H25N3O3として）計算値:C，71.44;H ，6.25;N，10.42.実測値:C，71.39;H ，6.19;N，10.39.
【０２２４】
実施例２８
（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１, ４, ７, ８，１３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物３９）
実施例２４と同様の方法により、化合物（３３）１６５mg（０. ３９ミリモル）、トリエチルアミン ４３mg（０. ４３ミリモル）、ＤＰＰＡ １１２mg（０. ４１ミリモル）ベンジルアルコール ８４mg（０. ７８ミリモル）をベンゼン中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し化合物（３９）８３ｍｇ（４１％）をアモルファス結晶として得た。
IR(KBr) cm-1:1720(CO) ，1370 and 1170(SO2). 1H-NMR δ:2.50-3.00(3H , m ，7-HH and 8-H2)，3.62(1H ，m ，7-HH) ，4.30-5.60(7H，m ，1-H ，4-H2，13b-H ，CH2Ar and NH) ，5.83 and 6.14(each,1H ，each,m，3- and 2-H) ，7.20-7.50(11H ，m ，ArH)，7.60(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.12(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:529(M+).HR-EIMS,C29H27N3O5Sの計算値:529.1669.実測値:529.1666.
【０２２５】
実施例２９
（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４０）
化合物（２２）４４５mg（１. ５ミリモル）、トリエチルアミン ０. ３１ml（２. ２ミリモル）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、氷冷撹拌下 クロロ炭酸エチル ０. １８ml（１．９ミリモル）を滴下し１０分間にわたって撹拌した後、アジ化ナトリウム ２９８mg（４. ４ミリモル）、アセトニトリル（１０ml） を加え室温で６時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去しジクロロメタン、水を加え分液し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、ベンジルアルコール２．５ｍｌ、無水ＭｇＳＯ4 ２００ｍｇ、ベンゼン２．５ｍｌを加え、６時間にわたって還流した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水、ブラインの順に洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ、エタノールから再結晶して化合物（４０）１８４ｍｇ（３１％）を得た。
融点１４５ー１４６℃.IR(KBr) cm-1:3330(NH) and 1680(CO). 1H-NMR, δ:1.60(2H，m ，3-H2) ，1.80-2.30(3H，m ，2-H2 and 8-H) ，2.68-3.00(2H，m ，7-H and 8-H)，3.50(1H ，br s，7-H)，3.69(3H ，s ，NCH3) ，3.90(3H ，m ，4-H2 and 13b-H) ，4.69(1H ，br t，J=7.5Hz ，1-H)，5.15(2H ，s ，CH2Ar)，5.43(1H ，d ，J=10Hz，NH) and 7.40-7.46(9H，m ，ArH).EIMS,m/z:405(M+).元素分析値（C24H27N3O3として）計算値:C，71.09;H ，6.71;N，10.36.実測値:C，70.90;H ，6.80;N，10.30.
次いで酢酸エチルで溶出させ化合物（２２）９６ｍｇ（２２％）を回収した。
【０２２６】
実施例３０
（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３，１３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４１）
実施例２９と同様の方法により、化合物（２５）６６４mg（２. ２ミリモル）、トリエチルアミン ０. ４６ml（３．３ミリモル）、クロロ炭酸エチル ０. ２７ml（２. ８ミリモル）、アジ化ナトリウム ４４５mg（６. ８ミリモル）、ベンジルアルコール（８ml） を反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ、化合物（４１）３２０ｍｇ（３６％）を油状物として得た。
IR(CHCl3) cm-1:3410(NH) and 1700(CO). 1H-NMR, δ:1.50-2.30(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.62-3.03(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.42(1H ，m ，7-H)，3.65(1H ，m ，4-H)，3.70(3H ，s ，NCH3) ，4.04(1H ，dd，J=11.0 and 8.0Hz，4-H)，4.25(1H ，br,s，13b-H)，4.69(1H ，m ，1-H)，4.82(2H ，s ，CH2Ar)，5.11(1H ，d ，J=9.5Hz ，NH) ，6.85-7.38(8H，m ，ArH) and 7.46(1H，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:405(M+).HR-EIMS，C24H27N3O3の計算値:405.2051.実測値:405.2064.
次いで、酢酸エチルで溶出させ化合物（２５）２５０ｍｇ（３８％）を回収した。
【０２２７】
実施例３１
（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール−１−カルバモイルアジド（化合物４２）
実施例２４と同様の方法により、化合物（２２）１１３mg（０. ３８ミリモル）、トリエチルアミン ０. ０６ml（０. ４５ミリモル）、ＤＰＰＡ ０. １ml（０. ４６ミリモル）、ベンジルアルコール ４９mg（０. ４５ミリモル）をベンゼン中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ、化合物（４０）３２ｍｇ（２１％）を得た。次いで、５％メタノールークロロホルムで溶出させ化合物（４２）６６ｍｇ（５１％）を油状物として得た。
IR(CHCl3) cm-1:3400(NH) ，2150(N3)，1690(CO). 1H-NMR δ:1.55-2.32(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.67-3.00(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.50(1H ，m ，7-H)，3.70(3H ，s ，NCH3) ，3.91(3H ，br,s，4-H2 and 13b-H) ，4.78(1H ，m ，1-H)，5.74(1H ，d ，J=10Hz，NH) ，7.03-7.45(4H，m ，ArH).EIMS,m/z:340(M+).HR-EIMS ，C17H20N6O2の計算値:340.1654.実測値:340.1646.
【０２２８】
実施例３２
（1,１３ｂ−トランス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４３）
実施例２９と同様の方法により、化合物（２９）１. １g （３. ８６ミリモル）、トリエチルアミン ０. ８２ml（５. ８ミリモル）、クロロ炭酸エチル ０. ４９ml（５ミリモル）、アジ化ナトリウム ７７４mg（１１. ６ミリモル）、ベンジルアルコール（５ml） を反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しベンゼン−ヘキサンから再結晶して化合物（４３）８１４ｍｇ（５４％）を得た。
融点１６９ー１７０℃.IR(KBr) cm-1:3300(NH) ，1680(CO). 1H-NMR δ:1.69-1.88(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.62-3.10(3H，m ，7-HH and 8-H2)，3.60(1H ，m ，7-HH) ，3.95(3H ，m ，4-H2 and 13b-H) ，4.33(1H ，br,s，1-H)，5.22(2H ，s ，CH2Ar)，5.44(1H ，m ，CONH) ，7.02-7.59(9H，m ，ArH)，9.50(1H ，br,s，NH).EIMS,m/z:391(M+). 元素分析値（C23H25N3O3として）計算値:C，70.57;H ，6.44;N，10.73.実測値:C，70.47;H ，6.74;N，10.85.
【０２２９】
実施例３３
（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４４）
実施例２９と同様の方法により、化合物（３０）５３６mg（１. ８８ミリモル）、トリエチルアミン０. ４ml（２. ８２ミリモル）、クロロ炭酸エチル ０. ２４ml（２. ４ミリモル）、アジ化ナトリウム ３７６mg（５. ６ミリモル）、ベンジルアルコール（３ml） を反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しベンゼン−ヘキサンから再結晶して化合物（４４）４２８ｍｇ（５８％）を得た。
融点１９０ー１９１℃.IR(KBr) cm-1:3300(NH) ，1690(CO). 1H-NMR δ:1.60-2.15(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.30-3.10(3H，m ，7-HH and 8-H2)，3.51(1H ，m ，7-HH) ，3.65 and 4.08(each,1H ，each,m，4-H2) ，4.17(1H ，br,s，13b-H)，4.54(1H ，m ，1-H)，4.85 and 4.95(each,1H ，each,d，J=11.0Hz，CH2Ar)，5.21(1H ，d ，J=10.0Hz，NHCO) ，6.90-7.50(9H，m ，ArH)，8.20(1H ，br,s，NH).EIMS,m/z:391(M+). 元素分析値（C23H25N3O3として）計算値:C，70.57;H ，6.44;N，10.73.実測値 :C ，70.47;H ，6.74;N，10.85.
【０２３０】
実施例３４
（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４５）
実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（３７）１７９ｍｇ（０. ４４ミリモル）を、臭化アルミニウム１１９０m ｇ（４. ５ミリモル）、エタンチオール（５ｍｌ）と反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し化合物（４５）１０２ｍｇ（８５％）を油状物として得た。
IR(neat) cm-1:3300(NH2). 1H-NMR, δ:1.60(2H，br,s，NH2)，2.72-3.15(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.56(1H ，m ，7-H)，3.89(3H ，s ，NCH3) ，3.91(1H ，m ，1-H)，4.33(1H ，d ，J=5.0Hz ，13b-H)，4.38(1H ，d ，J=16.5Hz，4-H)，4.57(1H ，br,d，J=16.5Hz，4-H)，5.56(1H ，br,d，J=12.0Hz，3-H)，5.76(1H ，m ，2-H)，7.05-7.35(3H，m ，ArH) and 7.48(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:269(M+).HR-EIMS，C16H19N3O の計算値:269.1527.実測値:269.1533.
【０２３１】
実施例３５
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４６）
実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（３８）７８ｍｇ（０. １９ミリモル）を、臭化アルミニウム５１３m ｇ（１. ９ミリモル）、エタンチオール（２ｍｌ）と反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し化合物（４６）４２ｍｇ（８１％）を油状物として得た。
IR(CHCl3) cm-1:3350(NH2). 1H-NMR δ:1.45(2H，br,s，NH2)，2.73-3.14(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.65(1H ，m ，7-H)，3.69(3H ，s ，NCH3) ，3.83(1H ，br,s，1-H)，4.42(1H ，dd，J=16.0 and 5.0Hz，4-H)，4.59(1H ，br,s，13b-H)，4.60(1H ，d ，J=16.0Hz，4-H)，5.74(1H ，ddd ，J=13.0，5.0 and 1.5Hz，3-H)，6.02(1H ，m ，2-H)，7.08-7.35(3H，m ，ArH) and 7.52(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:269(M+).HR-EIMS，C16H19N3O の計算値:269.1527.実測値:269.1530.
【０２３２】
実施例３６
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ, ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４７）
実施例１１のＢ法と同様の方法により、化合物（３９）７０ｍｇ（０. １３ミリモル）を、臭化アルミニウム３５３m ｇ（１. ３２ミリモル）、エタンチオール（２ｍｌ）と反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：４％メタノールークロロホルム）により精製し化合物（４７）４２ｍｇ（８０％）を油状物として得た。
IR(Neat) cm-1:3330(NH2). 1H-NMR δ:2.50-3.00(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.61(1H ，m ，7-HH) ，4.32(2H ，m ，1-H and 4-HH) ，4.59(1H ，d ，J=16.0Hz，4-HH) ，4.88(1H ，br,s，13b-H)，5.70 and 6.07(each,1H ，each,m，3- and 2-H) ，7.20-7.50(6H，m ，ArH)，7.61(2H ，d ，J=7.5Hz ，ArH)，8.15(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:396(M++1).HR-EIMS，C21H22N3O3S の計算値:396.1380(M++1).実測値:396.1377.
【０２３３】
実施例３７
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−ヘキサヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４８）
化合物（４７）４０５mg（１. ０２ミリモル）をＴＨＦ（５ml）に溶解した溶液を、水素化リチウムアルミニウム ３５４mg（９. ３３ミリモル）をＴＨＦ（２０ml）に懸濁した溶液に加え、反応混合物を８時間還流した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：４％メタノールークロロホルム）により精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して化合物（４８）１６２ｍｇ（６２％）を得た。
融点１４６ー１４８℃.IR(KBr) cm-1:3400(NH2). 1H-NMR δ:2.70-3.20(3H ，m ，7-HH and 8-H2)，3.68(1H ，m ，7-HH) ，3.80(1H ，br,s，1-H)，4.33(1H ，dd，J=5.0 and 16.0Hz，4-HH) ，4.42(1H ，br,s，13b-H)，4.57(1H ，d ，J=16.0Hz，4-HH) ，5.29 and 6.00(each,1H ，each,m，3- and 2-H) ，7.15-7.50(4H，m ，ArH)，8.19(1H ，br,s，indole-NH)).EIMS,m/z:255(M+).HR-EIMS，C15H17N3O の計算値:255.1369.
実測値:255.1360.元素分析値（C15H17N3O,1/5H20として）計算値:C，69.59;H ，6.77;N，16.23.
実測値:C，69.70;H ，6.72;N，15.93.
【０２３４】
実施例３８
（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物４９）
Ａ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４０）５２０ｍｇ（１. ２８ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（４９）２９８m ｇ（８６％）を油状物として得た。
【０２３５】
Ｂ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（３７）４０３ｍｇ（１. ０ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒, ：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（４９）２４９ｍｇ（９２％）を油状物として得た。
Ｃ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４５）２６９ｍｇ（１. ０ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（４９）２５７ｍｇ（９５％）を油状物として得た。
IR(neat) cm-1:3100-3200(NH2). 1H-NMR δ:1.70(4H，m ，NH2 and 3-H2) ，2.00-2.45(2H，m ，2-H2) ，2.70-3.05(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.53(1H ，m ，7-H)，3.65(1H ，m ，4-H)，3.90-4.10(3H，m ，4-H ，1-H and 13b-H) ，3.93(3H ，s ，NCH3) ，7.09-7.33(3H，m ，ArH) and 7.49(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:271(M+).HR-EIMS，C16H21N3O の計算値:271.1683.実測値:271.1683.
化合物（４９）を過塩素酸塩として結晶化させた。融点２２７ー２３１℃（エタノールから再結晶）
元素分析値（C16H22ClN3O5,1/2H2O,として）計算値:C，50.46;H ，6.09;N，11.03.実測値:C，50.45;H ，5.99;N，11.32.
【０２３６】
実施例３９
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−メチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物５０）
Ａ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４１）２８１ｍｇ（０. ６９ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製しベンゼンから再結晶して化合物（５０）１４５ｍｇ（７７％）を得た。
Ｂ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（３８）４０３ｍｇ（１. ０ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（５０）２４４ｍｇ（９０％）を得た。
【０２３７】
Ｃ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４６）２６９ｍｇ（１. ０ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（５０）２４９ｍｇ（９２％）を得た。
融点１５５ー１５６℃.IR(KBr) cm-1:3450(NH2). 1H-NMR δ:1.60-2.30(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.70-3.05(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.47(1H ，m ，7-H)，3.55(1H ，m ，1-H)，3.66(1H ，m ，4-H)，3.69(3H ，s ，NCH3) ，4.08(1H ，m ，4-H)，4.20(1H ，br,s，13b-H)，7.02-7.32(3H，m ，ArH) and 7.45(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:271(M+).HR-EIMS，C16H21N3O の計算値:271.1683.実測値:271.1684.元素分析値（C16H21N3O,として）計算値:C，70.82;H ，7.80;N，15.49.実測値:C，70.81;H ，7.85;N，15.37.
【０２３８】
実施例４０
（1,１３ｂ−トランス）−１３−メチル−１−ウレイド−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物５１）
実施例７と同様の方法により、化合物（４２）７６ｍｇ（０. ２２ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をメタノールから再結晶して化合物（５１）４５ｍｇ（６４％）を得た。
融点２５３ー２５６℃.IR(Nujol) cm-1:3200-3450(NH) and 1650(CO). 1H-NMR(CDCl3 + a drop of CD3OD), δ:1.50-2.20(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.60-2.94(3H，m ，7-H and 8-H2) ，3.45(1H ，br,s，7-H)，3.65(3H ，s ，NCH3) ，3.84(3H ，m ，4-H2 and 13b-H) ，4.59(1H ，br,s，1-H)，6.14(1H ，m ，NH) ，6.95-7.25(3H，m ，ArH) and 7.45(1H ，d ，J=7.5Hz ，12-H).EIMS,m/z:314(M+). 元素分析値（C17H22N4O2として）計算値:C，64.94;H ，7.05;N，17.82.実測値:C，64.87;H ，7.06;N，17.61.
【０２３９】
実施例４１
（1,１３ｂ−トランス）−１−アミノ−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物５２）
実施例７と同様の方法により、化合物（４３）５６８ｍｇ（１. ４５ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製しエタノールから再結晶して化合物（５２）３３７ｍｇ（９０％）を得た。
融点１８２ー１８３℃.IR(KBr) cm-1:3300(NH2). 1H-NMR δ:1.50-2.20(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.70-3.10(4H，m ，1-H ，7-HH and 8-H2)，3.41-3.80(3H，4-HH，7-HH and 13b-H) ，4.11(1H ，m ，4-HH) ，6.97-7.38(4H，m ，ArH)，7.48(1H,d ，J=7.5Hz ，12-H) ，10.40(1H，br,s，indole-NH).EIMS,m/z:257(M+).元素分析値（C15H19N3O として）計算値:C，70.01;H ，7.44;N，16.33.実測値:C，69.92;H ，7.43;N，16.31.
【０２４０】
実施例４２
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノ−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物５３）
Ａ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４４）３２６ｍｇ（０. ８３ミリモル）を１０％, ＰｄーＣ, 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノールークロロホルム）により精製しベンゼンから再結晶して化合物（５３）１８４ｍｇ（８６％）を得た。
Ｂ 法：実施例７と同様の方法により、化合物（４８）２５５ｍｇ（１. ０ミリモル）を１０％ ＰｄーＣ 存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％メタノールークロロホルム）により精製して化合物（５３）２４４ｍｇ（９５％）を得た。
融点１８４ー１８５℃.IR(KBr) cm-1:3400(NH2). 1H-NMR δ:1.60-2.15(4H ，m ，2-H2 and 3-H2)，2.70-3.10(3H，m ，7-HH and 8-H2)，3.43(1H ，br,q，J=3.0Hz ，1-H)，3.53(1H ，m ，7-HH) ，3.73(1H ，m ，4-HH) ，4.08(2H ，m ，4-HH and 13b-H) ，7.05-7.55(4H，m ，ArH)，8.14(1H ，br,s，indole-NH).EIMS,m/z:257(M+).元素分析値（C15H19N3O として）計算値:C，70.01;H ，7.44;N，16.33.実測値:69.94;H，7.37;N，16.30.
【０２４１】
実施例４３
（1,１３ｂ−シス）−１−カルバモイル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物５４）
化合物（３０）２８６mg（１. ０ミリモル）、トリエチルアミン ０. ２ml（１. ５ミリモル）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、氷冷撹拌下 クロロ炭酸メチル０. １ml（１. ３ミリモル）を滴下し１０分間にわたって撹拌した後、アンモニアガスをバブリングした。反応混合物を減圧留去しクロロホルム、水を加え分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3 、水、ブラインの順に洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去して化合物（５４）２７９ｍｇ（９８％）を得た。融点２１０ー２１１℃（エタノールから再結晶）.
IR(KBr) cm-1:3400(NH2).1660(CO2). 元素分析値（C16H19N3O2として）計算値:C，67.35;H ，6.71;N，14.73.実測値:67.15;H，6.73;N，14.61.
【０２４２】
実施例４４
メチル２−ベンジル−６−メトキシ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５５）
５ーメトキシトリプタミン１１. ７６g （６１. ８ミリモル）とベンズアルデヒド６. ８９g （６４. ９ミリモル）をメタノール（１２０ml）に溶解し、２時間還流した後、水素化ホウ素ナトリウム２. ３９g （６３. １ミリモル）を氷冷下少しずつ加え、室温で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去し、水を加え酢酸エチルで抽出、抽出液を水洗、ブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去してN ーベンジルー５ーメトキシトリプタミンを定量的に油状物として得た。次に、粗製物をクロロホルム（７０ml）に溶解し、プロピオール酸メチル５. ７１g （６８. ０ミリモル）を加え、３０分間にわたって撹拌し、トリフルオロ酢酸１６. ９２g （１４８. ４ミリモル）を加え１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、５N ーN ａＯＨでアルカリ性にし分液、有機層を水、ブラインの順に洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン）により精製して化合物（５５）１９. ７６ｇ（８７％）を油状物として得た。
IR (Neat) cm -1: 3390 (NH),1720 (CO). 1H-NMR δ: 2.47-3.20 (6H, m,3-H2, 4-H2 and CH2COOCH3 ), 3.70 (3H, s, COOCH3), 3.80(2H, s, CH2Ar),3.87 (3H, s, OCH3), 4.18 (1H, m, 1-H), 6.80-7.40 (8H, m, ArH),8.35 (1H,brs, NH). EIMS m/z:364 (M+). HR-EIMS, C22H24N2O3 の計算値: 364.1785. 実測値:364.1782.
【０２４３】
実施例４５
メチル９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−メトキシ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５６）
実施例１と同様の方法により、化合物（５５）１. ９６ｇ（５. ３７ミリモル）、６０％水素化ナトリウム２５８mg（６. ４５ミリモル）、ベンゼンスルホニルクロリド１. ８９g （１０. ７０ミリモル）をDMF 中反応させ、粗製物をエタノールから再結晶して化合物（５６）１. ６３ｇ（６０％）を得た。
融点１７５ー１７６℃. IR (KBr) cm -1: 1740 (CO), 1365 and 1155 (SO2). 1H-NMR δ: 2.40-3.23 (5H, m, 3-H2, 4-H2 and CHHCOOCH3), 3.40 (1H, dd, J=2.0 and 15.0 Hz, CHHCOOCH3), 3.60 (2H, s, CH2Ar), 3.75 (3H, s, COOCH3),3.85 (3H, s,OCH3), 4.75 (1H, dd, J=3.0 and 10.5 Hz, 1-H), 6.80-7.60 (10H, m, ArH), 7.68(2H, d, J=7.5 Hz, ArH), 8.20 (1H, d, J=7.5 Hz, 8-H). 元素分析値（C28H28N2O5S として）計算値: C, 66.64; H, 5.59; N, 5.55. 実測値: C, 66.69; H, 5.67; N, 5.63.
【０２４４】
実施例４６
メチル９−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５７）
実施例２と同様の方法により、化合物（５６）４１２m ｇ（０. ８ミリモル）をメタノール中、１０％ Pd-C 存在下接触還元して化合物（５７）３３５m ｇ（９９％）を油状物として得た。
IR (Neat) cm -1: 3320 (NH), 1730 (CO), 1365 and 1160 (SO2). 1H-NMR δ: 2.50-3.20 (5H, m, 3-H2, 4-H2 and CHHCOOCH3),3.27(1H,dd,J=2.0 and 15.5Hz,CHHCOOCH3),3.76(3H,s,CO2CH3),3.82(3H, s, OCH3), 4.95 (1H, d, J=10.0 Hz, 1-H), 6.75-7.53(5H, m, ArH), 7.68 (2H, d, J=7.5 Hz, ArH), 8.04 (1H, d, J=7.5 Hz, 8-H).EIMS m/z:414 (M+). HR-EIMS, C21H22N2O5S の計算値: 414.1248. 実測値:414.1255.
【０２４５】
実施例４７
メチル９−ベンゼンスルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メトキシ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５８）
実施例３と同様の方法により、化合物（５７）１９６mg（０. ４７ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン ５. ７ｍｇ（０. ０４７ミリモル）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１３７m ｇ（０. ６１ミリモル）をＴＨＦ中反応させ化合物（５８）２１９m ｇ（９０％）を得た。
融点１３９ー１４０℃（エタノールから再結晶）. IR (KBr) cm -1: 1740 and 1690 (CO), 1365 and 1160 (SO2). 1H-NMRδ: 1.53［9H, s, COOC(CH3)3 ］, 2.47-3.46 (5H, m, CH2COOCH3, 4-H2, 3-HH), 3.75 (3H, s, COOCH3), 3.80(3H, s, OCH3), 4.08-4.51 (1H, m, 3-HH), 6.25-6.55 (1H, m, 1-H), 6.70-7.95 (7H, m, ArH), 8.05 (1H, d, J=7.5 Hz, 8-H). 元素分析値（C26H30N2O7S として）計算値: C, 60.68; H, 5.88; N, 5.45. 実測値: C, 60.83; H, 5.94; N, 5.37.
【０２４６】
実施例４８
メチル２−ベンジル−６−ブロモ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物５９）
実施例４４と同様の方法により、５ーブロモトリプタミン３. １１g （１３. ０ミリモル）とベンズアルデヒド１. ４０g （１３. ０ミリモル）、水素化ホウ素ナトリウム０. ３０g （７. ８ミリモル）をメタノール中反応させ Nーベンジルー５ーブロモトリプタミンを定量的に油状物として得た。次に、プロピオール酸メチル１. ２０g （１４. ２ミリモル）、トリフルオロ酢酸３. ５３g （３１. ０ミリモル）をクロロホルム中反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン）により精製して化合物（５９）３. ８１ｇ（７１％）を油状物として得た。
IR (Neat) cm -1: 3400 (NH),1720 (CO). EIMS m/z:412 (M+). HR-EIMS, C21H21BrN2O2の計算値: 412.0785. 実測値:412.0781.
【０２４７】
実施例４９
メチル９−ベンゼンスルホニル−２−ベンジル−６−ブロモ−１, ２, ３, ４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−アセテート（化合物６０）
実施例１と同様の方法により、化合物（５９）３. ８１ｇ（９. ２ミリモル）、６０％水素化ナトリウム４５６mg（１１. ０ミリモル）、ベンゼンスルホニルクロリド３. ２６g （１８. ４ミリモル）を DMF中反応させ、粗製物をメタノールから再結晶して化合物（６０）３. ４１ｇ（６７％）を得た。
融点１６８ー１７１℃. IR (KBr) cm -1: 1735 (CO), 1365 and 1165 (SO2).
1H-NMR δ: 2.31-3.18 (5H, m, 3-H2, 4-H2 and CHHCOOCH3), 3.29 (1H, dd, J=2.0 and 15.0 Hz, CHHCOOCH3), 3.57 (2H, s, CH2Ar), 3.74 (3H, s, COOCH3), 4.75 (1H, dd, J=3.0 and 10.5 Hz, 1-H), 7.19-7.62 (10H, m, ArH), 7.68(2H, d, J=7.5 Hz, ArH), 8.10 (1H, d, J=7.5 Hz, 8-H). 元素分析値（C27H25BrN2O4S として）計算値: C, 58.59; H, 4.55; N, 5.06. 実測値: C,58.61; H, 4.63; N, 5.09.
【０２４８】
実施例５０
（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ヒドロキシメチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物６１）
化合物（２１）１. ２８g （２. ９ミリモル）をTHF （１２ml）に溶解した溶液に、１. ５M 水素化ジイソブチルアルミニウムートルエン溶液５. ８ml（８. ７ミリモル）をー７８℃で加え、氷冷下４０分間にわたって撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、ブラインの順で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、エタノール−ヘキサンから再結晶して化合物（６１）１. １１ｇ（９３％）を得た。
融点１５４ー１５７℃. IR (KBr) cm -1: 3420 (OH), 1370 and 1170 (SO2).
EIMS m/z:412 (M+).元素分析値（C22H24N2O4S として）計算値: C, 64.06; H, 5.86; N, 6.79. 実測値: C, 64.15; H, 5.88; N, 6.79.
【０２４９】
実施例５１
（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ホルミル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物６２）
化合物（６１）８４. ５mg（０. ２１ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶解し、ジクロム酸ピリジニウム（PDC ）２４０mg（０. ６１ミリモル）をジクロロメタン（２ml）に溶解した溶液に加え、室温で５時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライトろ過して、ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）により精製し、エタノール−ヘキサンから再結晶して化合物（６２）７６. ６m ｇ（９１％）を得た。
融点１６４ー１６７℃. IR (KBr) cm -1: 1720 (CHO), 1370 and 1170 (SO2).
EIMS m/z:410 (M+). 元素分析値（C22H22N2O4S として）計算値: C, 64.37; H, 5.40; N, 6.82. 実測値: C, 64.42; H, 5.46; N, 6.79.
【０２５０】
実施例５２
（1,１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルアミノメチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物６３）
化合物（６２）２５４mg（０. ６２ミリモル）とベンジルアミン６６．２mg（０．６２ミリモル）をエタノール（５ml）ーベンゼン（５ml）の混液に溶解し、適量のモレキュラーシーブを加え、室温で２４時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム１２４mg（３. ３ミリモル）を加え、室温で２４時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧留去し、水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、ブラインの順で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：ベンゼンー酢酸エチル３：１）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（６３）２６２m ｇ（８５％）を得た。
融点１７５ー１７８℃．IR (KBr) cm -1: 3400 (NH), 1370 and 1170 (SO2).
EIMS m/z:501 (M+). 元素分析値（C29H31N3O3S として）計算値: C, 69.43; H, 6.23; N, 8.38. 実測値: C, 69.27; H, 6.25; N, 8.46.
【０２５１】
実施例５３
（1,１３ｂ−シス）−１−ベンジルアミノメチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物６４）
化合物（６３）１０１mg（０. ２０ミリモル）をＴＨＦ（７ml）に溶解した溶液を、水素化リチウムアルミニウム１１４mg（３. ０ミリモル）をＴＨＦ（１ml）に懸濁した溶液に加え、反応混合物を４０℃で１２時間にわたって撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムーメタノール１０：１）により精製して化合物（６４）７２ｍｇ（９９％）を得た。融点２２３ー２２５℃（エタノールから再結晶）。 IR (KBr) cm-1: 3400 (NH). EIMS m/z: 361 (M+)。
【０２５２】
実施例５４
（1,１３ｂ−シス）−１−アミノメチル−１, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ−オクタヒドロ［１',２' ］オキサゼピノ［２',３' ：１, ２］ピリド［３, ４−ｂ］インドール（化合物６５）
実施例２と同様の方法により、化合物（６４）５１mg（０. １４ミリモル）をメタノール中、１０％ Pd-C 存在下接触還元し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムーメタノール５：１）により精製して化合物（６５）２９ｍｇ（７４％）をアモルファス状で得た。
IR (KBr) cm-1: 3400 (NH2). EIMS m/z: 271 (M+).HR-EIMS, C16H21N3Oの計算値：271.1683. 実測値：271.1684.
【０２５３】
実施例５５
メチル （１, １０ｂ- トランス）- １０- ベンゼンスルホニル- ７- メトキシ- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（６６）
実施例４と同様の方法により、化合物（５８）２. ０ｇ（３. ８９ミリモル）から化合物（６６）７０３ｍｇ（４０％）を得た。融点１９９ー２０１℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm-1: 1735 (CO), 1365 and 1160 (SO2). 1H-NMR δ: 2.55-3.10 (4H, m, 4-H2 and 5-H2), 3.41 (1H, dd, J=3.0 and 9.0 Hz, 1-H), 3.82 (3H, s, COOCH3), 3.87 (3H, s, OCH3), 4.25 (1H, dd, J=7.0 and 9.0 Hz, 2-H), 5.21 (1H, br s, 10b-H), 5.24 (1H, d,J=10.0Hz,cis-CH=CHH), 5.39 (1H, d, J=17.0 Hz, trans-CH=CHH), 5.84 (1H, ddd, J=7.0, 10.0 and 17.0 Hz, CH=), 6.90-7.85 (7H, m, ArH), 8.10 (1H, d, J=7.5 Hz, 9-H). EIMS m/z: 452 (M+). 元素分析値（ C24H24N2O5S・1/5 H2O として）計算値: C, 63.20; H, 5.39; N, 6.14. 実測値: C, 63.28; H, 5.38; N, 6.24.
【０２５４】
実施例５６
メチル （１, １３ｂ- トランス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（６７）
参考例８と同様の方法により、化合物（６６）２. ２２ｇ（４. ９ミリモル）と８０％ ｍ- クロロ過安息香酸 １. ２７ｇ（５. ９ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：４０％酢酸エチルーヘキサン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（６７）１. ８３ｇ（７９％）を得た。融点１５８ー１５９℃。
IR (KBr) cm -1 : 1735 (CO), 1370 and 1165 (SO2). 1H-NMR δ: 2.40-3.10 (3H,m, 7-HH and 8-H2), 3.51 (1H, m, 7-HH), 3.78 (3H, s, COOCH3), 3.82 (3H, s, OCH3), 4.25 (1H, dd, J=2.5 and 9.0 Hz, 1-H), 4.40 (2H, m, 4-H2), 5.18 (1H, br s, 13b-H), 5.55-5.90 (2H, m, 2-H, 3-H), 6.60-7.60 (7H, m, ArH), 8.02 (1H, d, J=7.5 Hz, 12-H). EIMS m/z: 468 (M+).
元素分析値 （C24H24N2O6S として）計算値: C, 61.52; H, 5.16; N, 5.98. 実測値: C, 61.41; H, 5.39; N, 5.92.
【０２５５】
実施例５７
メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（６８）実施例６と同様の方法により、化合物（６７）３１３ｍｇ（０. ６７ミリモル）とＤＢＵ １５８ｍｇ（１. ００ミリモル）をベンゼン（２０ｍｌ）中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチルーヘキサン）により精製し、エタノールから再結晶して化合物（６８）１９６ｍｇ（７１％）を得た。融点１３２ー１３３℃。
IR (KBr) cm -1 : 1735 (CO), 1360 and 1165 (SO2). 1H-NMR δ: 2.45-2.97 (3H, m, 7-HH and 8-H2), 3.32 (3H, s, COOCH3), 3.62 (1H, m, 7-HH), 3.80 (3H, s, OCH3), 4.35 (1H, dd, J=3.3 and 16.0 Hz, 4-HH), 4.47 (1H, q, J=3.3 Hz, 1-H), 4.67 (1H, d, J=16.0 Hz, 4-HH), 4.88 (1H, br d, J=3.3 Hz, 13b-H), 5.98 (2H, m, 2-H and 3-H), 6.70-7.60 (7H, m, ArH), 8.01 (1H, d, J=7.5 Hz, 12-H). EIMS m/z: 468 (M+).
元素分析値（C24H24N2O6S として）計算値: C, 61.52; H, 5.16; N, 5.98. 実測値: C, 61.32; H, 5.29; N, 5.98.
【０２５６】
実施例５８
メチル （１, １３ｂ- シス）- １３- ベンゼンスルホニル- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（６９）
実施例７と同様の方法により、化合物（６８）１. ５７ｇ（３. ３５ミリモル）を１０％ ＰｄーＣの存在下、常圧接触還元して化合物（６９）１. ５６ｇ（９９％）を得た。融点１５９ー１６０℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm-1: 1740 (CO), 1365 and 1165 (SO2). 1H-NMR δ: 1.70-2.95 (7H, m, 2-H2, 3-H2, 7-HH and 8-H2), 3.40 (3H, s, COOCH3), 3.52 (1H, m, 7-HH), 3.75 (1H, m, 4-HH), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.97 (1H, q, J=3.0 Hz, 1-H), 4.12 (1H, m, 4-HH), 4.50 (1H, br d, J=3.0 Hz, 13b-H), 6.64-7.60 (7H, m, ArH), 7.95 (1H, d, J=7.5 Hz, 12-H). EIMS m/z: 470 (M+).
元素分析値（C24H26N2O6S として）計算値: C, 61.26; H, 5.57; N, 5.95. 実測値: C, 61.20; H, 5.52; N, 6.00.
【０２５７】
実施例５９
メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（７０）
実施例１６のＡ法と同様の方法により、化合物（６９）１６０ｍｇ（０. ３４ミリモル）とマグネシウム １２２ｍｇ（５. １ミリモル）を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチルーヘキサン）により精製して化合物（７０）１０８ｍｇ（９６％）を得た。融点１９８ー１９９℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm -1 : 3400 (NH), 1735 (CO). 1H-NMR δ: 1.63-1.85 (1H, m, 3-HH), 2.00-2.23 (3H, m, 3-HH and 2-H2), 2.71 (1H, m, 8-HH), 2.97-3.16 (2H, m, 7-HH and 8-HH), 3.28 (1H, td, J=3.8 and 5.4 Hz, 1-H), 3.58 (3H, s, COOCH3), 3.64-3.73 (1H, m, 7-HH), 3.85 (3H, s, OCH3), 3.88 and 4.11 (each 1H, each m, 4-H2), 4.37 (1H, br d, J=3.8 Hz, 13b-H), 6.74-7.23 (3H, m, ArH), 8.05 (1H, br s, NH).EIMS m/z: 330 (M+).
元素分析値（C18H22N2O4として）計算値: C, 65.43; H, 6.71; N, 8.48. 実測値: C, 65.36; H, 6.70; N, 8.48.
【０２５８】
実施例６０
（１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（７１）
化合物（７０）２４２ｍｇ（０. ７３ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）−水（２. ５ｍｌ）の混液に溶解し、水酸化リチウム ５４ｍｇ（２. １９ミリモル）を加え加温撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧留去し希塩酸を加えクロロホルムで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してろ別した。ろ液を減圧留去し、化合物（７１）２０８mg（９０％）をアモルファス結晶として得た。
IR (KBr) cm-1: 3300 (NH), 1725 (CO). 1H-NMR δ: 2.00-2.16 (2H, m, 3-H2), 2.20-2.35 (2H, m, 2-H2), 2.82-3.27 (3H, m, 7-HH, 8-H2), 3.46 (1H, m, 1-H), 3.64-3.77 (1H, m, 7-HH), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.01 and 4.28 (each 1H, each m, 4-H2), 4.23 (1H, d, J=5.4 Hz, 13b-H), 6.77-7.13 (3H, m, ArH), 8.27 (1H, br s, NH). EIMS m/z: 316 (M+). HR-EIMS, C17H20N2O4 の計算値: 316.1421. 実測値: 316.1419.
【０２５９】
実施例６１
（１, １３ｂ- シス）- １- ベンジルオキシカルボニルアミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（７２）
実施例２９と同様の方法により、化合物（７１）６４ｍｇ（０. ２０ミリモル）、トリエチルアミン０. ０４ｍｌ（０. ３０ミリモル）、クロロ炭酸エチル０. ０３ｍｌ（０. ２６ミリモル）、アジ化ナトリウム ４１ｍｇ（０. ６１ミリモル）、ベンジルアルコール（０. ４ｍｌ）を反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％酢酸エチルーヘキサン）により精製し、化合物（７２）４４ｍｇ（５２％）をアモルファス結晶として得た。
IR (KBr) cm -1 : 3350 (NH), 1705 (CO). 1H-NMR δ: 1.70-2.15 (4H, m, 2-H2 and 3-H2), 2.65-3.10 (3H, m, 7-HH and 8-H2), 3.52 (1H, m, 7-HH), 3.74 and4.07 (each 1H, each m, 4-H2), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.15 (1H, br s, 13b-H),4.52 (1H, m, 1-H), 4.85 and 4.95 (each 1H, each d, J=11.0 Hz, CH2Ar), 5.20 (1H, d, J=10.0 Hz, NHCO), 6.77-7.45 (8H, m, ArH), 8.07 (1H, br s, NH).EIMS m/z: 421 (M+). HR-EIMS, C24H27N3O4 の計算値: 421.2000. 実測値: 421.2003.
【０２６０】
実施例６２
（１, １３ｂ- シス）- １- アミノ- １０- メトキシ- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール（７３）
実施例７と同様の方法により、化合物（７２）２６４ｍｇ（０. ６３ミリモル）を１０％ ＰｄーＣの存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：５％メタノールークロロホルム）により精製し、化合物（７３）１７３ｍｇ（９６％）をアモルファス結晶として得た。
IR (KBr) cm -1 : 3400 (NH2). 1H-NMR δ: 1.60-2.20 (4H, m, 2-H2 and 3-H2), 2.55-3.00 (3H, m, 7-HH and 8-H2), 3.20-4.00 (5H, m, 1-H,4-H2,7-H and 13b-H), 3.80 (3H, s, OCH3), 6.78-7.40 (3H, m, ArH), 9.00 (1H, br s, indole-NH). EIMS m/z: 287 (M+). HR-EIMS, C16H21N3O2の計算値: 287.1633. 実測値: 287.1635.
【０２６１】
実施例６３
メチル ２- ベンジル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（７４）
参考例１と同様の方法により、化合物（５５）４. ２１ｇ（１１. ５ミリモル）、６０％水素化ナトリウム ６９２ｍｇ（１７. ３ミリモル）、ヨウ化メチル３. ２７ｇ（２３. １ミリモル）をＤＭＦ中反応させ、化合物（７４）４. ３３ｇ（９９％）を得た。融点１０４ー１０５℃（エタノールから再結晶）。IR (KBr) cm -1 : 1750 (CO). 1H-NMR δ: 2.42-3.35 (6H, m, 3-H2,4-H2 and CH2COOCH3), 3.59 (3H, s, NCH3), 3.67 (3H, s, COOCH3), 3.68 and 3.82 (each 1H, each d, J=13.2Hz, CH2Ar),3.88 (3H, s, OCH3), 4.29 (1H, dd, J=3.7 and 10.6 Hz, 1-H), 6.84-7.40 (8H, m, ArH). EIMS m/z: 378 (M+).
元素分析値（C23H26N2O3として）計算値: C, 72.99; H, 6.93; N, 7.40. 実測値: C, 73.06; H, 6.96; N, 7.57.
【０２６２】
実施例６４
メチル ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（７５）
実施例２と同様の方法により、化合物（７４）３. ７１ｇ（９. ８ミリモル）を１０％ ＰｄーＣの存在下、中圧接触還元して化合物（７５）２. ７１ｇ（９６％）を得た。融点１０９ー１１０℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm -1:1725 (CO). 1H-NMR δ: 2.60-3.30 (6H, m, 3-H2,4-H2 and CH2COOCH3), 3.63 (3H, s, NCH3), 3.77 (3H, s, COOCH3), 3.85 (3H, s, OCH3), 4.59 (1H, dd, J=3.7 and 10.6 Hz, 1-H), 6.83-7.40 (3H, m, ArH).EIMS m/z: 288 (M+). 元素分析値（C16H20N2O3として）計算値 : C, 66.64; H, 6.99; N, 9.72. 実測値: C, 66.79; H, 6.85; N, 9.69.
【０２６３】
実施例６５
メチル ２- ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル- ６- メトキシ- ９- メチル- １, ２, ３, ４- テトラヒドロ- β- カルボリン- １- アセテート（７６）
実施例３と同様の方法により、化合物（７５）６. ８ｇ（２３. ６ミリモル）、二炭酸ジｔｅｒｔ- ブチル６. ７ｇ（３０. ６ミリモル）をＴＨＦ中反応させ化合物（７６）８. ６１ｇ（９４％）を得た。融点１０９ー１１０℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm -1: 1735 and 1685 (CO). 1H-NMR δ: 1.48 (9H, s, COOC(CH3)3), 2.45-3.46 (5H, m, CH2COOCH3,4-H2 and 3-HH), 3.67 (3H, s, NCH3), 3.73 (3H, s, COOCH3), 3.86 (3H, s, OCH3), 4.20-4.55 (1H, m, 3-HH), 5.60-5.87(1H, m, 1-H), 6.80-7.20 (3H, m, ArH). EIMS m/z: 388 (M+).
元素分析値（C21H28N2O5として）計算値: C, 64.93; H, 7.26; N, 7.21. 実測値: C, 65.03; H, 7.02; N, 7.34.
【０２６４】
実施例６６
メチル （１, １０ｂ- トランス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（７７）
実施例４と同様の方法により、化合物（７６）１. ５ｇ（３. ８７ミリモル）から化合物（７７）５５５ｍｇ（４４％）を得た。融点１１７ー１１８℃（エタノールから再結晶）。
IR (KBr) cm-1: 1730 (CO). 1H-NMR δ: 2.65-3.12 (4H, m, 4-H2 and 5-H2), 3.15 (1H, dd, J=2.5 and 9.0 Hz, 1-H), 3.55 (3H, s, NCH3), 3.81 (3H, s,COOCH3), 3.89 (3H, s, OCH3), 4.32 (1H, dd, J=7.0 and 9.0 Hz, 2-H), 5.08 (1H, br s, 10b-H), 5.24 (1H, d,J=10.0Hz,cis-CH=CHH), 5.39 (1H, d, J=17.0 Hz, trans-CH=CHH), 5.93 (1H, ddd, J=7.0, 10.0 and 17.0 Hz, CH=), 6.87-7.25 (3H, m, ArH). EIMS m/z: 326 (M+). 元素分析値（C19H22N2O3 として）計算値: C, 69.91; H, 6.80; N, 8.58. 実測値: C, 69.86; H, 7.03; N, 8.57.
【０２６５】
実施例６７
メチル （１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（７８）
参考例７と同様の方法により、化合物（７７）１. ２１ｇ（３. ７１ミリモル）とナトリウムメトキシドを反応させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに付し精製した。３０％酢酸エチルーヘキサンで溶出させ化合物（７７）４６８ｍｇ（３９％）を回収し、次いで５０％酢酸エチルーヘキサンで溶出させエタノールから再結晶して化合物（７８）６６０ｍｇ（５５％）を得た。 融点１３４ー１３５℃。
IR (KBr) cm-1: 1725 (CO). 1H-NMR δ: 2.50-3.14 (4H, m, 4-H2 and 5-H2), 3.46 (3H, s, COOCH3), 3.54 (3H, s, NCH3), 3.65 (1H, t, J=8.5Hz, 1-H), 3.88 (3H, s, OCH3), 4.36 (1H, t , J=8.0Hz, 2-H), 5.13 (1H, d, J=8.0Hz, 10b-H), 5.20 (1H, d,J=10.0Hz,cis-CH=CHH), 5.36 (1H, d, J=17.0 Hz, trans-CH=CHH), 6.00 (1H, ddd, J=7.0, 10.0 and 17.0 Hz, CH=), 6.83-7.22 (3H, m, ArH). EIMS m/z: 326 (M+).
元素分析値（C19H22N2O3 として）計算値: C, 69.91; H, 6.80; N, 8.58. 実測値: C, 69.66; H, 6.59; N, 8.54.
【０２６６】
実施例６８
メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- ヘキサヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（７９）
参考例８と同様の方法により、化合物（７８）２３８ｍｇ（０. ７３ミリモル）と８０％ ｍ- クロロ過安息香酸 １８９ｍｇ（０. ８８ミリモル）をジクロロメタン中反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチルーヘキサン）により精製し、化合物（７９）２３４ｍｇ（９４％）をアモルファス結晶として得た。
1H-NMR δ: 2.65-3.10 (3H,m, 7-HH and 8-H2), 3.24 (3H, s, COOCH3), 3.63 (1H, m, 7-HH), 3.68 (3H, s, NCH3), 3.84 (3H, s, OCH3), 3.93 (1H, t, J=5.0 Hz, 1-H), 4.34 (1H, dd, J=5.0 and 17.5 Hz, 4-H), 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz, 13b-H), 4.74 (1H, d, J=17.5 Hz, 4-H), 5.75 (1H, m, 2-H), 5.96 (1H, m, 3-H), 6.80-7.20 (3H, m, ArH).
EIMS m/z: 342 (M+). HR-EIMS, C19H22N2O4の計算値: 342.1578. 実測値: 342.1572.
【０２６７】
実施例６９
メチル （１, １３ｂ- シス）- １０- メトキシ- １３- メチル- １, ２, ３, ４, ７, ８, １３, １３ｂ- オクタヒドロ[ １',２']オキサゼピノ[ ２',３' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボキシレート（８０）
実施例７と同様の方法により、化合物（７９）２２８ｍｇ（０. ６７ミリモル）を１０％ ＰｄーＣの存在下、常圧接触還元し粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０％酢酸エチルーヘキサン）により精製し、化合物（８０）２１９ｍｇ（９６％）をアモルファス結晶として得た。
IR (KBr) cm-1: 1740 (CO). 1H-NMR δ: 1.68-1.88 (1H, m, 3-H), 2.05-2.40 (3H, m, 2-H2 and 3-H), 2.67-3.03 (3H, m, 7-H and 8-H2), 3.24 (3H, s, CO2CH3), 3.36 (1H, q, J=5.5 Hz, 1-H), 3.53 (1H, m, 7-H), 3.64 (3H, s, NCH3), 3.70-3.80 (1H, m, 4-H), 3.84 (3H, s, -OCH3), 4.11 (1H, m, 4-H), 4.37 (1H, d, J=5.5 Hz, 13b-H), 6.78-7.27 (3H, m, ArH).
EIMS m/z: 344 (M+). HR-EIMS, C19H24N2O4の計算値:344.1735. 実測値: 344.1739.
【０２６８】
実施例７０
（１, １０ｂ- シス）- ７- メトキシ- １０- メチル- ２- ビニル- １, ２, ４, ５, １０, １０ｂ- ヘキサヒドロアゼト[ １',２' ：１, ２] ピリド[ ３, ４- ｂ] インドール- １- カルボン酸（８１）
実施例６０と同様の方法により、化合物（７８）３９６mg（１. ２１ミリモル）と水酸化リチウム８９ｍｇ（３. ６４ミリモル）を反応させ、化合物（８１）３３８ｍｇ（８９％）をアモルファス結晶として得た。
IR (KBr) cm-1: 3500 (OH), 1630 (CO), 1H-NMR δ: 2.20-3.00 (4H, m, 4-H2 and 5-H2), 3.37 (3H, s, NCH3), 3.70 (1H, t, J=8.0Hz, 1-H), 3.80 (3H, s, OCH3), 4.62 (1H, t, J=7.5Hz, 2-H), 5.06 (1H, d, J=10.0Hz, cis-CH=CHH), 5.20-5.40 (2H, m, 10b-H and trans-CH=CHH), 5.88 (1H, m, CH=), 6.70-7.05 (3H, m, ArH). EIMS m/z: 312 (M+).
HR-EIMS C18H20N2O3の計算値:312.1473. 実測値: 312.1468.
【０２６９】
試験例１：インフルエンザウイルスＡ型およびＢ型に対する化合物の試験および評価
試験化合物は、すべて１０ｍｇ／ｍｌになるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、−２０℃に保存した。
インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株およびＢ／Ｇｉｆｕ／２／７３株は１１日孵化鶏卵しょう尿膜腔内接種により増殖させ、ウイルス価（Plaque Forming Units:PFU) 測定後、−８０℃で保存した。イヌ腎臓細胞の株化細胞であるＭＤＣＫ細胞を１０％仔牛血清を含むEagle's minimum essential medium（ＭＥＭ）を用いて培養した。
【０２７０】
抗ウイルス活性測定法：
５０％プラーク減少法を用いた。方法は２４穴マイクロプレートにＭＤＣＫ細胞を単層培養し、５０ＰＦＵ／０. １ｍｌのインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株またはＢ／Ｇｉｆｕ／２／７３株を接種した。１. ５時間、３７℃でウイルスを細胞に吸着させ、細胞層表面をＭＥＭで３回洗浄した後、各種濃度の化合物を含む重層寒天培地（ＭＥＭに１０μｇ／ｍｌのトリプシン、３倍濃度のアミノ酸およびビタミン類、０. ８％寒天を４５℃下で加えた混合培地）を細胞層に重層した。３７℃で４８時間培養後、細胞をホルマリンで固定し、クリスタル紫溶液で細胞を染色し、プラーク数を計測した。
抗ウイルス活性は、化合物を含まない対照細胞培養中のプラーク数を、５０％減少させる化合物濃度（５０％プラーク抑制量、５０％ plaque inhibition dose : ＩＤ50＝μｇ／ｍｌ）で示した。その結果を表１に示す。
【０２７１】
【表１】
試験例２：単純ヘルペス１型（ＨＳＶー１）、２型（ＨＳＶー２）およびサイトメガロウイルスに対する化合物の試験および評価
抗ウイルス活性測定法：
２４穴マイクロプレートにヒト線維芽細胞を接種培養し、単層培養となったものを測定に用いた。この細胞にＨＳＶ−１ ＶＲ−３株とそのチミジンキナーゼ欠損変異株 ＶＲＴＫ- 、ＨＳＶ−２ ＵＷ−２６８株とそのチミジンキナーゼ欠損変異株 ＵＷＴＫ- 及びヒトサイトメガロウイルス ＡＤ−１６９株の２０ＰＦＵ／０. ２ｍｌ浮遊液を接種した。３７℃で１時間ウイルスを細胞に吸着させた後ウイルス液を除き、所定の濃度の薬剤を含む０. ５％メチルセルロースを加えたＭＥＭ培地を重層した。ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２は３日、サイトメガロウイルスは２〜３週３７℃で培養後ホルマリンで固定し、クリスタル紫溶液で細胞を染色し、プラーク数を計測した。グラフ上から５０％プラークの出現を抑制する薬剤濃度を求め、５０％プラーク抑制濃度（ＩＤ50）とした。その結果を表１に示す。
【０２７３】
以下に本発明の化合物および製造方法の一例についてその概略を反応チャートとして示す。チャート中の記号は次の意義を有する。
Ｍｅ：メチル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＥｔＳＨ：エタンチオール
ＤＰＰＡ：ジフェニルフォスフォリルアザイド
ＴＥＡ，Ｅｔ3 Ｎ：トリエチルアミン
ＢｎＯＨ：ベンジルアルコール
ＰｈＳＯ2 Ｃｌ：ベンゼンスルホニルクロリド
ＰｈＯ2 Ｓ：ベンゼンスルホニル基
ＥｔＯＡｃ：エチルアセテート
ＣｌＣＯ2 Ｅｔ：クロロ炭酸エチル
ＰＤＣ：ジクロム酸ピリジニウム
【０２７４】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【発明の効果】
本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩類は，優れた抗ウイルス活性を有する。また、本発明の製造方法は、本発明のオキサゼピノピリドインドール誘導体を立体選択的にそして極めて良い収率で製造することを可能とする。
Claims (25)
- 一般式Ｉで表されるオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩類。
- 一般式Iaで表される、請求項１記載のオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその塩類の製造中間体。
- 一般式IIIで表されるアゼトピリドインドール誘導体またはその塩類。
- （1，１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）を還元することによる（1，１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）の製造方法。
- （1，１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）を還元することによる（1，１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物５３）の製造方法。
- （1，１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）を還元することによる（1，１３ｂ−シス）−１−アミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４８）の製造方法。
- （1，１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）のベンジルオキシカルボニル基を脱保護することによる（1，１３ｂ−シス）−１−アミノ−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４７）の製造方法。
- （1，１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）をトリエチルアミン、ジフェニルフォスフォリルアザイド（ＤＰＰＡ）およびベンジルアルコールで処理することによる（1，１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物３９）の製造方法。
- メチル（1，１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）の臭化アルミニウムおよびエタンチオールで処理することによる（1，１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３３）の製造方法。
- メチル（1，１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）の臭化アルミニウムおよびエタンチオールで処理することによる（1，１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３２）の製造方法。
- （1，１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウムおよびベンジルアルコールで処理することによる（1，１３ｂ−シス）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール（化合物４４）の製造方法。
- メチル（1，１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）を臭化アルミニウムおよびエタンチオールで処理することによる（1，１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボン酸（化合物３０）の製造方法。
- メチル（1，１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）をアルコール中マグネシウムで処理することによるメチル（1，１３ｂ−シス）−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２８）の製造方法。
- メチル（1，１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）を還元することによるメチル（1，１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ−オクタヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物２１）の製造方法。
- メチル（1，１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）を１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）で処理することによりイソメライズさせることによるメチル（1，１３ｂ−シス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１７）の製造方法。
- メチル（１，１０ｂ−トランス）−１０−ベンゼンスルホニル−２−ビニル−１，２，４，５，１０，１０ｂ−ヘキサヒドロアゼト［１'，２'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１５）をｍ−クロロ過安息香酸で処理して環拡大反応を起こさせることによるメチル（1，１３ｂ−トランス）−１３−ベンゼンスルホニル−１，４，７，８，１３，１３ｂ−ヘキサヒドロ［１'，２'］オキサゼピノ［２'，３'：１，２］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−カルボキシレート（化合物１６）の製造方法。
- （１，１３ｂ-シス）-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール（化合物７２）を還元することによる（１，１３ｂ-シス）-１-アミノ-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール（化合物７３）の製造方法。
- （１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボン酸（化合物７１）をトリエチルアミン、クロロ炭酸エチル、アジ化ナトリウムおよびベンジルアルコールで処理することによる（１，１３ｂ-シス）-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール（化合物７２）の製造方法。
- メチル（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物７０）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／水中、水酸化リチウムで処理することによる（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボン酸（化合物７１）の製造方法。
- メチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６９）をアルコール中マグネシウムで処理することによるメチル（１，１３ｂ-シス）-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物７０）の製造方法。
- メチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６８）を還元することによるメチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，２，３，４，７，８，１３，１３ｂ-オクタヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６９）の製造方法。
- メチル（１，１３ｂ-トランス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６７）を１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）で処理することによりイソメライズさせることによるメチル（１，１３ｂ-シス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６８）の製造方法。
- メチル（１，１０ｂ-トランス）-１０-ベンゼンスルホニル-７-メトキシ-２-ビニル-１，２，４，５，１０，１０ｂ-ヘキサヒドロアゼト[１'，２'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６６）をｍ−クロロ過安息香酸で処理することによるメチル（１，１３ｂ-トランス）-１３-ベンゼンスルホニル-１０-メトキシ-１，４，７，８，１３，１３ｂ-ヘキサヒドロ[１'，２']オキサゼピノ[２'，３'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６７）の製造方法。
- メチル９-ベンゼンスルホニル-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-６-メトキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-β-カルボリン-１-アセテート（化合物５８）を低温下にＬＤＡとｎ-ブチルリチウムさらにアクロレインで処理して、ついでメタンスルホニルクロリド／トリエチルアミンによる処理、ＨＣｌ／酢酸エチルによる処理、極性溶媒中ＤＢＵで処理することによるメチル（１，１０ｂ-トランス）-１０-ベンゼンスルホニル-７-メトキシ-２-ビニル-１，２，４，５，１０，１０ｂ-ヘキサヒドロアゼト[１'，２'：１，２]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-カルボキシレート（化合物６６）の製造方法。
- 請求項１記載の一般式Ｉで表されるオキサゼピノピリドインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩類を有効成分とする抗ウイルス剤。
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