CH630381A5 - Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. - Google Patents

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CH630381A5
CH630381A5 CH290276A CH290276A CH630381A5 CH 630381 A5 CH630381 A5 CH 630381A5 CH 290276 A CH290276 A CH 290276A CH 290276 A CH290276 A CH 290276A CH 630381 A5 CH630381 A5 CH 630381A5
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CH
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hydrogen
lower alkyl
chloro
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benzodiazepine
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CH290276A
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Armin Walser
Rodney Ian Fryer
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Imidazo [1,5-a] [l,4]di-azepinverbindungen der allgemeinen Formel worin (ZjT eine der Gruppen y bedeuten und Rt, R2, R3, R4, Rß und X die in Formel I angege-bene Bedeutung haben, mit Ausnahme der Bedeutung Cyan für den Substituenten R2, und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon.
So wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet der Ausdruck «nieder-Alkyl» geradkettige oder ver-ls zweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen. Der Ausdruck «Cycloalkyl» umfasst auch cy-clische Kohlenwasserstoffradikale, wie Cyclopropyl.
Mit dem Ausdruck «nieder-Alkanoyl» oder «Acyl», wie er 20 hier verwendet wird, wird der Acylrest einer Alkancarbonsäure mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen gemeint, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen, d.h. Reste der Formel R20-C -, worin R20 Wasserstoff oder Alkyl mit
25
a)
b)
c)
d)
A die Gruppe -C(R6)=N-, Rt Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, Amino-niederalkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppe -CORjo (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet), R2 Cyan, a) die Gruppe -CONR12R13, worin R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cycloalkyl, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe -(CH2)nNR 14R15 (worin n 1 bis 4 ist und R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-al-kyl oder nieder-Alkenyl bedeuten, oder R14 und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) bedeuten oder R12 und R13 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden; oder b) die Gruppe -CON(R16)NR17R18 bedeuten, worin einer der Reste R16, R17 und R18 Wasserstoff oder nieder-Alkyl oder die Gruppe -(CH2)„NR14 R15 (worin n 1 bis 4 ist und R14 und Rjs unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydr-oxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkenyl bedeuten oder R14 und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) bedeutet und die übrigen Reste R16, R17 und RJ8 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten ; R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten,
Analoga der allgemeinen Formel
30
O
1-6 Kohlenstoff atomen bedeutet. Der Ausdruck «nieder-Alkanoyl» umfasst aber auch ein geschütztes Keton, wie ein Acetal oder ein Ketal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Gruppe der Formel
/
.0
35
40 worin R20 die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die Ketal-oder Aldehydschutzgruppe wird verwendet, um eine Umwandlung des darin enthaltenden Ketons oder Aldehyds (R20-C—)in
II
O
45 Oxidations-, Reduktions- und Kondensationsreaktionen zu vermeiden.
Der Ausdruck «Halogen» umfasst die vier Formen Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der Rg-Phenylrest kann mono- oder in der 2,3-, 2,5- oder 50 vorzugsweise 2,6-Stellungdisubstituiertsein. Geeignete Mono-substituenten sind Halogen und Nitro und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Disubstituenten sind 2,6- oder 2,5-Dihalogen und 2,6- oder 2,5-Halogen-Nitro. Im Fall von monosubstituiertem Pyridyl sind Halogen und Nitro 55 geeignete Substituenten.
Im Falle, dass R3 nieder-Alkyl bedeutet, tritt optische Isomerie auf und solche optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Der Ausdruck «nieder-Alkoxy» bedeutet geradkettige oder 60 verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffoxygruppen enthaltend 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Äthoxy Propoxy u.dgl.
Der Ausdruck «substituiertes Amino» bedeutet eine -NH2-(IA) Gruppe, welche durch nieder-Alkyl mono- oder disubstituiert 65 sein kann, z.B. Methylamino- oder Dimethylaminogruppen, und eine nieder-Alkanoylaminogruppe, z.B. Acetylamino, welche am Stickstoffatom durch eine nieder-Alkylgruppe, z.B. Methyl, substituiert sein kann.
5
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Der Ausdruck «Aralkyl» bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe mit aromatischen und aliphatischen Strukturen, d.h. eine Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher ein Wasserstoffatom eines nieder-Alkylrestes durch eine Arylgruppe, z.B. Phenyl, Tolyl u.dgl., substituiert ist.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, der allgemeinen Formel
10
,(IB)
Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbare Salze» umfasst Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen pharmazeutisch verwendbaren Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäu-5 re, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.dgl. Solche Salze können ohne weiteres nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Es wurde gefunden, dass sich Verbindungen der Formel I,
worin A die Gruppe C(R6)=N und die Gruppe R4-
Phenyl bedeutet, in Lösungen zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel worin Rt' Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, R4' Wasserstoff, Nitro oder Halogen, vorzugsweise Chlor, welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des annelierten Benzolringes des Imidazobenzodi-azepins sitzt, Rg'Phenyl oder durch Halogen, Nitro oder nieder-Alkyl, substituiertes Phenyl, vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt, und R2" Carbonsäurehydra-zid, z.B. -CONHNH2> oder Carboxamid, d.h. eine Gruppe der Formel -CONH2, bedeuten.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen, die unter den Umfang der Formel I fallen, sind diejenigen der allgemeinen Formel
,(ID)
25 in welcher Y© das Anion einer oganischen oder anorganischen Säure ist und R1; R2, R3, R4 und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung haben, öffnen. Solche offenen Verbindungen stehen in Lösung in einem pH-abhängigen Gleichgewicht mit Verbindungen der Formel I, d.h. ihren entsprechenden ringgeschlosse-30 nen Verbindungen. Die Verbindungen der Formel ID können als Säureadditionssalze durch Behandlung ihrer entsprechenden geschlossenen Ringverbindungen mit einer wässerigen Mineral-
worin R/, R2", R4' und R^ die in Formel IB angegebene Bedeutung haben, und R3' nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet
Verbindungen der Formel IC und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine solche Verbindung kann in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt werden durch ein Verfahren, welches dem in Advanced Organic Chemi-stry, L. Fieser and M. Fieser, 1961, S. 85-88, Reinholt Publishing Co., beschriebenen ähnlich ist. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindungen IC zeigen pharmakologische Aktivität. Beispielsweise ist im Falle des Tartratsalzes von Verbindungen der Formel IC das (+)-Isomer beträchtlich wirksamer als das ( — )-Isomer. Das weniger wirksame ( — )-Isomer kann, erwünschtenfalls, in die aktive racemische Form umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit einer nicht-wässerigen Base, z.B. Natrium-t-butoxyd, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin (^T eine 8-Chlorphenyl-
oder 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, R! Wasserstoff oder Methyl, R6 2'-Fluor- oder 2'-Chlorphenyl und R3 Wasserstoff bedeuten.
50
worin , A, R^ R3, R4 und Rg die in Formel I angege bene Bedeutung besitzen und Y nieder-Alkoxy oder Chlor bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HG
55
worin G die Gruppe -N
R
12 oder -N(R16)N *13
R,
R
18
bedeutet, worin Rj, R13, R16, R17 und R18 die in Formel I 60 angegebene Bedeutung haben, mit der Auflage, dass, falls Y nieder-Alkoxy bedeutet, R13 Wasserstoff bedeutet, umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. Die Verbindungen der Formel I, worin R2 Cyan bedeutet, und deren phar-65mazeutisch verwendbare Säureadditionssalze werden erfin-dungsgemäss hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R2 Carboxamido bedeutet, und die erhaltene -CONH2-Verbindung dehydratisiert und erwünsch-
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tenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. Die Analoga der Formel IA und deren Säureadditionssalze werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man zunächst eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R2 von Cyan verschieden ist, und die erhaltene Verbindung reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Für die Beanspruchung der Umsetzung einer Verbindung der Formel XV, worin Y nieder-Alkoxy bedeutet, mit einem Amin der Formel HNR12R12, worin R12 und R13 von Wasserstoff verschieden sind, findet sich in der ursprünglichen Beschreibung keine Basis.
Das folgende Reaktionsschema A illustriert einige der Reaktionen, welche zur Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind. In diesem Reaktionsschema bedeutet R nieder-Alkyl und haben A, Rls R3, R4 und R6 die in Formel I 5 angegebene Bedeutung, falls nichts anderes angegeben ist. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass bestimmte Substituenten während den angegebenen Reaktionen angegriffen werden können, dass aber solche angreifbare Gruppen vor oder nach solchen Reaktionen modifiziert werden können. Einige der Reak-ìotionen gemäss der ersten Seiten von Schema A können auch mit den entsprechenden N-Oxyden durchgeführt werden [A = -C(R6) =N(-»0)~], aber jeder in den Verbindungen der Formel VI vorliegende N-Oxydrest wird während der Umwandlung VI—»VII entfernt werden.
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A (Fortsetzung)
Stufe II III
Verbindungen der Formel III werden durch Nitrosierung von Verbindungen der Formel II hergestellt. Eine solche Nitrosierung kann durch in situ gebildete salpetrige Säure bewirkt werden. Reagenzien, welche verwendet werden können, sind (1) Alkalimetallnitrite, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Säuren, z.B. Eisessig, und wässerigen oder nicht-wässerigen Lösungsmitteln; (2) Alkylnitrite, z.B. Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, chlorierten Kohlenwasserstoffes, oder beispielsweise Dimethylformamid ; und (3) eine Nitrosylchlorid enthaltende Lösung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine solche Nitrosie-rungsreaktion sollte bei oder unterhalb Raumtemperatur, d.h. im Bereich von — 20 bis 25 °C, durchgeführt werden. Eine in dem Molekül vorhandene Aminogruppe oder Alkylaminogrup-pe kann während der Nitrosierungsreaktion geschützt werden, z.B. durch Acylierung. Eine solche Schutzgruppe kann in einer entsprechenden späteren Stufe der Reaktionsfolge entfernt werden.
Stufe VIII—»IX
Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzen der Verbindungen der Formel VIII mit Dimorpholinophosphinyl-chlorid hergestellt werden. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit dem Phosphorylierungsmittel wird in Gegenwart einer Base ausgeführt, welche stark genug ist, die Verbindung der Formel VIII in das entsprechende Anion überzuführen. Geeignete Basen sind Alkalimetallalkoxide, wie Ka-Iium- tert.-butoxid oder Natriummethoxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, und Alkyllithium-Verbindungen, wie n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 100 °C und die Reaktion wird vorzugsweise in einem aproti-schen polaren inerten Lösungsmittel, d.h. einem Lösungsmittel, welches die umgebenden Salze der Verbindungen der Formel VIII vollkommen oder zumindest teilweise löst, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder tert.-Amide, z.B. Dimethylformamid.
Es ist klar, dass jede Amino- oder substituierte Aminogruppe in dieser Reaktionsstufe in geschützter Form vorliegen sollte und die Schutzgruppe nachher in einer geeigneten Stufe, z.B.
A' «
30 nach der Bildung der Verbindung der Formel XII, entfernt werden kann.
Stufe III oder IX -» IV
Verbindungen der Formel III oder IX können mit dem Anion, das sich vom Malonsäureester der Formel
35
-COOR
-COOR
40
ableitet, worin R nieder-Alkyl bedeutet, kondensiert werden, um Verbindungen der Formel IV herzustellen. Das Anion wird durch Deprotonierung von Malonsäureester mit einer geeigneten starken Base, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydro-45 xiden, Hydriden oder Amiden, gebildet. Die Reaktion der Verbindungen der Formel III oder IX mit dem Malonsäureester-anion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff,z.B. Benzol, Toluol, Hexan, einem Äther, z.B. Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw. bei einer so Temperatur im Bereich unterhalb von Raumtemperatur bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 100 °C, bevorzugt Raumtemperatur, durchgeführt.
Stufe IV —» V
Verbindungen der Formel V werden durch Decarboxylie-55 rung von Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallhydroxid, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthern oder DMSO, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise 60 60 bis 100 °C, hergestellt.
Stufe V —» VI
Verbindungen der Formel VI werden durch die Nitrosierung von Verbindungen der Formel V durch Reaktion derselben mit salpetriger Säure, die z.B. aus einem Alkalimetallnitrit, 65 Alkylnitrit oder Nitrosylchlorid durch Reaktion mit organischer oder anorganischer Säure erzeugt wird, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Nitrosierungsreaktion sind Äther, Alkohole, Wasser, Säuren, z.B. Essigsäure, DMF, DMSO und chlo-
630 381
8
rierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei Raumtempe- Verbindungen der Formel VI, z.B. mit Raneynickel und Was-ratur ausgeführt werden, obwohl die Temperatur nicht kritisch serstoff oder mit Zink und Essigsäure, hergestellt. Diese Reduk-ist. tion liefert hauptsächlich Verbindungen der Formel VII und
Stufe VI —» VII gleichzeitig kleine Mengen verschiedener möglicher Isomerer,
Verbindungen der Formel VII werden durch Reduktion von j d.h. Verbindungen der Formel
COOR
NH,
NH,
COOR
COOR
(VU A3
( VII 0)
{VII C)
(VII D)
Es wird darauf hingewiesen, dass in obiger Reduktionsstufe angreifbare Gruppen reduziert werden, wie z.B. eine N02- oder CN-Gruppe in 7-Stellung. Diese Gruppen können in bekannter Weise und wie im folgenden angegeben, ersetzt werden.
Stufe VII -» XII
Verbindungen der Formel XII werden dann durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VII mit einem Alkansäure-orthoester der Formel
RiC(OR)3 ,
worin R nieder-Alkyl und Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl oder Halogen-nieder-alkyl bedeuten, hergestellt, zweckmässig in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. p-Toluol-sulfonsäure, Phosphorsäure usw., und bei Raumtemperatur oder einer Temperatur darüber, d.h. 25 bis 150 °C, unter welchen Umständen die Cyclisierung zur Verbindung XII spontan eintritt. Technische Äquivalente des Orthoesters sind Ortho-amide, z.B. das Dimethylacetal von N,N-Dimethylformamid; N,N,N',N",N"-Hexamethylmethantriamin; Nitrile, z.B. Aceto-nitril, Iminoester, z.B. CH3-C(=NH)-OC2Hs.
Es ist klar, dass jede vorhandene Amino-oder Alkylamino-gruppe während dieser Reaktion geschützt werden muss.
Stufe VII —» XI
Verbindungen der Formel XI können durch Acylierung von Verbindungen der Formel VII mit einer Verbindung der Formel
RjCOX oder (R^O^O
worin X Halogen und Rx Wasserstoff, nieder- Alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl bedeuten, hergestellt werden. Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Methylenchlorid, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe usw., vorzugsweise in Kombination mit einem Säureakzeptor, wie einer organischen oder anorganischen Base, z.B. Triäthyl-amin, Pyridin oder einem Alkalimetallcarbonat. Die Reaktion kann oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur ausgeführt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Verbindungen der formel XI sind isomer, d.h. sie können die folgenden stereochemischen Strukturen zeigen.
davon unter gleichzeitiger Cyclisierung durch Erhitzen hergestellt werden. Die Bedeutung des Symbols Rt in den Verbindungen der Formeln XI und XII ist auf Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyri-20 dyl und Aralkyl beschränkt. Diese Reaktionsstufe kann mit oder ohne Lösungsmittel, z.B. DMF, Äthylenglykol, Haxame-thylphophorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 300 °C, vorzugsweise 150 bis 250 °C, z.B. 200 °C, mit oder ohne Katalysator und Wasserbindemitteln, durchgeführt 25 werden.
Stufe IX—» X
Verbindungen der Formel X können durch Kondensation einer Verbindung der Formel IX mit dem Anion von einem Acylaminomalonsäureester der Formel
30
COOR
©,
-COOR
-NHCORj
NHCOR
I
COOR
COOR V \ NHCOR,
( XI A )
(XI B>
Stufe XI -»XII
Verbindungen der Formel XII können auch durch Dehydra-tisierung von Verbindungen der Formel XI oder Isomeren
35 worin R nieder-Alkyl und Rt Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl bedeuten, gebildet werden. Das Anion wird durch De-protonierung eines Acylaminomalonsäureesters mit einer geeigneten starken Base, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalko-40 xiden, -hydriden oder -amiden, erzeugt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel IX mit dem Acylaminomalonsäure-esteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Hexan, einem Äther, z.B. Dioxan, THF oder Diäthyläther, DMF, DMSO 45 usw., bei einer Temperatur bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 100 °C, vorzugsweise Raumtemperatur, durchgeführt.
Stufe X—» XI
Verbindungen der Formel XI und Isomere davon werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel X mit 50 einem Alkalimetallalkoxid in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, einem Alkohol, DMSO, DMF usw., oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, hergestellt. Verbindungen der Formeln X und XI brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in situ in Verbindun-55 gen der Formel XII übergeführt werden.
Stufe VII—»XIII
Verbindungen der Formel XIII werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VII mit einem Aldehyd der Formel RjCHO hergestellt, worin Rx die in Formel I angegebene Be-60 deutung hat, wobei jedoch jede Amino- oder substituierte Ami-nogruppe und vorzugsweise jede -COR10-Gruppe in geschützter Form vorliegen sollte. Die Schutzgruppe kann später, z.B. nach der Bildung einer Verbindung der Formel XII, entfernt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind 65 Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Alkohole, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, DMF, DMSO usw. Die Reaktion kann mit oder ohne Wasserbindemittel, z.B. Molekularsieb, oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen
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Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Stufe XIII -* XII
Verbindungen der Formel XIII können in situ durch Oxydation mit Oxydationsmitteln wie Mangandioxid, Luft, Sauerstoff usw., in Verbindungen der Formel XII übergeführt werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII, worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, besteht in der Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel VII. Die letztgenannte Verbindung kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel IX mit einem geschützten Aminomalonsäureester der Formel
©,
-COOR
NHZ
COOR'
worin R nieder-Alkyl und Z Benzyloxycarbonyl bedeuten, Überführung der so erhaltenen Verbindung der Formel X, worin Rj Benzyloxy und R4 Nitro oder Cyano bedeuten, in eine entsprechende Verbindung der Formel XI entsprechend der obigen Stufe X —» XI und Behandlung der so erhaltenen Verbindung mit Bromwasserstoff in Eisessig, wobei eine Verbindung der Formel VII, worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, erhalten wird. Die Zwischenprodukte der Formel X und XI brauchen nicht isoliert zu werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel VII wird weiter in die Endverbindung der Formel XII über die oben beschriebenen Reaktionsstufen VII —» XIII und XIII —> XII übergeführt.
Stufe XII —» XVIII
Verbindungen der Formel XVIII werden durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel XII zu den entsprechenden Säuren gebildet, vorzugsweise mit Alkalimetallhydroxiden, z.B. NaOH oder KOH. Diese Hydrolyse wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, in Kombination mit Wasser. Vorzugsweise wird diese Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Es ist klar, dass während dieser Reaktionsstufe eine vorhandene Alkanoyloxyalkylgruppe zu der entsprechenden Hydroxy-alkylgruppe hydrolysiert wird, welche in einer geeigneten späteren Stufe wieder in eine Alkanoyloxyalkylgruppe rücküberführt werden kann. Eine vorhandene Halogenalkylgruppe kann in dieser Reaktionsstufe ebenfalls angegriffen werden, wobei eine entsprechende Hydroxyalkylverbindung entsteht, welche in einer späteren Stufe in üblicher Weise in die Halogenalkylver-bindung rücküberführt werden kann. Jede Verbindung der Formel XIII, worin R4 Hydroxyalkyl bedeutet, sollte während dieser Halogenierungreaktionsstufe, z.B. in Form ihres Tetrahy-dropyranylätherderivates, geschützt werden.
Stufe XII XIV
Verbindungen der Formel XIV können durch Reduktion von Verbindungen der Formel XII gebildet werden, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem äquivalenten Reduktionsmittel. Diese Reduktion wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 2-Dimethoxyäthan, oder Mischungen davon. Vorzugsweise wird diese Reduktion bei einer Temperatur zwischen etwa — 50 °C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugt zwischen etwa — 20 °C und 0 °C, durchgeführt. Nitro- und Canogruppen können während dieser Reaktionsstufe angegriffen werden. Solche Gruppen können in einer späteren Stufe der Synthese wieder gebildet werden.
Stufe XII oder XVIII —» Ic
Verbindungen der Formel Ic können durch direkte Ami-nolyse von Verbindungen der Formel XII (mit einer Aminoverbindung der Formel H2NR12) oder durch Umwandlung einer 5 Verbindung der Formel XVIII zu einem Säurechlorid, z.B. durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid und nachfolgender Reaktion mit einer Aminoverbindung der Formel HNR12R13, worin R12 und R13 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
io Die Stufe XII —» Ic wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 15 Hexamethylphophorsäuretriamid. Es wird bevorzugt, diese Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 200 °C, vorzugsweise zwischen etwa 100 und 150 °C, bei Atmosphärendruck oder einem Druck oberhalb Atmosphärendruck, durchzuführen.
20 Die Stufe XVIII —» Ic wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chlorbenzol. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer 25 Temperatur zwischen etwa — 20 °C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 50 °C durchgeführt.
Es ist klar, dass ein Hydroxyalkyl-Substituent während dieser Reaktionsstufe geschützt werden muss.
30 Stufe Ic —» Ia
Verbindungen der Formel Ia werden durch Dehydratisie-rung von Verbindungen der Formel Ic, worin R12 und R13 Wasserstoff bedeuten, gebildet. Die Dehydratisierung wird mit Rea-gentien, wie Phosphorpentoxid, Phosphoroxichlorid, in einem 35 inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Pyridin, Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise zwi-40 sehen etwa 50 und 120 °C, durchgeführt.
Stufe XII oder XVIII -► Ib
Verbindungen der Formel Ib werden durch direkte Hydrazi-nolyse von Verbindungen der Formel XII bzw. Überführung von Verbindungen der Formel XVIII in die Säurechloride, z.B. 45 durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid, und nachfolgender Behandlung mit einem Hydrazin hergestellt. Die Symbole R16, R17 und R18 in Formel Ib haben dieselbe Bedeutung wie in Formel I angegeben. Die gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie für die Stufe XVIII —» Ic angegeben wurden, können auch so für die Stufe XVIII —> Ib angewendet werden und dieselbe Beschränkung bezüglich des während der Reaktion angreifbaren Substituenten sollten beachtet werden. Die Reaktion XII -» Ib wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete 55 Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, Hexan, Toluol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Alkohole, wie Methanol, Äthanol. Vorzugsweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 150 °C, vorzugsweise zwischen etwa 80 und 100 °C, durchgeführt. Es sollte die gleiche Beschränkung hin-60 sichtlich des während dieser Reaktionsstufe angreifbaren Substituenten, wie sie für die Reaktionsstufe XII —» Ic angegeben wurden, beachtet werden.
Verbindungen der Formel IA werden durch Reduktion entsprechender Verbindungen der Formel I hergestellt. 65 Die Reduktion von Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel IA' erfolgt mit jedem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise aber mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxid-Katalysators oder Zink in Gegenwart von Es-
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sigsäure. Falls R4 Nitro oder R6 durch Nitro substituiert ist, wird die Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, z.B. Natriumborhydrid, empfohlen.
Verbindungen der Formeln I und IA und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützlich als Mus-kelrelaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva und viele sind besonders nützlich, wenn sie in intravenösen und intramuskulären Präparaten verwendet werden, im Hinblick auf die Löslichkeit der Säureadditionssalze in wässeriger Lösung.
Die pharmakologische Wirksamkeit einiger repräsentativer Verbindungen wurde in Standardversuchen bestimmt. Die Verbindungen, welche in diesen Versuchen verwendet wurden,
sind:
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-
imidazo [(1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-
carboxamid (Verbindung A);
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-
imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-
carbonsäure-2,2-dimethylhydrazid (Verbindung B) ;
8-Chlor-N,N-diäthyl-6-(2-fluorphenyl)-l-
methyl-4H-imidazol[l ,5-a] [1,4]benzodia-
zepin-3-carboxamid (Verbindung C) ;
Die erhaltenen Resultate im Test an der geneigten Ebene, im Mäusekampf-Test und im Test an der nicht anästhesierten Katze sind in folgender Tabelle zusammengefasst:
Ver- Versuch bindung an der geneigten Ebene PD50
Mäusekampf- Versuch test an der nicht
100 % Blockie- anästhesierten rungsdosis Katze MED
A B C
3 mg/kg p.o. 5 mg/kg p.o. 24,5 mg/kg p.o.
0,5 mg/kg p.o. 0,5 mg/kg p.o. 1 mg/kg p.o.
0,5 mg/kg p.o. 2,5 mg/kg p.o.
Die neuen Verbindungen der Formel I und IA und ihre Säureadditionssalze können in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg, Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verbindungen der Formel I und IA und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können innerlich, beispielsweise parenteral oder enterai, in gebräuchlichen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie zur Herstellung von Tabletten, Elixieren, Kapseln, Lösungen, Emulsionen u.dgl. nach in der Pharmazie anerkannten Methoden in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle u.dgl.
Beispiel 1
Eine Lösung von 200 g (0,695 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 21 Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g (1 M) Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird während 15 Minuten durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Wasser (600 ml) gegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand bestehend aus 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylami-no-3H-l,4-benzodiazepin wird gesammelt; Schmelzpunkt 204-206°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-206°.
A) 8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit wird während 15 Minuten in drei Portionen zu einer Lösung von 30,15 g (0,1 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodi-azepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
5 während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 29 g io rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes öl.
B) 27,6 g (0,4 M) Natriumnitrit werden während einer Zeit von 30 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 90,45 g (0,3 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-
15 benzodiazepin in 400 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser und dann mit 10%igerwässriger Natriumcarbonatlö-20 sung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosome-thylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes Öl.
Dieses Produkt wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst zu einem Gemisch von 150 ml Dimethylmalonat, 40,4 g Kalium-t-25 butoxyd und 500 ml Dimethylformamid, welches vorher während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, durch Zugabe von 50 ml Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extra-30 hiert. Die Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natrium-carbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyli-den)-5-(2-fluorphenyl-2H-l,4-benzodiazepin als farblose Kri-35 stalle vom Schmelzpunkt 170-172°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt einen unveränderten Schmelzpunkt.
Ein Gemisch von 20 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(di-methoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiaze-40 pin, 400 ml Methanol und 3,3 g (0.059 M) Kaliumhydroxyd wird während 5 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen der Hauptmenge an Lösungsmittel wird der Rückstand graduell mit Wasser verdünnt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und ge-45 trocknet werden. Man erhält 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-2-(dimethoxycarbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiaze-pin vom Schmelzpunkt 158-160°.
Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 50 161-162°.
8,8 g (0,125 M) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 28 g (0,08 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(di-methoxycarbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepinin 250 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei 55 Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Wasser verdünnt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-,l,4-benzo-diazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kristalle vom 60 Schmelzpunkt 238-241° (Zers.).
11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxy-imino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit Raney-nickel hydriert. 65 Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und 11 ml Triäthylorthoacetat gelöst, worauf 5 ml äthanolische Salzsäure (5 %ig) zugegeben werden. Das Gemisch wird während 10 Mi-
11
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nuten auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbi-carbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Silica-gel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:3) als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methyl-ester vom Schmelzpunkt 162—164°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert.
Beispiel 2
11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fIuorphenyl)-a-hydroxy-imino-3H-l ,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester wird unter Erwärmen in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 20 g Raney-nickel wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss noch azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Tri-äthylorthoformat und 5 ml äthanolischer Salzsäure (5 %ig) wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzo-diazepin-3-carbonsäuremethylester, welcher nach Umkristalli-sation aus Methylenchlorid/Äther/Hexan den Schmelzpunkt 179-181°zeigt.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-carbonsäu-remethylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 3 V2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel zum Teil eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und nach Kühlen in Eiswasser getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo-[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol/
Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 271-274° (Zers.).
Beispiel 4
Ein Gemisch von 1,48 g (0,004 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphe-nyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-me-thylester, 0,5 g (0,009 M) Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 2 ml Wasser wird während 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird zum Teil eingeengt, worauf der Rückstand mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen in Eiswasser gesammelt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 245-247° (Zers.).
Beispiels
26 g Kalium-t-butoxyd (0,232M) werden zu einem Gemisch von 300 ml Dimethylformamid und 50 ml (0,44 M) Dimethyl-malonat gegeben. Nach 10-minütigem Rühren unter Stickstoff wird eine Lösung von 66 g (0,209 M) 7-Chlor-2-(N-nitrosome-thylamino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid während einer Zeit von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann langsam auf dem Dampfbad erwärmt und während 10 Minuten bei 65° gehalten. Nach Kühlen auf Raumtemperatur werden 40 ml Eisessig und anschliessend während einer Zeit von 30 Minuten 1 Liter Wasser zugegeben, 5 wobei zeitweilig gekratzt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Hexan fällt kristallines 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-iophenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 188-190° an. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 194-195°.
A) Die Mischung von 40,8 g (0,1 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-
15 oxyd, 250 ml Methanol, 250 ml Tetrahydrofuran und 1 Teelöffel Raneynickel wird während 5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/2-Propanol erhält man 2o7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 160-163°. Für Analysenzwecke wird das Produkt aus 2-Propa-nol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 165-166°.
Bei einigen Gelegenheiten wurde eine zweite Kristallmodi-25 fikation vom Schmelzpunkt 138—140° erhalten.
B) 4 ml Phosphortrichlorid werden zu einer Lösung von 4 g (0,01 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(2-dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-,l-4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Lösung
30 mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 2-Propanol und Umkristallisieren aus Methylenchlorid/2-Propanol erhält man7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phe-35 nyl-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 165-166°.
Eine Mischung von 115 g (0,3 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin, 1,51 Methanol und 14,4 g (0,36 M) Natriumhydroxyd wird unter Stickstoff während 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das kalte 40 Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung nach und nach mit 2,51 Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 60° getrocknet und liefern 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethy-len)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin als weissliches Produkt 45 vom Schmelzpunkt 167—170°. Eine analytische Probe wird aus Äther umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 171-173°.
2,8 g (0,04 M) Natriumnitrit wird zu einer Lösung von 8 g (0,025 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethyIen)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin in 100 ml Eisessig gegeben, so Das Reaktionsgemisch wird während 10 Minuten unter Stickstoff gerührt. Nach wenigen Minuten kristallisiert ein Produkt aus. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor-55 a-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäu-re-methylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 235-237° (Zers.).
3,6 g (0,01 M) 7-Chlor-a-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden unter Erwär-60 men in einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 1 Teelöffel Raney-nickel wird das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (1 Stunde und 10 Minuten) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, 65 wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 3 ml Triäthylorthoacetat und 0,3 ml äthanolischer Salzsäure (5 %ig) wird die Lösung während 5 Minuten auf Rückfluss er-
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hitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 8-Chlor-
Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Na- N,N-diäthyl-6-(2-fluorphenyl)- 1 -methyl-4H-imdiazo triumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abge- [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt trennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des 182-188°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan
Rückstandes aus Äther erhält man 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl- 5 umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 183-185°. 4H-imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4] benzodiazepin-3 -carbonsäure-methyl-
ester, welcher nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Beispiel 11
Äther/Hexan den Schmelzpunkt 254—256° zeigt. 5 ml 2-(Dimethylamino)äthylamin werden zu einer Lösung des Säurechlorids von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)l-methyl-4H-Beispiel 6 io imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure (hergestellt Ein Gemisch von 7,3 g (0,02 M) 8-Chlor-l~methyl-6-phe- wie in Beispiel 10 aus 1,85 g (5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphe-nyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-me- nyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-thylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid) in 250 ml Me-und 6 ml Wasser wird während 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. thylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 100 ml wässriger Na-Das Methanol wird unter vermindertem Druck teilweise ent- 15 triumcarbonatlösung wird das Reaktionsgemisch während 30 fernt. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und durch Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchlorid-Zugabe von Wasser zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kri-werden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und lie- stallisation des Rückstandes aus 2-Propanol/Äther erhält man fern8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo- 8-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-6-(2-fluorphenyl)-l-me-diazepin-3-carbonsäure als weissliches Produkt. Für Analysen- 20 thyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid vom zwecke wird das Produkt aus Essigester umkristallisiert und Schmelzpunkt 209-211°. Eine analytische Probe wird aus Essigzeigt den Schmelzpunkt 270-273° (Zers.). ester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt
210-213°.
Beispiel 7
0,74 g (2 mMol) 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo- 25 Beispiel 12 [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester werden 20 ml 25%iges methanolisches Ammoniak werden zu einer in 30 ml methanolischem Ammoniak während 18 Stunden in Lösung des Säurechlorides von 8-Chlor-6(2-fluorphenyl kleinem geschlossenen Behälter auf 120° erwärmt. Das Lösungs- methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure mittel wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methy- (hergestellt wie in Beispiel 10 aus 1,85 g 8-Chlor-6-(2-fluorphe-lenchlorid/Äthanol kristallisiert und liefert 8-Chlor-l-methyl- so nyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid) in 250 ml Me-als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 335—340°. thylenchlorid gegeben. Nach 10-minütigem Rühren werden 50
ml 10%ige wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben, worauf
Beispiel 8 während 1 weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird.
Ein Gemisch von 0,74 g (2 mMol) 8-Chlor-l-methyl-6-phe- 35 Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und ein-
nyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-me- gedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Methy-
thylester und 20 ml Äthanol, enthaltend 25 % Methylamin, wer- lenchlorid und Äthanol gelöst. Die Lösung wird über Silicagel den während 18 Stunden in einem geschlossenen Behälter auf filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Durch Kristallisation
120° erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der des Rückstandes aus Äthanol erhält man 8-Chlor-6-(2-f luor-
Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äthanol kristallisiert und 40 phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-
liefert 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]l,4]ben- carboxamid als farblose Kristalle. Eine analytische Probe wird zodiazepin-3-N-methyl-carboxamid vom Schmelzpunkt 260- aus Äthanol/Tetrahydrofuran umkristallisiert und zeigt den
263°. Eine analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Äthanol Schmelzpunkt 300- 305°.
umkristallisiert.
45 Beispiel 13
Beispiel 9 4 ml Dimethylamin werden zu einer Lösung des Säurechlo-
Ein Gemisch von 7,7 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-me- rids von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo thyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-me- [l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-carbonsäure (hergestellt wie in thylester, 100 ml Isobutanol und 20 ml Hydrazin wird während Beispiel 10 aus 1,85 g (0,005 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-
1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das nach Eindampfen erhaltene so methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
Rohprodukt wird an 250 g Silicagel chromatographiert, wobei und 1,25 g (0,006 M) Phosphorpentachlorid) in 250 ml eine 5 %ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fliess- Methylenchlorid gegeben. Nach 1 -stündigem Rühren bei mittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und
Methylenchlorid/Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 55 eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g Silicagel chromato-
l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäu- graphiert, wobei eine 5%ige Lösung von Äthanol in Methylen-
re-hydrazid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 235—237°. chlorid als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Äther/Hexan erhält man
Beispiel 10 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,N,N-trimethyl-4H-imidazo
1,25 g (0,006 M) Phosphorpentachlorid werden zu einer 60[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farblose Kristalle
Suspension von 1,85 g (0,005M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l- vom Schmelzpunkt 177—179°. Eine niedriger schmelzende Mo-
methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in difikation (Schmelzpunkt 158—160°) wird ebenfalls beobachtet. 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren im Eisbad werden erst 15 ml Diäthylamin und dann 100 ml Beispiel 14
10%ige wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Zwei- 65 4 ml Pyrrolidin wird zu einer Lösung des Säurechlorids, her-
phasensystem wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gestellt wie in Beispiel 10 aus 1,85 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-
gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natrium- 1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4] benzodiazepin-3-carbonsäure sulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des und 1,25 g Phosphorpentachlorid, in 250 ml Methylenchlorid
13 630 381
gegeben. Anschliessend versetzt man mit 100 ml 10%iger wäss- hydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird riger Natriumcarbonatlösung und rührt das Zweiphasengemisch während 2 xh Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann im Vaku-während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die organische Phase um eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml heisser Essigsäu-wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristalli- re gelöst und die Lösung wird dann auf 100 ml kaltes Wasser sation des Rückstandes aus 2-Propanol/Äther erhält man l-[8- 5 gegossen. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Was-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]ben- ser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-zodiazepin-3-oyl]-pyrrolidin als farbloses Produkt, welches fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-
nach Umkristallisation aus Essigester/Hexan den Schmelzpunkt 3-carbonsäure als weisslichen Feststoff. Eine analytische Probe 220-221° zeigt. wird aus Benzol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt
10 267-269°.
Beispiel 15
10 ml 2,2-Dimethylhydrazin werden zu einer Lösung des Beispiel 17
Säurechlorides, welches wie in Beispiel 10 beschrieben aus 1,85 Eine Lösung von 1,0 g (2,31 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphe-g8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]- nyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-benzodiazepin-3-carbonsäure und 1,25 g Phosphorpentachlorid 15 carbonsäure in 0,5 ml Thionylchlorid wird während einer V2 hergestellt wurde, in 250 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann vorsichtig tropfenweise Zugabe von 100 ml 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung zu 70 ml einer kalten 40 %igen Lösung von Dimethylamin in wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Raumtem- Wasser gegeben. Der ausgefallene braune Feststoff wird gesam-peratur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrock- melt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Silicagel chro-net und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 20 matographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet Äther/Äthanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-me- wird. Man erhält N,N-Dimethyl-[8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-thyI-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-2,2- phenyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin]-3-carboxamid dimethyl-hydrazid als farbloses Produkt. Eine analytische Probe als braunen Schaum. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus wird an einer 30-fachen Menge Silicagel chromatographiert, Aceton/Wasser erhält man eine analytische Probe vom wobei eine 10%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als 25 Schmelzpunkt 221-223°.
Fliessmittel verwendet wird. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Essigester/Hexan zeigt das Produkt einen Schmelz- Beispiel 18
punkt von 238-240°. Eine Lösung von 1,0 g (2,31 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphe-
nyl)-1 -phenyl-4H-imidazo[l ,5 -a] [1,4]benzodiazepin-3 -
Beispiel 16 so carbonsäure in 5 ml Thionylchlorid wird während einer 7a Stun-
Eine Lösung von 3,75 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphe- de auf Rückfluss erhitzt und dann vorsichtig tropfenweise zu nyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-me- 70 ml kaltem Ammoniumhydroxyd gegeben. Der rosafarbene thylester in 300 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol wird Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft in Gegenwart von 1 Teelöffel Raney-nickel während 1 V2 Stun- getrocknet und an Silicagel chromatographiert, wobei Essigester den unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird 35 als Eluiermittel verwendet wird. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluor-durch Filtrieren durch Celit entfernt,und das Filtrat wird unter phenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-vermindertem Druck eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop carboxamid als braunen Schaum. Durch Verreiben mit Aceton mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml erhält man eine analytische Probe in Form eines weissen Pulvers
Pyridin gelöst und mit 4 ml Benzoylchlorid behandelt. Nach 15- vom Schmelzpunkt 260-262°.
minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reak- 40
tionsgemisch zwischen Methylenchlorid und IN Natriumhydro- Beispiel 19
xydlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und Eine gerührte Suspension von 4 g (0,09 M) einer 54 %igen eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol einge- Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 315 ml Dime-dampft wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther thylformamid wird unter Stickstoff in mehreren Portionen mit erhält man 2-[Benzoylamino)-methoxycarbonylmethylen]-7- « 21 g (0,069 M) Diäthylacetamidomalonat behandelt. Nach 30-chlor-5-(2-fluorphenyl) -l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin minütigem Weiterrühren bei Raumtemperatur werden auf ein-vom Schmelzpunkt 210-213°. Eine analytische Probe wird aus mal 31,4 g (0,06 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[bis(morpho-Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt lino)-phosphinyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin zugegeben. Nach 217-219° (Sintern ab 150-160°). 7-stündigem Weiterrühren bei Raumtemperatur wird die
Eine Lösung von 1,15 g (2,5 mMol) 2-[Benzoylamino)me- 50 schwarze Mischung unter Rühren auf Eis und Essigsäure gegos-thoxy-carbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihy- sen und mit 21 Wasser verdünnt, wobei man einen cremefarbe-dro-2H-l ,4-benzodiazepin in 10 ml Hexamethylphosphorsäu- nen Feststoff erhält. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser ge-retriamid wird während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das waschen, an der Luft getrocknet und liefert Acetylamino-[7- • dunkle Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Äther/Me- chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-l ,4-benzodiazepin-2-yl]-malon-thylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser 55 säure-diäthylester. Das getrocknete Produkt wird mit einer gegewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in ringen Menge 2-Propanol unter Wärmen auf dem Dampfbad Methylenchlorid gelöst und durch aktiviertes Aluminiumoxyd gerührt, bis Lösung eintritt. Durch Kühlen auf Raumtemperatur mit Essigester filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der erhält man einen weisslichen Feststoff. Durch Umkristallisation Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert, wobei eine einer Probe aus einer 8-fachen Mengen Äthanol erhält man 10%ige Lösuge von Essigester in Methylenchlorid als Fliessmit- 60 weissliche Mikronadeln vom Schmelzpunkt 153-155°. tel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Man stellt eine Lösung von Natriumäthylat her durch Lösen
Fraktionen aus Äther/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluor- von 0,8 g (0,04 g Atom) Natriummetall in 50 ml abs. Äthanol, phenyl)-l -phenyl-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3- wobei die Lösung durch ein Trockenrohr geschützt wird. Zu der carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 208-209°. gerührten Lösung werden in einer Portion 10,1 g (0,02 M) Ace-
Zu einer auf Rückfluss gekochten Lösung von 2,66 g (5,77 65 tylamino-[7-chIor-5-(2-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-mMoI) 8-ChIor-6-(2-fluorphenyl)-l -phenyl-4H-imidazo yl]-malonsäure-diäthylester gegeben, worauf man während wei-
[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml teren 5 Stunden in einer trockenen Atmosphäre bei Raumtem-Methanol wird eine Lösung von 755 mg (11,5 mMol) Kalium- peratur rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure ange-
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14
säuert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen verdünntem Ammoniumhydroxyd und Methylenchlorid verteilt. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem braunen amorphen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird in 75 ml wasserfreiem Äther gelöst und zu einer warmen Lösung von 4 g Maleinsäure in 200 ml Äther gegeben.
Nach Abdekantieren eines geringen Anteils an braunem Gummi wird die Lösung auf dem Dampfbad auf ein Volumen von ungefähr 100 ml eingeengt. Durch Kühlen auf Raumtemperatur und gelegentliches Kratzen erhält man nach ungefähr 30 Minuten Kristallisation. Sobald die Kristallisation beendet ist, werden die orangen Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und liefern 2-[(Acetylamino)äthoxycarbonyl-methylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-ben-zodiazepin-maleat. Durch Umkristallisation einer kleinen Probe aus Essigester (5 ml/g) erhält man gelbe Mikronadeln vom Schmelzpunkt 139-142° (Zers.).
Eine Lösung von 3,2 g (0,0073 M) 2-[(Acetylamino)äthoxy-carbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin in 15 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Stickstoff und Rühren während 10 Minuten auf 200-210° erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und mit Wasser verdünnt bis die Ausfällung vollständig ist. Der braune Feststoff wird abfiltriert mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird unter Rühren in Essigester (2 ml/g) gelöst, wobei sofort wieder Kristallisation erfolgt. Der braune Feststoff wird abfiltriert, mit Essigester/Petroläther (1:1) gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester. Durch Umkristallisation einer Probe aus Methylenchlorid/ Essigester unter Entfernen des Methylenchlorids durch Kochen gibt weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 214-215°.
Beispiel 20
Eine gerührte Lösung von 4,1 g (0,01 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 100 ml Methanol, enthaltend 3 ml Wasser und 1,2 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd, wird während 4 'A Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in kaltem Wasser gelöst und mit Essigsäure angesäuert. Man erhält einen weisslichen Feststoff, welcher über Nacht an der Luft getrocknet wird und 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-me-thyl-4-H-imidazo[l,5-a ][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure liefert. Durch Umkristallisation einer Probe aus Methylenchlorid/ Äthanol (1:1) erhält man weisse Plättchen vom Schmelzpunkt 265-267° (Zers.).
Beispiel 21
Eine gerührte Suspension von 1,2 g (0,0031 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze-pin-3-carbonsäure-äthylester in 25 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt und portionenweise mit 0,7 g (0,004 M) Phosphorpentachlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Trockenrohr geschützt und während weiteren 30 Minuten in der Kälte gerührt, in welcher Zeit das meiste des Feststoffes gelöst wird. Unter fortgesetztem Kühlen und Rühren wird das Reaktionsgemisch während 5 Minuten mit gasförmigem Ammoniak behandelt und während weiteren 30 Minuten in der Kälte gerührt. Das Reaktionsgemis^jvwird im Vakuum zu einem hellen Feststoff eingedampft. D'^ ;r wird mit verdünntem wässrigem Ammoniak gerührt, fi' ^-;rt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carboxamid. Umkristallisieren einerProbe aus Methylenchlorid/Äthanol (2:1) liefert weisse Platten vom Schmelzpunkt 318-320° (Zers.).
Beispiel 22
5 43 g (0,2 M) Diäthylacetamidomalonat wird zu einer Suspension von 10 g (0,2 M) Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten unter Argon auf 50° erwärmt. Nach Zugabe von 53 g (0,1 M) 5-(2-Chlor-iophenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Äther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge-15 dampft. Der Rückstand wird an 1 kg Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo 20 [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 233-234°. Eine analytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 234-235°.
Eine Mischung von 4,25 g (0,01 M) 6-(2-Chlorphenyl)-l -25 methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester, 100 ml Methanol, 1,12 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd und 4 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen der Hauptmenge an Methanol erhaltene Rückstand wird zwischen 30 Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-35 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 272-274° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 274-276° (Zers.).
40 Beispiel 23
Ein Gemisch von 2,45 g (0,07 M) 8-Chlor-l -methyI-6-phe-nyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid, 50 ml Pyridin und 7 g Phosphorpentoxyd wird während 15 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Pyridins unter 45 vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird zwischen Eis, 10%iger Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silicagel chromatographiert, wobei Essigester/Methylenchlorid (1:1) als Eluiermittel 50 verwendet wird. Durch Kristallisation aus Essigester/Hexan erhält man 8-Chlor-3-cyano-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 228-229°.
Beispiel 24
55 2,4 g (0,02 M) Phenylacetaldehyd wird zu einer Lösung von 3,8 g (0,01 M) 2-[(Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin in Methylenchlorid gegeben. Nach Zugabe von 10 g Molekular-Sieb 5 A wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raum-60 temperata gerührt und dann mit 10 g aktiviertem Mangandioxyd versetzt und weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wird durch Fütrieren durch Celit entfernt. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Äther/Hexan kristallisiert und liefert l-Benzyl-8-65chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 155-158°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/ Hexan kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 160-162°.
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Ein Gemisch von 2 g (4,2 mMol) l-Benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester, 1 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 5 ml Wasser werden während 4 Stunden unter Atmosphärendruck und unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Methylenchlo-rid/Essigester erhält man l-Benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 305-310° (Zers.).
Beispiel 25
Das gemäss Beispiel 24 erhaltene Produkt wird in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Nach Zugabe von 0,8 g Phosphorpentachlorid wird das Reaktionsgemisch über Eiswasser während 30 Minuten gerührt. Bis zur basischen Reaktion wird hierauf Ammoniagas eingeleitet. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird wässriges Ammoniak zugegeben, und das Zweiphasengemisch wird während weiteren 15 Minuten gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Essigester/Methanol umkristallisiert und liefert l-Benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid als farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 282-284°.
Eine analytische Probe wird an einer 40-fachen Menge Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/Essigester ( 1:1 ) als Eluiermittel verwendet wird. Dieses Produkt zeigt den Schmelzpunkt 286- 288°.
Beispiel 26
1,1g (5,2 mMol) Phosphorpentachlorid wird zu einer in Eiswasser gekühlten Suspension von 1,6 g (4 mMol) 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-3-carbonsäure in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren in Eiswasser wird ein Ammoniakstrom eingeleitet, bis das Reaktionsgemisch basisch ist, worauf man während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur rührt. Nach Zugabe von Wasser wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-1 -methyl-8-nitro-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-carboxamid als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt > 300°. Eine analytische Probe wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
Beispiel 27
Eine Lösung von 50 g (0,161 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphe-nyl)-l,3-dihydro-2H-thieno [2,3-e][l,4]diazepin-2-on in 900 ml trockenem Tetrahydrofuran und 300 ml trockenem Benzol wird im Eisbad gekühlt, mit Methylamin gesättigt und unter Rühren tropfenweise mit 40 g (0,209 M) Titantetrachlorid in 100 ml Benzol versetzt. Nach 4-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur versetzt man mit wenigen Grammen Eis, worauf das Reaktionsgemisch filtriert wird. Der Niederschlag wird mehrmals mit heissem Tetrahydrofuran gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 250 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser verteilt und filtriert. Die Dichlormethanlösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand und der Niederschlag werden aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äthanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor-(2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin. Eine Probe wird für analytische Zwecke aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert und liefert fahlgeble Prismen vom Schmelzpunkt 259-262°.
Ein Gemisch von 40 g (0,123 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphe-nyl)-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin, 700 ml Dichlormethan und 350 ml Pyridin wird im Eisbad gekühlt, worauf während 20 Minuten unter Rühren Nitrosylchlorid ein-s geleitet wird. Nach 1 Stunde wird nochmals während 5 Minuten Nitrosylchlorid eingeleitet, worauf langsam 600 ml Wasser zugegeben werden. Die Dichlormethanphase wird abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene öl wird h in Dichlormethan gelöst und durch 400 g Florisil filtriert. Man eluiert mit Dichlormethan und dann mit Äther. Durch Kristallisation der Dichlormethanfraktion aus einem Gemisch von Äther/Petroläther erhält man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-thieno[2,3-e][l ,4]diazepin. Weiteres 15 Produkt erhält man aus der Ätherfraktion. Eine Probe wird für analytische Zwecke aus einem Gemisch von Äther/Petroläther umkristallisiert und liefert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 104-107°.
Ein Gemisch von 3,4 g (0,03 M) Kalium-t-butoxyd, 7 ml 20 Dimethylmalonat und 20 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 5 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 3,55 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(N-nitrosomethylami-no)-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin wird das Reaktionsgemisch unter Rühren während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, 25 dann durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert und durch langsame Zugabe von Wasser auskristallisiert. Das abgeschiedene Material wird gesammelt, mit Wasser und Methanol gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus so Äthanol kristallisiert und liefert 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2-dimethoxymalonyliden-2H-thieno[2,3-e][l,4]diaze-pin als rötliche Kristalle, welche für Analysenzwecke aus Äthanol umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 158-160° zeigen.
35 Ein Gemisch von 2,15 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-chlorphe-nyl)-l,3-dihydro-2-dimethoxymalonyliden-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin, 50 ml Methanol und 0,7 g (1,25 mMol) Kaliumhydroxyd wird während 3 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird teilweise entfernt, worauf 40 der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter Na-triumbicarbonatlösung verteilt wird. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin, welches in 20 ml Eisessig gelöst 45 wird. Diese Lösung wird mit 0,5 g Natriumnitrit versetzt, während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus 50 Methylenchlorid/Äther und Umkristallisation aus Tetrahydro-furan/Methanol erhält man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hy-droxyimino-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-essigsäure-me-thylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 242-245°.
0,4 g (1 mMol) 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimi-55 no-3H-thieno[3,2-f][l ,4]diazepin-2-essigsäure-methylester wird unter Erwärmen in 30 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von einem halben Teelöffel Ra-ney-nickel wird das Reaktionsgemisch während 45 Minuten bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, 60 und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 0,4 ml Triäthylorthoacetat und 3 Tropfen äthanolischer Salzsäure behandelt. Nach 10-minütigem Rückflusserhitzen wird das Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonat-65 lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 10 g Silicagel, wobei Methylenchlorid/Essigester (3:1) als Eluiermittel verwendet wird. Der nach Entfernen des Eluiermittels erhaltene
630 381 16
Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und liefert 8-Chlor-6- (0,03 m) Kaliumhydroxid wird am Rückfluss 4 h erhitzt. Nach (2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]- teüweisem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand diazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Das ausgefal-
211-212°. lene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und ge-
Zu 10 ml Methanol und 1 ml Wasser werden 0,1 g 5 trocknet, wobei ein kristallines Material zurückbleibt, welches
(0,000247 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imid- für die Analyse aus Methylenchlorid/Methanol/Äthylacetat azo[l ,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-3-carbonsäure-methyl- umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 262-265° (Zers.)
ester und 0,028 g (0,000493 M) Kaliumhydroxyd gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf Rückfluss er- Beispiel 31
hitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Was- 10 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-propyl-4H-imidazo ser gelöst, mit 10 ml Äther gewaschen, mit Essigsäure angesäu- [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester ert und mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlorme- Eine Mischung von 4,5 g (0,0107 m) 2-[Amino)methoxy-
thanphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, carbonyl-methylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-eingedampft, gekühlt und filtriert. Durch Umkristallisation des 2H-l,4-benzodiazepin-äthanolat, 100 ml Methylenchlorid, 2 ml Niederschlages aus einem Gemisch von Dichlormethan und 15 Butylaldehyd und 5 g Molekularsiebe 5 A werden bei Raumtem-Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imid- peratur 15 min gerührt.10 g aktiviertes Mangandioxid wird azo[l ,5-a]thieno[3,2][l,4]diazepin-3-carbonsäure als weisse dann zugesetzt und das Rühren wird für weitere 15 min fortge-Prismen vom Schmelzpunkt 242-247°. setzt. Die Mischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert Beispiel28 20 ein Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 196-198°. Die analyti-
Zu 0,8 g (0,00204 M) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl- sehe Probe wird aus Äthylacetat/Tetrahydrofuran/Hexan um-4H-imidazo-[l,5-a] thieno[3,2-f][l,4]diazepin-3-carbonsäure in kristallisiert, Schmelzpunkt 197-198°.
100 ml trockenem Dichlormethan werden unter Eiskühlung
0,46 g (0,0022 M) Phosphorpentachlorid gegeben. Nach 30 Mi- Beispiel 32
nuten wird während 5 Minuten unter Rühren Ammoniak durch 25 8-Chlor-6-(2-chlorphenyI)-l-isopropyI-4H-imidazo das Reaktionsgemisch geleitet. Nach 2 Stunden wird das Reak- [1,5- a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester tionsgemisch mit 75 ml Wasser versetzt. Das abgeschiedene Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 31, jedoch durch Aus-
Produkt wird abfiltriert, die Dichlormethanphase abgetrennt, tausch von Butylaldehyd durch Isobutylaldehyd erhält man ein getrocknet und eingedampft. Das durch Kristallisation des Endprodukt, das aus Äther umkristallisiert wird. Für die Analy-
Rückstandes aus Äthanol erhaltene Produkt wird mit dem er- 30 se wird es aus Äthylacetat/Tetrahydrofuran/Hexan umkristalli-sten Niederschlag vereinigt und aus einem Gemisch von Chloro- siert, Schmelzpunkt 234-235°.
form/Äthanol umkristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-chlor-
phenyl)-l-methyl-4H-imidazo-[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diaze- Beispiel 33
pin-3-carboxamid als weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 300- 8-Chlor-l-chlormethyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo-
305° erhält. 35 [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
Eine Lösung von 5 ml Chloracetaldehyd, welcher durch Er-Beispiel 2 9 hitzen einer Mischung von 50 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und
Man gibt 0,46 g (2,2 mMol) Phosphorpentachlorid zu einer 50 ml Chloracetaldehyddimethylacetal für 30 min am Rückfluss Suspension von 0,785 g (2 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l- erhalten wird, wird zu einer Lösung von 4,5 g (0,0107 Mol) methyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-3- 40 2-[Amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphe-
carbonsäure in 50 ml Methylenchlorid. Nach 30 minütigem nyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-äthanolat in 200 ml
Rühren unter Stickstoff in einem Eisbad leitet man bis zur alka- Methylenchlorid gegeben. Nach Rühren für 15 min wird die lischen Reaktion des Gemisches Dimethylamin ein, rührt wäh- Reaktionsmischung zwischen Methylenchlorid und gesättigter rend 30 Minuten bei Raumtemperatur, wäscht mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Natriumbicarbonatlösung, trocknet und dampft ein. Kristallisa- 45 Phase wird getrocknet und mit 12 g aktiviertem Mangandioxid tion des Rückstandes aus Essigester/Äther liefert 8-ChIor-6- behandelt. Nach Rühren für 15 min bei Raumtemperatur wird (2-chlorphenyl)-l,N,N-trimethyl-4H-imidazo[l,5-a]-thieno das Mn02 durch Filtration über Celite abgetrennt und das Fil-[3,2-f][l ,4]diazepin-3-carboxamid in Form weisslicher Kristalle, trat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Me-welche für Analysenzwecke aus Essigester umkristallisiert wer- thylenchlorid/Äther liefert das Endprodukt. Die analytische den und dann bei 197—200 ° schmelzen. so Probe wird durch Chromatographie an der 30-fachen Menge
Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Äthylacetat Beispiel30 7:3 (v/v) gereinigt. Das reine Produkt wird aus Äther kristalli-
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-pyridyl)-4H-imidazo siert, Schmelzpunkt 237-239° Zers.
[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure
Eine Mischung von 8,5 g (0,02 m) 2-[(Amino)methoxycar- 55 Beispiel34
bonylme'thylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H- 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-dimethylaminoäthyl) -4H-
1,4-benzodiazepinäthanol, 200 ml Toluol, 4 ml Pyridin-2- imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester carboxaldehyd und 15 g Molekularsiebe 4A wird am Rückfluss 5 ml Dimethylamin und 2 ml Acrolein werden zu einer Lö-
10 min erhitzt. Nach Zusatz von 20 g aktiviertem Mangandioxid sung von 4,5 g (0,0107 Mol) 2-[(Amino)methoxycarbonylme-wird das Erhitzen und Rühren für weitere 10 min fortgesetzt. so thylen]-7-chIor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-Die Mischung wird über Celite filtriert und das Filtrat wird ein- diazepin-äthanolat in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach gedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat/ Rühren für 10 min bei Raumtemperatur werden 12 g aktiviertes
Äther liefert weissliche Kristalle mit dem Schmelzpunkt 282- Mangandioxid zugesetzt und das Rühren 15 min fortgesetzt. 285°. Die analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthyl- Das Mn02 wird durch Filtration über Celite entfernt und das acetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 283-285°. 65 Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus
Eine Mischung von 4,3 g (0,009 mol) Methyl-8-chlor-6-(2- Äthanol/Äther liefert das Endprodukt, welches aus Äthylace-chIorphenyI)-l-(2-pyridyI)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze- tat/Methanol/Hexan für die Analyse umkristallisiert wird, pin-3-carboxylat, 200 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,7 g Schmelzpunkt 203-204°.
17
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Beispiel 35
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-pyridyl)-4H-imidazo [1,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-carboxamid
3 g (0,0145 Mol) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension von 4 g (0,0089 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 250 ml Methylenchlorid, gekühlt durch Eis/ Wasser, gegeben. Nach Rühren für 30 min über Eis/Wasser wird Ammoniakgas eingeleitet, bis die Mischung alkalische Reaktion zeigt. 20 ml wässeriges Ammoniak und 200 ml Methylenchlorid werden dann zugegeben und es wird weitere 15 min gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und über ein Silicagel-Bett unter Verwendung von 5 % (v/v) Äthanol in Methylenchlorid geleitet. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol/Äthylacetat kristallisiert; man erhält weissliche Kristalle, welche für die Analyse aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert werden, Schmelzpunkt 255-257°, nach Wiedererstarrung Schmelzpunkt 275-278°.
Beispiel 36
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-propyl-4H-imidazo [1,5-[l ,4]benzodiazepin-3-carboxamid.
Die Reaktion von 1,5 g (3,5 mMol) 8-Chlor- 6-(2-chlorphe-nyl)-l-propyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester mit 20 ml methanolischem Ammoniak liefert unter den in Beispiel 106 angegebenen Bedingungen ein Endprodukt, welches nach Kristallisation aus Methylenchlorid/ Äthanol einen Schmelzpunkt von 298-300° hat.
Beispiel 37
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -isopropyl-4H-imidazo [1,5 -a][l ,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 1,3 g (3 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlorphe-nyl) -1 -isopropyl-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3 -carbonsäure-methylester und 20 ml Methanol, enthaltend 20 Gew.-% Ammoniak, wird in einem Autoklaven bei 130° 20 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Äthanol kristallisiert, wobei man das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt von 328-330° erhält. Die analytische Probe wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
Beispiel 38
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-dimethylaminoäthyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 0,46 g 8-ChIor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-dimethylaminoäthyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 10 ml Methanol, enthaltend 20 Gew.-% Ammoniak, wird in der Bombe 20 h bei 130° erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand an Silicagel (7 g) unter Verwendung von 20% Äthanol in Methylenchlorid chromatographiert. Kristallisation der reinen Fraktionen aus 2-PropanoI liefert das Reinprodukt mit dem Schmelzpunkt 249-251°.
Beispiel 39
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-N-methyI-1 -methylaminome-thyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid
75 ml einer Lösung von 20% Methylamin in Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 3 g (6,9 mMol) 8-Chlor-l-chlor-methyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaze-pin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird in einem verschlossenen Gefäss 18 h auf 100° erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, man erhält das Endprodukt, welches durch Chromatographie über 50 g Silicagel unter Verwendung von 5% (v/v) Äthanol in Methylenchlorid gereinigt wird. Die vereinigten reinen Fraktionen ergeben nach Eindampfen und Kristallisation aus Methylenchlorid/Äthanol ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 270-273°.
5 Beispiel 40
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-dimethylaminomethyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester Eine Mischung von 0,435 g (1 mMol) 8-Chlor-l-chlorme-thyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepm-lo 3-carbonsäure-methylester, 15 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Dimethylamin wird in einem verschlossenen Rohr bei 100° 3 h erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und ein-15 gedampft und der Rückstand aus Äther zum Endprodukt kristallisiert. Die analytische Probe wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, Schmelzpunkt 181-183°.
Beispiel 41
20 1 -Azidomethyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
Eine Mischung von 2,18 g (5 mMol) 8-Chlor-l-chlorme-thyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 0,65 g (10 mMol) Natriumazid und 2S 30 ml Dimethylformamid wird am Rückfluss 5 min erhitzt. Das Produkt wird durch Zusatz von Wasser ausgefällt, gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Äthylacetat/Äther liefert farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt 187-189°. Die analytische 30 Probe wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 188-190°.
Beispiel 42
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-dimethylaminomethyl-4H-35 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 0,44 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-chlor-phenyl)-l -dimethylaminomethyl-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]ben-zodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 15 ml Methanol, enthaltend 20% Ammoniak, wird 16 h bei 130° in einem Auto-40 klaven erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Äthanol/Äther zum Endprodukt kristallisiert. Die analytische Probe wird an Silicagel unter Verwendimg von Methylenchlorid/Äthylacetat 1:1 (v/v) gereinigt und aus Äthyl-acetat kristallisiert, Schmelzpunkt 242—245°.
45
Beispiel 43
l-Azidomethyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo [1,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Eine Mischung von 4,4 g (0,01 Mol) 1-Azidomethyl-8-50chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 200 ml Methanol, 10 ml Wasser und 1,7 g (0,03 Mol) Kaliumhydroxid wird am Rückfluss 3 h erhitzt. Nach teilweisem Eindampfen der Mischung wird mit Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene 55 Produkt wird gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Äthylacetat/Hexan kristallisiert, man erhält l-Azidomethyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, welche in das Amid 60 wie folgt übergeführt wird: 2,1g (0,01 Mol) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension des obigen Materials in 200 ml Methylenchlorid gegeben und die Mischung wird in Eiswasser 20 min gerührt. Ein Strom Ammoniak wird dann eingeleitet, bis die Reaktionsmischung alkalisch ist. Nach Rühren für weite-65 re 15 min wird wässeriger Ammoniak zugegeben und für 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Mischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und einge
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dampft. Der Rückstand wird an 120 g Silicagel unter Verwendung von 2,5 % (v/v) Äthanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, man erhält das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 258-260°, Zers. Die analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert.
Beispiel 44
8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester
2 Teelöffel Raney-Nickel werden zu einer Lösung von 10 g (0,028 Mol) 7-Chlor-alpha-hydroximino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester in einer Mischung von 200 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Atmosphärendruck 5 h hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite abgetrennt und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 10 ml Triäthylor-thoformiat und 5 ml äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Nach Erhitzen der Mischung am Rückfluss für 10 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert das Endprodukt, welches für die Analyse aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 235-236°.
Beispiel 45
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-3-carbonsäure-methylester
Eine Mischung von 9 g 2-[Amino)methoxycarbonyl-methy-len]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodi-azepinäthanolat, 100 ml Toluol und 20 ml Triäthyl-orthofor-miat werden am Rückfluss 15 min erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der kristalline Rückstand wird mit Äther gesammelt und aus Äthylacetat/Me-thanol kristallisiert, man erhält das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 206-208°.
Beispiel 46
8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3 carboxamid
Eine Mischung von 5 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 100 ml Methanol, enthaltend 20% Ammoniak, wird in einem Autoklaven 8 h auf 130° erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Tetrahydrofuran/Methanol umkristallisiert, man erhält das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 295-296°. Die analytische Probe wird aus Dimethylformamid/Äther umkristallisiert, Schmelzpunkt 296-297°.
Beispiel 47
8-ChIor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-3 -carboxamid
2,6 g (0,0125 ml) Phosphorpentachlorid werden zu einer Suspension von 3,55 g (0,01 m) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 200 ml Methylenchlorid, gekühlt mit Eis/Wasser, gegeben. Nach Rühren für 30 min wird Ammoniakgas eingeleitet, bis die Reaktionsmischung alkalisch ist. Nach weiteren 15 min wird wässeriger Ammoniak zugegeben und das Rühren 30 min fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann zwischen Wasser und Methylenchlorid, enthaltend 10% (v/v) Äthanol, verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und über ein Silicagelbett geschickt. Die Lösung wird eingedampft und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das Endprodukt erhält. Die analytische Probe wird aus Tetrahydrofuran/Äthanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 292-294°.
Beispiel 48
« 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l ,4]benzo-diazepin-3 -carboxamid
Eine Mischung von 5 g (0,013 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphe-nyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-me-thylester und 75 ml Methanol, enthaltend 20% Ammoniak, io wird in einem Autoklaven auf 130° erhitzt. Die Reaktionsmischung, aus welcher das Produkt kristallisiert, wird in Methanol/ Methylenchlorid erhitzt bis die Lösung vollständig ist. Filtration und Einengung liefern das Endprodukt mit dem Schmelzpunkt >300°. Die analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Ätha-15 noi umkristallisiert.
Beispiel 49
8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]-20 benzodiazepin-3-carboxamìd
Eine Mischung von 5 g (0,014 mol) 8-Chlor-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 2,4 g (0,043 mol) Kaliumhydroxid, 10 ml Wasser und 140 ml Methanol wird am Rückfluss 6 h erhitzt. Das Lösungsmittel 25 wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Methylenchlorid/ Äthanol kristallisiert, man erhält 8-Chlor-6-phenyl-4H-imid-azo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure mit dem Schmelz-sopunkt 268-270°.
1 g dieser Säure wird mit 1,3 g Phosphorpentachlorid und 100 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur 2 h verrührt. Dimethylamin wird in die Mischung unter Kühlung eingeblasen bis eine klare Lösung mit basischem pH-Wert entsteht. Die Lösung 35 wird dann mit Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchlorid-Schicht wird getrocknet und eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert das Endprodukt, welches für die Analyse aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 231-233°.
40
Beispiel 50
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-N,N-dimethyl-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid 45 Eine Mischung von 2 g 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imid-azo[l ,5 -a][l ,4]benzodiazepin-3 -carbonsäure-methylester, 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 1,5 g Lithiumchlorid wird auf 225° erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Äther verteilt. Die so organische Phase wird mit wässeriger Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Äther liefert das Endprodukt, welche für die Analyse aus Äthylacetat/ Methanol umkristallisiert wird, Schmelzpunkt 240-242°.
55
Beispiel 51
8-Chlor-6-phenyl-l ,N,N-trimethyl-4H-imidazo[l ,5-a] [l,4]benzodiazepin -3-carboxamid
Ein Gemisch von 1,5 g (4,2 mMol) 8-Chlor-l-methyl-6-60 phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure, • 1,7 g (8 mMol) Phosphorpentachlorid und 100 ml Methylenchlorid wird unter Argon 3 h gerührt. Dimethylamin wird bei Raumtemperatur eingeleitet, bis eine klare Lösung mit basischem pH-Wert resultiert. Die Lösung wird mit Wasser gewa-65 sehen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat/Äther/Hexan und Umkristallisation aus Äther erhält man das Endprodukt vom Schmelzpunkt 173-175°.
19 630 381
Beispiel52 225-230° luftgetrocknet. Umkristallisation einer Probe aus
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-N-phenyl-4H-imid- Benzoläther erhöht den Schmelzpunkt auf 228-232°.
azo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-carboxamid
1,3 g (6,25 mMol) Phosphorpentachlorid werden zu einer Beispiel 55
Suspension von 1,9 g ( 5 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l - s 8-Chlor-5,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l -methyl-4H-
methyI-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-2,2-dimethyl-
100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30 min Rühren unter hydrazid
Kühlung mit Eis/Wasser werden 7 ml Anilin zugegeben und das Eine Mischung von 1,2 g (2,9 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluor-
Rühren 30 min lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Re- phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-3-
aktionsgemisch wird zwischen 10%iger wässeriger Natriumcar- io carbonsäure-2,2-dimethylhydrazid, 50 ml Methylenchlorid,
bonat-Lösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische 5 ml Eisessig und 2,5 g Zinkstaub wird 2 h bei Raumtemperatur
Schicht wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation gerührt. Das anorganische Material wird abgetrennt, das Filtrat des Rückstandes aus Äther und Umkristallisation aus Methy- mit Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und einge-
lenchlorid/Äthanol erhält man ein Endprodukt, welches nach dampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/Äther kristallisiert
Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Äthanol für die Analyse 15 und liefert ein Endprodukt, das zur Analyse aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 228-288° aufweist. umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 218-219° zeigt.
Beispiel 53
8-Chlor-N-cyclopropyI-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H- Beispiel 56
imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-3-carboxamid 20 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-5,6-dihydro-l-methyl-4H-
1,3 g (6,25 mMol) Phosphorpentachlorid werden zu einer imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid
Suspension von 1,9 g (5,1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l- Eine gerührte Lösung von 7 g (0.018 Mol) 8-Chlor-6-(2-
methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäurein chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-
100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 30 min Rühren über 3-carboxamid in 70 ml Eisessig wird protionenweise 5,6 g
Eis/Wasser werden 3 ml Cycloproylamin zugesetzt und weitere 25 (0,087 g-Atom) Zinkstaub behandelt. Das gerührte Gemisch
10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässeriger Na- wird unter Argon in einem Ölbad auf 110° 5 h erhitzt. Nach triumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und
Der Rückstand wird über ein Silicagel-Bett unter Verwendung die Feststoffe mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird von 10 % (v/v) Äthanol in Methylenchlorid geführt. Durch Kri- zur Entfernung des Methylenchlorids unter vermindertem stallisation des Produktes aus Äthylacetat/Hexan erhält man 30 Druck bei 60° eingeengt, der Rückstand in kaltes Wasser gegos-
das Endprodukt als Kristalle mit dem Schmelzpunkt 196-197°. sen und mit eiskaltem Ammoniak alkalisch gestellt. Das erhaltene weisse Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im
Beispiel54 Abzug übertrocknet. 5-minütige Behandlung des feuchten Fest-
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l ,N,N-trimethyl-4H-imidazo stoffes mit 200 ml ln-Salzsäure unter Rühren und anschliessen-
[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 75 ml Dichlorme- 35 des Filtrieren ergibt etwa 3 g nicht umgesetztes Material als than wird in a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid weissen Feststoff. Wird das Filtrat mit kaltem, verdünntem Am-
Eine gerührte Suspension von 3,6 g (0,0093 Mol) 8-ChIor- moniumhydroxid alkalisch gestellt, fällt ein weisser Feststoff
6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l ,4]benzodi- aus, der durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und azepin-3-carbonsäure in 75 ml Dichlormethan wird in einem im Abzug luftgetrocknet das Endprodukt ergibt. Durch Umkri-
Eisbad gekühlt und portionenweise mit 2,1 g (0,01 Mol) Phos- 40 stallisation aus Äthanol-Methylenchlorid werden weisse Plätt-
phorpentachlorid behandelt. Die Reaktion wird mit Hilfe eines chen mit einem Schmelzpunkt von 298-305°, Zers., erhalten. Trockenrohres geschützt und das Rühren in der Kälte weitere
30 min fortgesetzt. Unter weiterer Kühlung wird Dimethylamin Beispiel 57
5 min lang in die Lösung eingeleitet und das Rühren 30 min 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-5,6-dihydro-l-methyl-4H-
fortgef ührt. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck zur 45 imidazo[l ,5 -a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxamid-hydrochlorid-
Trockene eingedampft. Der zähe Rückstand wird mit Wasser 1 Vi Hydrat gerührt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Extrak- Eine Suspension von 1,3 g (0,0034 Mol) der Base gemäss tion mit Methylenchlorid und nachfolgende Trocknung und Beispiel 133 in 75 ml 95 %igem Äthanol wird mit 10 ml 5,7N Eindampfen im Vakuum liefert gelb-braunen Schaum. Der Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und auf dem Schaum wird in 600 ml siedendem Äther gelöst und zur Entfer- 50 Dampfbad gekocht, bis eine klare Lösung resultiert. Die Lösung nung unlöslichen Materials filtriert. Nach Einengung des Filtra- wird filtriert und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelas-tes auf dem Dampfbad bis auf etwa 250 ml wird es erneut fil- sen. Es scheiden sich weisse Nadeln aus. Das Produkt wird filtriert. Weiteres Einengen auf etwa 100 ml unter gelegentlichem triert, mit Äthanol gewaschen und luftgetrocknet. Das erhaltene Kratzen löst Kristallisation aus. Der Kolben wird vom Endprodukt schmilzt bei 310-315°, Zers., nachdem es sich bei Dampfbad genommen und über Nacht bei Raumtemperatur ge- 55 zirka 250° in Prismen umgewandelt hat. Eine weitere Menge an kühlt. Die weisslichen Prismen werden filtriert, mit Äther gewa- Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 305-310°, Zers., wird sehen und im Abzug zum Endprodukt mit dem Schmelzpunkt durch Einengen der Mutterlauge gewonnen.
C

Claims (17)

  1. 630 381
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l,5-a]-15 [l,4]diazepinverbindungen der allgemeinen Formel a)
    b)
    Ia
    A die Gruppe -C(Rö) = N—, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet), R2 a) die Gruppe -CONR12 Ri3, worin R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cycloalkyl, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe -(CH2)nNR14R15 (worin n 1 bis 4 ist und R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-al-kyl oder nieder-Alkenyl bedeuten, oder R14 und Ri5 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) bedeuten oder R12 und R13 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden; oder b) die Gruppe -CON (R16)NR17R18 bedeuten, worin einer der Reste R16, R17 und R18 Wasserstoff oder nieder-Alkyl oder die Gruppe ~(CH2)nNR14R15 (worin n 1 bis 4 ist und R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkenyl bedeuten oder R14 und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) bedeutet und die übrigen Reste R16, R17 und Rlg Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluorme-thyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nie-der-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Rfi Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substitu-iertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten,
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin eine der Gruppen
    A die Gruppe -C(R6)=N-, Rj Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-40 alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aralkyl, oder die Gruppe -COR10 (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, R2' Cyan, R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alk-
    45
    Re Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten,
    und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    50
    55
    (XV)
    60
    (XV)
    H
    H
    worin A, Rx, R3, R4 und Rg die in Formel Ia angege-
    65
    bene Bedeutung besitzen und Y nieder-Alkoxy oder Chlor be-deutet, mit Ammoniak umsetzt, die erhaltene -CONH2-Ver-worin (z h , A, Rb R3, R4 und R6 die in Formel I angegebe- bindung dehydratisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazol[l,5-a]-[l,4]diazepinverbindungen der allgemeinen Formel worin (£j£ eine der Gruppen ne Bedeutung besitzen und Y nieder-Alkoxy oder Chlor bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HG
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l,5-a]-[l,4]diazepinverbindungen der allgemeinen Formel worin @T eine der Gruppen und a)
    b)
    c)
    worin ,R1,R3, R4 und R6 die in Formel IA angegebene
    Bedeutung besitzen, A die Gruppe -C(R6)=N- und Y nieder-Alkoxy oder Chlor bedeuten, mit einer Verbindung der allge-- meinen Formel worin G die Gruppe —N
    \
    HG
    Rl2
    IA
    3
    630 381
    Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    20
    dass man eine Verbindung der Formel I, worin die
    Gruppe
    , R! Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4
    A' die Gruppe __ ^ , Rt Wasserstoff, nieder-Alkyl,
    Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, Alkoxy-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aralkyl oder die Gruppe -CORio (worin R10 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet), R2 a) die Gruppe -CONR12R13, worin R12 und R13 unabhängig 35 voneinander Wasserstoff, Cycloalkyl, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkenyl, Aryl oder die Gruppe -(CH2)nNR14R15 (worin n 1 bis 4 ist und R14 und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-al-kyl oder nieder-Alkenyl bedeuten, oder RM und R15 zusammen 40 einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) oder R12 und R13 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden; oder b) die Gruppe -CON(R16)NR17R18 bedeuten, worin einer der Reste R16, R17 und R18 Wasserstoff oder nieder-Alkyl oder die Gruppe -(CH2)nNR14 R15 (worin n 1 bis 4 ist und R14 und 45 R15 unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydr-oxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkenyl bedeuten oder R14 und R15 zusammen einen Teil eines heterocyclischen Ringes bilden) bedeutet und die übrigen Reste R16, R17 und R18 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten ; R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, 50 R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl,
    R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und X Wasser- 55 stoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    60
    (XV),
    Wasserstoff, Nitro oder Halogen, Rg Phenyl oder halogen-nitro-oder nieder-alkyl-substituiertes Phenyl und R3 Wasserstoff bedeuten und A und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Halogen in 8-Stellung und R6 2-Halogenphenyl bedeuten.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Chlor in 8-Stellung und R6 2-Chlor- oder 2-Fluorphenyl bedeuten.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4-6, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Methyl bedeutet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl bedeutet.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4-8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 die Gruppe -CONHNH2 oder -CONH2 bedeutet.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,5 oder 6,
    dadurch gekennzeichnet, dass eine 8-Chlorphenyl-
    oder eine 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, Rj Wasserstoff oder Methyl, R2 die Gruppe -CONR12R13, R6 2-Fluor- oder 2-Chlorphenyl, R12 und R13 beide Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R3 Wasserstoff bedeuten.
    10
    R
    oder-N(R16)N<^
    R,
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carbonsäurehydrazid hergestellt wird.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carboxamid hergestellt wird.
    / 12 y worin G die Gruppe -N ^ oder -N(R16)N '
    Rl7
    R
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-thieno[3,2-f][l,4]diazepin-3-carboxamid hergestellt wird.
    13
    R
    18
    bedeutet, worin R12, R13, R16, R17 und R18 die in Formel IA angegebene Bedeutung haben, mit der Auflage, dass, falls Y niederes-Alkoxy darstellt, R13 Wasserstoff bedeutet, 15 umsetzt, die erhaltene Verbindung reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
    13
    bedeutet, worin R12, Ri3> Riöj R17 und R18 die in Formel I io angegebene Bedeutung haben, mit der Auflage, dass, falls Y niederes-Alkoxy bedeutet, R13 Wasserstoff bedeutet, umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-l,N,N-trimethyl-4H-imid-azo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4] diazepin-3-carboxamid hergestellt wird.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-N,N-dimethyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid hergestellt wird.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 ,N,N-trimethyl-4H-imid-azo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid hergestellt wird.
    630 381
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo [l,5-a][l,4]-ben-zodiazepin-3-carboxamid hergestellt wird.
    worin (gjf die obige Formel a), b), oder c) und A' die Gruppe ^
    CH°
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SE (1) SE422580B (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125726A (en) * 1977-03-11 1978-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
US4226768A (en) * 1979-05-29 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of imidazobenzodiazepines
US4352817A (en) * 1981-02-27 1982-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo-diazepines and their use
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater
US4508725A (en) * 1982-12-22 1985-04-02 American Hospital Supply Corporation Esters of 3-(3-substituted-amino-2-hydroxypropoxy)-4-substituted-1,2,5-thiadiazole derivatives
ZA845757B (en) * 1983-08-25 1985-04-24 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives
US4555521A (en) * 1983-11-16 1985-11-26 Fmc Corporation Nematicidal 3-substituted-4-phenyl-1,2,5-thiadiazoles
CA2184802C (en) * 1995-10-10 2007-07-31 Karl-Heinz Bender Process for manufacture of imidazo benzodiazepine derivatives
CA2330611A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US6512114B1 (en) 1999-06-30 2003-01-28 Abbott Laboratories Process for the preparation of Midazolam
US6262260B1 (en) 2000-03-23 2001-07-17 Abbott Laboratories Process for the preparation of midazolam
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
EP1889198B1 (de) 2005-04-28 2014-11-26 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatiksystem
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK3395372T3 (da) 2009-02-20 2022-04-19 Enhanx Biopharm Inc System til afgivelse af glutathion-baseret medikament
EP2427178B1 (de) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermale freisetzungszusammensetzung mit wirkstoff-calciumphosphat-partikelkomplexen und anwendungsverfahren
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657237A (en) * 1968-05-22 1972-04-18 Frosst & Co Charles E Process for making 1 2 5-thiadiazoles in the sinister configuration
US3619370A (en) * 1969-04-21 1971-11-09 Frosst & Co Charles E Microbial reduction of thiadiazoles
US3655663A (en) * 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
JPS4932874B1 (de) * 1970-12-11 1974-09-03
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
US3933794A (en) * 1971-08-04 1976-01-20 The Upjohn Company 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines
US3927016A (en) * 1971-08-04 1975-12-16 Upjohn Co 6-Substituted 4H-imidazo (1,2-a) (1,4)-benzodiazepine-1-carboxaldehydes and processes for their production
US3917627A (en) * 1971-08-04 1975-11-04 Upjohn Co 6-Substituted 4H-imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines and process for their production
FR2183716A1 (en) * 1972-05-05 1973-12-21 Centre Etd Ind Pharma Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants
CA1005443A (en) * 1972-06-22 1977-02-15 Michio Nakanishi Thienodiazepine compounds
US3770762A (en) * 1972-08-29 1973-11-06 Parke Davis & Co Diazepine compounds and methods for their production
US3823157A (en) * 1972-12-15 1974-07-09 Wald H De Pyrazolodiazepine compounds and methods for their production
US3910946A (en) * 1974-09-12 1975-10-07 Upjohn Co 4H-Imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines

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