FI68050B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI68050B FI68050B FI803988A FI803988A FI68050B FI 68050 B FI68050 B FI 68050B FI 803988 A FI803988 A FI 803988A FI 803988 A FI803988 A FI 803988A FI 68050 B FI68050 B FI 68050B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- phenyl
- methyl
- benzodiazepine
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
68050
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten 1,4-bentsodiatseoiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi, sekä niiden valmistuksessa käytettyihin välituotteisiin.
DE-patenttijulkaisussa 2.353.187 on kuvattu mm. 2-asyyli-aminometyyli-l,4-bentsodiatsepiineja, joissa asyyliryhmänä on pienimolekyylinen alkanoyyli. Nämä yhdisteet ovat kouristuksia ehkäiseviä.
Keksinnön tarkoituksena on ollut kehittää uusia 2-asyyli-aminometyyli-l,4-bentsodiatsepiineja, joilla on entisistä poikkeava vaikutusprofiili. Yllättäen tällöin havaittiin, että keksinnön mukaisilla 2-asyyliaminometyyli-l,4-bentso-diatsepiineilla on psykofarmakologisten, diureettisten ja pulssia tahdistavien ominaisuuksien lisäksi ennen kaikkea kipuja lieventäviä ominaisuuksia vähäisin toksisin sivuvaikutuksin.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan yleisen kaavan I
I2 ?1 CH2-M-C-R3 ό mukaisia 2-asyyliaminometyyli-lH-2, 3-dihydro-l,4-bentso-diatsepiineja, jossa kaavassa R^ on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai alkenyyliryhmä tai syklopropyylimetyyli ryhmä, R2 on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai alkenyyliryhmä, R3 voi olla kaavojen
R
mukainen ryhmä, jossa R on vetyatomi tai C^-C3~alkyvli, R4 on vetyatomi, halogeeniatorni, erityisesti kloori- tai 2 68050 bromiatomi, alempi alkyyli, alempi alkoksi- tai nitroryhmä ja ' on vety tai -C^-alkyyli , A ja B ovat toisistaan riippumatta substituoimattomia tai substituoitu 1...3:11a seuraavan luettelon mukaisella substi-5 tuentilla: halogeeni, alempi alkyylitio--, alempi alkoksi-, alempi alkyyli-, hydroksi-, nitro- ja trifluorimetyyliryhmä, tai A ja B ovat fenyylijohdannaisia, joissa kaksi vierekkäistä hiiliatomia on sidottu toisiinsa metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmillä, sekä niiden optiset isomeerit ja 10 yleistä kaavaa I olevien yhdisteiden happoadditiosuolat.
ja R^ alkyyli- ja alkenyyliryhminä tulevat kysymykseen pienimolekyyliset ryhmät, jotka sisältävät korkeintaan neljä hiiliatomia ja jotka voivat olla joko suoraketjuisia tai haarautuneita, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, 15 isopropyyli-, n-butyyli-, 1-metyylipropyyli-, 2-metyylipro- pyyli-, tert.-butyyli-, allyyli-, 2-butenyyli tai 3-butenyyli-ryhmä.
R^rnä tulevat kysymykseen vety tai yllä mainitut alemmat 1..4 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät. Alemmassa alkoksi-20 ryhmässä voi alkyyliosassa olla 1 ...4 hiiliatomia ja se voi olla joko suoraketjuinen tai haaratunut.
Fenyylirenkaisiin A ja/tai B substituoiduilla alkyyIlosilla, jotka voivat olla alkyyli-, alkyylitio- tai alkoksiryhmä, on samoin edellä mainittu merkitys. Varsinkin fenyylirenkaiden 25 di- ja trisubstituutiossa ovat metyyli- ja etyyliryhmät etusijalla. Halogeeniatomina tulevat kysymykseen fluori-, kloori- ja bromiatomit. Monosubstituutiossa ovat etusijalla alkyylitio-, nitro- ja trifluorimetyyliryhmät, mono- ja di-substituutiossa ovat etusijalla halogeenit ja/tai alkyyli-30 ja/tai alkoksi- tai hydroksiryhmät. Alempi alkoksiryhmä, erityisesti metoksiryhmä, on sopiva myös trisubstituutiossa.
Keksinnön aiheena on menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Uusia yhdisteitä saadaan siten, 3 68050
että sinänsä tunnetulla tavalla kaavan II
R. CH0-NH-R0
—iH
1*11 ?h2 (II)
C=N
0 mukainen amiini, jossa Ailia, Billä, Reillä ia R.illa on edellä mainitut merkitykset, tai sen happoadditiosuola saatetaan reagoimaan karbonihapon tai sen reaktiivisen,
5 kaavan III
0
R, - C CL III
mukaisen karbonihappojohdannaisen kanssa, jossa Railia on yllä mainittu merkitys ja Y on hydroksi-, halogeeni tai alempi alkoksiryhmä tai 0-C0-Z, jossa Z merkitsee R^ia tai alempaa alkoksiryhmää, inertissä liuottimessa -30 °C ...
10 liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, normaa lissa tai korotetussa paineessa, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Ailia, Billä, R1illä ja Railia on yllä mainitut merkitykset, jolloin R£:n ollessa vety, se mahdollisesti korvataan alemmalla alkyylillä, 15 renkaaseen A liitetään tunnetulla tavalla mahdollisesti kloori, bromi tai nitroryhmä, mahdollisesti erotetaan rasee-miset seokset optisiksi isomeereikseen, muutetaan muodostunut emäs happoadditiosuolaksi tai happoadditicsuolasta eristetään vapaa emäs.
20 Käytettäessä karbonihappohalogenidia tai karbomhappoanhydri- diä tapahtuu reaktio happoa sitovan reagenssin läsnäollessa, kuten esim. kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, kalium-hydroksidin, trietyyliamiinin, tripropyyliamiinin, tributyyli-amiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Erittäin sopivia ovat 25 myös yhdisteet kuten 4-dimetyyliaminopyridiini tai ^-pyrroli- dinopyridiini. Ylimäärin lisättynä voivat tertiääriset , 68050 amiinit toimia lisäksi inerttinä liuottimena, mutta siihen sopivat myös esim. metyleenikloridi, kloroformi, asetoni, metyyli-isobutyyliketoni, tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai myös klooribentseeni.
5 Käytettäessä kaavan III mukaista yhdistettä, jossa Y:llä on alemman alkoksiryhmän merkitys, suoritetaan tarkoituksenmukaisesti reaktio suljetussa astiassa, jolloin myös ylimäärä lisättyä esteriä voi toimia liuottimena. Reaktio voidaan suorittaa katalysoimalla metallialkoholaatin avulla, 10 esim. lisäämällä alumiini-isopropylaattia.
Käytettäessä kaavan III mukaista yhdistettä, jossa Y merkitsee halogeenia, soveltuvat siihen erityisesti sellaiset yhdisteet, joissa Y on kloori.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan saada aikaan 15 myös siten, että yleisen kaavan II mukaista yhdistettä, jossa A:lla, B:llä, Reillä ja R2:lla ovat yllä annetut merkitykset, lisätään inerttiin liuottimeen, -30 °C ... lisätyn liuottimen kiehumispiste välisissä lämpötiloissa, yhdessä karbonihapon kanssa, joka on yleisen kaavan IV
0
R, - C ^ IV
20 mukainen, jossa kaavassa Railia on yllä mainittu merkitys, yhdessä sopivan sitojareagenssin kanssa, kuten esim. disyklo-heksyylikarbodi-imidi, karbonyylidi-imidatsoli tai senkaltaiset. Vaihtoehtoisesti suoritetaan reaktio lämpötiloissa -30°...+30 °C liuottimissa, kuten metyleenikloridi, klorofor-25 mi, bentseeni tai tolueeni. Täten saatuja yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety, voidaan tunnetulla tavalla muuttaa vastaaviksi N-alkyyliyhdisteiksi jälkikäteen tapahtuvalla alkyloinnilla. Tämä voi tapahtua esim. siten, että käytettäessä sopivaa inerttiä liuotinta yleisen kaavan 30 I mukaisessa yhdisteessä , joka on vety, korvataan metallil- 6 68050 la käyttämällä metallcintireagenssia ja edelleen tämä metal-loitu yhdiste alkyloidaan alkyylihalogenidilla, alkyylisul-faatilla tai alkyylisulfonihappoesterillä.
Metallointireaktio, kuten alkylointikin, voidaan suorittaa 5 lämpötilavälillä -80 °C... käytetyn liuottimen liehumispiste.
Metallointireagenssiksi soveltuvat esim, natriumhydridi, litiumbutyyli- litiumfenyyli, natriumamidi, litiumdi-iso-propyyliamidi, mutta myös natriumalkoksidi ja tallium-I-alkoksidi. Inerttejä liuottimia ovat, riippuen käytetystä 10 metallointireagenssista, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, tolueeni, dimetyyliformamidi, dimetyyli-sulfoksidi, mutta myös metallialkoksideille vastaavat alkoholit, siis metoksidille metanoli ja etoksidille etanoli.
Keksinnön mukaiset yleisen kaavan I kaltaiset yhdisteet saa-15 daan synteesissä rasemaatteinaan. Keksinnön suojaan kuuluvat esitetyllä valmistusmenetelmällä saatavat raseemiset seokset sekä optisesti aktiiviset muodot. Optisesti aktiiviset yhdisteet voidaan erottaa yleisen kaavan I mukaisista raseemisista seoksista tunnetulla tavalla sopivalla, optisesti aktiivisella 20 hapolla, kuten esim. viinihapolla, Ο,Ο'-dibentsoyyliviini- hapolla, mantelihapolla, di-0-isopropylidiini-2-okso-L-gu]oni-hapolla, ja saatujen suolojen fraktioivalla kiteyttämisellä optisesti aktiivisiin muotoihin. (S.H. Willen, A. Collet, J. Jacques, Tetrahedron 3_3 (1 977) 2725-2736 ). Näistä suoloista 25 voidaan saada vapaat emäkset ja nämä voidaan muuttaa toivotun kaltaiseksi, farmakologisesti sopivaksi suolaksi. Uudelleen-kiteyttämällä liuottimesta, kuten alemmista alkoholeista ja/ tai eetteristä, voidaan puhdistaa raseemiset seokset ja niiden optisesti aktiiviset isomeerit, kuten myös niiden happoadditio-30 suolat.
Optisesti aktiivisten yhdisteiden erottaminen voi tapahtua myös jonkin sopivan välivaiheen jälkeen.
Yleisen kaavan II mukaisen, lähtöaineena käytetyn ?-amino- 6 68050 metyyli-1 H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiinin valmistus voi tapahtua tunnetulla tavalla menetelmän mukaisesti, joka on esitetty DE-patenttijulkaisussa 2.221.558. Sen mukaisesti ovat lähtöaineina kaavan II mukaisille yhdisteille 5 1-asyyli-2-hydroksi-1,3-diaminopropaanit, joiden valmistus on esitetty DE-patenttijulkaisussa 2.221.558; 2.314.993; 2.720.915 ja 2.720.968.
Siten voidaan muuttaa yleisen kaavan V
OH )—·\ V
H2N-CH2-CH-CH2-N -\k) R1
mukainen 2-hydroksi-1,3-diaminopropaani, jossa R^:llä ja 10 A:11a ovat yllä annetut merkitykset, sopivalla tavalla substituoidulla bentsoyylikloridilla yleisen kaavan VI
/T~\ *1ΛΛ vi B ^/-CO-NH-CH2-CH-CH2-N- \ /
OH
mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A:lla ja B:llä ja Ritilä ovat yllä annetut merkitykset.
Yleisen kaavan V mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa 15 M. Chadwick et ai. (J. Med. Chem. 9^ (1 965) 374 ) esittämällä tavalla.
Yleisen kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety, voidaan tässä vaiheessa muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla jälkikäteen tapahtuvalla alkyloinnilla vastaaviksi N-alkyyli-20 johdannaisiksi. Tämä tapahtuu esimerkiksi kirjallisuudesta tunnettujen, pelkistävään karbonyyliaminointiin perustuvien menetelmien mukaan, kuten Leuckart-Wallach- tai Eschweiler-Clarke-reaktion mukaan (H. Krauch, W. Kunz, Reaktionen der 7 68050
Organischen Chemie (1976) sivut 126 ja 131) tai alkyloimal-la dialkyylisulfaateilla (Houben-Weyl XI/1 (1957) sivulta 207 eteenpäin). Yleisen kaavan VI mukaiset, edellä esitetyllä tavalla saadut yhdisteet voidaan nyt sinänsä tunnetul-5 la tavalla, kuten jo DE-patenttijulkaisuissa 2.221.558; 2.31M-.993 ja 2.520.937 on esitetty, syklisoida reaktiolla fosforioksihalogenidien, lähinnä fosforioksikloridin, kanssa. Siksi käsitellään yleisen kaavan VI mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat tarkoituksenmukaisesti, kuten DE-10 patenttijulkaisussa 2.520.937 on kuvattu, syklisointiaineel-
la lämpötilavälillä 100...150 °C ja eristetään tällöin yleisten kaavojen VII ja VIII
R1 ^ CH2-X r1 N-CH _ Λ _ (JY Y YY tx -= N __ M>H2
0VII | VIII
ό mukaisten molempien isomeeristen yhdisteiden seos, jolloin A:lla ja B:llä ja Reillä on yllä annetut merkitykset ja X 15 on halogeeni, lähinnä kloori.
Molemmat isomeeriset yhdisteet VII ja VIII esiintyvät reak-tioseoksessa vaihtelevissa määräsuhteissa VIIrsta VIII:aan riippuen fenyylirenkaissa A ja B olevien substituenttien laadusta sekä niiden sijainneista. Tällä ei kuitenkaan ole 20 merkitystä tämän seoksen seuraavien reaktioiden kannalta, jolloin molemmat isomeerit muutetaan samassa reaktiossa yleisen kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, jolloin A:11a, B:llä, Reillä ja R2:lla on yllä annetut merkitykset (Mil-kowski et ai. Eur. J. Chem. 6_ (1 976 ) 501 -507 ). Isomeeri- 25 seoksen pitkällinen erottaminen tai analyysi ei siten ole tarpeellinen.
Niin voidaan muuttaa yleisten kaavojen VII ja VIII mukaisten yhdisteiden yllä esitetyin menetelmin saadut isomeeriseokset 8 68050 sivutuotteiden karkean poistamisen jälkeen, kuitenkaan erottamatta yksittäiskomponentteja, kuten DE-patenttijulkaisussa 2.353.187 on kuvattu kaavan VII tyyppisille yhdisteille, alkalimetalli-imidillä, lähinnä kaliumftaali-imidillä,
5 yleisen kaavan IX
/ch-,jCO
^ N--CH q
| IX
ό mukaiseksi 2-ftaali-imidoyhdisteiksi, joissa A:lla, B:llä ja Reillä on yllä annetut merkitykset, ja yleisen kaavan IX mukaiset, näin saadut yhdisteet, voidaan pilkkoa sinänsä tunnetulla tavalla hydratsiinihydraatilla tai laimealla 10 suolahapolla suoraan tai edeltävän puhdistuksen jälkeen yleisen kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, jolloin Ailia ja Billä ja Reillä on yllä annetut merkitykset ja R2 on vety (H.
Krauch, W. Kunz, Reaktionen der Organischen Chemie (1976) sivu 638). Yleisen kaavan IX mukaisten 2-ftaali-imidoyhdis-15 teiden valmistukseen käytetään sopivaa liuotinta kuten metano-lia, etanolia, isopropanolia, dioksaania, dimetyyliformamidia lisäämällä tai lisäämättä kaliumjodidia katalysaattoriksi sekä käyttäen lämpötiloja 50...130 °C:een. Pilkkomisreaktioissa, joissa yleisen kaavan IX mukaiset yhdisteet muutetaan yleisen 20 kaavan II, jossa R2 on vety, mukaisiksi yhdisteiksi, käytetään lähinnä alkoholeja kuten metanolia, etanolia, isopropanolia, t-butanolia tai vettä ja käytetään lämpötiloja 20°... 120 °C, kuitenkin tarkoituksenmukaisesti käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaa.
25 Yleisten kaavojen VII ja VIII mukainen isomeeriseos voidaan muuttaa yleisen kaavan II, jossa R2 voi vedyn lisäksi vastata jotain muuta kuten yllä on esitetty, mukaisiksi yhdisteiksi myös siten, että mainittu seos saatetaan reagoimaan, kuten 68050 9 DE-patenttijulkaisussa 2.221.558 on esitetty tyyppiä VII oleville yhdisteille, 1*2 :n ollessa vety, ammoniakin kanssa tai, kun R2 ei ole vety, sopivien primääristen amiinien, kuten esimerkiksi metyyliamiinin, etyyliamiinin, propyyli-5 amiinin, butyyliamiinin, allyyliamiinin, syklopropyyli-metyyliamiinin kanssa liuottimessa tai ilman liuotinta, normaalipaineessa tai kohotetussa paineessa, lämpötiloissa 20...150 °C. Tarkoituksenmukaisesti voi tällaisissa reaktioissa ylimäärä amiinia toimia liuottimena, mutta voidaan 10 käyttää myös inerttiä liuotinta kuten vettä, metanolia, etanolia, isopropanolia, t-butanolia, dioksaania, bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä.
Tämän menetelmän eräs muunnos perustuu siihen, että ammoniakin tai primääristen amiinien sijasta annetaan niiden alka-15 limetallisuolojen reagoida yleisten kaavojen VII ja VIII
mukaisten yhdisteiden isomeeriseoksen kanssa. Metallina tulevat ennen kaikkea kysymykseen litium ja natrium, inerttinä liuottimena toimivat tarkoituksenmukaisesti ylimäärä ammoniakkia tai vastaavat primäärit amiinit, mutta voidaan käyttää 20 myös inerttiä liuotinta kuten tetrahydrofuraania, dioksaania, bentseeniä ja tolueenia. Alkalimetallisuolat voidaan tuottaa in situ tai lisätä kiinteässä muodossa, reaktioissa käytettävät lämpötilat ovat välillä -50 °C...+150 °C.
Uudessa menetelmämahdollisuudessa keksinnön mukaan valmistet-25 tavien kaavan I kaltaisten yhdisteiden, jossa A:lla, B:llä,
Reillä ja R2:lla on yllä mainitut merkitykset, valmistamiseksi valmistetaan yleisen kaavan X
N
.N-EH
nY \ x mukainen, jossa A:lla ja B:llä ja R^llä on yllä mainitux • · « ίο 680 50 merkitykset, 2-atsidometyyli-1,4-bentsodiatsepiini, antamalla yleisten kaavojen VII ja/tai VIII mukaisten yhdisteiden reagoida alkalimetalliatsidin, erityisesti natrium- tai kaliumatsidin, kanssa inertissä liuottimessa lämpötiloissa 5 -30°...+150 °C.
Nämä yhdisteet voidaan eristää emästensä tai happoadditio-suolojensa muodossa, mutta ne voidaan myös, liuottimen poistamisen jälkeen, erottamatta reaktioseoksesta, saattaa reagoimaan edelleen. Kaavan X mukaisen atsidin valmistuk-10 sessa ovat sopivia liuottimia esimerkiksi metyleenikloridi,
kloroformi, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosfotriamidi, metanoli, etanoli, t-butanoli, asetoni ja metyyli-isobutyyiiketoni. Yleisen kaavan X mukaiset yhdisteet ovat uusia aineita ja 15 arvokkaita sivutuotteita käytettäväksi yleisen kaavan I
mukaisten yhdisteiden valmistamiseen. Toisaalta niillä itsel-läänkin on arvokkaita farmakologisia vaikutuksia. Tämän vuoksi ovat yleisen kaavan X mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmät myös keksinnön kohteena. Keksinnön mukaisesti 20 valmistettujen yhdisteiden psykofarmakologiset vaikutukset osoitettiin käyttämällä Panlabs Inc. Standard-Screening-testiä, jossa vertailuaineina olivat meprobramat ja klordi-azepoxid. Samoin todettiin keuhkoputkea laajentavia vaikutuksia marsujen keuhkoissa vertaamalla aminofylliiniin ja 25 tahdistavaa vaikutusta kloroformilla indusoituun rytmihäiri öön hiirien sydämissä vertaamalla kinidiiniin (chinidin).
Farmakologiset testit antoivat hyviä tuloksia annosalueel.la 0,5...100 mg/kg ja soveltuvat siten käytettäväksi rauhoittavina, keuhkoputkeen vaikuttavana ja sydämen rytmiä tasaavana 30 lääkkeenä.
Näiden yhdisteiden sinänsä tunnetulla tavalla yhdistetyllä pilkkomisreaktiolla hydratsiinihydraatilla/Raney-nikkelillä emäksisessä katalyytissa tai propaaniditiolilla saadaan yleisen kaavan II, jossa on vety, mukainen 2-aminometyyli-1,4-35 bentsodiatsepiini. Pelkistys hydratsiinilla tapahtuu tarkoi tuksenmukaisesti alkoholeissa kuten metanolissa, etanolissa :' ' ιι 68050 lisäämällä tertiäärisiä amiineja kuten trietyyliamiinia huoneenlämpötilassa. Pelkistettäessä propaaniditiolilla toimivat liuottimena metanoli, etanoli, dimetyyliformami- di tai pyridiini/vesi.
5 Yllä kuvatulla tavalla voidaan 2-aminometyyliyhdisteet muuttaa yleisen kaavan I mukaisiksi halutuiksi 2-asyyliamino-metyyli-1,k-bentsodiatsepiineiksi.
Tässä kohdin täytyy nimenomaisesti painottaa, että yllä mainituissa reaktioissa yleisten kaavojen II, IX ja X mukaisten 10 yhdisteiden valmistamiseksi voidaan käyttää tarkoituksenmukaisesti yhdisteiden VII ja VIII isomeeriseosta, kuitenkin ammattimiehelle on selvää, että .isomeeriseoksesta voidaan erottaa yksittäiskomponentit ja nämä sitten erikseen yllä annetuissa reaktioissa voidaan muuttaa yleisten kaavojen II, 15 IX ja X mukaisiksi yhdisteiksi.
1 ,^-bentsodiatsepiinisysteemin fenyylirenkaassa A jälkeenpäin tapahtuva substituutio on mahdollinen sinänsä tunnetulla tavalla halogeenilla tai nitroryhmällä, kuten DE-patentti-julkaisussa 2.221.558 on kuvattu. Tarkoituksenmukaisesti 20 ovat sellaiseen substituutioon sopivia tuotteita yleisten kaavojen I, VII, IX ja X mukaiset yhdisteet. Halogenointi-aineina voivat toimia esimerkiksi N-kloorisukkiniini-imidi tai N-bromisukkiniini-imidi. Nitroryhmän luovuttajina voidaan käyttää tavanomaisia nitrausreagensseja esim. KNO^ia 25 rikkihapossa tai kupari-II-nitraatti-dihydraattia asetanhyd-ridissä.
Lähtöaineina käytettyjä, yleisen kaavan II, jossa A:lla ja B:llä on yllä annetut merkitykset poikkeuksena alkyylioksi ja alkyylitio ja on vety, mukaisia yhdisteitä voidaan 30 saada myös siten, että yleisen kaavan II, jossa on alkyyli, erikoisesti metyyli, mukaisista yhdisteistä, poistetaan alkyyliryhmä jodivetyhapolla. Reaktio suoritetaan konsentroidussa jodivetyhapossa lämpötilavälillä 50°...100 °C.
- : Keksinnön mukaisilla valmistusmenetelmillä saadut, yleisen 12 68050 kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää joko vapaina emäksinä tai muuttaa toivottaessa yleisesti tunnetulla tavalla epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla additio-suolakseen. Tällöin sekoitetaan esimerkiksi yleisen kaavan 5 I mukaisen yhdisteen liuos sopivassa liuottimessa suolakompo- nentiksi toivotun hapon kanssa. Ensisijaisesti valitaan reaktioon liuottimeksi orgaaninen liuotin, johon syntyvä suola on liukenematon,jolloin se voidaan erottaa suodattamalla. Sellaisia liuottimia ovat esimerkiksi etanoli, iso-10 propanoli, eetteri, asetoni, etyyliasetaatti, asetoni-eetteri, asetoni-etanoli, etanoli-eetteri.
Kirjallisuudesta on tunnettua, että 2-substituoiduilla 1,4-bentsodiatsepiineilla on alhainen toksisuus ja niillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti vaikutta-15 vat nämä kuvatut yhdisteet keskushermojärjestelmään ominaisella tavalla (DE-patenttijulkaisut 2.520.937 ja 2.754.112).
Näiden aineiden vaikutukset ovat sellaisia, että ne ovat ennen kaikkea kipua lievittäviltä ja rauhoittavilta ominaisuuksiltaan arvokkaita lääkkeitä ko. oireiden hoidossa ihmi-20 sellä. Täten oli yllättävää, että uusilla, keksinnön mukaisin menetelmin valmistetut 2-asyyliaminometyyli-1,4-bentsodiatse-piineilla on farmakologisesti uudenlainen vaikutusprofiili, jossa psykofarmakologisten, diureettisten ja sydäntä rytmittävien vaikutusten rinnalla herättävät huomiota selväpiirteiset 25 kipua lievittävät ominaisuudet sekä pienillä jyrsijöillä ja apinoilla erilaisissa testeissä havaittu vähäinen toksisuus.
Keksinnön mukaisin menetelmin valmistettavat yhdisteet ovat hyödyllisiä kipulääkkeitä, mikä on todettavissa niiden ominaisuuksien perusteella, jotka estävät kipuaistimuksen nisäkkäil-30 lä. Tämä tutkittiin kahdella farmakologisella testimenetelmällä, hiiren polttosädetestillä ja rotan reumakiputestillä.
Farmakologisten tutkimusmenetelmien kuvaus 1. Maksimaalisen toksisen annoksen määritys -U.' •'Kolmelle 20... 25 g:n painoiselle koirashiirelle annetaan 13 68050 300 mg/kg maksimiannos tutkittavaa ainetta suun kautta ja tarkkaillaan kolmen tunnin ajan huolellisesti toksisuus-oireita. Annostusta seuraavien 24 tunnin aikana huomioidaan edelleen kaikki oireet ja kuolemantapaukset. Samoin 5 seurannaisoireet havainnoidaan ja rekisteröidään. Testattavista yhdisteistä valmistetaan vesiliukoisuuden mukaan joko vesiliuos tai suspensio käyttämättä liuotinta. Jotta testattavasta yhdisteestä saataisiin stabiili suspensio voidaan seokseen lisätä pisara Tween-80 ja homogenoida 10 seos mekaanisesti. Jos havaitaan kuolemia tai toksisia oireita, annetaan seuraaville hiirille pieneneviä annoksia, kunnes toksisia oireita ei enää esiinny. Pienin annos, jolla toksisia oireita esiintyy, on pienin toksinen annos.
2. Rotan reumakipukoe 15 Kantaa 0ΓΑ olavat, 160...180 g painoiset koirasrotat tainnutetaan 20 mg/kg i.p. pentobarbitaalinatriumilla ja niille annetaan ihonalaisesti 0,1 ml parafiiniöljyssä olevaa myco-bakterium (SI 043) suspensiota (0,6 mg mycobacteriumia/0,1 ml öljyä) vasempaan takajalkaan. 14 vrk:n kuluttua, kun 20 erityisesti oikeaan takajalkaan on syntynyt selvä sekundäärinen arthritis, tutkitaan testattavan yhdisteen vaikutuksia.
30 min. testattavan yhdisteen antamisen jälkeen suoritetaan testimittaus, jossa oikean takajalan nilkkaniveltä taivutetaan kolmesti ja lasketaan äännähdyksien määrä. Rotat, jotka 25 eivät reagoi, poistetaan. Kolme tuntia testattavan yhdisteen suun kautta tapahtuneen antamisen jälkeen uusitaan taivuttaminen. Eläimet, jotka äännähtävät vain kerran tai eivät ollenkaan äännähdä, katsotaan suojatuiksi kipuja vastaan. Annosta kohti käytetään 9...20 kpl rottaa ja ED j. ^-arvoksi (95%:n 30 luotettavuustasolla), määritetty Litchfield ja Wilcoxon menetelmän (1949) mukaan, luokitellaan annos, joka antaa suojan 50%:lie käsiteltyjä eläimiä.
3. Hiiren polttosädetesti
Menetelmä perustuu D'Amour ja Smithin esittämään työmenetel-35 mään (1941), mutta rottien sijasta käytettiin ravittuja, 16...
68050 25 g:n painoisia, koiras- ja naarashiiriä. 30 min. ennen testattavalla yhdisteellä käsittelyä laitettiin jokainen hiiri yksitellen sylinterin muotoiseen astiaan niin, etteivät ne voineet kääntyä ympäri eivätkä liikkua eteenpäin.
5 Häntä oli kourussa astian ulkopuolella. Tiettyyn kohtaan jokaisen eläimen häntää (noin 35 mm hännän juuresta) suunnattiin tunnetun vahvuisen ja lämpöisen lampun säteily-lämpö. Lämpö suunnattiin suoraan hännän alapuolelle. Aika sekunneissa, jonka hiiri tarvitsi nostaakseen hännän sätees-10 tä, mitattiin kahdesti, kerran 30 min. ja kerran 15 min ennen testattavan yhdisteen (10 mg/kg) ihonalaista antamista. Hiiret, joiden reaktioaika poikkesi enemmän kuin 25%, hylättiin. Reaktioajat mitattiin uudelleen 15 min ja 30 min käsittelyn jälkeen ja reaktioajan piteneminen enemään kuin 15 75% saman hiiren käsittelyä edeltäneiden reaktioaikojen keskiarvosta katsottiin kipua lievittäneeksi vaikutukseksi. EDC«-arvoksi (95% luotettavuustasolla) määriteltiin jokaisel-le testattavalle yhdisteelle, määritetty Litchfield ja Wil-coxon (19^9) mukaan, annos, jolla 30 min.käsittelyn jälkeen 20 mitattu reaktioaika pidentyi enemmän kuin 75% 50%:11a eläi miä ennen käsittelyä mitattuun reaktioaikaan verrattuna.
1) 1-metyyli-2-/~(tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7- 5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bantsodiatsepiini |§eskvitarta4tti/hemi-isopropylaatt-i_ 25 2) 1-metyyli-2-/~(furaani-2-karbonyyli)-aminometyyli_7- 5~fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (Hydrokloridi/semihydraatti) 3) 8-metcksi-1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-amino-metyyli /-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4'bentsodiatse- 30 piini (Hydrokloridi) 4) 8-metoksi-1-metyyli-2-/ (furaani-2-karbonyyli)-amino-metyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatse-piini 35 (Hydrokloridi) 5) 8-metoksi-1-metyyli-2-/ (tiofeeni-3-karbonyyli)-amino-metyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (hydrokloridi) \'*ϊ* 68050 1 5 6) 8-metoksi-1-metyyli-2-/”(furaani-3-karbonyyli)-amino-metyyli_7-5-fenyyli-1 H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatse-piini (Hydrokloridi) 5 7) 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-3-karbonyyli)-aminometyyli_7- 5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1, 4-bentsodiatsepiini (Hydrokloridi) 8) 1,7,8-trimetyyli-2-/-(furaani-3-karbonyyli)-amino-metyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatse- 10 piini (Hydrokloridi) .
9) 8-metoksi-1-metyyli-2-/ (5-metyylitiofeeni-2-karbo-nyyli)-aminometyyli__7-5-fenyyli-1 H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiini 15 (Hydrokloridi) 10) 1,7-dimetyyli-2-/~(tiofeeni-3-karbonyyli)-aminometyyli7- 5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (Dihydrokloridi) 11) 1,7- dimetyyli-2-/”(furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli7- 20 5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (Hydrokloridi) 12) 1-metyyli-2-/~(5-metyylitiofeeni-2-karbonyyli)-amino-metyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatse-piini 25 (Hydrokloridi: 0,4 asetoni) 13) 8-etoksi-1-metyyli-2-/”(furaani-3-karbonyyli)-amino-metyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatse-piini (Hydrokloridi: 0,5 vesi; 0,5 asetoni) 30 14) 1-metyyli-2-/~(furaani-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5- (3-metoksifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (Hydrokloridi) 15) 7-metoksi-1-metyyli-2-/ (furaani-3-karbonyyli)-amino- metyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatse-35 piini ( Seskvihydrokloridij 0,3 vesi) .... 1 if 16 68050 16) 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-3-karbonyyli)-aminometyyli_7- 5-(3-metoksifenyyli)-1H-2,3-dihydro-2,3-bentsodiatse-piini (Hydrokloridi) 5 17) 1-etyyli-2-/ (furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli_7- 5-fenyyli-1H-2, 3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (Hydrokloridi: 0,15 vesi) 18) 1-metyyli-2-/~(furaani-2-karbonyyli)-aminometyyli_7- 5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatse- 10 piini (Hydrokloridi) 19) 1-metyyli-2-/ (furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli_7- 5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatse-piini 15 (Hydrokloridi) 20) 1-metyyli-2-/~(tiofeeni-3-karbonyyli)-aminometyyli_7- 5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatse-piini (Hydrokloridi) 20 21) 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7- 5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatse-piini (Hydrokloridi) 22) 1-metyyli-2-/~(furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli_7- 25 5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,H-bentsodiatsepiini 23 ) 8-metoksi-1 -metyyli-2-/"* ( 3-metyylitiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodi-atsepiini (Hydrokloridi) 30 24) 7,8-metyleenidioksi-1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbo- nyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiini (Hydrokloridi) 25) 7,8-metyleenidioksi-1-metyyli-2-/”(furaani-2-karbonyyli)- 35 aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodi- atsepiini (Hydrokloridi) ' C1' ' 17 68050 26) 7,8-metyleenidioksi-1-metyyli-2-/ (furaani-3-karbo-nyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2 ,3-dihydro-1 ,4-bent sodiats epi ini 27) 8-metoksi-1-metyyli-2-/ (5-bromitiofeeni-2-karbonyyli)- 5 aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodi- atsepiini (Hydrokloridi) 2 8 ) 2-/-(tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli- 1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini 10 29) 8-metoksi-1-metyyli-2-nikotinoyyiiaminometyyli-5- fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiini (Dihydrokloridi: 0,4 vesi; 0,8 asetoni) 30) 8-metoksi-1-metyyli-2-pikolinoyyliaminometyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini 15 (1,8 hydrokloridi) 31) 8-metoksi-1-metyyli-2/T5-metyylifuraani-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentso-diatsepiini (Hydrokloridi) 20 32) 7,8-metyleenidioksi-1-metyyli-2-/-(5-metyylitiofeeni- 2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiini (Hydrokloridi) 33) 8-metoksi-1-metyyli-2-/-(1-metyylipyrroli-2-karbonyyli)- 25 aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodi atsepiini (Hydrokloridi) 34) 8-metoksi-1-metyyli-2-/-(furaani-3-karbonyyli)~amino-metyyl1^7-5-(4-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentso- 30 diatsepiini (Hydrokloridi) 3 5) 8-metoksi-1-metyyli-2-/-(furaani-3-karbonyyli)-amino- metyyli_7-5-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1H-2,3-dihydro- 1,4-bentsodiatsepiini 35 (Hydrokloridi) 36) 1-metyyli-2-/ (1-metyylipyrroli-2-karbonyyli)-amino- metyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini (Hydrokloridi) '' ...
18 68050 37) 8-kioori-1 -metyyli-2-/ (furaani-3-karbonyyli)-amino-metyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,Μ-bentsoaiatse-piini (Hydrokloridi) 5 38) 8-fluori-1-metyyli-2-/~(furaani-3-karbonyyli)-amino- metyyli_7-5-fenyyli-1H-2 , 3-dihydro-1,M-bentsodiatse-piini (Hydrokloridi) 39) 8-metoksi-1-metyyli-2-/ (furaani-3-karbonyyli)-amino-1Q metyyli_7-5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1 ,Μ-bentso- diatsepiini (Hydrokloridi) MO) 8-metoksi-1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-amino- metyyli_7-5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1 ,M-bentso-15 diatsepiini (Hydrokloridi) 1+1 ) 7,8-metyleenidioksi-1-metyyli-2-/~(tiofeeni-3-karbo- nyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bent sodiatsepiini 20 (Hydrokloridi) M2) 8-metoksi-1-metyyli-2-/ (furaani-3-karbonyyli)-amino- metyyli_7-5-(3-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,M-bentso- diatsepiini (Hydrokloridi) 25 M3) 8-fluori-1-metyyli-2-/ (5-metyylitiofeeni-2-karbcnyyli)- aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,M-bentsodi-atsepiini (Hydrokloridi) MM) 7,8-etyleenidioksi-1-metyyli-2-/ (furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,M-bentsodi-30 atsepiini (Hydrokloridi) M5) 1,7-dimetyyli-?-/ (furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli_7- 5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,M-bentsodiatsepiini (1,M hydrokloridi; 0,5 vesi; 0,2 etyyliasetaatti) 35 M6) 8-metoksi-1-metyyli-2-/ (5-bromitiofeeni-2-karbonyyli)- aminometyyli_7-5-(2-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,M-bentsodiatsepiini (Hydrokloridi) ψ * X ‘ ' 19 680 5 0 i+7) 8-metoksi-1 -metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-amino-metyyli_7-5-C 4-fluorifenvyli)-1H-2,3-dihydro-1,4- bentsodiatsepiini (Hydrokloridi ) 5 48) 8-metoksi~1-metyyli-2-/ (5-bromitiofeeni-2-karbonyyli)- aminometyyli_7-5-(3-fluorifenyyli)-1 H-2,3-dihydro-1 ,4-bent sodiatsep i ini 49) 8-metoksi-1 -metyyli-2-/ (5-bromitiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-(4-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4- 1 0 bentsodiatsepiini (Hydrokloridi)
Taulukossa esitetyt farmakologiset tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisin menetelmin valmistetut yhdisteet vähentävät huomattavasti nisäkkäiden ja ihmisen kipuaistimusta. Ne 15 ovat siten arvokkaita kipulääkkeitä kaikenlaisten kiputilojen hoidossa annostuksella 0,1...100 mg/kg.
Taulukko
Tappava Polttosäde- Nivelkipu- annos testi (hiiri) testi (rotta)
Yhdis- (hiiri) ihonalaisesti suun kautta te no suun kautta EDcn mg/kg EDcn mg/kg __mg/kg_^^_ 1 > 300 2,8 13 2 > 300 2,8 32 3 > 200 S,3 20 4 > 200 7,0 21 5 >200 2,4 15 6 >50 2,8 9 7 >200 0,22 19 8 > 200 8,0 14 9 > 200 5,6 14 10 > 300 3,2 32 11 > 300 1,2 30 12 > 300 2,8 10 13 > 200 6,0 15 14 >300 1,6 32 15 >300 8,5 32 16 > 300 0,5 32 20 6 8050
Tappava Polttosäde- Nivelkipu- annos testi (hiiri) testi (rotta) y, (hiiri) ihonalaisesti suun kautta suun kautta EDrn mg/kg ED n mg/kg te no_mg/kg____ 17 > 200 2,6 22 18 > 300 4,1 18 19 >300 0,56 13 20 > 300 1,1 18 21 > 300 6,2 1 3 22 0,44 18 23 7,2 25 24 3,8 10 25 < 5,6 < 32 26 2,0 <5,6 27 > 5,6 < 32 28 4,2 > 32 29 4,0 30 30 7,0 > 32 31 4,4 30 32 5,6 >18 33 1,0 <18 34 2 ,1 5,6 35 1,0 <18 36 2 , 1 <18 37 1,2 <18 38 0,32 < 18 39 0,7 <10 40 1,2 <18 41 2,1 5,6 42 5,6 <18 43 5,6 < 18 44 >5,6 <18 45 3,8 < 18 46 5,6 <18 47 3,2 < 18 48 >5,6 <18 49 > 5,6 < 18 21 680 5 0 Lääkkeeksi käytettävänä voidaan valita joko vapaat emäkset tai myös niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoaaditio-suolat, s.o. sellaisten happojen suolat, joiden anionit eivät ole toksisia kysymykseen tulevissa konsentraatioissa. Edel-5 leen on etuna se, kun lääkkeinä käytettävät suolat ovat hyvin kiteytettävissä ja eivät ole tai ovat vain hieman hydroskooppisia. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoianmuodostukseen sopivat esimerkiksi tähän tarkoitukseen kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, 10 metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfoni-happo, p-tolueenisulfonihappo, sitruunahappo, etikkahappo, maitohappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, bentsoehappo, fenyylietikkahappo ja mantelihappo.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa farmaseuttiseen käyttömuotoihin, joissa aktiivisen yhdisteen pitoisuus vaihtelee 0,1...100 mg, jolloin annostus sopii käsiteltävien kohteiden ja yksilöllisten vaatimusten mukaisesti. Ruuansulatuskanavan ulkopuolitse annettavat tuotteet sisältävät 20 yleensä vähemmän aktiivista yhdistettä kuin suun kautta annettavat valmisteet. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksin tai yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantajien kanssa useissa annostelumuodoissa. Esimerkiksi voidaan valmistaa kiinteitä preparaatteja kuten tapletteja, 25 kapseleita, pulveria, kranulaatteja, puikkoja, rakeita yms. suun kautta käytettäväksi. Kiinteät preparaatit voidaan valmistaa epäorgaaniseen kantajaan, kuten talkkiin tai orgaaniseen kantajaan, kuten maitosokeriin tai tärkkelykseen. Magne-siumstearaattia (sidosaine) voidaan samoin lisätä. Juckse-30 vat preparaatit, kuten liuokset, suspensiot tai emulsiot, voidaan valmistaa yleisiin liuotusaineisiin, kuten veteen, vaseliiniin, suspensioaineisiin, kuten polyoksietyleenigly-koliin ja sen kaltaisiin. Muita aineita voidaan lisätä ylimääräisestä, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita ja 35 kostukkeita.
Seuraavat esimerkit selvittävät yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta sekä tähän asti tuntemattoman väli- 68050 22 tuotteen X valmistusta, nämä esimerkit eivät kuitenkaan rajoita millään muotoa keksinnön laajuutta.
Uusien yhdisteiden rakenteet varmistettiin spektroskooppisin menetelmin, erityisesti tarkalla NMR-spektrien analyy-5 silla. Taulukoissa annetaan, ellei muita tietoja anneta, monohydrokloridin sulamispiste.
Mahdollisesti ilmoitetaan mukana olevan veden, asetonin, etanolin tai vastaavien määrät. Ellei ole saatu suolaa, määritettiin öljymäiselle emäkselle IR-spektristä amidi-C=0-sidos _1 10 alueella 1630...1650 cm (laite Perkin-Elmer IR-spektro-fotometri 157G).
Esimerkki 1 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbcnyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini.
15 a) 202 g -bentsoyyli-^-metyyli-L^-f enyyli-2-hydroksi- 1,3-diaminopropaania keitettiin palautustislaimessa 2,5 tuntia 1000 ml:ssa fosforioksikloridia (POClg). Sitten tislattiin ylimäärä fosforioksikloridia pois ja jäännös otettiin kloroformiin (1000 ml). Kloroformiliuokseen sekoitet-20 tiin 1000 ml jäätä/vettä, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin 5...6 kertaa 200 ml :11a vettä. Lopuksi ravisteltiin orgaanista faasia 1200 ml:11a 20% natriumhydroksidia ja sitten pestiin vedellä neutraaliksi. Kloroformifaasi kuivattiin lisäämällä natriumsulfaattia ja tehtiin värittömäksi γ-25 Tonerde:lla (alumiinioksidi "Giulini"). Suodatuksen jälkeen haihdutettiin liuos kuivaksi.
b) Saatua raakaemästä (202 g), joka oli 1-metyyli-2-kloori-metyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinin ja 1-metyyli-3-kloori-6-fenyyli-1,2,3,U-tetrahydro-bentsodiatso-30 iinin seos, kuumennettiin palautustislaimessa 1300 ml:ssa metanolia 138,5 g:n kanssa kaliumftaali-imidiä ja 38,2 g:n kanssa kaliumjodidia 22 tuntia. Sitten tislattiin metanoli pois ja jäännös sekoitettiin 500 ml:aan kloroformia. Liuke- 23 6 805 0 nematon osa suodatettiin erilleen ja heitettiin pois. Suo-dos haihdutettiin kuivaksi, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 256,4 g 1 -metyyli-2-ftaali-imido-metyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia.
5 Tätä keitettiin ilman edeltävää puhdistusta takaisintislaus- laitteessa 71,1 g:n kanssa hydratsiinihydraatria 3200 ml:ssa etanolia 4,5 tunnin ajan. Sitten lisättiin 330 ml väkevää suolahappoa (32%) ja reaktioseosta kuumennettiin edelleen takaisintislauslaitteessa 15 min. ajan. Jäähdytyksen jäl-10 keen suodatettiin syntyneet kiteet.
Suodos kuivattiin lopuksi vakuumissa. Jäännös liuotettiin vielä 1500 ml:aan vettä ja suodatettiin vielä kerran. Suodos liuotettiin suolahappoon ja kaikki ei-emäksiset komponentit poistettiin metyleenikloridilla. Lisäämällä konsentroitua 15 (50%) natriumhydroksidia tehtiin hapan vesifaasi emäksiseksi, öljymäiseltä näyttävä emäs pestiin useasti natriumkloridi-liuoksella (10%), kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin .
Liuottimen poistislauksen jälkeen saatu jäännös (127,3 g) 20 liuotettiin eetteriin, suodatettiin ja suodos liuotettiin eetteriin, joka oli kloorivedyllä kyllästetty. Syntyneet kiteet suodatettiin, pestiin eetterillä ja sekoitettiin asetonissa ja pienessä määrässä isopropanolia kylmässä.
Kiteet erotettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Saatiin 25 108,5 g 1-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro- 1.4- bentsodiatsepiinidihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 209 . . . 21 3 °C.
c) 13,4 g 1-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro- 1.4- bentsodiatsepiinia (joka oli saatu kuten yllä on kuvattu) 30 ja 7,65 ml trietyyliamiinia, liuotettiin 320 ml:aan metyleeni- kloridia ja sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen lisättiin 20 ml· aan metyleenikloridia liuotettu 8,12 g tiofeeni-2-karboni-happokloridia. Lopuksi annettiin reaktioseoksen seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Sen jälkeen suoritettiin pesu vedellä, natriumkarbonaatilla (10%) ja kyllästetyllä natrium- 2*4 6 8 0 5 0 kloridilla kuivaus natriumsulfaatilla ja suodatus. Liuottimen poistislauksen jälkeen saatiin 21 g ainetta, joka kromatografoitiin 300 g:ssa alumiinioksidia I (Merck) vuoronperään sykloheksaanilla, tolueenilla, metyleeniklori-5 dilla ja etanolilla. Tolueeni- ja metyleenikloridieluaatit (19,4 g) yhdistettiin, liuotettiin eetteriin ja lisättiin etanolissa 7,8 g raseemista viinihappoa. Eetterilisäyksellä saatiin suola saostumaan pois ja suodatuksen jälkeen saatiin se kiteytymään uudelleen etanolista -70...-60 °C:ssa. Saa-10 tiin 10 g 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1 H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinitartraattia, jossa oli 0,4 mol etanolia. Sulamispiste 110...125 °C (yhdiste hajoaa). Emäksellä sulamispiste 112...115 °C.
Esimerkki 2 15 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-3-karbonyyli-aminometyyli_7-5- fenyyli-1 H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini a) 68,4 g esimerkin 1a mukaisesti saatua syklisointiseosta, 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini ja 1-metyyli-3-kloori-6-fenyyli-1,2,3,4-tetra-20 hydro-bentsodiatsciini, lämmitettiin 47,2 g:n kanssa natrium-atsidia 450 ml:ssa dimetyyliformamidia 4 tuntia 100 °C. Sen jälkeen dimetyyliformamidi tislattiin pois vakuumissa ja jäännös sekoitettiin 300 ml tolueenia ja 200 ml vettä. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin natriumkloridd11a (10%) 25 kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Sitten tislat tiin liuotin pois (raakatuotetta 56,1 g).
Jäännös liuotettiin eetteriin ja sekoitettiin eetteriin, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Erottuvat kiteet suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen asetoni/isopropanolista. Saatiin 30 36,7 g.
1-metyyli-2-atsidometyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentso-diatsepiinihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 181...183 °C.
b) 21,7 g 1-metyyli-2-atsidometyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-• 1,4-bentsodiatsepiinihydrokloridia liuotettiin 325 ml:aan 35 metanolia ja lisättiin 9,5 ml trietyyliamiinia jä T3,5 ml 25 68050 hydratsiinihydraattia. Tämän jälkeen lisättiin reaktioseok-seen huoneen lämpötilassa sekoittaen vähitellen 10 g Raney-nikkeliä. Raney-nikkelin lisäys kesti 3 tuntia. Reaktio-seosta sekoitettiin vielä tunti, sitten Raney-nikkeli 5 suodatettiin pois. Suodos kuivattiin vakuumissa, liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin vedellä ja natriumklori-diliuoksella (10%). Sitten orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 17,1 g.
1 o 1-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentso-diatsepiinia, jonka dihydrokloridilla oli sulamispiste 209... 213 °C.
c) 13,5 g tiofeeni-3-karbonihappoa liuotettiin 300 mitään metyleenikloridia ja jäähdytettiin 0...+5 °C lämpötilaan.
15 Sitten lisättiin 14,5 ml trietyyliamiinia ja sitten 5...10 min aikana lisättiin tipoittain 11,2 ml kloorimuurahais-hapon etyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 min ajan 0...+ 5 °C:n lämpötilassa ja sitten jäähdyttäen lisättiin tipoittain 27,9 g 1-metyyli-2-aminometyyli-5-20 fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia 200 mltssa metyleenikloridia siten, että lämpötila pysyi 0...+5 °C. Lopuksi sekoitettiin reaktioseosta vielä 4 tuntia huoneenlämpötilassa, pestiin laimealla ammoniakkiseoksella (10%) ja natriumkloridiseoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja 25 suodatettiin. Sitten poistettiin liuotin tislaamalla. Raaka-tuotetta saatiin 37,8 g. Raakaemäs liuotettiin eetteriin ja lisättiin eetteriä, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Muodostuneet kiteet suodatettiin ja keitettiin asetoni/etyyli-asetaatissa. Saatiin 21.9 g 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-3-30 karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4- bentsodiatsepiinihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 234...
237.5 °C.
Esimerkki 3 7-nitro-1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-35 5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini 2.5 g 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7- 26 6 8 0 5 0 5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia liuotettiin 9 ml:aan asetanhydridiä ja lisättiin asteittain 30...35 °C:n lämpötilassa 1,58 kupari (II)-nitraatti x SHjOita. Kupari-suolalisäyksen loputtua lisättiin reaktioseokseen kyllästet-5 tyä natriumbikarbonaattiliuosta ja jäätä. Alkaalinen liuos ekstrahoitiin metyleenikloridilla (50 ml) ja käsiteltiin tavanomaisin menetelmin. Hydrokloridin muodostuksen jälkeen saatiin 0,7 g 7-nitro-1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatse-10 piinihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 254...256 °C.
Esimerkki 4 7-nitro-1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini
5,2 g:aan 1-metyyli-2~kloorimetyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-15 1,4-bentsodiatsepiinia 50 mlissa jääetikkaa lisättiin 5 °C
lämpötilassa 4,5 g kaliumnitraattia 8 mlissa konsentroitua rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin tunti huoneenlämpö-tilassa, sitten lisättiin 200 g jäätä, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidillä (20%) ja ekstrahoitiin mety-20 leenikloridiin.
Lopuksi orgaaninen faasi pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuottimen pois-tislauksen jälkeen saatiin 7-nitro-1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini, jonka hydro-25 kloridilla oli sulamispisteenä 213...214 °C.
4,5 g tätä yhdistettä kuumennettiin 50 mlissa metanolia 2,7 g kanssa kaliumftaali-imidiä ja 800 mg kanssa kaliumjodi-dia takaisintislauslaitteessa. Tavanmukaisten työvaiheiden jälkeen saatiin 4 g 7-nitro-1-metyyli-2-ftaali-imidometyyli-30 5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiiniä. Tätä kuu mennettiin 4 tuntia 200 ml kanssa suolahappoa (24%) takaisintislauslaitteessa. Reaktioseos keitettiin kokoon ja tehtiin varovasti emäksiseksi natriumhydroksidilla. Sitten eristettiin raaka reaktiotuote (2g 7-nitro-1-metyyli-2-aminometyyli-35 5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini) kuten tavallis- 27 68050 ta metyleenikloridiin ja puhdistamatta liuotettiin 100 ml: aan metyleenikloridia. 0,65 g trietyyliamiini-lisäyksen jälkeen lisättiin jäähauteella 0,93 g tiofeeni-2-karboni-happokloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Tavanomaisten 5 työvaiheiden jälkeen saatiin 1,8 g 7-nitro-1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli 7-1H-2,3-dihydro- 1.4- bentsodiatsepiinihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 254...256 °C.
Esimerkki 5 1 o 7-kloori-1-metyyli-2-/ (furaani-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiini 4,2 g 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro- 1.4- bentsodiatsepiiniä ja 1,95 g N-kloorisukkinimidiä keitettiin 24 tuntia 75 ml:ssa metyleenikloridia takaisintislaus- 15 laitteessa. Sitten reaktioseos pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodatuksen ja liuottimen poistisiauk-sen jälkeen saatiin 4,5 g 7-kloori-1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiiniä, jonka hydro-kloridin (isopropanoiista) sulamispiste oli 110...112 °C.
20 ^|0 g tätä yhdistettä kuumennettiin 20 tuntia 25 mlrssa meta- nolia 2,5 g kanssa kaliumftaali-imidiä ja 750 mg kanssa kalium-jodidia takaisintislauslaitteessa. Sitten metanoli tislattiin pois ja jäännös siirrettiin 25 ml:aan kloroformia. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja hylättiin. Suodos 25 haihdutettiin kuivaksi ja jäännöstä (6,3 g) kuumennettiin 4 tuntia takaisintislauslaitteessa 1,9 g kanssa hydratsiini-hydraattia 100 ml:ssa etanolia. Sitten lisättiin 10 ml konsentroitua suolahappoa (36%) ja reaktioseosta kuumennettiin vielä 15 min takaisintislauslaitteessa. Jäähdytyksen jälkeen muo-30 dostuneet kiteet suodatettiin pois ja suodos kuivattiin vakuu-missa. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja suodatettiin uudelleen. Suodos tehtiin happameksi konsentroidulla suolahapolla ja ekstrahoitiin metyleenikloridiin (100 ml). Lisäämällä konsentroitua natriumhydroksidia (50%) erottui emäs 35 öljymäisenä, se liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa- 28 68050 tiliä ja suodatettiin. Liuottimen poistislauksen jälkeen saatiin 3,1 g 7-kloori-1-metyyli-2-aminometyyli~5-fenyyli- 1 H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodi.at sepiiniä.
Jäännös liuotettiin puhdistamatta 80 ml:aan metyleeniklori-5 dia ja siihen lisättiin 1,05 g trietyyliamiinia. Jäähdyttä mällä jäillä ja pitämällä reaktioseos kuivana lisättiin tipoittain 1,35 g furaani-2-karbonihappokloridia 10 ml: ssa metyleenikloridia. Lopuksi sekoitettiin reaktioseosta 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja käsiteltiin tavanmukaisesti.
10 Valmistamalla hydrokloridi saatiin 2,67 g 7-kloori-1-metyyli- 2-7”(furaani-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinihydrokloridia, jonka sulamispiste oli 235. ..236,5 °C.
Esimerkki 6 15 1-metyyli-2-/”(furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli_7-5- ( 2 ' - fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini 12,5 g 1-metyyli-2-aminometyyli-5-(2'-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini-dihydrokloridia liuotettiin 160 ml:aan metyleenikloridia yhdessä 15,9 ml kanssa trietyyli-20 amiinia. Sitten lisättiin tipoittain jäällä jäähdyttäen 5 g furaani-3-karbonihappokloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia.
Sen jälkeen, kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä 3 tuntia huoneenlämpötilassa, käsiteltiin seos tavanmukaisin menetelmin. Saatiin 9,0 g hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 25 227...228 °C.
Esimerkki 7 8-metoksi-1-metyyli-2-/ (1-metyylipyrroli-2-karbonyyli)-ciminometyyli<_7-5-(2 '-kloorifenyyli)-1 H-2 ,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiini 30 9,2 g 8-metoksi-1-metyyli-2-aminometyyli-5-(2'-kloorifenyyli)- 1 H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiiniä liuotettiin 230 ml.:aan metyleenikloridia ja lisättiin 4,0 ml trietyyliamiinia. Sitten lisättiin tipoittain 4,0 g 1-metyyli-pyrroli-2-karbo-nyylihappokloridia 25 ml:ssa metyleenikloridia ^gfäilä jääh- 29 68050 dyttäen. Em. lisäyksen loputtua käsiteltiin reaktioseos tavanmukaisin menetelmin. Saatiin 2,h g hydrokloridia, joka sisälsi 0,66 moolia vettä ja jonka sulamispiste oli 178...225 °C (yhdiste hajosi).
5 Esimerkki 8 2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1 H- 2.3- dihydro-1,4-bentsodiatsepiini 10 g 1-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro- 1.4- bentsodiatsepiiniä lämmitettiin 80 °C sekoituksella 10 4 tuntia 40 ml:ssa jodivetyhappoa (67%). Lopuksi reaktio- liuokseen lisättiin jäätä (500 g) ja neutraloitiin varovasti kiinteällä natriumkarbonaatilla. Konsentroidun natriumhydroksidi (50 ml) lisäyksen jälkeen ekstrahoitiin emäs metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi pestiin kylläs-15 tetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa- tilla ja suodatettiin. Liuottimen poistislauksen jälkeen saatiin 9 g 2-aminometyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiiniä öljyisenä emäksenä, öljymäinen emäs liuotettiin 250 ml:aan metyleenikloridia yhdessä 3,6 g 20 kanssa trietyyliamiinia ja lisättiin tipoittain sekoitta en ja jäähdyttäen 5,2 g tiofeeni-2-karbonyylihappokloridia 25 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja käsiteltiin tavanmukaisin menetelmin. Saatiin 20 g öljyistä jäännöstä, joka puhdistet-25 tiin kromatograafisesti tolueenilla 200 g:ssa alumiinioksidi-Ilja. 200ml:n fraktioista rikastettiin haluttu reaktiotuote fraktioista 10...24 ja tolueenin haihduttamisen jälkeen se otettiin 200 ml metyleenikloridia. Metyleenikloridiliuos-ta sekoitettiin 50 g kanssa y-Tonerde:ä, suodatettiin ja 30 kuivattiin. Jäännöksenä saatiin 14,2 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen tolueenista. Saatiin 6,7 g emästä, jonka sulamispiste oli 172...174 °C.
Esimerkki 9 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-N-metyyliaminometyyli_7-35 5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini 7,6 g 1 -metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-aminom,etyyli_7-5- 30 68050 fenyyli-1 H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiiniä liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa 0,66 g natriumhydroksidia (80% öljyssä). Seuraavaksi reaktioseos jäähdytettiin 5 °C ja lisättiin 5 1,36 ml metyylijodidia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania hitaas ti tiputtaen (noin 30 min. aikana). Seuraavaksi reaktio-seosta sekoitettiin 2 tuntia 5...10 °C lämpötilassa, sen jälkeen seokseen lisättiin 10 ml jäävettä sekä tolueenia siten, että lisäämällä vielä vettä, muodostui kaksi faasia.
10 Orgaaninen faasi pestiin useasti vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja suodatettiin. Liuottimen poistisiauksen jälkeen saatiin raakatuotetta 7,5 g.
Raakatuote liuotettiin 50 ml:aan kuivaa eetteriä ja siihen lisättiin 7,8 g D,L-viinihappoa kylläisenä liuoksena etano-15 lissa. Lisäämällä eetteriä saostui tartraatti, joka suodatettiin pois ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Saatiin 9 g 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-N-metyyli-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepii-nitartraattia, jossa oli 0,4 moolia etanolia, ja jonka sula-20 mispiste oli 110...125 °C.
Esimerkki 10 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-N-n-propyyliamino-metyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiini 10 g esimerkin 1a mukaan, -bentsoyyli-N2-metyyIi-fenyyli-25 2-hydroksi-1,3-diaminopropaanista syklisoimalla fosforioksi- kloridilla, saatua tuotetta kuumennettiin autoklaavissa 80 °C 100 ml:ssa propyyliamiinia 24 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen tislattiin ylimäärä amiinia pois. Jäännös otettiin veteen ja lisättiin 50 ml laimeaa natriumhydroksi-30 dia (20%) ja ekstrahoitiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuottimen poistisiauksen jälkeen saatiin 8 g 1-metyyli-2-propyyliamino-metyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiinia 35 öljymäisenä jäännöksenä.
31 6 8 0 5 0 Jäännös liuotettiin 150 ml:aan metyleenikloridia lisäten 2,6 g trietyyliamimia ja lisättiin sekoittaen ja. jäällä jäähdyttäen 3,8 g tiofeeni-2-karbonihappokloridia 20 ml: ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tun-5 tia huoneenlämpötilassa, sitten pestiin vedellä, natrium-karbonaattiliuoksella (10%) ja kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella. Natriumsulfaatilla kuivauksen ja suodatuksen jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännös (9 g) liuotettiin etanoliin 2 mol kanssa raseemista viinihappoa ja 10 kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä.
Saatiin 7 g emästä, joka kiteytyi yhdessä 1,6 mol kanssa viinihappoa ja 0,5 mol kanssa vettä. Sulamispiste 108...
118 °C (yhdiste hajoaa).
Esimerkkien yhdestä kymmeneen mukaisesti voidaan valmistaa 15 seuraavat yhdisteet: 1-metyyli-2-/ (tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini-johdannaiset, jotka ovat yleisen kaavan I mukaisia, missä kaavassa substi-tuenteilla renkaissa A ja B sekä R^-.llä on seuraavat merki-20 tykset:
R Sulamispiste °C
A_B___4_Hydrokloridi_ H H H 112...115 8-C1 H H 240... 242 25 1,5 HC1 7- F H H 224...227 8- F H H 232...236 7- CH3 H H 219...224 6.8- di-CH3 H H 232...234 30 7,8-di-CH3 H H 246...249 8- C2H5 H H 221...223,5 7-i-C3Hy H H 262...264 7-OCH3 H H 150...157 . 0,5 H20 35 8-OCHg H H 230,5...231,5 7.8- di-OCH3 H H 243...245 32 68050
R Sulamispiste °C
A_B__4_Hydrokloridi 6.8- di-OCH3 H H 245...246,5 8-OC2H5 H H 195...197 . 1 asetoni 5 7-n-OC3H7 H H 227...230 1,4 HC1 7.8- 0CH20 H H 259...263 7.8- OC2HuO- H H 265...276 8-SCH3 H H 259...265 10 H 2-F H 241...242 H 3-OCH3 H 205...208 H 2,6-di-OCH3 H 202 . . . 205 H 3,4-di-0CH3 H 218...220 7- CH3 2-F H 238...249 15 8-OCH3 3-F H 236...238 8- OCH3 4-F H 226...229 8-OCH3 2-F H 213...216 8-OCH3 2-C1 H 220...229 8-OCH3 2-Br H 229...232 20 8-OCH3 2~CF3 H 173...177 8-OCHg 3“CF3 H 224...227 8-0CH3 4~CF3 H 224...227 8-OCHg 2~CH3 H 229...232 7-F 3,4,5-tri-OCH3 H 201...203 25 7-CH3 3,4,5-tri-OCH3 H 178...182 7-Br 2-C1 H 246...247,5 7- CF3 H H 254...256
7.8- 0CH20- 2-F H
H H 5"c2H5 192...195 30 8-OCHg 2-F 5_C2H5 171...174 H H 4~CH3 221...223 . 0,75 asetoni H H 3-CH3 227...228 8- OCHg H 3-Ch3 226...227 35 7-n-OC3Hy H 3“CH3 186...189 8-OCH3 2-F 3-CH3 161...165 .0,5 H20 8-OCH 2-F 5-CH- 180...189 (hajoaa) 0 J . 0,25 H„0 33 68050
R Sulamispiste °C
A_B__4_Hydrokloridi_ 8-OCH3 2-F 4-CH3 198...202 . 0,15 H20 H H 4-Br 202...205 H H 5-Br 236 . .. 245 8-0CH3 H 5-Br 225...226 8-OCHg 2-F 5-Br 219,5...220,5 8-OCH3 3-F 5-Br 221...222 8-OCH3 4-F 5-Br 228...231 H H 5~CH3 218...223 . 0,4 asetoni 8-F H 5_CH3 238...240 7- OCHg H 5"CH3 246...251 8- 0CH3 H 5-ch3 231...233 8-0C2H5 H 5~CH3 238...240 7.8- 0CH20- H 5~CH3 257...267 8-SCH3 H 5“ch3 229...232 7-CH3 2-F 5-CH3 238...247 7- F 3,4,5-OCHg 5-CH3 170...172 H H 5-OCH3 öljy H H 5-0C2H5 öljy H H 5-C1 öljy 8- OCH3 4-F 5-CH3 öljy 8-OCH3 4-F 4-CH3 öljy 7.8- 0CH20- 2-F 5-CH3 Öljy 7.8- 0CH20- 2-F 4~ch3 öljy 7.8- 0CH20- 2-F 5-OCH3 öljy H 2-F 5-OCHg öljy H 2-F 4-Br 204...208 1-metyyli-2-/~(tiofeeni-3-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini-johdannaiset, jotka ovat yleisen kaavan I mukaisia, missä kaavassa subs-tituenteilla renkaissa A ja B sekä Reillä on seuraavat merkityks et: 34 68050
R Sulamispiste °C
_A_B_4__Hydrokloridi 7- CH3 H H 244...245,5
2 HCL
6.8- di-CH3 H H 227...229 7.8- di-CH3 H H 245...247 8- C2H5 H H 209...212 7-i-C3H? H H 247...252 7- OCH3 H H 127...130 1,34 HC1 .
0,45 H20 8- OCH3 H H 222...224 7.8- di-OCH3 H H 227...229 8-OC2H5 H H 160...166 . 0,9 asetoni 7- n-C3H? H H 227...230 7.8- 0CH20 H H 264...269 8- SCH3 H H 243...246 H 2-F H 242...243 H 3-OCH3 H 205...207,5 H 3,4-di-OCH3 H 216...217 7-Br 2-C1 H 259...263 7-F 3,4,5-tri-OCHg H 219...223 7- CH3 3,4,5-tri-0CH3 H 184...187 H 3“CF3 H 231...232 8- OCH3 4-0CH3 H 218...222 7- Cl,8-OCH3 2-F H öljy 8- CH3 2-F H öljy 8-N02 H H öljy 8-OC2H5 2-F H öljy 8- i-OC3H? 2-F H öljy 7.8- 0CH20- 2-F H öljy 6- OCH3 2-F H öljy 7- F, 8-OCH3 2-F H öljy 6,7-0CH20- 2-F H öljy H 2-F H öljy H 4-CF3 H öljy 6-OH 2-F H öljy 9- CH3 H H öljy 68050 35
R Sulamispiste °C
A_B__4_Hydrokloridi__ 8-CHg H H öljy H H 2_CH3 öljy h 2-f 2_ch3 aijy 8-CH3 5 6-OCH3 2-F H öljy 1-metyyli-2-/~(furaani-2-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini-johdannaiset, jotka ovat yleisen kaavan I mukaisia, missä kaavassa subs-tituenteilla renkaissa A ja B sekä : llä on seuraavat merkitykset :
R Sulamispiste °C
A_B__4_Hydrokloridi__ H H H 222...225 7-CH3 H H 238 . . .240 8-C2H5 H H 217,5...219 7-i-C3H? H H 245... 2 51 7- OCHg H H 219...222 0,25 H20 6.8- di-OCH3 H H 242...244 7.8- di-OCH3 H H 242,5...244 7.8- 0CH20- H H 258...265 8- SCH3 H H 246...249 H 2-F H 225...227 H 3-OCH3 H 195...197 H 3,4-di-OCH3 H 215...217 0,3 H20 7-Br 2-C1 H 237...239 7-F 3,4,5-tri-0CH3 H 168...172 7- CH3 3,4,5-tri-OCHg H 191...197 7.8- di-CH3 H H 241...244 6.8- di-CHg H H 232,5...234 H H 5~CH3 196...198 8- OCH3 H 5-CH3 228...230 7-n-0C3Hy H 5~CH3 216...219 H H 5-N02 199...200 (emäs) λ' 36 68050 1-metyyli-2-/ (furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiini-johdannaiset, jotka ovat yleisen kaavan I mukaisia, missä kaavassa subs-tituenteilla renkaissa A ja B sekä Reillä on seuraavat 5 merkitykset:
R Sulamispiste °C
A____B_4_Hydrokloridi_ H H H 135...137 (emäs) 10 7-C1 H H 251 ... 2 53 1,1 HC1 8_cl H K 229...231 7“F H H 224...226 8_F H H 235...236 15 7~CH3 H H 224...226 7.8- di-CHg H H 243,5...247 6.8- di-CHg H H 231...232 8_C2H5 H H 201...204 7“i"C3H7 H H 243...246 20 . 0,2 H20 7- 0CH3 H H 132...138 1,5 HC1 . 0,3 H20 8- OCH3 H H 213...216 8-°C2H5 H H 147...152 25 . 0,5 H20 . 0,5
Asetoni 7- n-0C3H? H H 214...218 7.8- di-OCH3 H H 240...241,5 7.8- 0CH20 H H 201...204 30 (emäs) 7.8- 0CH2CH20- H H 267...275 8- SCHg H H 247...249 H 2-F H 227...228 H 3"CF3> H“C1 h 184...186 35 . 0,6 H20 . 0,3 asetoni H 3-OCH3 H 183...186 H 2,6-di-0CH3 H 198...202 , .tv'' 37 68050
R Sulamispiste C
A_B__4_Hydrokloridi_ H 3,U-di-OCH3 H 215...217 7- CH3 2-F H 236 ... 21+3 1,4 HC1 . 0,5 H20 . 0,2 etyyliesteri 8- OCH3 2-C1 H 220...222 . 0,5 H20 8-OCH3 2-Br H 228..,233 . 0,5 H20 8-OCH3 3-F H 234-. . . 236 8-OCH3 4-F H 229...232 8-0CH3 2-F H 220...221 8-OCH3 2-CF0 H 219...222 . 1,3 H20 8-OCH3 3_CF3 H 179...181 (emäs ) 8-0CH3 4_CF3 H 231...232 . 0,7 H20 8-OCH3 2“CH3 H 211...214 8-OCHg 2,3-di-Cl H 229 ... 233 7-F 3,4,5-tri-OCH3 H 218...221 7- CH3 3,4,5-tri-0CH3 H 164...167 H 2"CF3 H 199...201 H 2,6-di-F H 228...229 H 2-Br H 218...220 H 3_CF3 H 215...217 tai 194...195 8- OCH3 2-OCH3 H 206...209 8-OCHg 3-OCH3 H 216...219 8-OCH3 4-0CH3 H 230...233 H 4-cf3 H öljy 8-CH3 2-F H öljy 8-OCHg 2,6-di-F H öljy 8-N02 H H öljy 8-OC2H3 2-F H öljy 8-i-0C3H? 2-F H öljy 7,8-0CH20- 2-F H öljy 6- OCH3 2-F H öljy 7- F, 8-OCH3 H H öljy 38 68050
R Sulamispiste °C
A__B___4_Hydrokloridi__ 8-och3 u-f 2_ch3 öljy 8-0CH3 4-F 5_CH3 öljy h h 2_ch3 oijy H H 5_CH3 öljy 8-i-OC3H? 2-F 2_CH3 öljy 8-i-OC3H? 2-F 5_CH3 öljy 7.8- 0CH20- 2-F 2_CH3 öljy 7.8- 0CH20- 2-F 5_CH3 öljy H 2-F 2-CH3 öljy H 2-F 5“ch3 öljy 8-CH3 H H öljy 8-CH3, 6-OCH3 2-F H öljy 7-CH3, 9-C1 H H öljy R.J -2 - (R3-karbonyyli-R2-aminometyyli) — 5 —B—1 H-2 ,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiini-johdannaiset, jotka ovat kaavan I mukaisia, missä kaavassa substituenteilla renkaissa A ja B sekä Reillä, R2:lla, Rgilla ja Reillä on seuraavat merkitykset: j. v i 39 6 8050
O
O
LO
Q) * μ co m cm
• H y— O- LO CO li) t— CM LO C^T^COCDO
p. V- T- τ-r-O O · CM J3“ (Ό O 00 r~ CO CM ^— t— T— r-T- CM · CM CM CM CM r— r-* • H··· #·· · » · ····· f| · · · ···>>· >i ^ · >>>>>......>> >1 c—( oo lo cm oo cm co ·γ-ι cd ·γ~ι μ oo ·γ-ι ·π τ-> lo oo μ cd lo ·ι—> ·π
G 00 v~ O Or-CDrHCDrHCMCM r—tr—li—I μ CM O 00 O') rH r-I
C/3 CM T- v- X- V- :θ r- :0 CM cm :θ :0 :0 cm cm cm v- :θ :θ
•H
g o μ Q) ·Η co ·η ·η μ to μ μ ο μ -μ -μ CM iti lo π) nj PC <ΰ *> <ϋ tfl μ ο μ μ lo μ co · μ w μ ω ω ω ω w τ- μ to ω ι—I »d Η μΟϊΐΌ μ afl pH ad ι—I ιΗ afl sd at) - H H H id :rd :n) CJgCJtöCMgtögoeoCi εβεοΟΟΟμββ pc w E μκ w μ <u te α> pc pc α> ω α> · pc pc pc tutu
ι—! LO
CM CO LO J- CJ Λ c* e\ t\ r\ JX) ^ -
V— x~ CD pH
I rH
H CJ
m pc pc pc pc k k ό μ h a pcpnipcpHi-Mpcpcacpn
III I I ·Η I I I
μ- CM CM CM CM T) CM CM CM
Λ I
CM 00
Cn
CM
< PC PC oo PC PC PC m co K ID oo to S to a oo co oo oo oo PC
KWH W-» M M W-l M W-« WH W-* WH
►J-» *J-C hH MH t-W hM Μη M-» f-L-l M-l CJ oo oo o ooooo o oo oo o ooooo
I II II I I I I I I
oo oooo oooo oo oooooooooo uf a a a a pc te pc n «a a pcpcpcpcpcpcpcpcpcpc pc a o o
I I
CM CM
‘H
lo lo r» H
PC PC PC ·Η oo oo >> CM CM CM 0O i—I K PC LO >, qs rccjocj >, o a a a a a aaaaaauana
I >1 CM H
G rH O id
ι—) I
ft) Ή
ι—I >1 >L
cx
0 CD
μ ·η pc LO LO LO LO LO LO CL, iH LO LO LO μ x oo oo ro « m a a ϊ a a o >> a a a o mmm
T- CM PC PC PC PC PC CM CM CM CM CM H >, CM CM CM t PC PC PC
PS CJCJCJCJ CJOCJCJOOOJk^PCCJOOGOCJOPC
tao 0) ω e
I I
cm m ι I oo
•H ·Η I
G G -H
0) = = s=a)=r = r= = =GS = = = = = a> cu td <μ ίμ iti o o μ oo ·η -h a ' ' PS H H Ph 40 68050 1-metyyli-2-/”(R5-karbonyyli)-aminometyyli_7-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1 ,4-bentsodiatsepiini-johdannaiset, jotka ovat yleisen kaavan I mukaisia, missä kaavassa substituen-teilla renkaissa A ja B sekä Rgillä on seuraavat merkitykset :
~ Sulamispiste °C
A_B__5_hydrokloridi H H 1H-pyrroli 224...229 8-OCH3 H " 234...235 H 2-F " 250...252 8-CH3 2-F " öljy 7.8- 0CH20- 2-F " öljy 8-OCHg 4-OCH3 " 234...235 H H 1-metyyli- pyrroli 23 2 . . . 23 8 8-OCHg H " 233...235 8-OCHg 2-Br " 176...191 (ha
joaa) . 0,4 H2O.0,4 C2H5OH
8-OCH3 2-CH3 " 210...213 8-OCH3 4-OCHg " 222...224 7.8- 0CH20- 2-F " öljy H 2-F " 174...184 8-CH3 2-F " öljy 8-CH3 H " öljy H H 1,2-dimetyyli- öljy pyrroli 1-metyyli-2-(Rg-aminometyyli)-5-fenyyli-1H-2, 3-dihydro- 1,4-bentsodiatsepiini-johdannaiset, jotka ovat yleisen kaavan I mukaisia, missä kaavassa substituenteilla renkaissa A ja B sekä Rgilla on seuraavat merkitykset: 41 68050
o Sulamispiste °C
A_B__6_Dihydrokloridi 8-OCHg H pikolinoyyli 216...218 1,8 HC1 5 7-Br 2-C1 " 217,5...219 1 HC1 H H nikotinoyyli 211...214 . 0,13 K20 8-OCH3 H " 164 ... 1 7 5 10 . 0,4 H20.0,83 asetoni 7-Br 2-F " 245...248 7- Br 2-C1 " 235...238 . 0,25 H20 15 7-C1 2-C1 " 231 . . . 233 8- OCHg H isonikotinoyyli 2 31 ... 2 34 . 0,4 H20 7-Br 2-C1 " 243...244
Esimerkki 11 20 68,4 g 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro- 1.4- bentsodiatsepiinin ja 1-metyyli-3-kloori-6-fenyyli- 1.2.3.4- tetrahydro-bentsodiatsoiinin syklisointiseosta lämmitettiin 4 tuntia 100 °C 47,2 g kanssa natriumatsidia 450 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sitten tislattiin dimetyy- 25 liformamidi vakuumissa pois ja jäännös liuotettiin 300 ml tolueenia ja 200 ml vettä. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin natriumkloridilla (10%), kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja suodatettiin. Sitten liuotin tislattiin pois (raakatuotetta 56,1 g).
30 Jäännös liuotettiin eetteriin ja lisättiin eetteriä, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Erottuvat kiteet suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen asetoni/isopropa-nolista. Saatiin 36,7 g 1-metyyli-2-atsidometyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinihydrokloridia, 35 jonka sulamispiste oli 181...183 °C.
42 6 8 0 5 0
Vastaavasti voidaan valmistaa R^-2-atsidometyyli-S-ienyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini, joka on yleisen kaavan X mukainen, missä kaavassa substituenteilla renkaissa A ja B sekä Idillä on seuraavat merkitykset:
5 R Sulamispiste °C
A_B_1__Hydrokloridi_ 7-CF3 H CH3 175...177 7-F 3,4,5-OCH3 CH3 123...126 emäs 7-CH3 3,4f5-OC1I3 CH3 187...188 10 8-OCH3 H CH3 193...194 7-OCH3 H CH3 203...205 H H CH3 187...190 7-C1 2-C1 CH3 170...173 7"F H CH3 1H 5. ..14 9 15 . 0,25 H2ö 7"C1 H CH3 147...151,5 H 2-F C2Hs öljy1 7- Br H CH3 öljy1 H 2-Br CH3 öljy1 20 7-N02 H CH3 öljy1 8- F H H öljy1 IR-spektri: 2120 cm“1 (atsidi/emäs)
Perkin-Elmer IR-spektrofotometri 157 G
Claims (4)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2-asyyli-aminometyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsod iatsepi in ien valmistamiseksi, jotka yhdisteet ovat yleisen kaavan I Ro |2 Jl ch2-n-c-r, c·) mukaisia, jossa kaavassa R^ on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai alkenyyliryhmä tai syklopropyylimetyyliryhmä, R2 on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai alkenyyliryhmä, R3 on kaavan o k mukainen ryhmä, jossa R on vetyatomi tai C^-03-alkyyli, * 4 on vetyatomi, halogeeni, erityisesti kloori- tai bromi-atomi, alempi alkyyli-, alempi alkoksi- tai nitroryhmä, R4' on vetyatomi tai Cj_.. .C4-alkvyli A ja B ovat toisistaan riippumatta substituoimattomia tai substituoitu 1...3:11a seuraavan luettelon mukaisella substituentilla: halogeeni, alempi alkyylitio-, alempi alkoksi-, alempi alkyyli-, hydroksi-, nitro-, ja tri-fluorimetyyliryhmä, tai A ja B ovat fenyylijohdannaisia, joissa kaksi vierekkäistä hiiliatomia on sidottu toisiinsa metyleenidioksi-tai etyleenidioksi - ryhmillä, sekä yleistä kaavaa I olevien yhdisteiden optisten isomeerien ja happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 44 68050 että sinänsä tunnetulla tavalla kaavan II |*1 ch2-nh-r2 O mukainen amiini, missä kaavassa Ailia, B:llä, Ritilä ja R2:lla on edellä mainitut merkitykset, tai niiden happo-additiosuolat saatetaan reagoimaan karbonihapon tai sen reaktiivisen, kaavan III R3 - C(III) ^ Y mukaisen karbonihappojohdannaisen kanssa, jossa kaavassa R3:lla on yllä mainittu merkitys ja Y on hydroksi-, halogeeni, tai alempi alkoksiryhmä tai O-CO-Z, missä Z on R3 tai alempi alkoksiryhmä, inertissä liuottimessa -30 °C...liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, normaalissa tai korotetussa paineessa, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa A:11a, Btllä, Ritilä, R2:lla ja R3:lla on yllä mainitut merkitykset, jolloin R2:n ollessa vety, se mahdollisesti korvataan alemmalla alkyylillä, renkaaseen A liitetään sinänsä tunnetulla tavalla mahdollisesti kloori, bromi tai nitro-ryhmä, mahdollisesti erotetaan raseemiset seokset optisiksi isomeereikseen, muutetaan muodostunut emäs happo-additiosuolakseen tai happoadditiosuolasta eristetään vapaa emäs.
2. 2-ats idometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-d ihydro-1,4-bentso-diatsepiinit, jotka yhdisteet ovat yleisen kaavan X 68050 45 Ri ^ch2-n3 CG- ό mukaisia, missä kaavassa R^ on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, A ja B ovat toisistaan riippumatta joko substituoimattomia tai substituoitu 1...3:11a seuraavista substituenteista: halogeeni, alempi alkyylitio-, alempi alkoksi-, alempi alkyyli-, hydroksi-, nitro- ja trifluori-metyyliryhmä, tai A ja B ovat fenyylijohdannaisia, joissa kaksi vierekkäistä hiiliatomia on sidottu toisiinsa mety-leenidioksi- · tai etvleenidioksi- ryhmillä, samoin niiden happoadd it iosuolat.
3. R^-A-2-ats idometyyli-5-B-lH-2,3-d ihydro-1,4-bentso-diatsepiini, jossa A on vety, 7-fluori, 8-fluori, 7-kloori, 7-bromi, 7-metoksi, 8-metoksi, 7-metyyli-, 7-trifluorimetyyli tai 7-nitro, B on fenyyli, 2-fluori-fenyyli, 2-kloorifenyvli, 2-bromifenyyli tai 3,4,5-tri-metoksifenyyli ja R^ on vety, metyyli tai etyyli.
4. Menetelmä yleisen kaavan X j*l / ch2-n3 ΘΟ 46 68050 mukaisten 2-atsidometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsep iinien valmistamiseksi, missä kaavassa on vety tai alempi alkyyliryhmä, A ja B ovat toisistaan riippumatta substituoimattomia tai substituoitu 1...3:11a substituentilla, jotka ovat seuraavan luettelon mukaisia: halogeeni, alempi alkyylitio-, alempi alkoksi-, alempi alkyyli-, hydroksi-, nitro- tai tr ifluorimetyyliryhmä, tai A ja B ovat fenyylijohdannaisia, joissa kaksi vierekkäistä hiiliatomia on sidottu toisiinsa metyleenidioksi- tai ety-leenidioksiryhmällä, samoin niiden happoadditiosuolat, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VII ja/tai VIII Rt ^CH2-X o J^BjJ VI1 J^BjJ VIII mukaisia yhdisteitä, missä kaavassa R^:llä, A:lla ja B:llä on yllä mainitut ominaisuudet, alkalimetalliatsidin, erityisesti natrium- tai kaliumatsidin kanssa, inertissä liuottimessa lämpötiloissa -30...+ 150 °C ja yleisen kaavan X mukaiset yhdisteet eristetään emästensä tai happoadditiosuolojensa muodossa. 47 68050
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2952279 | 1979-12-24 | ||
| DE19792952279 DE2952279A1 (de) | 1979-12-24 | 1979-12-24 | Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803988L FI803988L (fi) | 1981-06-25 |
| FI68050B true FI68050B (fi) | 1985-03-29 |
| FI68050C FI68050C (fi) | 1985-07-10 |
Family
ID=6089628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803988A FI68050C (fi) | 1979-12-24 | 1980-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4325957A (fi) |
| EP (1) | EP0031080B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5699477A (fi) |
| AU (1) | AU542701B2 (fi) |
| CA (1) | CA1169425A (fi) |
| DD (2) | DD200274A5 (fi) |
| DE (3) | DE2952279A1 (fi) |
| DK (1) | DK548080A (fi) |
| ES (2) | ES498072A0 (fi) |
| FI (1) | FI68050C (fi) |
| GR (1) | GR73080B (fi) |
| HU (1) | HU185398B (fi) |
| IE (1) | IE50580B1 (fi) |
| IL (1) | IL61692A (fi) |
| NO (1) | NO154883C (fi) |
| NZ (1) | NZ195872A (fi) |
| PH (1) | PH17189A (fi) |
| PT (2) | PT72279B (fi) |
| SU (1) | SU1253430A3 (fi) |
| YU (1) | YU324780A (fi) |
| ZA (1) | ZA807704B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3021107A1 (de) * | 1980-06-04 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3048264A1 (de) * | 1980-12-20 | 1982-09-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3124013A1 (de) * | 1981-06-19 | 1982-12-30 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3151597A1 (de) * | 1981-12-28 | 1983-07-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0170024A3 (en) * | 1984-06-26 | 1990-01-31 | Merck & Co. Inc. | Use of 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives for the production of pharmaceutical compositions and process for the preparation for pharmaceutical compositions |
| US4684646A (en) * | 1984-06-26 | 1987-08-04 | Merck & Co., Inc. | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists |
| US4724237A (en) * | 1984-06-26 | 1988-02-09 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines |
| JPH01314666A (ja) * | 1988-06-15 | 1989-12-19 | Kayaba Ind Co Ltd | パワーステアリング装置の操舵力制御装置 |
| GB8823042D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| GB8823041D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| US5380721A (en) * | 1990-09-10 | 1995-01-10 | Sterling Winthrop Inc. | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents |
| JPH0546660U (ja) * | 1991-12-03 | 1993-06-22 | カヤバ工業株式会社 | パワーステアリング装置 |
| AU6935500A (en) | 1999-08-27 | 2001-03-26 | Procter & Gamble Company, The | Stability enhancing formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| US6821935B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-23 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components |
| US6818607B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-16 | Procter & Gamble Company | Bleach boosting components, compositions and laundry methods |
| US6903060B1 (en) | 1999-08-27 | 2005-06-07 | Procter & Gamble Company | Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| US7109156B1 (en) | 1999-08-27 | 2006-09-19 | Procter & Gamble Company | Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| CZ2002720A3 (cs) * | 1999-08-27 | 2002-09-11 | The Procter & Gamble Company | Složky zesilující bělení, prostředky a způsoby praní s využitím složek zesilujících bělení |
| MXPA02002129A (es) * | 1999-08-27 | 2002-09-18 | Procter & Gamble | Componentes de formulacion de accion rapida, composiciones y metodos para lavanderia que los emplean. |
| US6825160B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-30 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing cationic formulation components |
| US7557076B2 (en) * | 2002-06-06 | 2009-07-07 | The Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility |
| US7169744B2 (en) | 2002-06-06 | 2007-01-30 | Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced solubility |
| US20050113246A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | The Procter & Gamble Company | Process of producing an organic catalyst |
| AR051659A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-01-31 | Procter & Gamble | Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada |
| KR100877824B1 (ko) | 2005-11-11 | 2009-01-12 | 한국생명공학연구원 | Ｅ2ｅｐｆ ｕｃｐ-ｖｈｌ 상호작용 및 그 용도 |
| CN113149914A (zh) * | 2021-01-15 | 2021-07-23 | 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 | 一种咪达唑仑中间体脱氟杂质的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3681340A (en) * | 1968-02-12 | 1972-08-01 | Herman Robert Rodriguez | 1,3-benzodiazepines |
| US3738999A (en) * | 1970-05-28 | 1973-06-12 | Squibb & Sons Inc | 2,3,4,5-tetrahydro-2-phenyl-1,4-benzothiazepine, hydrochloride |
| DE2353187A1 (de) * | 1973-05-02 | 1974-11-14 | Kali Chemie Ag | Neue benzodiazepinderivate |
| DE2353160C2 (de) * | 1973-05-02 | 1986-07-17 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3925358A (en) * | 1973-07-27 | 1975-12-09 | Hoffmann La Roche | 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines |
| US3947475A (en) * | 1975-04-28 | 1976-03-30 | Stauffer Chemical Company | 5-Furoyl-2,2,4-trimethyl-1,4-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine as an anti-inflammatory agent |
| US4087421A (en) * | 1976-04-19 | 1978-05-02 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepines and method of use |
-
1979
- 1979-12-24 DE DE19792952279 patent/DE2952279A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-10-20 GR GR63733A patent/GR73080B/el unknown
- 1980-12-04 IE IE2531/80A patent/IE50580B1/en unknown
- 1980-12-09 ZA ZA00807704A patent/ZA807704B/xx unknown
- 1980-12-10 DE DE8080107779T patent/DE3064983D1/de not_active Expired
- 1980-12-10 DE DE8282107036T patent/DE3070798D1/de not_active Expired
- 1980-12-10 EP EP80107779A patent/EP0031080B1/de not_active Expired
- 1980-12-11 IL IL61692A patent/IL61692A/xx unknown
- 1980-12-16 PH PH24988A patent/PH17189A/en unknown
- 1980-12-17 HU HU803023A patent/HU185398B/hu unknown
- 1980-12-18 NZ NZ195872A patent/NZ195872A/xx unknown
- 1980-12-19 FI FI803988A patent/FI68050C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-22 DK DK548080A patent/DK548080A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-12-22 AU AU65664/80A patent/AU542701B2/en not_active Ceased
- 1980-12-22 SU SU3220053A patent/SU1253430A3/ru active
- 1980-12-22 YU YU03247/80A patent/YU324780A/xx unknown
- 1980-12-22 DD DD80233407A patent/DD200274A5/de unknown
- 1980-12-22 DD DD80226419A patent/DD155988A5/de unknown
- 1980-12-23 ES ES498072A patent/ES498072A0/es active Granted
- 1980-12-23 PT PT72279A patent/PT72279B/pt unknown
- 1980-12-23 US US06/219,487 patent/US4325957A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-23 ES ES498071A patent/ES498071A0/es active Granted
- 1980-12-23 CA CA000367417A patent/CA1169425A/en not_active Expired
- 1980-12-23 PT PT72278A patent/PT72278B/pt unknown
- 1980-12-23 NO NO803935A patent/NO154883C/no unknown
- 1980-12-24 JP JP18216980A patent/JPS5699477A/ja active Granted
-
1982
- 1982-01-12 US US06/338,883 patent/US4382030A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68050B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner | |
| EP0492485B1 (en) | N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CA2012628C (fr) | Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FI66604C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
| FI57417B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerad-oxazolo-(4,5-b)-pyridiner | |
| AU731018B2 (en) | New N-aryl piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2325638A1 (en) | Amide derivatives and nociceptin antagonists | |
| JPH0647593B2 (ja) | 新規ピロロ―ベンズイミダゾール、これを含有する心臓―および循環器疾患の予防ないしは治療用医薬 | |
| US4755508A (en) | Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin | |
| CN103201270A (zh) | P2x4受体拮抗剂 | |
| CH630381A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. | |
| FI92486B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-asyyliamino-2-okso-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| US5010074A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| DE3587556T2 (de) | 2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| Keshari et al. | Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation | |
| FI68046B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-acylaminometyl-1,4-benzodiazepiner | |
| SU1331431A3 (ru) | Способ получени (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей | |
| CA1162536A (en) | 2-azidomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives and their salts, and process for their preparation | |
| FI74004C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. | |
| JP2005533866A (ja) | 抗コレシストキニン活性（抗−ｃｃｋ−１）を有するアントラニル酸誘導体、その製造法および医薬用途 | |
| Steinman et al. | Synthesis and pharmacological properties of some substituted 1, 5‐benzodiazocin‐2‐ones | |
| CS241471B2 (cs) | Způsob výroby pyrimido-2-benzazepinů | |
| DE2741668A1 (de) | Veraetherte diazepinderivate | |
| GB2297750A (en) | 1-(2-Substituted vinyl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH |