NO154883B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. Download PDF

Info

Publication number
NO154883B
NO154883B NO803935A NO803935A NO154883B NO 154883 B NO154883 B NO 154883B NO 803935 A NO803935 A NO 803935A NO 803935 A NO803935 A NO 803935A NO 154883 B NO154883 B NO 154883B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
benzodiazepine
methyl
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO803935A
Other languages
English (en)
Other versions
NO154883C (no
NO803935L (no
Inventor
Horst Zeugner
Hans Liepmann
Wolfgang Milkowski
Dietmar Roemer
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of NO803935L publication Critical patent/NO803935L/no
Publication of NO154883B publication Critical patent/NO154883B/no
Publication of NO154883C publication Critical patent/NO154883C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

I
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-acylaminomethyl-l,4-benzodiazepiner og deres salter.
I DE-OS 2 353 187 er blant annet 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner beskrevet, i hvilke acylresten er en lavmolekylær alkanoylgruppe. Disse forbindelser utviser i før-ste rekke en antikonvulsiv virkning.
Et mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe nye 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner med en ny virkningsprofil. Overraskende er det funnet at de nye 2-acylaminomethyl-l,4-benzidiaazepiner ved siden av psykofarmakologiske, diuretiske og antiarrhythmiske virkninger i første rekke utviser utpregede analgesiske egenskaper ved lav toksisitet.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner av generell formel I
hvori R betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, R2 er et hydrogenatom eller en C-^-C-^-alkyl- eller C2~C3~ alkenylgruppe, R^ er en gruppe av formelen
hvori R er ct hydrogenatom eller C-^-C^-alkyl, R^ er et hydrogenatom, et halogenatom, i særdeleshet klor- eller bromatom, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy eller nitro og R4' er hydrogen eller C^-C^-alkyl, ringen A er usubstituert eller substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^-C^-alkylthio, C^-C-^-alkoxy, C-^-C-^-alkyl, hydroxy, nitro og trifluormethyl, eller A er en fenylrest, i hvilken to C-naboatomer er forbundet gjennom en methylen-dioxy- eller ethylendioxygruppe, og fenylringen B er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C^-C^-alkyl, C^-C-^-alkoxy, halogen og trifluormethyl, såvel som deres optiske isomerer og syreaddisjonssalter av forbindelsene av generell formel I.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et amin av formel II
hvori A, B, og R2 har de ovenfor angitte betydninger, eller deres syreaddisjonssalter, på i og for seg kjent måte omsettes med en carboxylsyre eller et reaktivt carboxyl-syrederivat av generell formel III
hvori R3 har den ovenfor angitte betydning og Y betegner hydroxy, halogen, en lavmolekylær alkoxygruppe eller 0-CO-Z, hvori Z betegner R3 eller en lavmolekylær alkoxygruppe, i et inert løsningsmiddel ved temperaturer mellom -30° C og det anvendte løsningsmiddels kokepunkt, ved normaltrykk eller ved forhøyet trykk, under dannelse av en forbindelse av generell formel I hvori A, B, , R og R^ er som ovenfor angitt, og at en forbindelse hvori R2 betegner hydrogen, eventuelt overføres i en forbindelse hvori R^ betegner lavmolekylær aikyl, at det i ringen A på i og for seg kjent måte eventuelt innføres klor, brom eller nitro, eventuelt at den racemiske blanding spaltes i optiske isomerer, og eventuelt at den dannede base overføres i et syreaddisjons-salt eller at den frie base isoleres fra syreaddisjonssaltet.
Ved anvendelse av et carboxylsyrehalogenid eller carboxylsyreanhydrid utføres omsetningen i nærvær av et syrebindende reagens, slik som for eksempel kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydroxyd, triethylamin, tripropylamin, tributylamin eller pyridin. Særlig egnet er også slike forbindelser som 4-dimethylaminopyridin eller 4-pyrrolidino-pyridin. Anvendt i overskudd kan de tertiære aminer i tillegg virke som inerte løsningsmidler, og som sådant kan også anvendes eksempelvis methylenklorid, kloroform, aceton, methylisobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, xylen eller også klorbenzen.
Ved anvendelse av en forbindelse av formel III hvori Y betegner en lavmolekylær alkoxygruppe, utføres omsetningen hensiktsmessig i et lukket kar, hvorved den i overskudd anvendte ester kan virke som løsningsmiddel. Omsetningen kan katalyseres ved tilsetning av et metallalkoholat, eksempelvis ved tilsetning av aluminiumisopropylat.
Ved anvendelse av en forbindelse av formel III hvori Y betegner halogen, er særlig forbindelser hvori Y betegner klor egnet.
De nye forbindelser av generell formel I kan også erholdes ved at en forbindelse av generell formel II hvori A og B, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydriinger, omsettes i et inert løsningsmiddel ved en temperatur på fra -30 til løsningsmidlets koketemperatur, med en carboxylsyre av generell formel IV hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et egnet koblingsreagens, slik som for eksempel dicyclohexyl-carbodiimid, carbonyldiimidazol eller lignende. Fortrinnsvis utføres omsetningen ved temperaturer på fra -30 til +30°C i løsningsmidler slik som methylenklorid, kloroform, benzen eller toluen. De derved erholdte forbindelser av generell formel I hvori R-, betegner hydrogen, kan ved etterfølgende alkylering på i og for seg kjent måte overføres til de tilsvarende N-alkylforbindelser. Dette kan eksempelvis utføres ved at det i en forbindelse av generell formel I hvori R2 betegner hydrogen, denne erstattes med metall ved omsetning med et metalliseringsmiddel under anvendelse av et egnet, inert løsningsmiddel, hvoretter denne metalliserte forbindelse derpå omsettes med et alkylhalogenid, alkylsulfat eller alkylsulfonsyreester.
Metalliseringsreaksjonen såvel som alkyleringen kan utføres ved temperaturer på fra -80 til det anvendte løsningsmiddels koketemperatur.
Som metalliseringsmiddel kan anvendes eksempelvis natriumhydrid, lithiumbutyl, lithiumfenyl, natriumamid, lithiumdiisopropylamid, og også natriumalkoxyd og thallium-I-alkoxyd.
Inerte løsningsmidler er - avhengig av det anvendte metalliseringsmiddel - diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, og for metallalkoxyd også en tilsvarende alkohol, dvs. methanol for methoxyd og ethanol for ehoxyd.
De nye forbindelser av generell formel I erholdes ved syntesen i form av deres racemat. Oppfinnelsen omfat-ter såvel den racemiske blanding som de optisk aktive former. De optisk aktive forbindelser kan skilles fra den racemiske blanding av generell formel I på i og for seg kjent måte med egnede optisk aktive syrer, slik som for eksempel vinsyre, O,0'-dibenzoylvinsyre, mandelsyre, di-O-isopropyliden-2-oxo--L-gluconsyre og derpå følgende krystallisering av de erholdte salt i de optisk aktive antipoder (S.H. Willen, A. Collet, J. Jacques, Tetrahedron 33, (1977), 2725 - 2736). Fra disse salter kan de frie baser erholdes, og disse kan om ønsket overføres i farmakologisk akseptable salter. Ved omkrystallisering fra løsningsmidler slik som lavere alkoholer og /eller ethere, kan den racemiske blanding og de optisk aktive isomerer såvel som deres syreaddisjonssalter renses.
Separasjonen i optisk aktive forbindelser kan også skje ved et egnet fortrinn.
Fremstillingen av de som utgangsmaterialer anvendte 2-aminomethyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner av generell formel II kan utføres etter kjente fremgangsmåter, slik som beskrevet i DE-OS 2 221 558. Utgangsforbindelsene for forbindelsene av formel II er l-acyl-2-hydroxy-l,3-diamino-propan, hvis fremstilling er beskrevet i tysk utlegnings-skrift 2 221 558, 2 314 993, 2 720 915 og 2 720 968.
Deretter kan 2-hydroxy-l,3-diaminopropaner av gene-rellformel V
hvori R-j^ og A har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et eventuelt subsituert benzoylklorid til forbindelser av generell formel VI
hvori A og B og R-^ har de ovenfor angitte betydninger.
Utgangsforbindelsene av generell formel V kan fremstilles som beskrevet av M-. Chadwick et al., i J.Med Chem. 9, s, 874 (1966).
Forbindelsene av generell formel VI hvori R-^ betegner hydrogen, kan på dette trinn ved etterfølgende alkylering, overføres på i og for seg kjent måte i de tilsvarende N-alkylforbindelser. Dette kan eksempelvis utføres etter de innen litteraturen kjente fremgangsmåter for reduktiv carbonyl-aminering slik som Leuchart-Wallach- hhv. Eschweiler-Clarke Reaksjon (s. H. Krauch, W. Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976), s. 126 og 131), eller ved alkylering med dialkylsulfater (s. Houben-Weyl XI/1 (1957), s. 207 ff).
De soledes erholdte forbindelser av generell formel VI kan deretter på i og for seg kjent måte, som beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 2 221 558, 2 314 993 og 2 520 93 7, sykliseres ved omsetning med fosforoxydhalogeni-der, fortrinnsvis fosforoxydklorid. Man behandler hensiktsmessig forbindelsene av generell formel VI eller deres syre-addis jonssalter , som beskrevet i DE-OS 2 520 937 med sykli-seringsmidlet ved en temperatur mellom 100 og 150° C, og isolerer deretter blandingen av de begge isomere forbindelser med generell formel VII og VIII.
hvori A og B og R^ har den ovenfor angitte betydning, og X betegner halogen, fortrinnsvis klor.
De begge isomere forbindelser av formel VII og VIII foreligger i reaksjonsblanding i varierende mengdeforhold av VII til VIII avhengig av arten av substituentene på fenylringen A og B, såvel som deres stilling. Dette er imidlertid uten betydning for den etterfølgende omsetning av denne blanding, da begge isomerer reagerer i en enhetlig reaksjon til forbindelser av generell formel II hvori A, B, og R2 har de ovenfor angitte betydninger, (se Milkowski et al. Eur. J. Med. Chem. 6, s. 501 - 507 (1976)). En langvarig separering eller analyse av isomerblandingen er dermed ikke nød-vendig.
Således kan, som ovenfor beskrevet, den erholdte isomerblanding av forbindelser av generell formel VII og VIII etter grovadskillelse av biprodukter, dog uten separering i enkeltkomponenter, omsettes som beskrevet i DOS 2 353 187 for forbindelsene av type VII, med alkalimetallimider, fortrinnsvis med kaliumfthalimid, til 2-fthalimidoforbindelser av generell formel IX:
hvori A og B og R-^ har de ovenfor angitte betydninger, og de således erholdte forbindelser av generell formel IX kan i uren tilstand eller etter foregående rensing, spaltes på
i og for seg kjent måte med hydrazinhydrat eller med fortynnet saltsyre til forbindelser av generell formel II hvori A og B og R^ har de ovenfor angitte betydninger og R2 betegner hydrogen, (s. H. Krauch, W. Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976), s. 638). For fremstilling av 2-fthalimido-forbindelsene av generell formel IX anvendes fortrinnsvis løsning midler slik som methanol, ethanol, isopropanol, dioxan, dimethylformamid med eller uten tilsetning av kaliumjodid som katalysator, og temperaturer på fra 50 til 130° C.
For spaltningsreaksjonen av forbindelsene av generell formel IX til forbindelser av generell formel II hvori R2 betegner hyrogen, anvendes fortrinnsvis alkoholer slik som methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol eller vann, og temperaturer på fra 20 til 120° C, hensiktsmessig det anvendte løsningsmiddels koketemperatur.
Isomerblandingen av formel VII og VIII kan også omvandles til forbindeleser av formel II hvori R2 foruten hydrogen, også kan ha de andre betydninger for R2, ved at den erholdte blanding, som beskrevet i DOS 2 221 558 for forbindelser av type VII, omsettes med ammoniakk hvor R2 er lik hydrogen, eller hvor R2 er ulik hydrogen, omsettes med egnede primære aminer, slik som f.eks. methylamin, ethyl-amin, propylamin, butylamin, allylamin, cyclopropylmethyl-amin, med eller uten løsningsmiddel, ved normaltrykk eller ved forhøyet trykk ved temperaturer på fra 20 til 150° C. Hensiktsmessig kan overskudd av amin tjene som løsningsmid-del ved omsetningen, men også andre inerte løsningsmidler slik som vann, methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, dioxan, benzen, toluen eller xylen kan anvendes.
En variant av denne fremgangsmåte består i at man i stedet for ammoniakk eller det primære amin, omsetter forbindelsene av formel VII og VIII med deres alkalimetallsal-ter. Som metaller kommer i første rekke lithium og natrium i betraktning, og som inerte løsningsmidler anvendes hensiktsmessig overskudd av ammoniakk eller det tilsvarende primære amin, imidlertid kan man også anvende inerte løs-ningsmidler slik som tetrahydrofuran, dioxan, benzen eller toluen. Alkalimetallsaltet kan dannes in situ eller tilsettes i fast form, og temperaturen ved omsetningen ligger mellom -50 og 15 0° C.
Forbindelsene av formel II kan også erholdes ved omsetning av forbindelsene av generell formel VII og/eller VIII med et alkalimetallazid, fortrinnsvis natrium- eller kaliumazid, i et inert løsningsmiddel ved temperaturer på fra -30 til 150°C, under dannelse av et 2-azidomethyl-l,4-benzodiazepin av generell formel X:
hvori A og B og R^ har de ovenfor angitte betydninger. Disse forbindelser kan isoleres i form av deres baser eller syre-addis jonssalter , de kan imidlertid også, eventuelt etter fjerning av løsningsmidlet, videre omsettes uten separering fra reaksjonsblandingen.
Egnede løsningsmidler for fremstilling av azidet av formel X er eksempelvis methylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, hexamethylfosfortriamid, methanol, ethanol, t-butanol, aceton, methylisobutylketon.
Ved derpå følgende spaltning av disse forbindelser på i og for seg kjent måte med hydrazinhydrat/Raney-nikkel under basisk katalyse, eller med propandithiol, erholdes 2-aminomethyl-l,4-benzodiazepin av generell formel II hvor R2 er lik hydrogen. Reduksjonen med hydrazin skjer hensiktsmessig i alkoholer slik som methanol, ethanol under tilsetning av tertiære aminer slik som triethylamin ved romtemperatur. Ved reduksjonen med propandithiol anvendes methanol, ethanol, dimethylformamid eller pyridin/vann som løsnings-middel .
På således beskreven måte kan 2-aminomethylforbin-delsene overføres i de ønskede 2-acylaminomethy1-1,4-benzo-diazepiner av generell formel I.
Det skal ytterligere bemerkes at for de ovenfor angitte reaksjoner for fremstilling av forbindelsene av generell formel II, IX og X, anvendes hensiktsmessig isomerblandingen av forbindelsene av formel VII og VIII, men det er selvsagt for fagmannen at isomerblandingen også kan skilles 1 enkeltkomponenter og at disse kan omsettes i de ovenfor angitte reaksjoner til forbindelser av generell formel II,
IX og X.
En etterfølgende substitusjon av 1,4-benzodiazepin-systemet er mulig i fenylringen A på i og for seg kjent måte med halogen eller nitrogruppen, som beskrevet i DE-OS 2 221 558. Hensiktsmessig er egnede produkter for en slik substitusjon, forbindelser av generell formel I, VII, IX og X. Som halogeneringsmiddel kan eksempelvis anvendes N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid. For innføring av nitrogruppen kan anvendes vanlige nitreringsreagenser, eksempelvis KNO^ i H2SO4 eller kobber-II-nitrat-trihydrat i acetanhydrid.
Man kan også erholde de som utgangsmaterialer anvendte forbindelser av generell formel II hvori A og B har de ovenfor angitte betydninger, unntatt alkyloxy og alkyl-thio, og hvor R-^ er hydrogen, ved at forbindelser av generell formel II hvor R^ er alkyl, fortrinnsvis methyl, dealkyleres med hydrogenjodid. Reaksjonen utføres i konsentrert hydrogenjodid ved temperaturer mellom 50 og 100° C.
Forbindelsene av generell formel I som erholdes
ved foreliggende fremgangsmåte, i særdeleshet som fri baser eller overføres om ønsket på vanlig måte til deres addisjons-salter ved uorganiske eller organiske syrer. For dette formål tilsettes eksempelvis til en løsning av en forbindelse av generell formel I i et egnet løsningsmiddel, den som salt-komponent ønskede syre. Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske løsningsmidler i hvilke det dannede salt er uløselig, slik at dette kan separeres ved filtrering. Slike løsningsmidler kan være eksempelvis ethanol, isopropanol, ether, aceton, eddiksyreethylester, aceton-ether, aceton-ethanol, ethanol-ether.
Fra litteraturen er det kjent at 1,4-benzoediaze-piner som er substituert i 2-stilling, utviser verdifulle farmakologiske egenskaper ved lavtoksisitet. Særlig innvir-ker disse beskrevne forbindelser på sentralnervesystemet på en spesifikk måte (DE-OS 2 520 937 og 2 754 112). Virkningen av disse forbindelser er av en slik art at de i første rekke på grunn av deres anxiolyttiske og aggresjonsdempende egenskaper er verdifulle legemidler for behandling av disse symptomer hos mennesker. Det er overraskende at de nye 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner utføres en ny farmakologisk virkningprofil, hvorved de ved siden av psykofarmakologiske, diuretiske og antiarrhythmiske virkninger også utviser utpregede analgesiske egenskaper ved lav toksisitet ved forskjellige tester på små gnagere og aper.
De nye forbindelser er nyttige analgetika, påvise-lige gjennom sine egenskaper som øker smerteterskelen hos pattedyr. Dette ble undersøkt i to farmakologiske standard-metoder, brennstråletesten på mus og arthritis-smertetesten på rotter.
Beskrivelse av farmakologiske undersøkelsesmetoder
1. Bestemmelse av den maksimale toksiske dose
Tre hannmus med vekt på 20 - 25 g ble administrert per os maksimaldoser på 300 mg/kg av testsubstans og ble observert i 3 timer omhyggelig med hensyn til toksisitets-symptomer. Over et tidsrom på 24 timer etter administrering ble i tillegg alle symptomer og dødsfall registrert. Led-sagende symptomer ble også observert og registrert. Testsubstansen ble alt etter vannløseligheten enten fremstilt som vandige løsninger eller som suspensjoner uten anvendelse av løsningsmidlet. For å holde testforbindelsen i en stabil suspensjon kan en dråpe Tween-80 tilsettes, og det hele homoge-niseres mekanisk. Når død eller toksiske symptomer ble observert, ble de ytterligere mus administrert stadig i mindre doser inntil ingen toksiske symptomer mer ble observert.
Den laveste dose som fremkalte toksiske symptomer ble angitt som den minimale toksiske dose.
2. Arthritis- smertetest på rotter
Hannrotter av stammen OFA med en vekt på 160 - 180 g ble anestesert med 20 mg/kg i.p. pentobarbitalnatrium og injisert intrakutant i venstre bakpote med 0,1 ml av en suspensjon av Mycobacterium smegmae (SI 043) i paraffinolje (0,6 mg mycobact./0,1 ml olje). 14 dager senere når det i høyre bakpote var utviklet en utpreget sekundær arthritis, ble virkningen av testsubstansen undersøkt. 30 minutter før administrering av testsubstansen ble det foretatt en kontrollmåling, idet den høyre bakpotes ankelledd ble bøyet tre ganger, og antall skrik ble tellet. Rotter som ikke reagerte ble frasortert. 3 timer etter oral administrering av testsubstansen ble bøyeprosedyren gjentatt. Dyret som bare ga lyd fra seg én gang, eller slett ikke, ble ansett å være beskyttet mot smerte. Mellom 9 og 20 rotter ble anvendt pr. dose, og ED^q (95 % sikkerhetsområde), bestemt etter metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (1949) ble beregnet som den dose som gir beskyttelse i 50 % av dyrene.
3. Brennstråletest på mus
Metoden er basert på D'Amour og Smith's beskrevne prosedyre (1941), men det ble anvendt forede hann- og hunn-mus med en kroppevekt på 16 - 25 g i stedet for rotter. 30 minutter før behandling med testsubstans ble bare mus an-brakt i et sylindrisk bur slik at de ikke kunne snu seg eller bevege seg forover. Halen rager ut i en smal renne liggende ut fra buret. Et bestemt punkt på halen (ca. 35 mm fra haleroten) ble utsatt for bestrålingsvarmen fra en lampe med kjent styrke og temperatur, som befant seg direkte under halen. Den tid i sekunder som musen brukte på å løfte halen fra lysstrålen, ble bestemt to ganger, én gang 3 0 og én gang 15 minutter før subkutan administrering av testsubstansen (10 mg/kg). De mus hvis reaksjonstid avvek mere enn 25 % ble fraskilt. Reaksjonstiden ble på nytt målt 15 og 30 minutter etter behandling, og en forlengelse av reaksjonstiden på mer enn 75 % av den gjennomsnittlige forbehandlings-verdi av de samme mus, ble ansett som en analgesisk effekt. Som EDj-g (95 % sikkerhetsområde) for hver testsubstans 30 minutter etter administrering, beregnet ifølge Litchfield og Wilcoxon (1949) ble ansett som den dose som forlengte forbe-handlingsreaksjonstiden med mer enn 75 % i 50 % av dyrene.
1) l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (sesquitartrat/hemiisopropylat)
2) l-methyl-2-[(furan-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid/semihydrat)
3) 8-methoxy-l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin) (hydroklorid)
4) 8-methoxy-l-methyl-2-[(furan-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
5) 8-methoxy-l-methyl-2-[(thiofen-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
6) 8-methoxy-l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
7) l-methyl-2-[(thiofen-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
8) 1,7,8-trimethyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
9) 8-methoxy-l-methyl-2-[(5-methylthiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
10) 1,7-dimethyl-2-[(thiofen-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (dihydroklorid)
11) 1,7-dimethyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
12) l-methyl-2-[(5-methylthiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid; 0,4 aceton)
13) 8-ethoxy-l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid. 0,5 vann, 0,5 aceton)
14) 1-methyl-2-[(furan-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-(3-methoxy-fenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
15) 7-methoxy-l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (sekvihydroklorid, 0,3 vann)
16) l-methyl-2-[(thiofen-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(3-methoxyfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
17) l-ethyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid, 0,15 vann)
18) l-methyl-2-[(furan-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2-fluor-fenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
19) l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2-fluor-fenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
20) l-methyl-2-[(thiofen-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
21) l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2-fluor-fenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
22) l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin
23) 8-methoxy-l-methyl-2-[(3-methylthiofen-2-carbonyl)-aminomethyl] -5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
24) 7,8-methylendioxy-l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl] -5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
25) 7,8-methylendioxy-l-methyl-2-[(furan-2-carbonyl)-aminomethyl] -5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
26) 7,8-methylendioxy-l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl] -5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin
27) 8-methoxy-l-methyl-2-[(5-bromthiofen-2-carbonyl)-aminomethyl] -5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
28) 2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lh_2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin
29) 8-methoxy-l-methyl-2-nicotinoylaminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (dihyroklorid, 0,4 vann, 0,8 aceton)
3 0) 8-methoxy-l-methyl-2-picolinoylaminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (1,8 hydroklorid)
31) 8-methoxy-l-methyl-2-[(5-methylfuran-2-carbonyl)-aminomethyl] -5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
32) 7,8-methylendioxy-l-methyl-2-[(5-methylthiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
33) 8-methoxy-i-methyl-2-[(methylpyrrol-2-carbonyl)-aminomethyl] -5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
34) 8-methoxy-l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(4-fluorfenyl)-1H-2,3-dinydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
35) 8-methoxy-l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2-trifluormethylf enyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
36) 1-methy.1-2- [ (1-methylpyrrol-2-carbonyl) -aminomethyl] - 5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
37) 8-klor-1-methy1-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
38) 8-fluor-l-methyl-2-[(fluor-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
39) 8-methoxy-l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
40) 8-methoxy-l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
41) 7,8-methylendioxy-l-methyl-2-[(thiofen-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
42) 8-methoxy-l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(3-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
43) 8-fluor-l-methyl-2-[(5-methylthiofen-2-carbonyl)-aminomethyl] -5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
44) 7,8-ethylendioxy-l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl] -5-f enyl-lH- 2 ,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
45) 1,7-dimethyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-bénzodiazepin) (1,4 hydroklorid, 0,5 vann, 0,2 ethylacetat)
46) 8_methoxy-l-methyl-2-[(5-bromthiofen-2-carbonyl)-aminomethyl] -5- (2-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
47) 8-methoxy-l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-(4-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
48) 8-methoxy-l-methyl-2-[(5-bromthiofen-2-carbånyl)-aminomethyl] -5-(3-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin
49) 8-methoxy-l-methyl-2-[(5-bromthiofen-2-carbonyl)-aminomethyl] -5-(4-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (hydroklorid)
De i tabellen angitte farmakologiske resultater viser at de nye forbindelser hever smerteterskelen hos pattedyr og mennesker. Forbindelsene utgjør således verdifulle analgetika for behandling av smerter av alle typer i doserin-ger på 0,1 - 10 0 mg/kg.
For anvendelse som legemidler kan såvel de frie baser som deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter anvendes, dvs. salter med slike syrer hvis anioner ved den angjeldende dosering ikke er toksisk. Envidere er det en fordel når saltene for anvendelse som legemidler er godt krystalliserbare og ikke eller bare svakt hygroskopiske. For saltdannelse med forbindelsene av generell formel I egner seg eksempelvis for dette formål hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, citronsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, benzoesyre, fenyleddiksyre og mandelsyre.
Forbindelsene av formel I kan forarbeides i farma-søytiske bruksformer som inneholder 0,1 - 100 mg aktiv bestanddel, hvor doseringen er avpasset til de arter som skal behandles og de individuelle krav. Parenterale for-muleringer inneholder vanligvis mindre aktiv bestanddel enn preparater for oral administrering. Forbindelsene av formel I kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøy-tisk anvendbare bærere i flere doseringsformer. Eksempelvis kan faste preparater slik som tabletter, kapsler, pulvere, granulater, stikkpiller, dragéer og lignende anvendes for oral administrering. Faste preparater kan inneholde en uorganisk bærer slik som talkum eller en organisk bærer slik som melkesukker eller stivelse. Tilsetning slik som magnesiumstearat (gli-middel) kan eventuelt anvendes. Fly-tende preparater slik som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner kan inneholde vanlige fortynningsmidler slik som vann, vaselin, suspenderingsmidler slik som polyoxyethylen-glycol og lignende. De kan også i tillegg inneholde andre bestanddeler slik som konserveringsmidler, stabiliserings-midler og fuktemidler.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser av generell formel I.
Strukturen av de nye forbindelser ble fastslått ved spektroskopiske undersøkelser, i særdeleshet gjennom en nøye analyse av NMR-spekteret. I tabellene er, når ikke annet er angitt, smeltepunktene angitt for monohydrokloridet. Eventuelt foreliggende innesluttede mengder av vann, aceton, ethanol eller lignende er angitt.
Når ikke annet er angitt ble amid-C=0-bånd i området 1630 - 1650 cm bestemt for de oljeaktige baser i IR-spekteret (Perkin-Elmer IR-spektrofotometer 157 G). Eksempel 1
l- methyl- 2-[( thiofen- 2- carbonyl)- aminomethyl]- 5- fenyl- lH-2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin
a) 202 g N-^-benzoyl-^-methyl-N^f enyl-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan ble kokt i 1000 ml fosforoxyklorid i 2,5 timer
under tilbakeløpskjøling. Deretter ble overskudd fosforoxyklorid destillert fra og residuet ble tatt opp i 1000 ml kloroform.
Kloroformløsningen ble omrørt med 1000 ml is/vann, den organiske fase ble fraskilt og vasket 5 til 6 ganger med 200 ml vann. Deretter ble den organiske fase ristet med 1200 ml natronlut (20 %) og deretter vasket nøytralt med vann. Kloroformfasen ble deretter tørket under tilsetning av natriumsulfat og Y_aluminiumoxyd, og avfarvet. Etter filtrering ble løsningen inndampet.
b) Den erholdte råbase (202 g) av blandingen av 1-methyl-2-klormethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin
og l-methyl-3-klor-6-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-benzodiazocin ble oppvarmet i 1300 ml methanol med 138,5 g kaliumfthalimid og 38,2 g kaliumjodid i 22 timer under tilak eløpskjøling. Deretter ble methanolen destillert fra og residuet ble tilsatt 500 ml kloroform. De uløselige bestanddeler ble filtrert fra og kastet. Filtratet ble inndampet, hvorved det ble erholdt 256,4 g l-methyl-2-fthaiimidomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin som et oljeaktig residuum.
Dette ble uten ytterligere rensing kokt under til-bakeløpskjøling med 71,1 g hydrazinhydrat i 3200 ml ethanol i 4,5 timer. Deretter ble 330 ml konsentrert saltsyre (32 %) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 15 minutter under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller filtrert fra. Filtratet ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt 1500 ml vann og filtrert på nytt. Filtratet ble tilsatt saltsyre, og med methylenklorid ble alle ikke-basiske bestanddeler fjernet. Ved tilsetning av konsentrert natronlut (50 %) ble den sure, vandige fase gjort alkalisk. Den utskilte oljeaktige base ble tatt opp i methylenklorid, vasket flere ganger med kok-saltløsning (10 %), tørket over natriumsulfat og filtrert.
Det etter avdestillering erholdte residuum (127,3 g) ble løst i ether, filtrert og filtratet ble tilsatt en mettet løsning av hydrogenklorid i ether. De utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med ether og omrørt med aceton og litt isopropanol. Krystallene ble fraskilt, vasket med aceton og tørket. Det ble erholdt 108,5 g l-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid med sm.p. 209 - 213° C.
c) 13,4 g l-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin (erholdt som ovenfor beskrevet) og 7,65 ml triethylamin ble løst i 320 ml methylenklorid, og under omrøring og avkjøling med is tilsatt en løsning av 8,12 g thiofen-2-carboxylsyreklorid i 20 ml methylenklorid. Derpå fikk reaksjonsløsningen stå over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, natrium-carbonatløsning (10 %) og mettet koksaltløsning, ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble det erholdt 21 g materiale, som ble kromatografert med cyclohexan, toluen, methylenklorid og ethanol på 300 g aluminiumoxyd. Toluen- og methylenklorideluatet (19,4 g) ble forenet, løst i ether og tilsatt en løsning av 7,8 g racemisk vinsyre i ethanol. Ved tilsetning av ether ble saltet utfelt, og etter filtrering ble dette omkrystallisert fra ethanol ved -70 til 60° C.
Det ble erholdt 10 g l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl )-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-tartrat x 0,4 mol ethanol med sm.p. 110 - 125° C (spaltning). Basen hadde et smeltepunkt på 112 - 115° C.
Eksempel 2
l- methyl- 2-[(- thiofen- 3- carbonyl)- aminomethyl]- 5- fenyl-1H- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin
a) 68,4 g av den ifølge eksempel la erholdte cycli-seringsblanding av l-methyl-2-klormethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin og l-methyl-3-klor-6-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzodiazocin ble oppvarmet med 47,2 g natrium-azid i 4 50 ml dimethylformamid i 4 timer ved 100° C. Deretter ble dimethylformamidet destillert av i vakuum, og residuet ble fordelt mellom 300 ml toluen og 200 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med koksaltløsning
(10 %), tørket over natriumsulfat og filtrert. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra (råprodukt 56,1 g).
Residuet ble løst i ether og tilsatt en mettet løsning av hydrogenklorid i ether. De utfelte krystaller ble filtrert fra og omkrystallisert fra aceton/isopropanol.
Det ble erholdt 3 6,7 g l-methyl-2-azidomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinhydroklorid med sm.p. på 181 - 183° C.
b) 21,7 g l-methyl-2-azidomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinhydroklorid ble løst i 325 ml
methanol, og ved tilsetning av 9,5 ml triethylamin ble blandingen tilsatt 13,5 ml hydrazinhydrat. Deretter ble reaksjonsløsningen ved romtemperatur porsjonsvis og under omrøring tilsatt 10 g Raney-nikkel. Ranye-nikkeltilsetnin-gen varte i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, og ble deretter frafiltrert Raney-nikkelet. Filtratet ble inndampet i vakuum, tatt opp i methylenklorid og vasket med vann og koksaltløsning (10 %). Deretter ble den organiske fase tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble erholdt 17,1 g l-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin hvis dihydroklorid hadde et smeltepunkt på 209 - 213° C.
c) . 13,5 g thiofen-3-carboxylsyre ble løst i 300 ml methylenklorid og avkjølt til 0 - 5° C. Derpå ble 14,5 ml
triethylamin tilsatt og i løpet av 5 - 10 minutter ble 11,2 ml klormaursyreethylester dråpevis tilsatt. Reaksjonsløs-ningen ble deretter omrørt i ytterligere 30 minutter ved 0 - 5° C og deretter ved avkjøling dråpevis tilsatt en løsning av 27,9 g l-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin i 200 ml methylenklorid, idet temperaturen ble holdt mellom 0 og 5° C. Deretter ble reaksjonsløsningen omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur, vasket med vann, fortynnet ammoniakkløsning (10 %) og koksaltløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble destillert av. Det ble erholdt 37,8 g råprodukt.
Råbasen ble løst i ether og tilsatt en mettet løsning av hydrogenklorid i ether. De utfelte krystaller ble filtrert fra og utkokt med aceton/eddiksyreethylester. Det ble erholdt 21,9 g l-methyl-2-[(thiofen-3-carbonyl)-aminomethyl] -5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinhydroklorid med sm.p. på 234 - 237,5° C.
Eksempel 3
7- nitro- l- methyl- 2-[( thiofen- 2- carbonyl)- aminomethyl]- 5-fenyl- lH- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin
2,5 g l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin ble løst i 9 ml acetanhydrid og ved 30 - 35° C porsjonsvis tilsatt 1,58 g kobber(II)-nitrat . 3H20. Etter endt tilsetning av kobber-saltet ble reaksjonsblandingen tilsatt til en mettet natrium-bicarbonatløsning og is. Den alkaliske løsning ble ekstrahert med 50 ml methylenklorid og opparbeidet på vanlig måte.
Etter overføring i hydroklorid ble det erholdt 0,7 g 7-nitro-l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-hydroklorid med sm.p. på 254 - 256° C.
Eksempel 4
7- nitro- l- methyl- 2-[( thiofen- 2- carbonyl)- aminomethyl]- 5-fenyl- lH- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin
En løsning av 5,2 g l-methyl-2-klormethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin i.50 ml iseddik ble ved 5° C tilsatt en løsning av 4,5 g kaliumnitrat i 8 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, ble deretter helt over på 200 g is, gjort alkalisk med fortynnet natronlut (20 %) og ekstrahert med methylenklorid. Derpå ble den organiske fase vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble det erholdt 7-nitro-1- methyl-2-klormethyl-5-fenyi-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin hvis hydroklorid smelter ved 213 - 214° C.
4,5 g av denne forbindelse ble i 50 ml methanol oppvarmet med 2,7 g kaliumfthalimid og 800 mg kaliumjodid under tilbakeløpskjøling. Etter vanlig opparbeidelse ble det erholdt 4 g 7-nitro-l-methyl-2-fthalimidomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin. Denne ble oppvarmet med 200 ml saltsyre (24 %) i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsløsningen ble inndampet og forsiktig tilsatt natrium-hydroxydløsning til alkalisk reaksjon. Deretter ble det urene reaksjonsprodukt (2 g 7-nitro-l-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin) isolert på vanlig måte med methylenklorid og uten rensing løst i 100 ml methylenklorid. Etter tilsetning av 0,65 g triethylamin ble løs-ningen under isavkjøling tilsatt en løsning av 0,93 g thiofen-2-carboxylsyreklorid i 20 ml methylenklorid. Etter vanlig opparbeidelse ble det erholdt 1,8 g 7-nitro-l-methyl-2- .[ (thiof en-2-carbonyl) -aminomethyl] -1H-2 ,3-dinydrø-l, 4-benzodiazepinhydroklorid med sm.p. 254 - 256° C.
Eksempel 5
7- klor- l- methyl- 2-[( furan- 2- carbonyl)- aminomethyl]- 5- fenyl-1H- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin
4,2 g l-methyl-2-klormethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin og 1,95 g N-klorsuccinimid ble kokt i 75
ml methylenklorid i 24 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble reaksjonsløsningen vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter filtrering og avdestillering av løs-ningsmidlet ble det erholdt 4,5 g 7-klor-l-methyl-2-klor-methyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin hvis hydroklorid har et smeltepunkt på 110 - 112° C (fra isopropanol).
4,0 g av denne forbindelse ble i 25 ml methanol oppvarmet med 2,5 g kaliumfthalimid og 750 mg kaliumjodid i 20 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble methanolen destillert fra, og residuet ble tilsatt 25 ml kloroform.
De uløselige bestanddeler ble filtrert fra og kastet. Filtratet ble inndampet og residuet (6,3 g) ble oppvarmet med 1,9 g hydrazidhydrat i 100 ral ethanol i 4 timer under til-bakeløpskjøling. Deretter ble 10 ml konsentrert saltsyre (32 %-ig) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 15 minutter under tilbakeløpskjøling. Etter av-kjøling ble de utskilte krystaller filtrert fra og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble tilsatt 50 ml vann og filtrert på nytt. Filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 100 ml methylenklorid. Under tilsetning av konsentrert natriumhydroxydløsning (50 %-ig) ble den oljeaktige base utfelt, ble løst i methylenklorid, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble det erholdt 3,1 g 7-klor-l-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
Residuet ble uten ytterligere rensning løst i 80 ml methylenklorid og tilsatt 1,05 g triethylamin. Deretter ble under avkjøling med is og under utelukkelse av fuktighet dråpevis tilsatt en løsning av 1,35 g furan-2-carboxylsyre-klorid i 10 ml methylenklorid. Deretter ble reaksjonsløs-ningen omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og opparbeidet på vanlig måte.
Etter overføring i hydroklorid ble det erholdt 2,67 g 7-klor-l-methyl-2-[(furan-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dinydro-l,4-benzodiazepinhydroklorid med sm.p. 235 - 236,5° C.
Eksempel 6
l- methyl- 2-[( furan- 3- carbonyl)- aminomethyl]- 5-( 2'- fluorfenyl)-1H- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin
12,5 g l-methyl-2-aminomethyl-5-(2'-fluorfenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid ble løst i 160 ml methylenklorid under tilsetning av 15,9 ml triethylamin. Deretter ble under isavkjøling dråpevis tilsatt en løsning
av 5,0 g furan-3-carboxylsyreklorid i 50 ml methyoenklorid. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur, ble den opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 9,0 g hydroklorid med smeltepunkt 227 -
228° C.
Eksempel 7
8- methoxy- l- methyl- 2-[( 1- methylpyrrol- 2- carbony1)- aminomethyl] - 5- ( 2'- klorfenyl)- lH- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin
9,2 g 8-methoxy-l-methyl-2-aminomethy1-5-(2'-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin ble løst i 230 ml methylenklorid og tilsatt 4,0 ml triethylamin. Deretter ble dråpevis tilsatt en løsning av 4,0 g 1-methyl-pyrrol-2-carboxylsyreklorid i 25 ml methylenklorid under isav-kjøling. Etter endt tilsetning ble blandingen opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 2,4 g hydroklorid som inneholdt 0,66 mol H^O, og med smeltepunkt 178 - 225° C (under spaltning).
Eksempel 8
2- [ ( thiofen- 2- carbonyl)- aminomethyl]- 5- fenyl- lH- 2, 3-dihydro- 1, 4- benzodiazepin 10 g l-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin ble oppvarmet i 40 ml hydrogenjodid (67 %) under omrøring i 4 timer ved 80° C. Deretter ble reaksjons-væsken helt over på 500 g is og nøytralisert forsiktig med fast natriumcarbonat. Etter tilsetning av 50 ml konsentrert natronlut ble basen ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble vasket med mettet koksaltløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble det erholdt 9 g oljeaktig base av 2-aminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
Den oljeaktige base ble løst i 250 ml methylenklorid under tilsetning av 3,6 g triethylamin, og under om-røring og avkjøling ble dråpevis tilsatt en løsning av 5,2 g thiofen-2-carboxylsyreklorid i 25 ml methylenklorid. Reak-sjonsløsningen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble opparbeidet. Det ble erholdt 20 g oljeaktig residuum som ble kromatografert med toluen på 200 g aluminiumoxyd II. I 200 ml's fraksjoner ble i fraksjonen 10 til 24 det ønskede reaksjonsprodukt anriket, og etter fordampning av toluenet ble dette tatt opp i 200 ml methylenklorid. Methylenklorid-løsningen ble omrørt med 50 g y-aluminiumoxyd, ble filtrert hvorpå filtratet ble inndampet. Som residuum ble det erholdt 14,2 g råprodukt som ble omkrystallisert fra toluen. Det ble erholdt 6,7 g base med smeltepunkt 172 - 174° C.
Eksempel 9
l- methyl- 2-[( thiofen- 2- carbonyl)- N- methylaminomethyl]- 5-fenyl- lH- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin
7,6 g l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin ble løst i 100 ml tetrahydrofuran og under omrøring ved romtemperatur tilsatt 0,66 g natriumhydrid (80 % i olje). Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 5° C og langsomt tilsatt en løsning av 1,36 ml methyljodid i 10 ml tetrahydforuran (dråpevis tilsetning ca. 30 minutter). Reaksjonsløsningen ble deretter omrørt i 2 timer ved 5 - 10° C, ble fortynnet med 10 ml isvann og så mye toluen at det ved ytterligere tilsetning av vann ble dannet to faser. Den organiske fase ble vasket flere ganger med vann, ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble det 7,5 g urent produkt.
Det urene produkt ble løst i 50 ml tørr ether og tilsatt en mettet løsning av 7,8 g D,L-vinsyre i ethanol. Ved ytterligere tilsetning av ether ble tartratet utfelt, som ble filtrert fra og omkrystallisert fra ethanol.
Det ble erholdt 9 g l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-N-methylaminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzo-diazepintartrat x 0,4 mol ethanol med sm.p. 110 - 125° C. Eksempel 10 l- methyl- 2-[( thiofen- 2- carbonyl)- N- n- propylaminomethyl]- 5-fenyl- lH- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin 10 g av det ifølge eksempel la erholdte produkt ved cyklisering av N^-benzoyl-N2-methyl-N2-fenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan med fosforoxyklorid, ble oppvarmet med 100 ml n-propylamin i 24 timer i autoklaven ved 80° C. Etter avkjøling ble overskudd amin destillert fra. Residuet ble tatt opp i vann og etter tilsetning av 50 ml fortynnet
natronlut (20 %) ble dette ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble vasket med mettet koksaltløsning,
tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble det erholdt 8 g l-methyl-2-propylamino-methyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin som et oljeaktig residuum.
Residuet ble løst i 150 ml methylenklorid under tilsetning av 2,6 g triethylamin, og under omrøring og av-kjøling med is tilsatt en løsning av 3,8 g thiofen-2-car-boxylsyreklorid i 20 ml methylenklorid ble tilsatt. Reak-sjonsløsningen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og ble deretter vasket med vann, natriumcarbonatløsning (10 %) og mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering ble løsningsmidlet destillert fra. Residuet (9 g) ble i ethanol tilsatt 2 mol racemisk vinsyre og krystallisert fra ethanol/ether.
Det ble erholdt 7 g base som krystalliserte med 1,6 mol vinsyre og 0,5 mol H20. Sm.p. 108 - 118° C (spaltning) .
Tilsvarende eksempel 1-10 ble følgende forbindelser fremstilt: l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-derivat av generell formel I, hvori substituentene i ringene A, B og R^ har følgende betyd- l-methyl-2-[(thiofen-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH 2,3-dinydro-l,4-benzodiazepin-derivater av generell formel I, hvori substituentene i ringene A, B og R4 har følgende betyd- l-methyl-2-[(furan-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-derivater av generell formel I hvori substituentene i ringene A, B og R4 har følgende betyd- l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-fenyl-lH-2 3-dihydro-lf4-be„Zodiazepi„-derivater av generell formel i' hvon substituentene i ringene A, B og R har følgende bétyd-ninaer: -2-(R2-carbonyl-R2-aminomethyl)-5-B-1H-2,3-dihydro-l,4-"benzodiazepin-derivater av generell formel I hvori substituentene i ringene A, B og R^, R^, R., og R^ Y\ ar følgende betydninger : l-methyl-2- [(55~2-carbonyl)-aminomethyl] -5-fenyl-lH-2,3-di-hydro-l ,4-benzodiazepin-derivater av generell formel I, hvori substituentene i ringene A, B og R,, har følgende betydninger: l-methyl-2-(R^-aminomethyl)-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-derivater av generell formel I, hvori substituentene i ringene A, B og R^ har følgende betydninger:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiaze-
    piner av generell formel I
    hvori betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe,
    R2 er et hydrogenatom eller en C^-C-^-alkyl- eller C2~C3~
    alkenylgruppe, R^ er en gruppe av formelen
    hvori R er et hydrogenatom eller C^-C^-alkyl, R^ er et
    hydrogenatom, et halogenatom, -i særdeleshet klor- eller bromatom, O^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoxy eller nitro og R4' er hydrogen eller C-^-C^-alkyl, ringen A er usubstituert eller substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^-C^-alkylthio, C^-C^-alkoxy, C-^-C^-alkyl, hydroxy, nitro og trifluormethyl, eller A er en fenylrest,
    i hvilken to C-naboatomer er forbundet gjennom en methylen-dioxy- eller ethylendioxygruppe, og fenylringen B er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, halogen og trifluormethyl,
    såvel som deres optiske isomerer og syreaddisjonssalter av forbindelsene av generell formel I, karakterisert ved at et amin av formel II
    hvori A, B, R-^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller deres syreaddisjonssalter, på i og for seg kjent måte omsettes med en carboxylsyre eller et reaktivt carboxyl-syrederivat av generell formel III
    hvori R^ har den ovenfor angitte betydning og Y betegner hydroxy, halogen, en lavmolekylær alkoxygruppe eller 0-CO-Z, hvori Z betegner R^ eller en lavmolekylær alkoxygruppe, i et inert løsningsmiddel ved temperaturer mellom -3 0° C og det anvendte løsningsmiddels kokepunkt, ved normaltrykk eller ved forhøyet trykk, under dannelse av en forbindelse av generell formel I hvori A, B, R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt, og at en forbindelse hvori R^ betegner hydrogen, eventuelt overføres i en forbindelse hvori R2 betegner lavmolekylær alkyl, at det i ringen A på i og for seg kjent måte eventuelt innføres klor, brom eller nitro, eventuelt at den racemiske blanding spaltes i optiske isomerer, og eventuelt at den dannede base overføres i et syreaddisjons-salt eller at den frie base isoleres fra syreaddisjonssaltet.
NO803935A 1979-12-24 1980-12-23 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. NO154883C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792952279 DE2952279A1 (de) 1979-12-24 1979-12-24 Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO803935L NO803935L (no) 1981-06-25
NO154883B true NO154883B (no) 1986-09-29
NO154883C NO154883C (no) 1987-01-07

Family

ID=6089628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803935A NO154883C (no) 1979-12-24 1980-12-23 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4325957A (no)
EP (1) EP0031080B1 (no)
JP (1) JPS5699477A (no)
AU (1) AU542701B2 (no)
CA (1) CA1169425A (no)
DD (2) DD200274A5 (no)
DE (3) DE2952279A1 (no)
DK (1) DK548080A (no)
ES (2) ES8201143A1 (no)
FI (1) FI68050C (no)
GR (1) GR73080B (no)
HU (1) HU185398B (no)
IE (1) IE50580B1 (no)
IL (1) IL61692A (no)
NO (1) NO154883C (no)
NZ (1) NZ195872A (no)
PH (1) PH17189A (no)
PT (2) PT72278B (no)
SU (1) SU1253430A3 (no)
YU (1) YU324780A (no)
ZA (1) ZA807704B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3021107A1 (de) * 1980-06-04 1981-12-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3048264A1 (de) * 1980-12-20 1982-09-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3124013A1 (de) * 1981-06-19 1982-12-30 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3151597A1 (de) * 1981-12-28 1983-07-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4684646A (en) * 1984-06-26 1987-08-04 Merck & Co., Inc. 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists
EP0170024A3 (en) * 1984-06-26 1990-01-31 Merck & Co. Inc. Use of 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives for the production of pharmaceutical compositions and process for the preparation for pharmaceutical compositions
US4724237A (en) * 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
JPH01314666A (ja) * 1988-06-15 1989-12-19 Kayaba Ind Co Ltd パワーステアリング装置の操舵力制御装置
GB8823041D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
GB8823042D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
US5380721A (en) * 1990-09-10 1995-01-10 Sterling Winthrop Inc. Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
JPH0546660U (ja) * 1991-12-03 1993-06-22 カヤバ工業株式会社 パワーステアリング装置
US6818607B1 (en) 1999-08-27 2004-11-16 Procter & Gamble Company Bleach boosting components, compositions and laundry methods
AU6800600A (en) * 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Bleach boosting components, compositions and laundry methods
US6903060B1 (en) 1999-08-27 2005-06-07 Procter & Gamble Company Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same
US7109156B1 (en) 1999-08-27 2006-09-19 Procter & Gamble Company Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
US6825160B1 (en) 1999-08-27 2004-11-30 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing cationic formulation components
JP2003508587A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 安定性増強配合成分、これを用いた組成物および洗濯方法
US6821935B1 (en) 1999-08-27 2004-11-23 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components
AU7072200A (en) * 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Fast-acting formulation components, compositions and laundry methods employing same
US7557076B2 (en) * 2002-06-06 2009-07-07 The Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility
US7169744B2 (en) 2002-06-06 2007-01-30 Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced solubility
US20050113246A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 The Procter & Gamble Company Process of producing an organic catalyst
AR051659A1 (es) * 2005-06-17 2007-01-31 Procter & Gamble Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada
KR100877824B1 (ko) 2005-11-11 2009-01-12 한국생명공학연구원 Ｅ2ｅｐｆ ｕｃｐ-ｖｈｌ 상호작용 및 그 용도
CN113149914A (zh) * 2021-01-15 2021-07-23 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681340A (en) * 1968-02-12 1972-08-01 Herman Robert Rodriguez 1,3-benzodiazepines
US3738999A (en) * 1970-05-28 1973-06-12 Squibb & Sons Inc 2,3,4,5-tetrahydro-2-phenyl-1,4-benzothiazepine, hydrochloride
DE2353187A1 (de) * 1973-05-02 1974-11-14 Kali Chemie Ag Neue benzodiazepinderivate
DE2353160C2 (de) * 1973-05-02 1986-07-17 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3925358A (en) * 1973-07-27 1975-12-09 Hoffmann La Roche 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines
US3947475A (en) * 1975-04-28 1976-03-30 Stauffer Chemical Company 5-Furoyl-2,2,4-trimethyl-1,4-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine as an anti-inflammatory agent
US4087421A (en) * 1976-04-19 1978-05-02 American Cyanamid Company Substituted benzodiazepines and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
SU1253430A3 (ru) 1986-08-23
DD200274A5 (de) 1983-04-06
DK548080A (da) 1981-07-23
EP0031080A1 (de) 1981-07-01
ZA807704B (en) 1981-11-25
EP0031080B1 (de) 1983-09-21
IE802531L (en) 1981-06-24
FI68050C (fi) 1985-07-10
JPS6332072B2 (no) 1988-06-28
JPS5699477A (en) 1981-08-10
ES498072A0 (es) 1981-12-01
DD155988A5 (de) 1982-07-21
YU324780A (en) 1983-12-31
FI803988L (fi) 1981-06-25
NO154883C (no) 1987-01-07
PT72279A (en) 1981-01-01
GR73080B (no) 1984-01-31
PT72278B (en) 1981-11-06
US4382030A (en) 1983-05-03
US4325957A (en) 1982-04-20
ES8201142A1 (es) 1981-12-01
PH17189A (en) 1984-06-14
AU6566480A (en) 1981-07-02
AU542701B2 (en) 1985-03-07
DE2952279A1 (de) 1981-06-25
ES8201143A1 (es) 1981-12-01
PT72278A (en) 1981-01-01
NO803935L (no) 1981-06-25
DE3070798D1 (en) 1985-07-25
NZ195872A (en) 1983-06-17
IL61692A0 (en) 1981-01-30
IE50580B1 (en) 1986-05-14
DE3064983D1 (en) 1983-10-27
CA1169425A (en) 1984-06-19
IL61692A (en) 1984-08-31
PT72279B (en) 1981-11-06
ES498071A0 (es) 1981-12-01
FI68050B (fi) 1985-03-29
HU185398B (en) 1985-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
DE2614406C2 (no)
EP0612731A1 (de) Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
HU191161B (en) Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts
DD143906A5 (de) Trianzin-derivate
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
US4791132A (en) Phenyl, Pyrrolidin-2-yl substituted pyrroles having antipsychotic properties
EP0180834B1 (de) 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0170861B1 (de) 3-Aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2118315C3 (de) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2817661A1 (de) Neue isoindolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
NO157376B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylacylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
DE2233682A1 (de) 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
EP0072029B1 (de) Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5114944A (en) 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects
DE3124013A1 (de) 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3595874A (en) 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols
EP0084155B1 (de) (1,2)-anellierte 1,4-Benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SU1473710A3 (ru) Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
IL32604A (en) 5-Aryl Compounds-H1-1,5-Benzodiazepine-2,4-Discussion and Preparation