EA004140B1 - β-КАРБОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ - Google Patents

β-КАРБОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ Download PDF

Info

Publication number
EA004140B1
EA004140B1 EA200000700A EA200000700A EA004140B1 EA 004140 B1 EA004140 B1 EA 004140B1 EA 200000700 A EA200000700 A EA 200000700A EA 200000700 A EA200000700 A EA 200000700A EA 004140 B1 EA004140 B1 EA 004140B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compounds
branched
isomers
Prior art date
Application number
EA200000700A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000700A3 (ru
EA200000700A2 (ru
Inventor
Соло Гольдстейн
Гийом Пуассонне
Жан-Жилль Парментье
Жан-Даниель Брион
Марк Миллан
Анн Декейн
Жан Бутэн
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200000700A2 publication Critical patent/EA200000700A2/ru
Publication of EA200000700A3 publication Critical patent/EA200000700A3/ru
Publication of EA004140B1 publication Critical patent/EA004140B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)в которойпредставляет простую или двойную связь, способную, необязательно, сообщать ароматический характер кольцу, несущему ее,Rпредставляет группу, выбранную из водорода, прямого или разветвленного (C-C)алкила, -R-арила, -R-циклоалкила, -R-гетероцикла, где группы Rпредставляют прямую или разветвленную (C-C)алкиленовую группу, -COR, где Rпредставляет прямую или разветвленную (C-C)алкильную группу, арильную группу, циклоалкильную группу, гетероцикл, -R-арильную группу, -R-циклоалкильную группу или -R-гетероцикл, где Rимеет значения, определенные выше, -COR, где Rпредставляет атом водорода, прямую или разветвленную (C-C)алкильную группу, арильную группу, циклоалкильную группу, гетероцикл, -R-арильную группу, -R-циклоалкильную группу или -R-гетероцикл, где Rимеет значения, определенные выше, и -CONH-R, где Rимеет значения, определенные выше; или Rотсутствует, когда несущий его атом азота уже содержит двойную связь внутри цикла, Rпредставляет группу, выбранную из циано, COR, где Rимеет значения, определенные выше; -CONHR, где Rимеет значения, определенные выше; ди-(C-C)алкиламино-(C-C)алкиламинокарбонила, причем алкильные части каждой из этих групп могут быть прямыми или разветвленными; -NH; -NH-COR, где Rимеет значения, определенные выше; и -COR, где Rимеет значения, определенные выше; Rи Rвместе образуют (C-C)циклоалкильную группу, Rпредставляет атом водорода, прямую или разветвленную (C-C)алкильную группу или арил-(C-C)алкильную группу, где алкильная часть может быть прямой или разветвленной,каждый из Ra, Rb, Rc и Rd, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо представляет группу, выбранную из водорода; галогена; прямого или разветвленного (C-C)алкила; гидрокси; прямого или разветвленного (C-C)алкоксила; прямого или

Description

Настоящее изобретение относится к новым β-карболиновым соединениям, к способу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей их. Новые соединения обладают серотонергической активностью по отношению к рецепторам семейства 5-НТ2.
Серотонин является нейротрансмиттером, который действует на 5-НТ-рецепторы (5гидрокситриптаминовые рецепторы) как в центральной, так и в периферической нервной системе. До настоящего времени было идентифицировано четырнадцать подтипов серотониновых рецепторов, которые были расклассифицированы по семи семействам, 5-НТ,-5-НТ-. Среди рецепторов семейства 5-НТ2 известны рецепторы подтипов 5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С. Эти подтипы играют сходную роль по их специфичности в отношении широкого ряда лигандов (Тгепбк, Рйатшасо1. 8ск, 1995, 16, 105-110, №игорйагтасо1оду, 1994, 33, 275-317).
Поскольку эти соединения способны к модуляции активности 5-НТ2-рецепторов и особенно 5-НТ2С- и 5-НТ2В-рецепторов, весьма вероятно, что они могут быть полезны для лечения таких недугов, как нарушение сна (Ркусйорйатшасо1оду, 1989, 97, 436-442; №игорйагшасо1. 1994, 33, 467-471), нарушение аппетита (Р8усйорйагшасо1оду, 1997, 133, 309-312), приступы паники, фобии, тревожные состояния (Вг. 1. Рйатшасо1., 1996, 117, 427-434; №игорйагшасо1оду, 1997, 36, 793-802), депрессия (Вю1. РкусЫа1ту, 1996, 39, 1000-1008; №иго8с1епсе, 1999, 90(2), 587-597), нарушения импульсивного и агрессивного характера (Рйатш. Вюсйеш. Вейауют, 1991, 39, 729-736), сексуальные расстройства (Сйшса1 Меигорйагшасо1оду, 1997, 20(3), 210-214), мигрень (Ргодгекк ίη Эгид Кекеагсй, 1998, 51, 219-244, еб. 8ртшдет Ует1ау), шизофрения и психоз (Еиг. 1. Рйагт., 1993, 245, 179-182; Вю1. РкусЫайу, 1998, 44, 1099-1117).
Большое количество β-карболиновых соединений уже было описано в литературе. Более конкретно это относится к патентной заявке ЕР 0620223, в которой заявлены тетрагидропиридоиндоловые соединения, обладающие высокой аффинностью по отношению к 5-НТ2Срецепторам. В патентных заявках ЕР 0320079 и ЕР 0300541 заявлены β-карболиновые соединения, дигидро-в-карболин и тетрагидро-βкарболин, которые обладают сильной фибринолитической активностью. И, наконец, в патентной заявке XVО 95/24200 описаны соединения, имеющие, в частности, тетрагидро^-карболиновую структуру. Эти соединения являются специфическими антагонистами 5-НТ2Врецепторов.
Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они оказались сильными селективными лигандами для 5-НТ2рецепторов, а в частности, антагонистами 5НТ2С- и 5-НТ2В-рецепторов, что делает их потенциально полезными для лечения депрессии, психоза, шизофрении, фобий, тревожных состояний, приступов паники, нарушений сна, нарушений аппетита, нарушений импульсивного и агрессивного характера, сексуальных расстройств и мигрени.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
— представляет простую или двойную связь, способную, необязательно, сообщать ароматический характер кольцу, несущему эту связь,
К.1 представляет группу, выбранную из водорода, прямого или разветвленного (С1-С6)алкила, -К6-арила, -Кб-циклоалкила, -К6-гетероцикла, в которых группы К6 представляют прямую или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу,
-СО2К7, где К7 представляет прямую или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу, циклоалкильную группу, гетероцикл, -К6-арильную группу, -К6-циклоалкильную группу или -К6-гетероцикл, где К6 имеет значения, определенные выше,
-СОК8, где К8 представляет атом водорода, прямую или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу, циклоалкильную группу, гетероцикл, -К6-арильную группу, -К6циклоалкильную группу или -К6-гетероцикл, где К6 имеет значения, определенные выше, и
-ί.ΌΝΗ-Κ8. где К8 имеет значения, определенные выше;
или Κι отсутствует, когда несущий его атом азота уже содержит двойную связь внутри цикла,
К2 представляет группу, выбранную из циано,
СО2К8, где К8 имеет значения, определенные выше;
-ί'ΌΝΗΚ^ где К8 имеет значения, определенные выше;
ди-(С1 -С6)алкиламино-(С1 -С6)алкиламинокарбонила, причем алкильные части каждой из этих групп могут быть прямыми или разветвленными;
-ΝΗ2;
-МН-СО2К7, где К7 имеет значения, определенные выше; и
-СОК8, где К8 имеет значения, определенные выше;
К3 и К4 вместе образуют (С4-С8)циклоалкильную группу,
К5 представляет атом водорода, прямую или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, где алкильная часть может быть прямой или разветвленной, каждый из Ва, ВЬ, Вс и Вб, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо представляет группу, выбранную из водорода; галогена; прямого или разветвленного (С1С6)алкила; гидрокси; прямого или разветвленного (С1-С6)алкоксила; прямого или разветвленного тригало-(С1-С6)алкила; арила; арил-(С1С6)алкила, в котором алкильная часть может быть прямой или разветвленной;
их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием, при этом, циклоалкил означает моно- или бициклическую группу, которая является насыщенной (или необязательно содержит одну или более ненасыщенностей, которые не придают ароматического характера этой кольцевой системе), содержит от 4 до 8 атомов углерода в цикле и необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, гидрокси, прямого или разветвленного (С1-С6)алкила и прямого или разветвленного (С1-С6)алкоксила, арил означает фенильную, нафтильную, тетрагидронафтильную, дигидронафтильную, инденильную или инданильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена; гидрокси; циано; нитро; прямого или разветвленного (С1-С6)алкила; прямого или разветвленного (С1-С6)алкокси; амино; прямого или разветвленного (С1С6)алкиламино; ди(С1-С6)алкиламино, в которой каждая алкильная часть может быть прямой или разветвленной; арилокси; арил-(С1-С6)алкокси, в котором алкокси группа может быть прямой или разветвленной; прямого или разветвленного тригалоген-(С1-С6)алкила; прямого или разветвленного (С1-С6)ацила; прямого или разветвленного (С1-С6)алкоксикарбонила; прямого или разветвленного (С1-С6)алкиламинокарбонила и оксо, гетероцикл означает насыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическую группу ароматического или неароматического характера, имеющую от 5 до 12 кольцевых членов и содержащую один, два или три одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы; причем более предпочтительно понятие гетероцикла, которое включает группу, выбранную из пиридина, тиенила, фурила, имидазолила, пиразинила, пиримидинила, изоксазолила, тетразолила, пирролила, пиперидина, пиперазинила, при том, что гетероциклический остаток может быть необязательно замещен одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из ли нейного или разветвленного (С1-С6)алкила и оксо.
В качестве примеров фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, но без ограничения ими, хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, винная, малеиновая, лимонная, аскорбиновая, щавелевая, метансульфоновая, камфорная кислоты и другие.
В качестве примеров фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, но без ограничения ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин.
В соответствии с предпочтительным вариантом, предпочтительными соединениями являются соединения, в которых В3 и В4 вместе образуют (С4-С8)циклоалкильную группу. Еще более предпочтительно, когда В3 и В4 вместе образуют циклобутильную группу.
В соответствии с изобретением, предпочтигельными заместителями В1 являются атом водорода и группа -СОВ8, где В8 имеет значения, определенные для формулы (I), а более предпочтительно, когда заместителем В1 является группа -СОВ8а, где В8а представляет арильную группу или гетероцикл.
В соответствии с изобретением предпочтительным заместителем В2 является группа -СО2В8, где В определен для формулы (I). В соответствии с предпочтительным вариантом предпочтительным заместителем В1 является группа -СО2В8Ь, где В8Ь представляет прямую или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или циклоалкил. Особенно предпочтительно В8Ь представляет этильную или циклопентильную группу.
В соответствии с изобретением предпочтительным заместителем В5 являются атом водорода.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом предпочтительными соединениями изобретения являются 2,3,4,9-тетрагидро1 Η-β-карболиновые соединения формулы (I') на
в которой
В1, В2, В3, В4, В5, Ва, ВЬ, Вс и Вб имеют значения, определенные для формулы (I).
В соответствии с изобретением предпочтительными соединениями являются циклопентил-1-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро1 Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат, этил-1-(6-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-вкарболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат, этил-1 -[6-хлор-2-(1Н-имидазол-5-илкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил] циклобутанкарбоксилат, этил-1-(6-метил-2,3,4,9-тетрагидро -1Н -β карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат, этил-1-(5,6-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Нв-карболин-1 -ил)циклобутанкарбоксилат, этил-1 -(6-хлор-2.3.4.9-тетрагидро-1 Н-βкарболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат, этил-1 -(6,7-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Нв-карболин-1 -ил)циклобутанкарбоксилат и этил-1-(6-метокси-2,3,4,9-тетрагидро -1 Н-β карболин-1 -ил)циклобутанкарбоксилат.
Изомеры, а также аддитивные соли предпочтительных соединений с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями в целом составляют часть настоящего изобрете ния.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в нем в качестве исходного соединения используется соединение формулы (II)
Ка в которой На, ВЬ, Вс, Вб и В5 имеют значения, определенные для формулы (I), и соединение формулы (II) в соответствии с условиями синтеза, используемого для присоединения пептидов, подвергают реакции с соединением формулы (III)
к. εομι
X (ΠΙ)
Κ,ζ СО2Е1 в которой В3 и В4 имеют значения, определенные для формулы (I), с получением соединения формулы (IV)
в которой Ва, ВЬ, Вс, Вб, В3, В4 и В5 имеют значения, определенные выше, и соединения формулы (IV) обрабатывают в присутствии оксихлорида фосфора в растворителе, таком как толуол или бензол, с получением соединений формулы (Ща), частного случая соединений формулы (I)
с образованием соединений формулы ^/Ь), частного случая соединений формулы (I) ва
в которой Ва, ВЬ, Вс, Вб, В3, В4 и В5 имеют значения, определенные выше, соединения формулы (ВЬ) обрабатывают в основных условиях в присутствии соединения формулы (V)
В1-Х (V) в которой В1 имеет значения, определенные для формулы (I), а X представляет уходящую группу, обычно используемую в органическом синтезе, с получением соединений формулы (Вс), частного случая соединений формулы (I)
ка
Ксх
Τ I н 1 №
КЬ^ Ν К, I 1 1
Ка „А-ссуй к* к.
либо подвергают действию окисляющих агентов, обычно используемых в органическом синтезе, с получением соединений формулы (Вб), частного случая соединений формулы (I)
в которой Ва, ВЬ, Вс, Вб, В3, В4 и В5 имеют значения, определенные выше, эти соединения формул (Ва), (ВЬ), (Вс) и (Вб), в целом, составляют соединения формулы (Ве), частный случай соединений формулы (I)
в которой Ва, ВЬ, Вс, Вб, В!, В3, В4 и В5 имеют значения, определенные для формулы (I), эти соединения формулы (Ве) подвергают реакции в условиях переэтерификации в присутствии кислоты Льюиса и соединения формулы (VI)
В7 - ОН (VI) в которой В7 имеет значения, определенные для формулы (I), с получением соединений формулы (I/!), частного случая соединений формулы (I)
в которой Ва, ВЬ, Вс, Вб, В3, В4 и В5 имеют значения, определенные выше, соединения формулы (Ща) либо восстанавливают в соответствии со стандартными условиями органического синтеза
Ί в которой На, КЬ, Яс, Я6, Я!, Я3, Я4, Я5 и Я7 имеют значения, определенные выше, либо подвергают гидролизу в основных условиях с получением соединений формулы (Ι/д), частного случая соединений формулы (I)
в которой Яа, ЯЬ, Яс, Я6, Яь Я3, Я4 и Я5 имеют значения, определенные выше, соединения формулы (Ι/д) обрабатывают в стандартных условиях амидирования соединением формулы (VII) Я8 - ΝΗ2 (VII) в которой Я8 имеет значение, определенное для формулы (I), с получением соединений формулы (Яй), частного случая соединений формулы (I)
в которой Яа, ЯЬ, Яс, Я6, Я!, Я3, Я4, Я5 и Я8 имеют значения, определенные выше; первичную амидную функциональную группу соединений формулы (Яй), в частном случае, когда Я8 представляет атом водорода, превращают в нитрильную функциональную группу в соответствии со стандартными усло виями органического синтеза, с получением соединений формулы (Я1), частного случая соединений формулы (I)
в которой Яа, ЯЬ, Яс, Я6, Я!, Я3, Я4 и Я5 имеют значения, определенные выше, либо карбоновокислотную функциональную группу соединения формулы (!/д) превра щают в альдегид с помощью последовательности реакций, включающей восстановление с последующим окислением в соответствии со стандартными условиями, обычно используемыми в органической химии, с получением соединений формулы (I/)), частного случая соединений формулы (I)
соединение формулы (I/)) подвергают реакции в присутствии соединения формулы (VIII)
Я7 - М - X (VIII) в которой Я7 имеет значения, определенные для формулы (I), М представляет атом металла, такой как атом щелочного металла или атом магния, а X представляет уходящую группу, такую как атом галогена, в результате чего получают промежуточные соединения формулы (IX)
в которой Яа, ЯЬ, Яс, Я6, Яь Я3, Я4, Я5 и Я7 имеют значения, определенные выше;
соединения формулы (IX) окисляют с помощью окисляющего агента, обычно исполь зуемого в органическом синтезе, с получением соединений формулы (Як), частного соединений формулы (I) м
в которой Яа, ЯЬ, Яс, Я6, Я!, Я3, Я4, Я5 и Я7 имеют значения, определенные выше;
либо обрабатывают дифенилфосфорилазидом в присутствии триэтиламина и соединения формулы
Я7 - ОН (VI), определенной выше, с получением соединений формулы (Я1), частного случая соединений формулы (I) ка
о в которой Яа, ЯЬ, Яс, Я6, Яь Я3, Я4, Я5 и Я7 имеют значения, определенные выше;
соединения формулы (Я1), частном случае, когда Я7 представляет бензильную группу, подвергают реакции в условиях гидрогенолиза в присутствии палладия-на-угле с получением соединений формулы (Яш), частного случая соединений формулы (I)
ка
(1/ш)
кьх ΥύΥ4·
Ка К5 % кз И*
значения, определенные выше, первичную аминовую функциональную группу соединений формулы (Яш) превращают во вторичную или третичную функциональную аминогруппу в соответствии со стандартными мев которой Яа, ЯЬ, Яс, Я6, Я!, Я3, Я4 и Я5 имеют тодами, получая соединения формулы (Ι/п), частный случай соединений формулы (I)
Ксх ка ύυζΧ (1/п)
кьх
Ка Кз /т^гт, „
к4 К, ΝΚί·4
в которой Ка, КЬ, Кс, Кд, Кь К3, К4, К5, К8 и К9 имеют значения, определенные для формулы (I), причем в данном случае, К8 и К9 не являются одновременно атомом водорода;
соединения (1/а)-(1/п), которые, в целом, составляют соединения изобретения, если необходимо, очищаются стандартными методами очистки, если необходимо, они могут разделяться на отдельные изомеры в соответствии с обычными приемами разделения и, необязательно, превращаться в аддитивные соли, с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
Соединения формул (II), (III), (V), (VI), (VII) и (VIII) являются или промышленно доступными, или они могут быть получены известными методами органического синтеза.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I), его оптический изомер или его аддитивную соль, с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными наполнителями или носителями.
Более конкретно в качестве примеров фармацевтических композиций изобретения могут быть упомянуты композиции, подходящие для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрескожного или трансдермального, назального, ректального введения, введения через язык, офтальмического введения, или введения через дыхательные пути и особенно композиции в виде таблеток или драже, подъязычных таблеток, саше, желатиновых капсул, пастилок, суппозиториев, кремов, мазей, гелей для нанесения на кожу, препаратов для инъекций или для питья, аэрозолей, глазных капель или капель в нос и т. п.
Соединения изобретения обладают сильной серотонергической 5-НТ2в/5-НТ2с активностью, и в частности, 5-НТ2С-антагонистической активностью (продемонстрированной в тесте на связывание, в котором соединения изобретения имеют, в частности, К1 от 10-7 до 10-9 нМ по отношению к этому рецептору). Поэтому фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), полезны для лечения депрессии, психоза, шизофрении, фобий, тревожных состояний, приступов паники, нарушений сна, нарушений аппетита, рас стройств импульсивного и агрессивного характера, сексуальных расстройств и мигрени.
Используемые дозы варьируются в зависимости от возраста и веса пациента, от способа введения, типа и тяжести расстройства и от применения какого-либо другого лечения, и составляют в пределах от 0,1 до 500 мг в день при введении один или более раз в день.
Нижеследующие примеры иллюстрируют, но никоим образом не ограничивают изобретение.
Используемые исходные материалы и/или реагенты являются известными продуктами или продуктами, получаемыми известными способами.
Структуры соединений, описанных в этих примерах и в стадиях синтеза, определялись в соответствии со стандартными спектрофотометрическими приемами (ИК-, ЯМР-, массспектрометрии и т.д.).
Пример 1. Гидрохлорид этил-1-(6-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилата.
Стадия А. Этил-1-({[2-(5-хлор-1Н-индол-3ил)этил]амино}карбонил)циклобутанкарбоксилат.
23,1 г гидрохлорида 5-хлортриптамина, 17,3 г моноэтилциклобутандикарбоксилата, 36 мл диизопропилэтиламина и 33,7 г тетрафторбората О-(бензотриазол-1 -ил)-ННИ.И-тетраметилурония перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды в 200 мл дихлорметана. После промывки водой, сушки сульфатом натрия и отфильтровывания органической фазы через целит, последующее выпаривание при пониженном давлении давало целевой продукт.
Стадия В. Гидрохлорид этил-1-(6-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилата.
г продукта, полученного на стадии А, нагревают с обратным холодильником в растворе 400 мл толуола и 35 мл РОС13. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в 300 мл этанола и медленно добавляли 5 г боргидрида натрия. Через 30 мин добавляли 300 мл воды и этанол отгоняли. После экстракции остатка дихлорметаном, сушки и упаривания при пониженном давлении, полученный маслянистый остаток превращали в гидрохлорид в этанольном растворе хлористого водорода. Целевой продукт выделяли путем фильтрования и сушили в вакууме.
Температура плавления: 158-160°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 58,54 6,00 7,59 19,20
Найдено % 58,33 5,97 7,61 19,60
Пример 2. Гидрохлорид этил-(К,Б)-1-(6бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали, как описано в примере 1, с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 5-бромтриптамина.
Температура плавления: 246-247°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 52,25 5,36 6,77
Найдено % 52,14 5,41 6,61
Пример 3. (+)-Этил-1-(6-бром-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат и его гидрохлорид.
Продукт примера 2 подвергали хиральнофазовой хроматографии (СЫтаее1 АО), подвижная фаза состояла из смеси этанола/ диэтиламина=1000/1.
Элюируют соединение, имеющее энантиомерный избыток 98%, и затем превращают в его гидрохлорид действием эфирного раствора хлористого водорода.
Температура плавления: 226-227°С.
[а]в21°С = +23,26°.
Пример 4. (-)-Этил-1-(6-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбоксилат и его гидрохлорид.
Другой продукт, выделенный в процессе хроматографии, проведенной в примере 3, соответствует нужному продукту с энантиомерным избытком 95%, и затем его превращают в его гидрохлорид.
Температура плавления: 226-227°С. |α.|' = -23,18°.
Пример 5. Гидрохлорид этил-1-(6-метил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали с помощью процедуры, описанной в примере 1, с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 5-метилтриптамина.
Температура плавления: 235-237°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 65,41 7,22 8,03 10,16
Найдено % 65,27 7,29 7,88 10,46
Пример 6. Гидрохлорид этил-1-(6,7дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1, с использованием в качестве субстрата стадии А гидрохлорида 5,6-дихлортриптамина.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 53,55 5,24 6,94 26,34
Найдено % 53,88 4,99 6,83 26,10
С Н N С1
Вычислено % 62,55 6,91 7,68 9,72
Найдено % 62,07 7,10 7,47 9,82
Пример 8. Гидрохлорид этил-1-(2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1, с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида триптамина.
Температура плавления: 204-206°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,57 6,92 8,37 10,59
Найдено % 64,60 6,98 8,25 10,66
Пример 9. Гидрохлорид этил-1-(6,7-диметокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1, с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 5,6-диметокситриптамина.
Температура плавления: 169-170°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 60,83 6,89 7,09 8,98
Найдено % 60,22 7,00 7,05 8,66
Пример 10. Гидрохлорид этил-1-(6,7дибром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1, с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 5,6-дибромтриптамина.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 Вг
Вычислено % 43,89 4,30 5,69 7,20 32,44
Найдено % 44,00 4,31 5,67 7,29 32,00
Пример 11. Гидрохлорид этил-1-(6-фенил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилата.
г соединения, полученного как описано в примере 2, 1 г фенилбороновой кислоты, 1,7 г фторида цезия, 3,2 г бромида цезия и 0,7 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч в 200 мл диметоксиэтана, а затем очищали на силикагеле (дихлорметан/метанол: 97/3) с получением ожидаемого соединения, которое затем превращали в соль с использованием эфирного хлористого водорода.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 69,31 6,67 6,74 8,53
Найдено % 68,70 6,45 6,65 8,27
Соединение получали по способу примера 1, с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 5-метокситриптамина.
Температура плавления: 190-192°С.
Элементный микроанализ:
Пример 7. Гидрохлорид этил-1-(6-метокси2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилата.
Пример 12. Гидрохлорид этил-1-(7-трифторметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1ил)циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера с использованием в качестве субстрата на стадии А 6-трифторметилтриптамина.
Температура плавления: 241°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 56,65 5,50 6,95 8,80
Найдено % 56,68 5,29 6,82 9,10
Пример 13. Гидрохлорид этил-1-(6-третбутил-2,3,4,9 -тетрагидро -1 Η-β -карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 5-трет-бутилтриптамина.
Температура плавления: лиофилизат. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,68 8,12 6,86 8,68
Найдено % 64,20 8,16 7,07 8,90
Пример 14. Гидрохлорид этил-1-(7-метил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 6-метилтриптамина.
Температура плавления: 236°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,49 7,60 7,92 10,02
Найдено % 64,05 7,86 7,73 10,20
Пример 15. Этил-1-(6-гидрокси-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат.
мл 1М трибромида бора в дихлорметане при -30°С в инертной атмосфере добавляли к 2 г соединения, полученного как описано в примере 7, в 50 мл дихлорметана. После 2-часовой реакции при температуре окружающей среды, реакционную смесь гидролизовали 1 мл насыщенно го раствора хлорида аммония. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой, а затем сушили, получая целевой продукт.
Температура плавления: 215-216°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 68,77 7,05 8,91
Найдено % 67,56 6,88 8,77
Пример 16. Гидрохлорид этил-1-(7-хлор-6фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии А 5-фтор-6-хлортриптамина.
Температура плавления: 251-252°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 58,54 6,00 7,59 19,20
Найдено % 58,33 5,97 7,61 19,60
Пример 17. Гидрохлорид этил-1-(6-фтор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилата.
С Н N С1
Вычислено % 61,27 6,28 7,94 10,05
Найдено % 61,25 6,28 7,91 10,38
Пример 18. Гидрохлорид этил-1-(5,6дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 4,5-дихлортриптамина.
Температура плавления: 242-243°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 53,58 5,33 6,87 26,07
Найдено % 53,49 5,41 6,72 26,59
Пример 19. Гидрохлорид этил-1-(5,6дибром-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 4,5-дибромтриптамина.
Температура плавления: 183-184°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1 Вг
Вычислено % 43,89 4,30 5,69 7,20 32,44
Найдено % 44,20 4,40 5,69 7,30 32,00
Пример 20. Гидрохлорид этил-1-(6-хлор-9метил-2,3,4,9 -тетрагидро -1 Н-β -карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 5-хлор-1-метилтриптамина.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 59,54 6,31 7,31 18,50
Найдено % 59,80 6,39 7,09 18,38
Пример 21. Гидрохлорид этил-1-(6-хлор-9этил-2,3,4,9-тетрагидро -1 Н-β -карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии А 5-хлор-1-этилтриптамина.
Температура плавления: 231-232°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 60,46 6,60 7,05 17,84
Найдено % 60,48 6,73 7,02 18,11
Пример 22. Гидрохлорид этил-1-(6метокси-9-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве субстрата на стадии А гидрохлорида 5-метокси-1-метилтриптамина.
Температура плавления: >250°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 63,40 7,18 7,39 9,36
Найдено % 62,96 7,62 7,17 9,06
Соединение получали по способу примера с использованием в качестве субстрата на стадии А 5-фтортриптамина.
Температура плавления: 212-213°С.
Элементный микроанализ:
Пример 23. Гидрохлорид циклопентил-1(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
4,0 г соединения примера 1 нагревали с обратным холодильником с 80 мл циклопентанола в присутствии 1 мл тетраизопропоксида титана. После реакции в течение 24 ч реакционную смесь разбавляли водой, а затем фильтровали. После экстракции дихлорметаном, сушки и упаривания при пониженном давлении остаток кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир-хлористый водород, выделяли целевой продукт.
Температура плавления: 208-209°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 61,62 6,40 6,84 17,32
Найдено % 61,42 6,50 6,65 17,17
Пример 24. Гидрохлорид изопропил-1-(6хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 23 с использованием в качестве реагента изопропанола вместо циклопентанола.
Температура плавления: 244-245°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 59,54 6,31 7,31 18,50
Найдено % 59,57 6,29 7,19 18,72
Пример 25. Гидрохлорид бензил-1-(6метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1ил)циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 23 с использованием в качестве субстрата продукта примера 7, а в качестве реагента - бензилового спирта.
Температура плавления: 228-230°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 67,52 6,37 6,56 8,30
Найдено % 67,96 6,49 6,64 8,77
Пример 26. Гидрохлорид метил-1-(6-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 23 с использованием метанола в качестве реагента.
Температура плавления: 232-233°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 57,07 5,71 7,83 19,82
Найдено % 56,99 5,54 7,50 20,27
Пример 27. Гидрохлорид метил-1-(6метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1ил)циклобутанкарбоксилата.
С Н N С1
Вычислено % 61,62 6,61 7,98 10,11
Найдено % 61,56 6,61 7,88 10,23
Пример 28. Гидрохлорид этил-1-(6-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклогексанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве реагента моноэтилциклогександикарбоксилата.
Температура плавления: 245-246°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 60,46 6,60 7,05 17,84
Найдено % 60,30 6,52 7,01 18,24
Пример 29. Гидрохлорид этил-1-(6-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклопентанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве реагента монометилциклопентандикарбоксилата.
Температура плавления: 231-232°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 59,54 6,31 7,31 18,50
Найдено % 59,63 6,32 7,08 18,63
Пример 30. Гидрохлорид этил-1-(6-хлор-9метил-2,3,4,9 -тетрагидро -1 Н-β -карболин-1-ил) циклопентанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 20 с использованием в качестве реагента на стадии А реагента, используемого в примере 29.
Температура плавления: 113-115°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 66,56 6,98 7,76 9,82
Найдено % 66,23 7,16 7,49 10,82
Пример 31. Гидрохлорид этил-1-(6метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1ил)циклопентанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 7 с использованием в качестве реагента на стадии А реагента, используемого в примере 29.
Температура плавления: 175-176°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 63,02 7,21 7,34 9,30
Найдено % 62,72 7,43 7,17 9,14
Пример 32. 1-(6-Хлор-2,3,4,9-тетрагидро1Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Суспензию 1 г соединения примера 1 в 15 мл воды, 30 мл этанола и 5 мл 1М раствора гидроксида натрия нагревали при температуре 50°С в течение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и добавляли 5 мл 1М НС1. Полученный осадок фильтровали с отсосом, промывали водой, а затем сушили в вакууме с получением целевого продукта.
Температура плавления: >275°С.
Элементный микроанализ:
Соединение получали по способу примера
23, исходя из соединения примера 7 и реагента примера 26.
Температура плавления: 208-209°С.
Элементный микроанализ:
Соединение получали по способу примера с использованием в качестве субстрата соединения примера 14.
С Н N С1
Вычислено % 63,05 5,62 9,19 11,63
Найдено % 62,22 5,67 9,20 11,75
Пример 33. 1-(6-Хлор-9-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения, полученного в примере 20.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,05 6,01 8,79 11,12
Найдено % 64,08 5,95 8,67 11,35
Пример 34. 1-(6-Хлор-2,3,4,9-тетрагидро1Н-в-карболин-1 -ил)циклопентанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения, полученного в примере 29.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,05 6,01 8,79 11,12
Найдено % 64,45 6,13 8,66 11,50
Пример 35. 1-(2,3,4,9-Тетрагидро-1Н-вкарболин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения, полученного в примере 8.
Температура плавления: 280-281°С.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 71,09 6,71 10,36
Найдено % 71,11 6,88 10,22
Пример 36. 1-(6-Метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения, полученного в примере 7.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 67,98 6,71 9,33
Найдено % 67,96 7,03 8,96
Пример 37. 1-(6-Метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения примера 5.
Температура плавления: >250°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 71,37 7,11 9,79
Найдено % 70,98 7,15 9,58
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 69,58 6,98 9,54
Найдено % 70,10 7,10 9,54
Пример 39. 1-(6-трет-Бутил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения примера 13.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 70,13 8,27 8,18
Найдено % 70,67 7,98 8,29
Пример 40. 1-(7-Трифторметил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения примера 12.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 57,33 5,36 7,87
Найдено % 58,28 5,56 7,86
Пример 41. Гидрохлорид этил-1-(6-хлор-2метил-2,3,4,9 -тетрагидро -1 Н-β -карболин-1-ил) циклобутанкарбоксилата.
К раствору 1 г соединения примера 1 в 25 мл этанола добавляли 0,3 мл метилйодида и 0,8 г №1НСО3. После реакции в течение 24 ч при температуре окружающей среды, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем остаток растворяли в смеси воды и дихлорметана. После экстракции, сушки и фильтрации органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Кристаллизация из раствора этанола и эфирного раствора хлористого водорода давала целевой продукт.
Температура плавления: 170-171°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 59,54 6,31 7,31 18,50
Найдено % 59,28 6,24 7,12 18,42
Пример 42. Гидрохлорид этил-1-(6-хлор2,9-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин1-ил)циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 41 с использованием в качестве субстрата соединения примера 20.
Температура плавления: 238-240°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 60,46 6,60 7,05 17,84
Найдено % 60,49 6,57 6,90 18,25
Пример 38. 1-(7-Метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Пример 43. Этил-1-(6-хлор-2-метил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклопентанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 41 с использованием в качестве субстрата соединения примера 29.
Температура плавления: 145-146°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 59,54 6,60 7,31 18,50
Найдено % 59,28 6,24 7,12 18,42
Пример 44. Этил-1-(6-хлор-2,9-диметил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклопентанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 41 с использованием в качестве субстрата соединения примера 30.
Температура плавления: 109°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 67,28 7,26 7,47 9,46
Найдено % 67,26 7,46 7,56 10,19
Пример 45. Гидрохлорид этил-1-(6-хлор-2метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил) циклогексанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 41 с использованием в качестве субстрата соединения примера 28.
Температура плавления: 178-185°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 61,31 6,86 6,81 17,24
Найдено % 61,36 6,77 6,71 16,89
Пример 46. Этил-1-(2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 41 с использованием в качестве субстрата соединения примера 8.
Температура плавления: 142-144°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 73,05 7,74 8,97
Найдено % 72,66 7,75 8,79
Пример 47. Этил-1-(6-метокси-2-метил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 41 с использованием в качестве субстрата соединения примера 7.
Температура плавления: 124-125°С.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 70,15 7,65 8,18
Найдено % 70,16 7,64 8,00
Пример 48. Этил-1-(6-метокси-2-метил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклопентанкарбоксилат.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 70,76 7,92 7,86
Найдено % 70,21 7,85 7,75
Пример 49. Этил-1-(2-бензил-6-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 41 с использованием в качестве реагента бензилбромида вместо метилйодида.
Температура плавления: 155-156°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 70,99 6,43 6,62 8,38
Найдено % 70,95 6,51 6,79 9,08
Пример 50. 1-(6-Хлор-2-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения примера 41.
Температура плавления: 174-175°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,05 6,01 8,79 11,12
Найдено % 63,97 5,95 8,59 11,45
Пример 51. 1-(6-Хлор-2,9-диметил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-2-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения примера 42.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,96 6,36 8,42 10,65
Найдено % 64,40 6,40 8,18 10,91
Пример 52. 1-(6-Хлор-2-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклопентанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения примера 43.
Температура плавления: 171-173°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,96 6,36 8,42 10,65
Найдено % 64,59 6,39 8,21 10,77
Пример 53. 1-(6-Хлор-2,9-диметил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклопентанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения примера 44.
Температура плавления: 197-198°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 62,54 6,91 7,68 9,71
Найдено % 62,83 7,07 7,64 9,99
Соединение получали по способу примера с использованием в качестве субстрата соединения примера 31.
Температура плавления: 113-114°С.
Пример 54. 1-(6-Хлор-2-бензил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 32 с использованием в качестве субстрата соединения примера 49.
Температура плавления: 178-180°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 68,00 6,01 6,89 8,72
Найдено % 67,81 6,04 6,91 9,30.
Пример 55. Гидрохлорид этил-1-[6-хлор-2(1Н-имидазол-5-илкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилата.
1,84 г соединения примера 1, 1,8 г Νтритилимидазол-4-карбоновой кислоты, 1,92 мл диизопропилэтиламина и 1,76 г тетрафторбората О-(бензотриазол-1 -ил)-Н^№,№-тетраметилурония перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. После разбавления 500 мл воды, фильтрования и экстракции дихлорметаном органические фазы сушили и фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир-хлористый водород, выделяя целевое соединение.
Температура плавления: 170-171°С.
Пример 56. Этил-1-(2-бензоил-6-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента бензоилхлорида вместо №тритилимидазол-4-карбоновой кислоты.
Температура плавления: 195-196°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 68,72 5,77 6,41 8,11
Найдено % 68,36 5,80 6,26 8,07
Пример 57. Этил-1-[6-хлор-2-(2-тиенилкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1ил] циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 2тиофеноилхлорида.
Температура плавления: 190-191°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Вычислено % 62,36 5,23 6,32 7,24 8,00
Найдено % 62,43 5,29 6,30 7,17 7,98
Пример 58. Этил-1-[6-хлор-2-(3-фуроил)2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 63,70 5,13 5,94 15,04
Найдено % 63,78 5,27 5,95 14,69
Пример 60. Этил-1-[6-хлор-2-(4-метоксибензоил)-2,3,4,9-тетрагидро -1 Н-β -карболин-1ил]циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 4метоксибензоилхлорида.
Температура плавления: 169-170°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 66,88 5,83 6,00 7,59
Найдено % 66,92 5,92 6,02 7,55
Пример 61. Этил-1-[6-бром-2-(3-фуроил)2,3,4,9-тетрагидро -1 Н-β -карболин-1-ил] цикло бутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве субстрата соединения примера 2 и в качестве реагента 3фуроилхлорида.
Температура плавления: 178-179°С. Элементный микроанализ:
С Н N Вг
Вычислено % 58,61 4,92 5,94 16,95
Найдено % 58,61 5,11 5,77 16,92
Пример 62. Этил-1-[6-хлор-2-(2-пиридинилкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 2пиридинкарбоновой кислоты.
Температура плавления: 166-167°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 65,83 5,52 9,60 8,10
Найдено % 65,71 5,67 9,58 8,29
Пример 63. Этил-1-{6-хлор-2-[(4-оксо-4Нпиран-2-ил)карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-вкарболин-1 -ил}циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 4-оксо4Н-пиран-3-карбоновой кислоты.
Температура плавления: 153-154°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 63,37 5,10 6,16 7,79
Найдено % 63,38 5,17 6,08 7,96
Пример 64. Этил-1-[6-хлор-2-(3-пиридинилкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 3пиридинкарбоновой кислоты.
Температура плавления: 184-185°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 65,83 5,52 9,60 8,10
Найдено % 65,91 5,61 9,53 8,10
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 3фуроилхлорида.
Температура плавления: 176-177°С.
Пример 59. Этил-1-[6-хлор-2-(4-хлорбензоил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил] циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера с использованием в качестве реагента 4хлорбензоилхлорида.
Температура плавления: 204-205°С.
Пример 65. Этил-1-[6-хлор-2-(2-пиразинилкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 2пиразинилкарбоновой кислоты.
Температура плавления: 167-168°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 62,94 5,28 12,76 8,08
Найдено % 63,04 5,40 12,86 8,03
Пример 66. Этил-1-[6-хлор-2-(2-пиримидинилкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 2пиримидинилкарбоновой кислоты.
Температура плавления: 158-160°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 62,94 5,28 12,76 8,08
Найдено % 62,04 5,30 12,72 8,11
Пример 67. Этил-1-[6-хлор-2-(5-изоксазолилкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 5изоксазолилкарбоновой кислоты.
Температура плавления: 166-167°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 61,76 5,18 9,82 8,29
Найдено % 61,80 5,24 9,74 8,33
Пример 68. Этил-1-[6-хлор-2-(4-пиридинилкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 4пиридинкарбоновой кислоты.
Температура плавления: 205-206°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 65,83 5,52 9,60 8,10
Найдено % 65,85 5,52 9,53 8,07
Пример 69. Этил-1-[6-бром-2-(5-изоксазолилкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве субстрата соединения примера 2 и в качестве реагента реагента примера 67.
Температура плавления: 170-171°С. Элементный микроанализ:
С Н N Вг
Вычислено % 55,94 4,69 8,90 16,92
Найдено % 56,02 4,73 8,72 16,67
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 1Н-2пирролкарбоновой кислоты.
Температура плавления: 209-210°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,86 5,68 9,87 8,32
Найдено % 64,89 5,73 9,76 8,48
Пример 71. Этил-1-{6-хлор-2-[2-(1Н1,2,3,4-тетразол-1 -ил)ацетил] -2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил}циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 2-(1Н1,2,3,4-тетразол-1 -ил)уксусной кислоты.
Температура плавления: 123-124°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 56,95 5,23 18,97 8,00
Найдено % 57,22 5,36 17,86 7,26
Пример 72. Этил-1-{6-хлор-2-[(1-метил1Н-имидазол-4-ил)карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил}циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
Температура плавления: 180-181°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 62,65 5,71 12,71 8,04
Найдено % 63,02 5,67 12,61 8,02
Пример 73. Этил-(1К.)-1-[6-хлор-2-(1Нимидазол-5-илкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нв-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Соединение примера 55 элюировали на хиральной колонке (СШКАЬРАК ΆΌ) с использованием этанола в качестве элюента с выделением целевого продукта, имеющего энантиомерный избыток 98%.
Температура плавления: 140-142°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 61,90 5,43 13,12 8,30
Найдено % 61,71 5,52 12,82 9,02
Пример 74. Этил-(13)-1-[6-хлор-2-(1Нимидазол-5-илкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нв-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Второе соединение, элюированое в ходе хроматографии, проводимой в примере 73, соответствовало целевому продукту с энантиомерным избытком 98%.
Температура плавления: 140-142°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 61,90 5,43 13,12 8,30
Найдено % 61,43 5,58 12,79 8,35
Пример 70. Этил-1-[6-хлор-2-(1Н-пиррол2-илкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
Пример 75. Этил-1-{6-хлор-2-[(1-метил1Н-имидазол-5-ил)карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1ил}циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 1метил-1Н-имидазол-5 -карбоновой кислоты.
Температура плавления: 203-204°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 62,65 5,71 12,71 8,04
Найдено % 62,71 5,74 12,73 8,19
Пример 76. Этил-1-{6-хлор-2-[(5-метил1Н-имидазол-4-ил)карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-в-карболин-1-ил } циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 5метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
Температура плавления: 161-162°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 62,65 5,71 12,71 8,04
Найдено % 63,18 6,21 11,93 7,52
Пример 77. Этил-1-{6-хлор-2-[(4-метил1,2,3-тиадиазол-5-ил)карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1 -ил}циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 4метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислоты.
Температура плавления: 162-163°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Вычислено % 57,57 5,05 12,21 7,72 6,99
Найдено % 57,49 5,05 12,05 8,04 6,93
Пример 78. Этил-1-{6-хлор-2-(1,2,3-тиадиазол-4-илкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-вкарболин-1 -ил}циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 1,2,3тиадиазол-4-карбоновой кислоты.
Температура плавления: 224-225°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1 8
Вычислено % 56,69 4,76 12,59 7,97 7,21
Найдено % 56,90 4,96 12,28 8,00 7,13
Пример 79. Этил-1-(2-ацетил-6-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента ацетилхлорида.
Температура плавления: 218-219°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,08 6,18 7,47 9,46
Найдено % 64,06 6,30 7,34 9,45
Пример 80. Этил-1-(2-ацетил-6-метокси2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 68,09 7,07 7,56
Найдено % 68,18 7,28 7,56
Пример 81. Этил-1-[6-метокси-2-(2-фуроил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил] циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве субстрата соединения примера 7 и в качестве реагента 2фуроилхлорида.
Температура плавления: 149-150°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 68,23 6,20 6,63
Найдено % 68,21 6,35 6,66
Пример 82. Этил-1-[6-хлор-2-(2-фуроил)2,3,4,9-тетрагидро -1 Н-β -карболин-1-ил] цикло бутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве реагента 2фуроилхлорида.
Температура плавления: 195-196°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,71 5,43 6,56 8,30
Найдено % 64,61 5,55 6,54 8,29
Пример 83. 1-(2-Ацетил-6-хлор-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве субстрата соединения примера 32 и в качестве реагента ацетилхлорида.
Температура плавления: >250°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 62,34 5,52 8,08 10,22
Найдено % 62,12 5,69 8,01 10,25
Пример 84. 1-(2-Ацетил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Соединение получали по способу примера 55 с использованием в качестве субстрата соединения примера 35 и в качестве реагента ацетилхлорида.
Температура плавления: 244-246°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 69,21 6,45 8,97
Найдено % 69,03 6,70 8,69
Пример 85. Гидрохлорид 1-(6-хлор-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксамида.
0,8 г трет-бутилпирокарбоната добавляли при 0°С к раствору 1 г соединения примера 1 в 20 мл диоксана, 20 мл воды и 10 мл 1М раствора гидроксида натрия. После реакции в течение 4 ч реакционную смесь разбавляли добавлением воды и подкисляли 5% раствором лимонной кислоты. После экстрагирования этилацетатом органические фазы сушили и концентрировали
Соединение получали по способу примера с использованием в качестве субстрата соединения примера 7 и в качестве реагента реагента, использованного в примере 79.
Температура плавления: 180-182°С.
при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли 50 мл тетрагидрофурана и 0,5 мл Νметилморфолина. После охлаждения смеси до -10°С добавляли 0,3 мл этилхлорформиата, а затем 0,2 мл 28% раствора гидроксида аммония. После реакции в течение 12 ч растворитель отгоняли. Затем остаток брали в смесь воды/дихлорметана. После декантирования, сушки и концентрирования при пониженном давлении остаток обрабатывали раствором этанола и эфирным раствором хлористого водорода, получая целевой продукт в виде гидрохлорида.
Температура плавления: 229-230°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 56,48 5,63 12,35 20,84
Найдено % 56,30 5,65 12,07 20,81
Пример 86. трет-Бутил-1-[1-(аминокарбонил)циклобутил]-6-хлор-1,3,4,9-тетрагидро2Н-в-карболин-2-карбоксилат.
Продукт представляет собой побочный продукт, полученный при синтезе соединения примера 85.
Температура плавления: 229-230°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 62,45 6,49 10,40 8,78
Найдено % 62,53 6,53 10,12 8,80
Пример 87. Этил 1-[1-(аминокарбонил) циклобутил]-6-хлор-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-вкарболин-2-карбоксилат.
0,3 мл этилхлорформиата, а затем 0,2 мл 28% раствора гидроксида аммония добавляли при -10°С к раствору 1 г соединения примера 32 в 50 мл тетрагидрофурана и 0,5 мл Ν-метилморфолина. После прохождения реакции в течение 12 ч растворитель отгоняли; затем остаток брали в смесь вода/дихлорметан. Полученный продукт выделяли путем декантирования, сушки и концентрирования при пониженном давлении.
Температура плавления: 200-201°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 60,72 5,90 11,18 9,43
Найдено % 60,49 6,00 10,82 9,29
Пример 88. 1-(6-Хлор-2-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксамид.
Соединение получали по способу примера 87 с использованием в качестве субстрата соединения примера 33.
Температура плавления: 129-130°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 64,25 6,34 13,22 11,16
Найдено % 64,03 6,43 12,47 11,09
Соединение получали по способу примера с использованием в качестве субстрата соединения примера 45.
Температура плавления: 175-176°С.
Пример 90. 1-(2-метил-2,3,4,9-тетрагидро1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксамид.
Соединение получали по способу примера 87 с использованием в качестве субстрата соединения примера 46 и в качестве реагента аминокарбальдегида.
Температура плавления: 145-146°С.
Пример 91. 1-(2-Формил-6-хлор-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксамид.
Реакция соединения примера 1 и аминокарбальдегида в присутствии метоксида натрия в диметилформамиде дает возможность получить целевой продукт.
Температура плавления: >260°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 61,54 5,47 12,66 10,68
Найдено % 61,36 5,61 12,26 10,75
Пример 92. Дигидрохлорид 1-(6-хлор2,3,4,9-тетрагидро -1 Н-β -карболин-1-ил)-Л-[2(диметиламино)этил]циклобутанкарбоксамида.
Соединение получали по способу примера 85 с использованием в качестве реагента 2-(Ν,Νдиметиламино)этиламина вместо гидроксида аммония.
Температура плавления: 229-231°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 53,64 6,53 12,51 23,75
Найдено % 53,13 6,39 12,31 24,35
Пример 93. трет-Бутил 6-хлор-1-[1-({[2(диметиламино)этил]амино}карбонил)циклобутил]-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-в-карболин-2карбоксилат.
Продукт представляет собой побочный продукт, полученный при синтезе соединения примера 92.
Температура плавления: 84-85°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 63,21 7,43 11,79 7,46
Найдено % 62,72 7,18 11,63 7,52
Пример 94. 1-[2-(трет-Бутоксикарбонил)-6метил-2,3,4,9 -тетрагидро -1 Н-β -карболин-1-ил] циклобутанкарбоновая кислота.
5,52 г трет-бутилпирокарбоната добавляли к раствору 6,5 г соединения, полученного в примере 37, в 50 мл диоксана и 25 мл 1М раствора гидроксида натрия. После реакции в течение 20 ч при температуре окружающей среды добавляли 50 мл этилацетата и 100 мл воды, после чего реакционную смесь подкисляли до рН 2,3 с использованием раствора КН8О4. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая целевой продукт.
Температура плавления: 217-218°С.
Элементный микроанализ:
Пример 89. Гидрохлорид 1-(6-хлор-2метил-2,3,4,9 -тетрагидро-1 Н -β -карболин-1-ил) циклогексанкарбоксамида.
С Н N
Вычислено % 68,73 7,34 7,29
Найдено % 68,42 7,28 7,18
Пример 95. Ы-[2-(диметиламино)этил]-1(6 -метокси-2-метил-2,3,4,9 -тетрагидро -1 Н-β карболин-1-ил)циклобутанкарбоксамид.
Продукт получали тепловой обработкой соединения примера 47 в присутствии большого избытка Ы,М-(диметиламино)этиламина.
Температура плавления: 187-188°С.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 68,72 8,39 14,57
Найдено % 68,48 8,31 14,52
Пример 96. Этил 1-{6-хлор-2-[(3-пиридиламино)карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1 -ил}циклобутанкарбоксилат.
0,9 г 3-пиридилкарбонилазида в 60 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и 30 мин в инертной атмосфере. Затем смесь снова помещали в условия температуры окружающей среды и добавляли 1,65 г соединения, полученного в примере 1 и разбавленного 60 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды, а затем полученный осадок отфильтровывали, промывали и сушили, что давало возможность выделить целевой продукт.
Температура плавления: 126-128°С.
Пример 97. трет-Бутил-1-[1-{[(бензилокси) карбонил] амино }циклобутил]-6-метил-1,3,4,9тетрагидро-2Н-в-карболинкарбоксилат.
2,8 г соединения, полученного как описано в примере 94, в 3,3 мл дифенилфосфорилазида, 2,1 мл триэтиламина и 5,2 мл бензилового спирта нагревали до кипения с обратным холодильником. После обработки и хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол) выделяли целевой продукт.
Температура плавления: 219-220°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 71,14 7,20 8,58
Найдено % 70,38 7,17 8,16
Пример 98. Гидрохлорид 1-(6-метил2,3,4,9-тетрагидро 1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанамина.
Стадия А1. Фенил-1-(6-метил-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутилкарбамат.
0,9 г соединения, полученного в примере 97, растворяли в 50 мл этилацетата и в нее барботировали газообразный хлорводород. После прохождения реакции в течение 1 ч полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили, выделяя целевой продукт.
Температура плавления: 224-245°С.
Стадия В1. Гидрохлорид 1-(6-метил-
2.3.4.9- тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанамина.
0,5 г соединения, полученного на стадии А1, гидрировали под действием водорода в присутствии 10% палладия-на-угле в 50 мл этанола. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении остаток кристаллизовали из диэтилового эфира, выделяя целевой продукт.
Температура плавления: 180°С.
Пример 99. Гидрохлорид 1-[6-(трет-бутил-
2.3.4.9- тетрагидро -1 Н-β -карболин-1-ил] цикло бутанамина.
Соединение получали с помощью процедуры примера 94, примера 97 и затем стадий А1 и В1 примера 98 с использованием в качестве субстрата соединения примера 39.
Температура плавления: 245°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 66,35 8,45 12,58 10,62
Найдено % 66,80 8,37 11,96 9,91
Пример 100. Этил-1-(6-хлор-4,9-дигидро3Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат.
Продукт получали с помощью процедуры, описанной в примере 1, но без последней стадии восстановления под действием боргидрида натрия.
Температура плавления: 141-142°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 65,35 5,79 8,47 10,72
Найдено % 65,37 5,76 8,44 10,94
Пример 101. Этил-1-(6-бром-4,9-дигидро3Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 100 с использованием в качестве субстрата субстрата примера 2.
Температура плавления: 132-133°С. Элементный микроанализ:
С Н N Вг
Вычислено % 57,61 5,10 7,46 21,29
Найдено % 57,64 5,22 7,45 21,05
Пример 102. Этил-1-(4,9-дигидро-3Н-вкарболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера 100 с использованием в качестве субстрата субстрата примера 8.
Температура плавления: 121-122°С.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 72,95 6,80 9,45
Найдено % 72,88 6,93 9,48
Пример 103. Этил-1-(6-метил-4,9-дигидро3Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера
100 с использованием в качестве субстрата субстрата примера 5.
Температура плавления: 101-103°С.
Элементный микроанализ:
Соединение получали по способу примера с использованием в качестве субстрата соединения примера !07.
С Н N
Вычислено % 73,52 7,!4 9,03
Найдено % 73,56 7,23 8,93
Пример !04. Этил-!-(6-метокси-4,9-дигидро-3Н-в-карболин-!-ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера !00 с использованием в качестве субстрата субстрата примера 7.
Температура плавления: 229-230°С.
Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 69,92 6,79 8,58
Найдено % 69,5! 6,63 8,33
Пример !05. Этил-!-(6-хлор-9-этил-4,9дигидро-3Н-в-карболин-!-ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера !00 с использованием в качестве субстрата субстрата примера 2!.
Температура плавления: !!5-!!6°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 66,94 6,46 7,8! 9,88
Найдено % 67,82 6,62 7,85 9,94
Пример !06. Этил-!-(6-метокси-9Н-вкарболин-!-ил)циклобутанкарбоксилат.
!,5 г соединения примера !04 нагревали с обратным холодильником в течение 96 ч в !0 мл ксилола в присутствии 0,25 г !0% палладия-наугле. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении и хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат: 80/20) выделяли целевой продукт.
Температура плавления: !28-!29°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 70,35 6,2! 8,64
Найдено % 70,36 6,22 8,63
Пример !07. Этил-!-(9Н-в-карболин-!-ил) циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера !06 с использованием в качестве субстрата соединения примера !02.
Температура плавления: !44-!45°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 73,45 6,!6 9,52
Найдено % 73,5! 6,22 9,20
Пример !08. Этил-!-(6-хлор-9-этил-9Н-вкарболин-!-ил)циклобутанкарбоксилат.
Соединение получали по способу примера !06 с использованием в качестве субстрата соединения примера !05.
Температура плавления: !3!-!32°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 67,32 5,93 7,85 9,93
Найдено % 67,!9 6,08 7,57 !0,!2
Температура плавления: !!5-!!6°С. Элементный микроанализ:
С Н N
Вычислено % 72,!7 5,30 !0,52
Найдено % 7!,58 5,36 !0,38
Пример !!0. Дигидрохлорид !-(9Н-вкарболин-! -ил)-№[2-(диметиламино)этил] циклобутанкарбоксамида.
Продукт получали тепловой обработкой соединения примера !07 в присутствии большого избытка Щ,№диметиламино)этиламина.
Температура плавления: лиофилизат.
Пример !!!. !-(6-Метокси-9Н-в-карболин!-ил)-№[2-(диметиламино)этил]циклобутанкарбоксамид.
Соединение получали по способу примера !!0 с использованием в качестве субстрата соединения примера !06.
Температура плавления: лиофилизат.
Пример !!2. !-(6-Гидрокси-9Н-вкарболин-! -ил)-№[2-(диметиламино)этил] циклобутанкарбоксамид.
Соединение примера !!! обрабатывали в соответствии с условиями, описанными в примере !5.
Температура плавления: !82-!83°С.
Пример !!3. Гидрохлорид этил-!-[6-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-!Н-в-карболин!-ил]циклобутанкарбоксилата.
Стадия А. 2-[4-(Триэтилсилил)-3-бутинил]!Н-изоиндол-!,3(2Н)-дион.
!08 г (4-триэтилсиланилбут-3-ин-!-ол) тозилата в 50 мл диметилформамида добавляли к суспензии 72,3 г фталимидата калия в 450 мл диметилформамида. После выдерживания в течение 4 ч при 60°С диметилформамид отгоняли. Остаток растворяли в смеси !/! дихлорметан/вода, экстрагировали, сушили, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении, получая целевой продукт.
Стадия В. 2-{2-[2-(Триэтилсилил)-5-(трифторметил)-!Н-индол-3 -ил]этил}-!Н-изоиндол!,3(2Н)-дион.
5,!6 г 2-йод-4-трифторметиланилина, !!,6 г соединения, полученного на стадии А, 0,75 г смеси дихлорпалладий-дифенилфосфин-ферроцен, 0,76 г хлорида лития и 3,8! г бикарбоната натрия в 200 мл диметилформамида нагревали при !00°С в инертной атмосфере. Через 30 ч растворитель отгоняли. Остаток брали в смесь вода/дихлорметан, экстрагировали, сушили, фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан) дает возможность выделить целевой продукт, который кристаллизуется в гептане.
Температура плавления: <25°С.
Пример !09. !-(9Н-в-карболин-!-ил)циклобутанкарбоновая кислота.
Стадия С. 2-[2-(Триэтилсилил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-3 -ил]этиламин.
Смесь 6,25 г соединения, полученного на стадии В, и 3,5 мл гидразина в 150 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем разбавляли 20 мл 4н. НС1 и снова нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После разбавления 100 мл воды этанол удаляли в вакууме. Остаток подщелачивали добавлением раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные и высушенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с выделением целевого продукта.
Температура плавления: 56°С.
Стадия Ό. 2-[5-(Трифторметил)-1Н-индол3-ил] этиламин.
3,8 г соединения, полученного на стадии С, перемешивали в течение 72 ч при температуре окружающей среды в 200 мл тетрагидрофурана и 10 мл 1М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране в присутствии 1 г 3А молекулярного сита. Затем смолу отфильтровывали и упаривали досуха, остаток разбавляли в 100 мл 1н. НС1 и промывали дихлорметаном. Водную фазу затем подщелачивали и экстрагировали дихлорметаном, а объединенные органические фазы обрабатывали обычным образом. Полученный продукт кристаллизовали в виде гидрохлорида в смеси этанол-диэтиловый эфирхлорид водорода.
Температура плавления: >250°С.
Стадия Е. Гидрохлорид этил-1-[6-(трифторметил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин1-ил]циклобутанкарбоксилата.
Соединение получали по способу примера 1 с использованием в качестве субстрата продукта, полученного на стадии Ό.
Температура плавления: 237°С. Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 56,65 5,50 6,95 8,80
Найдено % 56,62 5,60 6,92 8,90
Пример 114. Гидрохлорид 1-(6-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутилметанол.
г соединения примера 1 растворяли в 400 мл тетрагидрофурана, и в течение 30 мин в атмосфере аргона добавляли 2 г Ь1А1Н4. После реакции в течение 3 ч и гидролиза реакционной смеси минеральные соли отфильтровывали с отсасыванием и фильтрат выпаривали досуха. Получали 7,9 г продукта, который затем превращали в гидрохлорид в смеси этанолдиэтиловый эфир-хлористый водород, получая целевой продукт.
Пример 115. 1-(6-Хлор-2,3,4,9-тетрагидро1 Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбонитрил.
Стадия А. 1-(6-Хлор-2,3,4,9-тетрагидро1Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбальдегид.
Смесь 2,8 г соединения примера 2 и 3,6 г реагента Десс-Мартина в 100 мл дихлорметана перемешивали в течение 1 ч при 0°С. После доведения до температуры окружающей среды и выпаривания растворителя хроматография на силикагеле (дихлорметан) давала целевой продукт.
Стадия В. 1-(6-Хлор-2,3,4,9-тетрагидро1Н-в-карболин-1 -ил)-Ы-гидроксициклобутанкарбоксамид.
Раствор 1,2 г соединения, полученного на стадии А, в 120 мл этанола, 0,54 мл триэтиламина и 0,27 г гидрохлорида гидроксиламина перемешивали в течение 6 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/этилацетат = 98/2) давала целевой продукт.
Стадия С. 1-(6-Хлор-2,3,4,9-тетрагидро1 Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбонитрил.
0,9 г соединения, полученного на стадии В, перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды в растворе 10 мл диоксана, 0,8 мл пиридина и 0,42 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. После выпаривания растворителя остаток хроматографировали на силикагеле (смесь дихлорметан/этилацетат: 96/4) и выделяли целевой продукт, который кристаллизовали в гептане.
Температура плавления: 218-219°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 67,25 5,64 14,70 12,41
Найдено % 67,01 5,80 14,56 12,50
Пример 116. Гидрохлорид 1-[1-(6-хлор2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутил]-1 -пропанона.
Стадия А. 1-[1-(6-Хлор-2,3,4,9-тетрагидро1Н-в-карболин-1-ил)циклобутил]-1 -пропанол.
2,32 г соединения, полученного на стадии А примера 115, в 150 мл тетрагидрофурана, перемешивали в течение 4 ч при -30°С в инертной атмосфере в присутствии 15 мл 1М раствора бромида этилмагния в тетрагидрофуране. После доведения до температуры окружающей среды, смесь обрабатывали обычным образом, а затем концентрировали при пониженном давлении, с выделением целевого продукта.
Стадия В. 1-[1-(6-Хлор-2,3,4,9-тетрагидро1Н-в-карболин-1-ил)циклобутил]-1 -пропанон.
г соединения, полученного на стадии А, обрабатывали в соответствии с процедурой стадии А примера 115, выделяя целевой продукт.
Температура плавления: 168-170°С (разложение).
Элементный микроанализ:
С Н N С1
Вычислено % 61,20 6,28 7,93 20,07
Найдено % 61,31 6,44 7,65 20,02
Фармакологическое исследование соединений настоящего изобретения
Пример 117. Тест на эрекцию пениса у крыс, индуцированную Во 60-0175 (1,25 мг/кг, подкожно).
Данный тест (Еиг. I. Рйатта., 1997, 325, 912) позволяет оценивать способность фармакологических агентов ингибировать эрекцию пениса, индуцированную путем введения Во 600175, селективного агониста 5-НТ2С-рецептора. Ингибирование является таким образом показателем антагонистической активности по отношению к 5-НТ2С-рецепторам. Мышей-самцов линии XVI Чаг (Ша-Сгебо, Етапсе), весом 120-140 г в день эксперимента, содержащих только что введенный продукт или его носитель, помещали отдельно в камеры из плексиглаза (7,5 х 18 х 30 см) для наблюдения за ними. Через 30 мин животным вводили Во 60-0175 (1,25 мг/кг, подкожно) и подсчитывали число эрекций, имевших место в течение последующих 30 мин. В этом тесте ГО50 (ингибирующая доза50, выраженная в мг/кг, подкожно), которую продемонстрировали соединения настоящего изобретения, соответствующие продуктам примеров 1, 6, 7 и 18, составляла 0,9; 0,9; 1,1 и 0,5 соответственно. Таким образом, соединения изобретения проявляют сильную активность в данной области.
Пример 118. 5-НТ2В-антагонистическая активность.
Из клеток 5-НТ2В-СНО, экспрессирующих серотониновый рецептор 5-НТ2В человека, получали мембраны, и ресуспендировали их в аналитическом буфере (50 мМ Трис-НС1, рН= 7,4, 4 мМ СаС12) и хранили при -80°С до их использования. Для эксперимента на связывание 400 мкл суспензии мембран (конечная концентрация 50 мкг белка/мл) инкубировали с 50 мкл [3Н]-Ь8П (конечная концентрация 1 нМ) и 50 мкл конкурентного лекарственного средства в течение 1 ч при 37°С. Фильтрование осуществляли на фильтрах 6Е/В ИпЕИегБ, предварительно инкубированных в 0,1% полиэтиленимине.
В этом тесте соединения изобретения обнаруживали 5-НТ2В-антагонистическую активность и имели значения КТ, в наномолярном диапазоне.
Пример 119. Фармацевтическая композиция: таблетки.
Готовая форма для получения 1000 табле-
ток, каждая из которых содержит 5 мл активно
го ингредиента:
Соединение Примера 1 5 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 2 г
Тальк 2 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (22)

1. Соединения формулы (I) — представляет простую или двойную связь, способную необязательно сообщать ароматический характер кольцу, несущему ее,
В1 представляет группу, выбранную из водорода, прямого или разветвленного (С1-С6)алкила,
-В6-арила, -В6-циклоалкила, -В6-гетероцикла, где группы В6 представляют прямую или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу,
-СО2В7, где В7 представляет прямую или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу, циклоалкильную группу, гетероцикл, -В6-арильную группу, -В6-циклоалкильную группу или -В6-гетероцик.т где К.6 имеет значения, определенные выше,
-СОВ8, где В8 представляет атом водорода, прямую или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу, циклоалкильную группу, гетероцикл, -В6-арильную группу, -В6циклоалкильную группу или -В6-гетероцикл, где В6 имеет значения, определенные выше, и
-СОИН-В8, где В имеет значения, определенные выше;
или В1 отсутствует, когда несущий его атом азота уже содержит двойную связь внутри цикла,
В2 представляет группу, выбранную из циано,
-СО2В8, где В8 имеет значения, определенные выше;
-СО2ИНВ8, где В8 имеет значения, определенные выше;
ди-(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкиламинокарбонила, причем алкильные части каждой из этих групп могут быть прямыми или разветвленными;
ΝΗ2;
-ЛН-СО2В7, где В7 имеет значения, определенные выше, и
-СОВ8, где В8 имеет значения, определенные выше;
В3 и В4 вместе образуют (С4-С8)циклоалкильную группу;
В5 представляет атом водорода, прямую или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или арил(С1-С6)алкильную группу, где алкильная часть может быть прямой или разветвленной, каждый из Ва, ВЬ, Вс и Вб, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо представляет группу, выбранную из водоро37 да, галогена, прямого или разветвленного (С1С6)алкила, гидрокси, прямого или разветвленного (С1-С6)алкоксила, прямого или разветвленного тригало(С1-С6)алкила, арила, арил(С1-С6) алкила, в котором алкильная часть может быть прямой или разветвленной, их изомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием, при этом циклоалкил означает моно- или бициклическую группу, которая является насыщенной или необязательно содержит одно или более ненасыщенностей, которые не придают ароматического характера этой кольцевой системе, содержит от 4 до 8 атомов углерода в цикле и необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, прямого или разветвленного (С1-С6)алкила, гидрокси, прямого или разветвленного (С1-С6)алкоксила;
арил означает фенильную, нафтильную, тетрагидронафтильную, дигидронафтильную, инденильную или инданильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, прямого или разветвленного (С1-С6)алкила, прямого или разветвленного (С1-С6)алкоксила, амино, прямого или разветвленного (С1С6)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, в которой каждая алкильная часть может быть прямой или разветвленной, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, в котором алкоксигруппа может быть прямой или разветвленной, прямого или разветвленного тригало(С1-С6)алкила, прямого или разветвленного (С1-С6)ацила, прямого или разветвленного (С1-С6)алкоксикарбонила, прямого или разветвленного (С1-С6)алкиламинокарбонила, и оксо;
гетероциклил означает насыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическую группу ароматического или неароматического характера, имеющую от 5 до 12 кольцевых членов и содержащую один, два или три одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, причем более предпочтительно понятие гетероцикл включает группу, выбранную из пиридила, тиенила, фурила, имидазолила, пиразинила, пиримидинила, изоксазолила, тетразолила, пирролила, пиперидила, пиперазинила, при том, что гетероциклический остаток может быть необязательно замещен одной или более идентичными или различными группами, выбранными из прямого или разветвленного (С1-С6)алкила и оксо.
2. Соединения формулы (I) по п.1, где К3 и
К4 образуют насыщенную моноциклическую (С4-С8)циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, гидрокси, прямого или разветвленного (С1С6)алкила, прямого или разветвленного (С1С6)алкоксила, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, где К3 и К4 вместе образуют насыщенную моноциклическую (С1-С6)циклоалкильную группу, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, где К3 и К4 вместе образуют циклобутильную группу, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
5. Соединения формулы (I) по п.1, где К! представляет атом водорода или группу -СОК8, в которой К8 является таким, как он определен для формулы (I), их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
6. Соединения формулы (I) по п.1 или 5, отличающиеся тем, что К! представляет группу -СОК8а, в которой К8а представляет арильную группу или гетероцикл, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
7. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К2 представляет группу формулы -СОК8, в которой К8 является таким, как он определен для формулы (I), их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
8. Соединения формулы (I) по п.1 или 7, отличающиеся тем, что К2 представляет группу формулы -СО2К8Ь, в которой К8Ь представляет прямую или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или циклоалкил, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
9. Соединения формулы (I) по п.1 или 8, отличающиеся тем, что К2 представляет группу формулы -СО2К8Ь, в которой К8Ь представляет этильную или циклопентильную группу, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
10. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К5 представляет атом водорода, их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
11. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что они имеют формулу (I')
12. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет циклопентил-1-(6-хлор-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат, его изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
13. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет этил-1-(6-бром-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбоксилат, его изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
14. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет этил-1-[6-хлор-2-(1Н- имидазол-5-илкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Нв-карболин-1-ил]циклобутанкарбоксилат, его изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
15. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет этил-1-(6-метил-2,3,4,9- тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат, его изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
16. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет этил-1-(5,6-дихлор-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат, его изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
17. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет этил-1-(6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-в-карболин-1 -ил)циклобутанкарбоксилат, его изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
18. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет этил-1-(6,7-дихлор-2,3,4,9тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат, его изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
19. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет этил-1-(6-метокси-2,3,4,9 тетрагидро-1Н-в-карболин-1-ил)циклобутанкарбоксилат, его изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
ходного соединения используют соединение формулы (II)
Ка К, в которой Ка, КЬ, Кс, Кд и К5 являются такими, как они были определены для формулы (I), соединение формулы (II) в соответствии с определенными условиями синтеза, используе мого для присоединения пептидов, подвергают реакции с соединением формулы (III) со2н
СО2Е1 (Ш) в которой К3 и К4 являются такими, как они определены для формулы (I), с получением соединения формулы (IV) в которой Ка, КЬ, Кс, Кд, К3, К4 и К5 определены выше, соединения формулы (IV) обрабатывают в присутствии оксихлорида фосфора в растворителе, таком как толуол или бензол, с получением соединений формулы Ц/а), частного случая соединений формулы (I) в которой Ка, КЬ, Кс, Кд, К3, К4 и К5 определены выше, соединения формулы Ц/а) либо восстанавливают в соответствии со стандартными условиями органического синтеза с образованием соединений формулы 0/Ь). частного случая соединений формулы (I) в которой Ка, КЬ, Кс, Кд, К3, К4 и К5 определены выше, соединения формулы 0/Ь) обрабатывают в основных условиях в присутствии соединения формулы (V)
К1-Х (V), в котором К! является таким, как он определен для формулы (I), а X представляет уходящую группу, обычно используемую в органическом синтезе, с получением соединения формулы (Ι/с), частного случая соединений формулы (I)
Ка К, Д—со2Е1
К» К, либо подвергают действию окисляющих агентов, обычно используемых в органическом синтезе, с получением соединений формулы (Ι/б), частного случая соединений формулы (I) в которой На, КЬ, Яс, Яб, Я3, Я4 и Я5 определены выше, причем соединения формул (Ι/а), (Ι/Ь), (Ι/с) и (Ι/б), в целом, составляют соединения формулы (Ι/е), частный случай соединений формулы (Ι) в которой Яа, ЯЬ, Яс, Яб, Яь Я3, Яд и Я5 являются такими, как они определены для формулы (Ι), соединения формулы (Ι/е) подвергают действию условий переэтерификации в присутствии кислоты Льюиса и соединения формулы (νΙ)
Я7-ОН (νΙ), в которой Я7 является таким, как он определен для формулы (Ι), с получением соединения формулы (Ι/Γ), частного случая соединений формулы (Ι) в которой Яа, ЯЬ, Яс, Яб, Я1, Я3, Я4, Я5 и Я7 определены выше, либо гидролизуют в основных условиях с получением соединений формулы (Ι/д), частного случая соединений формулы (Ι) обрабатывают в стандартных условиях амидирования соединением формулы (νΙΙ) Ю-ХН; (МП), в которой Я8 является таким, как он определен для формулы (Ι), с получением соединений формулы (Ι/11). частного случая соединений формулы (Ι) в которой Яа, ЯЬ, Яс, Яб, Я1, Я3, Я4, Я5 и Я8 определены выше, первичную амидную функциональную группу соединений формулы (Ι/11), в частности, когда Я8 представляет атом водорода, превращают в нитрильную функциональную группу в соответствии со стандартными условиями органического синтеза, с получением соединения формулы (Ι/ί), частного случая соединений формулы (Ι) в которой Яа, ЯЬ, Яс, Яб, Я1, Я3, Я4 и Я5 определены выше, либо карбоновокислотную функциональную группу соединения формулы (Ι/д) превращают в альдегид с помощью последовательности реакций, включающей восстановление с последующим окислением в соответствии со стандартными условиями, органической химии, с получением соединения формулы (Ι/_ί), частного случая соединений формулы (Ι) (14) в которой Яа, ЯЬ, Яс, Яб, Я1, Я3, Я4 и Я5 опреде лены выше, соединение формулы (Ι/_)) подвергают взаимодействию с соединением формулы (νΙΙΙ)
Я7-М-Х (νΙΙΙ) в которой Я7 является таким, как он определен для формулы (Ι), М представляет атом металла, такой как атом щелочного металла или атом магния, а Х представляет уходящую группу, такую как атом галогена, с получением промежуточных соединений формулы (ΙΧ) в которой Яа, ЯЬ, Яс, Яб, Яь Я3, Яд, и Я5 определены выше, соединения формулы (Ι/д) в которой На, ВЬ, Вс, Вб, Вь В3, В4, В5 и В7 определены выше, соединения формулы (IX) окисляют с помощью окисляющего агента, обычно используемого в органическом синтезе, с получением соединения формулы (1/к), частного случая соединений формулы (I) в которой Ва, ВЬ, Вс, Вб, Вь В3, В4, В5 и В7 определены выше, либо обрабатывают дифенилфосфорилазидом в присутствии триэтиламина и соединения формулы
В7-ОН (VI), определенной выше, с получением соединений формулы (1/1), частного случая соединений формулы (I) в которой Ва, ВЬ, Вс, Вб, В1, В3, В4, В5 и В7 определены выше, соединения формулы (И), в частности, когда В7 представляет бензильную группу, подвергают реакции гидрогенолиза в присутствии палладия-на-угле с получением соединений формулы (Вш), частного случая соединений формулы (I) первичную аминовую функциональную группу соединений формулы (Вш) превращают во вторичную или третичную функциональную аминогруппу в соответствии со стандартными методами, с получением соединения формулы (!/п). частного случая соединений формулы (I) в которой Ва, ВЬ, Вс, Вб, Вь В3, В4, В5, В8 и В9 являются такими, как они определены для формулы (I), причем в данном случае В8 и В9 не являются одновременно атомом водорода;
соединения (ВаНВп), в целом, составляющие соединения изобретения, которые, если необходимо, очищают стандартными методами очистки, при желании могут быть разделены на отдельные изомеры в соответствии со стандартной техникой разделения изомеров и, необязательно, превращены в аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
20. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что в качестве ис- в которой К1, К2, К3, К4, К5, Ка, КЬ, Кс и Кд являются такими, как они определены для формулы (I), их изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или фармацевтически приемлемым основанием.
21. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-17, взятое в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными наполнителями или носителями.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, включающая в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-17, пригодная для лечения депрессии, психоза, шизофрении, фобий, тревожных состояний, приступов паники, нарушения сна, нарушения аппетита, нарушений импульсивного и агрессивного характера, сексуальных расстройств и мигрени.
EA200000700A 1999-07-23 2000-07-21 β-КАРБОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ EA004140B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909576A FR2796644B1 (fr) 1999-07-23 1999-07-23 Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200000700A2 EA200000700A2 (ru) 2001-02-26
EA200000700A3 EA200000700A3 (ru) 2001-04-23
EA004140B1 true EA004140B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=9548447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000700A EA004140B1 (ru) 1999-07-23 2000-07-21 β-КАРБОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6350757B1 (ru)
EP (1) EP1070716A1 (ru)
JP (1) JP2001072679A (ru)
KR (1) KR20010049859A (ru)
CN (1) CN1282743A (ru)
AU (1) AU762958B2 (ru)
BR (1) BR0003105A (ru)
CA (1) CA2314473A1 (ru)
EA (1) EA004140B1 (ru)
FR (1) FR2796644B1 (ru)
HU (1) HUP0002843A3 (ru)
MX (1) MXPA00007058A (ru)
NO (1) NO20003764L (ru)
NZ (1) NZ505903A (ru)
PL (1) PL341549A1 (ru)
ZA (1) ZA200003702B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2664109C2 (ru) * 2013-05-28 2018-08-15 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74826C2 (en) * 2000-05-17 2006-02-15 Ortho Mcneil Pharm Inc ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20040253891A1 (en) * 2000-09-12 2004-12-16 Schierenbeck Alan W. Composite structure for protective garment
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
JP2006525347A (ja) * 2003-04-29 2006-11-09 オシエント ファーマシューティカルズ 抗生テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体
EP1637521B1 (en) * 2003-06-23 2013-06-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic heterocycle compound
US20050101623A1 (en) * 2003-07-23 2005-05-12 Pharmacia Corporation Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
AU2005206570A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tetrahydrocarboline compounds as anticancer agents
US8076353B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Inhibition of VEGF translation
US7767689B2 (en) * 2004-03-15 2010-08-03 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
JP4857452B2 (ja) 2004-03-15 2012-01-18 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド 血管新生の抑制に有用なカルボリン誘導体
US8076352B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
JP4997976B2 (ja) 2004-12-22 2012-08-15 小野薬品工業株式会社 三環式化合物およびその用途
FR2901795A1 (fr) * 2006-05-30 2007-12-07 Fourtillan Snc Derives de pyrimidino[1',6'-1,2]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique
FR2908768A1 (fr) * 2006-06-19 2008-05-23 Fourtillan Snc DERIVES DE 3H,11H-OXAZOLO (3',4':1,2)PYRIDO(3,4-b)INDOLE ET LEUR UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
FR2912405A1 (fr) * 2007-02-08 2008-08-15 Fourtillan Snc Derives des imidazo[1',5':1,6]pyrido[3,4-b]indoles et leur utilisation en therapeutique
US20090221627A1 (en) * 2007-09-20 2009-09-03 Alexey Aksinenko Fluoro-containing derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles with neuroprotective and cognition enhancing properties, process for preparing, and use
EP2225250A2 (en) * 2007-11-30 2010-09-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Bicyclic ppat inhibitors as antibacterial agents
CN102046175B (zh) * 2008-03-12 2015-08-12 细胞内治疗公司 取代的杂环稠合的γ-咔啉固体
TWI443098B (zh) * 2008-03-24 2014-07-01 Medivation Technologies Inc 吡啶并〔３，４－ｂ〕吲哚及使用方法
DE102008025893B4 (de) * 2008-05-26 2014-09-18 Technische Universität Dresden Verfahren zur Herstellung von Fettsäureamiden mit gesättigten, ungesättigten oder Hydroxy-Fettsäuren
WO2011038162A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Medivation Technologies, Inc. Pyrido(3,4-b)indoles and methods of use
CN102724875B (zh) * 2009-09-23 2015-05-27 梅迪维新技术公司 吡啶并[3,4-b]吲哚化合物及其使用方法
JP2014505737A (ja) 2011-02-18 2014-03-06 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 糖尿病を処置する化合物および方法
WO2012127885A1 (ja) 2011-03-18 2012-09-27 小野薬品工業株式会社 テトラヒドロカルボリン誘導体
KR101534523B1 (ko) * 2013-04-30 2015-07-09 경희대학교 산학협력단 1,2,3,4-테트라히드로-6-메톡시-1-옥소-베타-카르볼린을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물
WO2020072675A1 (en) * 2018-10-02 2020-04-09 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c)
US10947253B2 (en) 2019-08-05 2021-03-16 Ankh Life Sciences Limited Fused polycyclic dimers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205452A1 (es) * 1973-12-06 1976-05-07 Endo Lab Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles
FR2455044A1 (fr) * 1979-04-26 1980-11-21 Synthelabo Pyrido-indoles et leur application en therapeutique
JP2527319B2 (ja) * 1986-12-25 1996-08-21 川研ファインケミカル株式会社 ７―ブロモ―β―カルボリン誘導体の製造方法
US5300645A (en) * 1993-04-14 1994-04-05 Eli Lilly And Company Tetrahydro-pyrido-indole
EP0620222A3 (en) * 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
US5688807A (en) * 1994-03-11 1997-11-18 Eli Lilly And Company Method for treating 5HT2B receptor related conditions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2664109C2 (ru) * 2013-05-28 2018-08-15 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001072679A (ja) 2001-03-21
NZ505903A (en) 2001-08-31
BR0003105A (pt) 2001-03-13
NO20003764L (no) 2001-01-24
AU762958B2 (en) 2003-07-10
KR20010049859A (ko) 2001-06-15
CN1282743A (zh) 2001-02-07
FR2796644B1 (fr) 2001-09-07
MXPA00007058A (es) 2002-04-24
PL341549A1 (en) 2001-01-29
HUP0002843A2 (hu) 2001-04-28
EP1070716A1 (fr) 2001-01-24
EA200000700A3 (ru) 2001-04-23
NO20003764D0 (no) 2000-07-21
US6350757B1 (en) 2002-02-26
HUP0002843A3 (en) 2001-07-30
AU4876900A (en) 2001-01-25
ZA200003702B (en) 2001-05-21
FR2796644A1 (fr) 2001-01-26
CA2314473A1 (fr) 2001-01-23
HU0002843D0 (en) 2000-09-28
EA200000700A2 (ru) 2001-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004140B1 (ru) β-КАРБОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ
US5618833A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
AU2002248151B2 (en) Compounds specific to adenosine A1, A2A, and A3 receptor and uses thereof
JPH11503445A (ja) ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としてのインドール誘導体
SK140994A3 (en) Imidazopyridazines, method of their production and pharmaceutical preparation on their base and method of their production
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
AU1940900A (en) Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators
NZ250907A (en) 2-(indol-2-yl- or quinol-3-yl-carbonylamino)-4-aryl thiazoles and pharmaceutical compositions
JP3014001B2 (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
FI113655B (fi) 2,7-aryylisubstituoituja oktahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyratsiinijohdannaisia
IE55312B1 (en) Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
US3373168A (en) Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation
CA1117525A (en) 2,3-polymethylene-4-oxo-4h-pyrido /1,2-a/ pyrimidines and process for the preparation thereof
US4596799A (en) 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
NO162188B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner.
HU203889B (en) Process for producing heterocyclic lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DK143752B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf
US3457271A (en) 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole
CZ237393A3 (en) Aryl-condensed and h-etharyl-condensed-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic preparations
JPH09508637A (ja) ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール
EP1175420B1 (en) Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU