DE2244450A1 - Triazolo-benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Triazolo-benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
»CCHTSANWÄLTE
DR. JUR. OIPL.-CHEM. WALTER BEIL ι Q ςοη
ALFREOHOSPPENER IMOep.
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
Unsere Nr. 18 079
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Triazolo-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,6-disubstituierte
4H-B-Triazolo£4,3-a7n,^benzodiazepine der Formel VI
309812/1246
und Verfahren zu deren Herstellung. In der obigen Formel
"bedeuten R Chlor, Er on, Cyan, den Rest OR1, worin RV ein
Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen ist, oder einen Rest R"
-N . , worin R1 · und RMI Alkylreste mit 1 "bis
Rf' »
Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoff
einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder tiorpholinorest bilden,
R. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Ro einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl-
oder Thienylrest, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyoloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder Cycloalkenyl·^ st mit 5 bio 7 Kohlenstoffatomen
und R-z und R. V/asserstoffatome, Halogenatome, Nitro- oder
Trifluormethylgruppen, niedrige Alkoxyreste mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, niedrige Alkylmercaptogruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder nredrige Dialky!aminogruppen mit
Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.. Der 1-Substituent
besteht somit aus Chlor, Brom, einer Cyangruppe, einem Rest OR1, worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
ist, oder einem Rest der Formel R"
-N ' , worin R1' und H1 "
R'"
Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder
zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperiaino- oder Morpholinorest bilden. Der 6-üubstituent besteht aus
einem Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-,' Furyl-, Pyrryl- oder Thienylrast,
einem niedrigen Alkylrest mit 1 Tjis 3 Kohlenstoffatomen,
niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, ,Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einem
^Cycloalkenylrest mit 5 "bis 7 Kohlenstoffatomen,
, Die erfindungsgeiaäßen neuen Verbiadungen und Verfahren zu
30t«12/mi :"_:±:.y. copy
-' . · , BAD
ihrer Kerri'tellung v/erden cUirch. folgendes Reaktioncschena
veranschaulicht:
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COPY
BAD ORIGINAL
224U50
In den obigen Formeln bezeichnet R1 einen Alkylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen, R11 und Rflt bezeichnen Alkylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Iiorpholinorest.
R1 bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 bezeichnet einen Pyridyl-,
2-Pyrimidyl-, Puryl-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen niedrigen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 "bis 7 Kohlenatoffatomen.
R, und R. stellen Wasserstoffatome, Halogenatome,
Nitro- oder Trifluormethylgruppen, niedrige Alkoxyreste mit 1 biß 3 Kohlenstoffatomen, niedrige Alkylmercaptoreste mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niedrige Dialkylaminogruppen mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar. X bedeutet
Chlor oder Brom. Die obige formel umfaßt ferner die pharmakologisch
verträglichen üäureadditionssalze.
Die neuen Verbindungen der Formeln II, III, Iv und V fallen unter die allgemeine Formel
Vl
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in der R Chlor, Brom, die Cyangruppe, einen Rest OR», worin R1 ein Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen ist, oder
einen Rest , R1 '
-N , worin R1' und R1" Alkylreste mit
\ RHI
1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest
bilden, R. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, Rp einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-,
Furyl-, Pyrryl- oder ThienyIrest, einen niedrigen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit
2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 7
Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
und R, und R. Wasserstoffatome, Halogenatome,
Nitro- uder Trifluormethy!gruppen, niedrige Alkoxyreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrige Alkylmercaptoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niedrige Dialkylaminoreste
mit Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
Beispiele für niedrige Alkylreste umfassen den Methyl-,
Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest, Beispiele, für niedrige
Alkenylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen umfassen den Vinyl-, 1-Propenyl- und Isopropenylrest. Beispiele für
Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen sind der
Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloneptylrest, und als
Beispiele für Cycloalkenylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
seien der 1-Cyclopentyl-, 1-Cyclohexenyl- und 1-Cycloheptenylrest
genannt. Beispiele für niedrige Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methoxy-,
Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxyrest, und Beispiele für
niedrige Dialky!aminogruppen mit Alkylresten mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen sind der Dimethylamine-, Diäthylamino-,
Methyläthylamino-, 1-Iethylpropylamino-, Athylpropylamino-,
Dipropylamino-, Diisopropy!amino-, Kethylisopropylamino- .
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und Äthylisopropylaninorest.
Zu den neuen Verbindungen der ^orinel VI gemäß vorliegender
Erfindung gehören auch die pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexaneulfamate,
Methansulfonate und dgl., die durch Umsetzung einer Verbindung
der formel VI mit einem Überschuß der pharmakologisch
verträglichen Säure erhalten werden.
Die Verbindungen der ^ormel VI können als freie Base oder
in Form der Säureadditionssalze ala Sedativa, Hypnotika,
Krampflöser, Tranquilizer und Küskelentspanner bei säugetieren
und Vögeln verv/endet werden, ferner als Futterzusätze zur Erhöhung der Vachstumsgeschwindigkeit und Futtero.usnutzung
bei Vieh und Geflügel, zur Verbesserung der Kilch- und Eierproduktion.
Die freien Basen oder die Säureadditionssalze der Verbindungen der formel VI können zur Behandlung von
Säugetieren und Vögeln gleicherv/eise eingesetzt v/erden wie bekannte
Muskelentspanner, z.B. Diazepaia oder Mephenesin, wobei hinsichtlich der Dosierung die Aktivitäten der Verbindungen
VI zu berücksichtigen sind.
Erfindungsgemäß vorgesehene pharmazeutische Formen umfassen Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung,
z.B. Tabletten, Pulverpäckchen, Sachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien
und dgl. Als Träger und Überzugsmassen können geeignete Verdünnungsmittel wie Kohlehydrate (Lactose),
Proteine, Lipide, Calciumphosphate, Maisstärke, Stearinsäure, Methylceilulose und dgl. verwendet v/erden. Zur Herstellung
von Lösungen oder Suspensionen können öle, z.B. Kokosnußöl,
Sesamöl, Safranöl, Bauinwollsainenöl, Erdnußöl und dgl.
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eingesetzt werden. Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Arone. zugegeben werden.
Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemisehe mit Stärke,
Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Getreidemehl und dgl. hergestellt werden. Als Sedativa, Hypnotika,
Krampflöser, Tranquilizer und Huskelentspanner v/erden die
Verbindungen der Formel VI und ihre pharmakologisch verträglichen oäureadditionssalze in Dosen von etwa 0,01 bis
etwa 2 mg/kg in oralen und injizierbaren Präparaten verwendet.
Die Verbindungen können zur Erleichterung von Muskelkrämpfen bei Haustieren und ITutztieren eingesetzt v/erden,
die beispielsweise nach anstrengender Tätigkeit auftreten können, ferner zur Erleichterung von opannungs- und
Angst zuständen bei säugetieren oder Vögeln,·, wie diese etwa
beim Transport auftreten— Als Futterzusätze werden die Verbindungen
der Formel VI un<^ deren pharmakologisch zulässige
S'äureadditionssalze in Mengen von o,oo3 bis 5o mg/Tier/Tag eingesetzt, um Wachstum, Futterverbrauch und Futterausnutzung
bei Vieh und Geflügel zu erhöhen und die Milch- und Eierproduktion
zu steigern.
Die Ausgangsverbindungen der xormel I werden nach der Vorschrift
von Beispiel 1 hergestellt, wobei die in Beispiel 1 verwendeten Ausgangtmaterialien nach dem Verfahren der
Präparate 1 und 2 erhältlich sind.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 6-substituiertes 4H-s-Triazolo_/~"4,3-a7/"~1,4_7benzodiazepin (I)
mit einem ein Chlor- oder Bromatom zu Verfügung stellenden Halogenierungsmittel erhitzt. Geeignete Halogenierungsmittel
für diese Umsetzung sind N-Brom-und IT-Chloracetamid
sov/ie vorzugsweise U-Chlor- und Jl-Bromsuccinimid. Die Reaktion
erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel,
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BAD ORIGINAL
z.B. Kethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
A'thylendichlorid und dgl., bei einer Temperatur zwischen 4o und 60 C, vorzugsweise bei der Äückflußtemperatur des
Gemiechs, während Reaktionszeiten von 2 bis 8 Stunden. Das so erhaltene Produkt, ein in 1-stellung chlor- oder
bromsubstituiertes, 6-substituiertes 4H-s-Triazolo/"~4,3-a7-Z"^
t4_7benzodiazepin (II), v/ird in konventioneller Weise
aufgearbeitet und gereinigt, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographieren, Kristallisieren und dgl.
Die Verbindung Ha, ein 1-Broifl-6-substit.-4H-s-triazolo/"~4,3-a7
£"\,£7benzodiazepin, d.h. eine Verbindung der Formel II,
in v/elcher die 1-stellung durch Brom substituiert ist,
wird in ein 1-Cyan-6-substit.-4H-ü-triazolo/"*4,3-a7/"~1,4,7-benzodiazepin
(III) überführt, indem man sie in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel 1 bis 5 stunden mit Cuprocyanid
auf 12o bis 17o°C erhitzt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Diäthylformamid,
Dipropylformamid, DimethyIacetamid, Diäthylacetamid, die
Xylple, Trimethylbenzole und dgl. Nach beendeter Umsetzung
wird das Produkt III in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion, Chromatographieren,
Kristallisation und dgl.
1-Alkoxy-6-3ubstit.-4H-G-triazolo/~4,.?-a7/~1 ,^benzodiazepine
(IV) v/erden aus den Verbindungen Ha erhalten, indem man letztere mit einem Alkalimetallsalz eines Alkanols in
einem Überschuß des niedrigen Alkanols, zweckmäßig bei Rückflußtemperatur oder zwischen 60 bis 97 C, 15 Minuten
bis 2 stunden erhitzt. Geeignete Alkoxyde sind Natrium-
und Kaliumraethoxyd, -ILthoicyd, -propoxyd und -isopropoxyd,
die mit gleichartigen Lösungsmitteln eingesetzt werden, d.h.
mit !-!ethanol, Äthanol, bsv/. 1- oder 2-Propanol. Nach beendeter
Reaktion v:ird das Gemisch vorzugsweise in überschüssiges
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Wasser gegossen, dann v/ird mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel extrahiert· Die extrahierten Produkte werden in konventioneller Weise gereinigt, z.B. durch
Chromatographieren und Kristallisieren.
Verbindungen der Formel Ha können ferner mit einem Amin der Formel .R" Rf '
HN umgesetzt werden, v/orin -N
die obige Bedeutung besitzt. Dabei erhält man das entsprechende
1-Amino-6-substit.-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47benzodiazepin (V),
Die Reaktion wird vorzugsweise zwischen 55 und 1oo°C, in
Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man Äthanol, Propanol, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Hexamethylphosphorsäureamid
oder dgl. oder einen Überschuß des Amins einsetzen. Mit Diäthylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Pyrrolidin,
Piperidin und Morpholin können auf diese Weise die entsprechenden 6-substituierten 4H-s-Triazolo2f~4,3-a7/"~1 »4.7-benzodiazepine
(V) mit substituierter 1-Aminogruppe hergestellt werden. Bei Verwendung von Dimethylamin arbeitet
man mit einem Lösungsmittel oder im geschlossenen Rohr, aufgrund des niedrigen Siedepunkts. Die Reaktionszeit beträgt
1 bis 18 Stunden. Kan kann auch ein Alkalimetallsalz
des Amins, z.B. Natriumdimethylamin,in einem Lösungsmittel
für diese Umsetzung verwenden, liach beendeter Reaktion wird
das Produkt der ^ormel V in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, d.h· durch Extraktion, Chromatographieren,
Kristallisation und dgl.
Die 6-oubstituenten der Verbindungen der Formeln I bis VI
sind Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Thienylreote,
niedrige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrige Alkenylreste mit 2 bi3 3 Kohlenstoffatomen, Cyclöalkylreste
309at2/1246
mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Präparat 1
7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion.
Eine Lösung von 6,53 g 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
(Herstellung s. J.Pharm.oci. £3, 264)
in 4oo ml trockenen Pyridins wird unter Rühren in einem Ölbad in Stickstoffatmosphäre mit 5,o5 g Ihosphorpentasulfid
auf etwa 11o bis 12o°C ca. 1 Stunde lang erhitzt, daxin abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Das im Rückstand zurückbleibende
Pyridin wird entfernt, indem man Xylol und Toluol zugibt, im Vakuum einengt und diesen Vorgang
wiederholt. Der dunkelbraune feste Rückstand wird mit einem Gemisch aus wässriger Natriumcarbonatlöüung und
Chloroform verrieben, der resultierende feinteilige braune Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem
Gemisch aus Chloroform und Äthanol gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Beim Kristallisieren erhält man 3,39 g
eines Produkts vom F. 249 C (Zersetzung) und o,559 g vom F. 243°C (Zersetzung). Die Analysenprobe wird aus
Äthanol kristallisiert, dabei erhält man das reine 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
vom F. 245-2460C (Zersetzung), UV-opektrum (Äthanol)
mit Endabsorption Amax 219 m/U ( fc = 21 o5o), rlmax 3o2 m/U
( 6« 24 1oo).
Anal. Ber. für C14H10BrN5S:
Anal. Ber. für C14H10BrN5S:
C: 5o,61; H: 3,o3; Br: 24,06; K: 12,65;3: 9,65;
Gef.: C: 49,82; H: 3,31; Br: 24,31; N: 12,6o; ü: 9,59.
309812/1246
224U50
Präparat 2
. ι
7-Chlor-1,3-dihydro-5-cethyl-2II-1^-benzodiazejjin^-thion.
Zu einer heißen Lösung von 1 g (5 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2II-1,4-benzodiazepin-2-on
(Herstellung s. FR-PS 1 391 752) in 15o ml Xylol wird 1,1 g (5 Ilillimol)
Phosphorpentasulfid zugegeben. Das Gemisch wird in Stickstoff
atmosphäre etwa 4 Stunden am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und filtriert, wobei das Filtrat nur wenig
Material enthält. Der abfiltrie±e Feststoff wird mit heißem Wasser behandelt und nochmals filtriert. Das Filtrat
wird mit 2o£iger Natriumhydroxydlösung auf pH 6 bis 8
eingestellt und der sich bildende weiße Feststoff wird mit Äthylacetat extrahiert, dabei erhält man 129 mg R.ohprodukt.
Der ursprünglich erhaltene Feststoff wird nochmals mit Wasser extrahiert-9 die wässrige Phase wird mit Eatriumbicarbonat
basisch gestellt und dann mit heißem Äthylacetat extrahiert, wobei man 1 g eines braunen Feststoffs erhält.
Dieses Material 4 die 129 mg Rohprodukt wird an 13o g-Silikagel
mit 5o# Cyclohexan als Eluierungsmittel chromatographiert.
Das aus der Säule.erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat uinkristallisiert, dabei erhält man 455 mg
Produkt vom F. 2o5-2o6°C (Zersetzung). Eine vorgängig herge* stellte Probe des Produkts 7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-benzddiazepin-2-thion
schmolz bei 2o1-2o3°C. Anal. Ber. für C10Hq2
C: 53,45; H: 4,o4; N: 12,47; Cl: 15,78; S: 14,27;
Gef.: C: 53,29; H: 3,67; N: 12,16; Cl: 15,88; S: 14,67.
V/iederholt nan das Verfahren der Präparate 1 und 2, jedoch
unter Verwendung andei'er bekannter 2H-1,4-BenrJodiazepin-2-one
wie z.B.
30 98 12/1 24 6
(1) 7-Brom-1,3-dihydro-5-äthyl-2H-1^-
(2) 9-Chlor-1 ^-dihydro-O-nethyl-S-propyl-^II-i ,4-benzodiazepin·
2-on,
(3) 1,3-Dihydro-5-(4-pyridyl)-9-trifluormethyl-2H-1t4-benzodiazepin-2-on,
(4) 7-Diäthylamino-1,3-dihydro-9-äthoxy-3-methyl-5-(3-pyridyl)-2H-1,^-benzodiazepin^-on,
(5) 1,3-Dihydro-7-äthoxy-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(6) 1t3-üihydro-8-äthylthio-9-nitro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(7) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1t4-t»enzodiazepin-2-on,
(8) 1,3-Dihydro-3-athyl-7-fluor-5-(2-furyl)-9-iBethylthio-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(9) 1,3-Dihydro-7-äthyl-5-(3-furyl)-8-propoxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(10) 7-Brom-1,3-dihydro-g-dimethylamino-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(11) 1,3-Dihydro-8-nitro-5-(2-thienyl)-9-trifluormethyl-2H-1
f4-"benzodiazepin-2-on,
(12) 7-Chlor-1 t 3-dihydro^5-(1-propenyl)-3-propyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(13) 1 ^-Mhydro-^-isopropenyl^-Eiethoxy-^H-i,4-t>jenzodiazepin-2-on,
(14) 7-Brom-i,3-dihydro-5-vinyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onf
(15) 5-Cyclopentyl-7-diäthylamino-1,3-dihydro-9-fluor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(16) 5-Cyclohexyl-i,3-dihydΓO-3-äthyl-7-methoxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(17) 5-Cycloheptyl-i,3-dihydro-7-äthoxy-3-propyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
(18) 7-Bron-1,3-dihydro-5-(i-cyclopentenyl)-8-propoxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
309812/1246.
(19) S-GkIOr-I ,3-dihydro-5-(i-eyclohexenyl)-7-diäthylamino-3-methyl-2H-1
,^-benzodiazepin^-on und
(20) 1,3-Mhydro-5-(1-cycloheptenylM-äthylthio-S-f luor-3-propyl-2H-1
^-bensodiazepin-S-on, so erhält man
(1) 7-Brora*·1,3-dihydro-5-äthyl-2H-1,4-benzodiasepin-2-thion,
(2) 9-Ghlor-1,3-dihydro-3-niethyI-5-propyl-2E-1,4-benzodiazepin-
(3) 1 )3-BIiiydro-5-(4-pyi'idy3-)-9'-trifluornethyl-2H-1 j4-dIäzepin-2-thiOn,
(4) 7-Biäthylaaino-1 15-dihydro-9-äthoxy-3-methyl-5-(3-pyridyl)
2H-1 i4*-benzodiä2epin-2-thion,
(5) 1 »3-33ihydro-7-äthoxy-5-(2-pyrryl)-2iI-1,4-benzodiazepin-2-thioii»
( 6) 1, 3*-Dihydro-8-äthylthio-9-nitro-5-(2-pyriinidyl)-2H-1»4-
(7) 7-Chlör-1 1 3~dihydro~5~(2-pyriäyl)
(8) iι3-Dihyirö»4'-äthyl*7^fluor-5-(2-furyl)-9-methylthio-2E
1 ^-böftSiödiäzepia.-g-thion,
(9) 1,3*Bihydro-7-äthyl-5*<3Äfuryl)*8-propöxy-2H«1 ^-benizo·-
dia ze pi n« 2* thiön j
(1 ο) 7»Brom-1,3*dihydro»9*dinethylamino-5-(2-pyrryl)*-2S~1,4
(11) 1 i3*i)ihydr0-£-nitrö»$-(2-thienyl)-9'-triflu0rinethyl-2H-
(12) 7*
benzödiäzepin*2«-thion>
benzödiäzepin*2«-thion>
(13) 113-"Bihydrö'-5-isopropenyl^7-methoxy-2H-1, 4Äbenzödiäzepi]i
2-thi0"ii,
(14) 7-
(15) 5*Cyclopentyl-7i-diäthylaniinö»115-di
benzodiazepines*
benzodiazepines*
(16) 5-Cycloh.exyl-i ^-äihydro^-äthyW-methoxy^H-i ,4-benzodiazepin-2-thion,
(17) 5-Cycloheptyl-1t3-(iihydro-7-äthoxy-3-propyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(18) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(1-cyclopentenyl)-8-propoxy-2H-1^-benzodiazepin^-thion,
(19) 8-Chlor-1l3-dihydro-5-(i-cyclohexenyl)-7-diäthylamino-3-methyl-2H-1,4-l)enzodiazepin-2-thion
und
(20) 1,3-IHhycro-5-(1-cycloheptenyl)-7-äthylthio-8-fluor-3-propyl-2H-1
,A-benzodiazepin^-thion.
8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/""4,3-a7Z"*1 ,4,7benzodiazepin
(D.
Eine Lösung von 5 g 1,3-Öihydro-7-brom-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
(siehe Präparat 1) und 3 g Aineisenefiurehydrazid
in 2oo ml 1-Butanol wird 3 3/4 Std. am Rückfluß
gekocht, wobei ein langsamer Stickstoffstrom durch
daö Reaktionsgemisch geleitet wird, um den gebildeten Schwefelwasserstoff zu entfernen. Das Reaktionsgenisch
wird eingeengt und der Rückstand wird in Wasser suspendiert. Der Feststoff wird abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst
und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Beim Entfernen
des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der
aus lthylacetat/ijkellysolve B uakriatallisiert wird, wobei
»an das 8-Brom-6-'(2-pyridyl)-4iI-s-tria5iolo/Ä4|3-a7/1"i ,^_7benzo.
(1) erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter
Verwendung anderer 1,3--0ihydro-2H-1 ^»benzodiazepin-S-thione
wie z.B.
309812/1246
(1) 7-Chlor-i,5-dihydro-5-äthyl-2H-1,A-benzodiazepin-^-thion,
(2) 9-Broa-1,3-dihydro-3,i5-dimethyl-2H-1. i 4-benzodiazepin-2-tnion
(3) 1,3-Mhydro-5-(4-pyridyl)-8-trifluoriaethyl--2H-1,4-■benzodiazepin-2-thion,
(4) 7,9-Mäthoxy-1,3-dihydro-8-dimethylamino--3-äthyl-(3-pyridyl)-2H-1,4-"benzoQiazepin-2-t]iion.,
(5) 1,3~Dihydro~7-methoxy-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
(6) 1,3-Dihydro-8-propylthio-3-nitro-5-(2-pyriinidyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(7) 7-Ghlor-1,3-dihydro-3-äthyl-8-fluor-5-(2-furyl)-9-methylthio-2K-1,4-'benzodiazepin-2-thion>
(8) 1,3-Dihydro-8-äthyl-5-(5-furyl)-9-methoxy-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,
(9) 7-Chlor-1,3-dihydro-9-diäthylamino-6-(2-pyrryl)-2H-1,4-■benzodiazepin-2-thion,
(10) 1,3-Dihyöro-9-nitro-5-(2-thienyl)-8-trifluormethyl-2II-1,4-'benzoQiazepin-2-tllion,
(11) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(i-propenyl)-3-propyl-2H-1,4'-lDenzodiazepin-2-thion,
(12) 1,3-Mhydro-5-i£opropenyl-7-niethoxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(13) 7-Chlor-1,3-dihydro-8-äthoxy-5-vinyl-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-thion,
(14) 5-Cyclopentyl-7-diäthylamino-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
(15) 5-Cycloheptyl-i,3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-2H-1,4-■benzodiazepin-2-thion,
(16) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1-cyclopentenyl)-8-äthoxy-2H-1,4-■benzodiazepin~2-thion,
so erhält man
(1) 8-Chlor-6-äthyl-4ii-3-triazoloJ^4,3-a7/~"i ,jfTbenzodiazepin,
(2) 1o-Eroni-4*6-diinethyl-4H-E-triazolo^~"4,3-a7i/~1,4
azepin,
309812/1246
(3) 6-(4-Pyridyl)-9-trifluormethyl-4II-3-triazolo/~4,3-a7-
(4) 8,1o-Diäthoxy-9-dimethylamino-4-äthyl-6-(3-pyridyl)-4H-striazolo/"4,3-a7/~1,47t>enzodiazepin,
(5) 8-Methoxy-6-(2-pyrryl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1,£7benzodiazepin,
(6) 9-Propylthio-1o-nitro-6-(2-pyrimidyl)-4H-s-triazolo/"4,3-a7-
(7) S-Chlor-4-äthy1-9-fluor-6-(2-furyl)-1o-methylthio-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1,4,7^enzoaiazepin,
(8) 9-Athyl-6-( 3-f uryl)-1o-raethoxy-4lI-s-triazolo/"4,3-a7-
(9) 8-Chlor-1o-dil-thylamino-6-(2-pyrryl)-4H-3-triazolo-,3-a7/"~1,47t>enzoQiazepin,
o) 1o-Nitro-6-(2-thienyl)-9-trifluormethyl-4H-s-triazolo-3-a7/~1,47benzodiazepin,
(11) 6-Brom-6-(i-propenyi)-4-propyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4.7-benzodiazepin,
(12) 6-Isopropenyl-8-methoxy-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~"' »4.7-benzodiazepin,
(13) 8-Chlor-9-äthoxy-6-vinyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"i,±7-benzodiazepin,
(14) 6-Cyclopentyl-8-diathylamino-4H-G-triazolo/~4f3-a7/~1»4.7-benzodiazepin,
(15) 6-Cycloheptyl-S-nethoxy-4-iaethyl-4K-s-triazolo^~4,5-a7-
(16) 8-Chlor-6-(i-cyclopentenyl)-9-athoxy-4H-s-triazolo-Z~*4,3-a7/~1,4.7benzodiazepin
und
(17) 6-(1-Cycloheptenyl)-4,9-dimethyl-S-nethylthio-4K-jtriazolo/"*4,3-a7/~*1
, ^benzodiazepin.
309812/1246
~17~ 224U50
8-Brom-1~chlor_6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4,7-benzodiazepin
(II).
Ein Gemisch aus 3 g 8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/~"4,3-a7-/~1,4j7benzodiazepin
(I) (Herstellung siehe Beispiel 1), 1,5 g N-Chlorsucciniinid und 2oo ml Tetrachlorkohlenstoff wird
unter Rühren in Stickstoffatmosphäre etwa 7 Stunden am
Rückfluß gekocht und dann etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten. Dann gibt man l/asser und zur Lösung des ausgefällten
Produkts ausreichende Chlox'oforinmengen zu und trennt die
Phasen. Die wässrige schicht wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigte organische Lösung wird über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird
an 2oo g Silikagel mit 1>ί Methanol/9 9?£ Chloroform chromatographiert.
Das aus der Jaule erhaltene Produkt wird aus ilthylacetat kristallisiert, dabei erhält man das 8-Brom-1-chlor-6-(2~pyridyl)-4H-s-triazolo^4,3-a7/""i
,47benzodiazepin (II).
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unterVerwendung
anderer 6-substituierter 4K-s-Triazolo/""4,3-a7-,^benzodiazepine
(I) wie z.B.
(1) 9-Chlor-6-methyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~~1,
azepin, ■
(2) 9-Brom-4,6-diäthyl-4H-3-triazoloJ/~4,3-a7/""i ,4.7benzodiazepin,
(3) 6-(3-Pyriayl) 8-trifluormethyl~4K-s-triazolo/~4,3-a7-
£~λ ,4„7benzodiazepin,
(4) 8,9-Dimethoxy-1o-dipropylanino-4-propyl-6-(4-pyridyl)-4H
1,4_7benzodiazepin,
3 0 9 812/1246
6AD ORIGINAL
— 10 —
(5) 9-Äthoxy-8-nitro-6-(2-pyrryl)-4H-c-triasolo/~4f3-a7-
£~\ ,47"benzodiazepint
(6) 8-Chlor-9-methylthio-6-(2-pyrioidyl)-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/"i
,4j7benzodiazepin,
(7) 8-Brom-4-äthyl-1o-fluor-6-(2-furyl)-9-aethylthio-4H-striazolo/""4,3-a7Z~1
,4_7tenzodiazepin,
(8) 8-Chlor-1o-dipropylamino-6-(3-furyl)-4H-c-triazolo-/""4f3-a7/"i
,4_7tenzodiaaepinf
(9) 8-Brom-9-nitro-6-(2-pyrryl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"i ,£7-benzodiazepin,
(10) 1o-Hethoxy-6-(2-thienyl)-G-trifluornie-thyl-4H-s-triazolo
/"4t3-a7/"i ,4_7benzodiazepin,
(11) B-Chlor-6-(1-propenyl)-4-propyl-4H-s-tria2olo/~4,3-a7-
£~λ 14j7t>enzodiazepin,
(12) 6-Isopropenyl-e-propoxy-4H-s-triazolo^~"4, '5-<£7/Γ^ »47-"benzodiazepin,
(13) S-Chlor-9-niethoxy-6-vinyl-4H-£'-triazolo^f"4,3-a7/"~1 »£7-benzodiazepin,
(14) 6-Cyclohexyl-9-d.ipropylaaino-4H-s~triazoloir"4,3-a7-
(15) 6-Cycloheptyl-S-äthoxy-4H-c-triazolo/"4,3-a7/~1t£7-benzodiazepin,
(16) 8-Brom-6-(1-cyclohexenyl)-1o-äthoxy-4H-c-triazolo-/™4t3-a7^"i
t4,7benzodiazepin und
(17) 6-(1 -Cyclopentenyl)-4-iaet)iyl-9-propylthio-4H-s-triazolo·
,4^7t)enzoüiazepin, üo erhält man
(1) 1f9-3ichlor-6-methyl-4H-E-triazolo/~4,3-a7/"i,
diazepin, ('ά) 9-Bror.i-1 -chlor-4,6-diäthyl-4H-3-triazolo/"4,3-a
bcnzodiazepin,
(3) 1-ChIor-6-(3-pyridyl)-8-trifluorraethyl-4H-£;-triazolo-,4_7benzodiasepin,
0 9 812/1246 BAD
(4) 1-Chlor-8,9_dimethoxy-1o-dipropylamino-l-propyl-G-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,4,7tenzodiazepin,
(5) 1-Chlor-9-äth.oxy-8-nitro-6-(2-pyrryl)-4H-s-triazolo
(6) 1,8-Dichlor-9-niethylthio-6-(2-pyrimidyl)4H-S"triazolo-/™4,3-a7/"~1
,£7^enzodiazepin,
(7) 8-Brom~1-chlor-4-äthyl-1o-fluor-6-(2~furyl)-9-methylthio-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"i,£7^enzodiazepin,
(8) 1,8-Dichlor-1o-dipropylaraino-6-(3-furyl)-4H-s-triazolo-
(9) 8-Brom-1-chlor-^-nitro-e-(2-pyrryl)-4H-s-triazolo-/~~4,3-a7/""i,47t>enzodiazepin,
(10) 1-Chlor-1o-methoxy-6-(2-thienyl)-8-trifluormethyl-4H-G-
triazolo/~4,3-a7/~1,47benzoäiazepin,
(11) 1,8-Dichlor-6-(i-propenyl)-4-propyl-4H-s-triazolo-
(12) 1-Chlor-6-isopropenyl-8-propoxy-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/f~1,47tenzodiazepin,
(13) 1,8-i)ichlor-9-Kiethoxy-6-vinyl-4H-E-triazolo/"4,3-a7-
£~λ ,47l3enzodiazepin,
(14) 1-Chlor-6-cyclohexyl-9-dipropylainino-4K-3-triazolo-
£~A, 3-&/jC~^ 147^enzodiazepin,
(15) 1-Chlor-6-cycloheptyl-8~äthoxy-4H-s-triazolo^~4,3-a7-
(16) 8-Broa-1-chlor-6-(i-cyclo?iexenyl)-1o-äthoxy-4H-striazolo/~4,3-a7/~1
,^benzodiazepine und
(17) 1-Chlor-6-(i-cyclopentenyl)-4--niethyI-9-propylthio-4H-
309812/124G
BAD ORIGINAL
- 2ο -
1,8-Mbrom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/"*4,3-a7/""i,4jbenzodiazepin
(IIa).
Ein Gemisch aus 15 g 8-Brom-6-(2-pyriäyl)-4K-E-triasolo-/""4,
3-a7jT"i ,4.7benzodiazepin (I) (Herstellung siehe
Beispiel 1), 9 g N-Bromsuccinimid und 1 1 Tetrachlorkohlenstoff
wird unter Rühren in Stickstoffatnosphäre etwa 4 stunden am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit V/aiiser vermischt
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt, beim Kristal
lisieren des Rückstands aus Athylacetat erhält man das
1f8-Dibrom-6-(2-pyridyl)-4H-3-tria2olo/~4,3-a7/~1f4.7benzodiazepin
(Ha).
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter
Verwendung anderer 6-substituierter 4H-s-Triazolo/~4,3-a7-Z~"1
,^benzodiazepine wie z.B.
(1) 1o-Chlor-6-äthyl-4H-s-triazolo/"~4, 3-a7/~1 ,£7benzodiazepin,
(2) 9-Brom-4,6-dimethyl-8-nitro-4H-s-triazolo/~4,3-a7-/~1,4,7ben
odiazepin,
(3) 6-(3-Pyridyl)-9-trifluoraethyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7-
£~\ ,4.7benzodiazepin,
(4) 8,9-Mä-thoxy-6-(2-pyrryl)-4H-^-triazolo/~4,3-a7/~1,47-benzodiazepin,
(5) 8-Ciilor-9-a.thylthio-4-nethyl-6-(2-pyrirniüyl)-4H-G-triaj;olo·
Z~*4,3-£7Z"~1,4,7benKodiazepin,
(6) 8-Brom-1o-aipropylamino-6-(2-xuryl)-4H-c-triazolo-/~4,3-a7Z~"i
»4.7benKodiazepin,
(7) 9-C.aor-1o-üthoxy-6-(2-thionyl)-ü-ti-ifluori.';etiiyl-4H-.j-
309812/1246
BAD ORIGINAL
(8) 8-Pluor-6-(i-propenyl)-4-propyl-4H-s-triazolo/~4»3-a7-
(9) 8-Clilor-9-äthoxy-6-vinyl-4H-s-triazoloir"4,3-a7(^"l t£7-benzodiazepin,
(10) 6-Cyclopentyl-9-dimetiiylainino-4H-s-tri.azolo/~4f3-a7-
£~^,4,7"benzoäiazepin und ' .
(11) 8-Ghlor-6-(2-cyclohexenyl)-9-fluor-4-nietliyl-1o-propylthio-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"i,47benzodiazepin,
so·erhält man
(1) 1 -Brom-1 o-chlor-6-äthyl-4H-s--triazolo/~4,3-a
diazepin,
(2) i,9-Dibrom-4f6-dimethyl-8-nitro-4H-s-t3iiazolo/"4>3-a7-
(3) 1-Bron-6-(3-pyridyl)-9-trifluormethyl-4H-s-triazolo-Z~4,3-a7/~1,47t>enzodiazepin,
(4) 1-Brom-S,9-diäthoxy-6-(2-pyrryl)»4H-s-triazOlo-Z""4,3-a7^~1,47benzodiazepin,
(5.) 1-Brom-8-ch.lQr-9-äthylthio-4-methyl-6-(2-pyrimidyl)-4H-G-triazoloJ/~4,3—a7^~1,4,7benzodiazepin,
(6) 1,8-DilDrom-1o-dipropylamino-6-(2-furyl)-4H-s-'triazolo-Z~4,5-a7/~1,47benzodiazepin,
(7) 1-Brom-9-chlor-1o-äthoxy-6-(2-thienyl)-6-trifluormethyl-4E-s-triazolo/~4|
3-a7/~1 ,^7benzodiazepin,
(8) 1-Brom-8-fluor-6-(i-propenyl)-4-propyl-4H-s-triazolo-
,3-a7y—1 -.ybenzodiazepin,
(9) 1-Br^m-8-chlor-9-äthoxy-6-vinyl-4H-s-triazolo/"4,3-a7-
(9) 1-Br^m-8-chlor-9-äthoxy-6-vinyl-4H-s-triazolo/"4,3-a7-
f 4.7benzo(iiazepin,
o) 1-Broni-6-cyclopentyl-9-äiiaethylaEino-4H-s-tria*zo.lo-
o) 1-Broni-6-cyclopentyl-9-äiiaethylaEino-4H-s-tria*zo.lo-
(11) 1-Brom-8-chlor-6-(2-cyclohexenyl)-9-fl'uor-4-Bieth.yl~1opropyltviio-4H-3-triazolo^~4,3-a7/~~1
,^
3 0 9 8 1 2/1246
BAD ORIGINAL
22U4S0
8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazola/~4,3-a7/~"i ,£7"bensodiazepirj
1-carbonitril (III).
Ein Gemisch aus 7 g 1,8-Dibrom-6-(2~pyridyl)-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/"i
,^/benzodiazepin (Ha) (Herstellung siehe
Beispiel 3)f 2g Cuprocyanid und 5o ml Dirnethylformaid
wird in Stickstoffatmosphäre etwa 2 stunden auf 15o C erhitzt,
abgekühlt, in 25 ml 25f*iges Äthylendiamin gegossen
und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 25 ml 25$i3em Äthylendiamin, Vasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 5oo g oilikagel mit 1 $>
Methanol/99^ Chloroform chromatographiert. Das zunächst
aus der iiäule eluierte Material ist das gesuchte Produkt, welches beim Kristallisieren aus Äthylacetat/akellysolve B
das 8-Brom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo^""4f 3-a7/"i ,4,7henzodiazepin-1-carbonitril
(III) ergibt.
\7iederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter
Verwendung anderer 1-Brom-6-substit.-4H-s-triazolo/~"4,3-s.7-
£~\ ,^benzodiazepine (Ha) wie z.B.
(1) 1-Brom-9-chlor-6-methyl-4H-3-triazolo/~4,3-λ7/~Ί »£7-benzodiazepin,
(2) 1,e-Di
(3) 1-Brom-6-(4-pyridyl)-£-trifluormethyl-4n-G-triazolo-
(4) 1-ürori-8-äthoxy-6-(2-pyrryl)-4K-c-triazolo/~4,3-a7-·
Z 1 ,4,7bonzoaiazepLn,
(t>) 1 -iU'on-9-i'luoi'-G-ine'Lhyltaio-C-(2-pyr.in:iuyl)-4K-c-triazolo·
L '^ *'■>
"ü7/ I ι 4.7^0 η :·, ο i i a:: ο ρ i η,
309812/12*6 »«
22U4S0
(6) 1 t8-Dibroni-1-o-cliäthylainino-6-(2-furyl)-4H-s-tria2iolo-
(7) 1-Brom-9-chlor-1o-äthoxy-6-(2-thienyl)-4H-s-triazolo-
Z~~4 > 5-a72T"i ,^Tbenzodiazepin,
(8) 1-Brom-8-fluor-9-neth.oxy-6-(1-propenyl)-4-propyl-4H-s
(9) 1-Brom-6-cyolohexyl-8-diäthylaDiiiio-4K-s-triazolo-/™4,5-a7/~1,47^enzodiazepin
und
(1 ο) 1-Brom-S-chlor-e-C1-cyclohexenyl-9-ätiiythio-io-fluor-4-raethyl-4H-£-triazolo/~4,3-a7/~1
,^y^enzodiazepi11» so erhält man
(1) 9-Chlor-6-inethyl-4H-s-triazolo^~4,3-a
1-carbonitril,
(2) G-Brom-4-äthyl-6-propyl-9-nitro-4H-G-triazoloi/"4,3-a7
(3) 6-(4-Pyridyl)-8-trifluormethyl-4H-s-triazoloj/f"4,3-a7-
(4) S-Äthoxy-6-(2-pyrryl)-4H-s-.triazolo/"4,3-a7/"i v^
diazepin-1-carbonitril,
(5) 9-Pluor-8-methylthio-6-(2-pyrimldyl)-4H-s-triazolo-
(6) 8-Bro3i-1o-diäthylai!iino-6-(2-i%uryl)-4H~s-triazolo-Z"4-,3-a7/"i
,^"benzodiazepin-i-carbonitril,
(7) 9-Chlor-1o-äthyxy-6-(2-thienyl)-4H-G-triazolo/~4,3-a7-
(8) 8-Pluor-9-niethoxy-6-(i-propenyl)-4-propyl-4II-£-triazolo
£~6r, 3-a7/~1,4,7^GIiZOdIaZePiIi-I -carbonitril,
(9) 6-Cyclohexyl-8-diäthylamino-4H-s-triazolo/~4,3-a7-
JT^ »^benzodiazepin-i-carbonitril und
(Ίο) 8-Chlor-c-(i-cyclohcxenyl)-9-äthylthio-1o-fluor-4-
309812/12U
BAD ORIGINAL
2244460
8-Brom-1-methoxy-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4, 3-&
benzodiazepin (IV).
Ein Gemisch aus o,4 S 1,8-Dibrom-6-(2-.pyridyl)-4H-s-triazolo-/~4t3-a7/~1,47"ben3Oüiazepin
(Ha) (Herstellung siehe Beispiel 3) und einer Katriummethylatlösung (aus o,o7 g
Natrium in 1o ml Methanol hergestellt) v/ird in stickstoffatmosphäre
etwa 45 Kinuten am Rückfluß gekocht und in EiswaGser gegossen, dann v/ird mit Ilethylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt v/ird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat/
Skellysolve B kristallisiert, dabei erhält man das 8-Brorc-imethoxy-6-(2-pyridyl)-4H-E-triazolo/"4,3-a7/~1,47benzodiasepin
(IV).
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung anderer 1-Brom-6-Eubstit.-4H-s-triazolo/~4,3-a7-/"1
!^"benzodiazepine (Ha), anderer Alkalimetallalkoxyde und
anderer Alkanole wie z.B.
(1)1-Brom-ö-äthyl-g-fluor-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47-benzodiazepin,
Katriumäthoxid und Ethanol,
(2) 1-Brom-4-athyl-6-(?-pyridyl)-S-trifluormethyl-4H-vtriaz.olo/~"4,3-a.7/~1
,4_7ben2°diazepin '(1Ia), llatriumpropoxid
und 1-Propanol,
(3) 1-3rom-8-nethoxy-6-(2-pyrryl)-4^-s-triazolo/~4,3-a7/~1|4_7-benzoaiasepin
(Ha), Hatriumisopropoxid und 2-Fropanol,
(4) 1-Brom-9-ciilor-1o-äthylthio-G-(2-pyrimidyl)-4H---triazolo/"~4,
3 -a_7/"~1 ,4_7^cn2Odiazepin (Ha), !iatiiuraäthoxid
und Äthanol,
(5) 1 ,8-lJibron-1 o-iii tro-6- (2-f uryl) -4H-i;-tria3olo/~4, 'i -a7-
a:;cr,in (lla), Kaliui.:.ethozid und He'o
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(6) 1-Brom-9-fluor-1o-propoxy-6-(2-thienyl)-4B-s-triazolo-/~4»3-a7/~1,47benzodiazepin
(Ha)1 Kaliumpropoxid und 1-Propanol
(7) 1-Brom-S-clilor-g-raethoxy-e-(1-propeny1)-4-propyl-4H-striazolo/~4,3-a7./~1
,!/"benzodiazepin (Ha), Kaliummethoxid und
Methanol und
(8) 1-Brom-8-chlor-6-(1-cycloheptenyl)-9-diiaethylaniino-1onitro-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47"b3n2odiazepin
(lla), äthoxid und Ethanol, so erhält man
(1) 1-Äthoxy-6-äthyl-9-fluor-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,£7-"benzodiazepin,
.
(2) 4-Athyl-1-propoxy-6-(2-pyridyl)-8-trifluomiethyl-4H-striazolo/~4,3-a7/~1,j^benzodiazepin,
(3) 1-Isopropoxy-8-iaethoxy-6-(2-pyrryl)-4H-s-i;riazolo2f"4t3-a7-
£"\ ,47t>enzodiazepin,
(4) 9-Chlor-1-äthoxy-1o-äthylthio-6-(2-pyrimidyl)-4H-striazolo/~4,3-a7/~1,£7^enzodiazepin,
(5) 8-Brom-1-methoxy-1o-nitro-6-(2*-furyl)-4H-s—triazolo-
(6) 1,1o-I)ipropoxy-9-fluor--6-(2-thienyl)-4H-E-triazolo-
8-Chlor-6-(1-cycloheptenyl)-9-dimethylainino-1-ätliQxy
1o-nitro-4H-s-triazolo^4» 3-3.7^1 ,£7^enzodiazepin.
> (7) 8-Ghlor-1,9-dimethoxy-6-(1-propenyl)-4~propyl-4H-striazqlo/~4,3-a
8-Broin-1-aiäthylaiGino-6-(2-pyridyl)-4H-^-triaEOloi^"4>3-a7-,47benzodiazepin
(V).
Ein Gemisch aus 8 g 1 >L-j)iT3ror.-£-(2-pyridyl)-4H-Jj-triazolo-
30981271246
BAt>
/~4-»3-a7/"*1 ,£7benzodiazepin (Herstellung siehe Beispiel 3)f
5 g Diäthylamin und 5o ml Dimethylfornamid wird etwa 8 Std.
auf8o°C erv/ärcit, dann abgekühlt, in 2oo ml kalten V/assers
gegossen und 3 x mit je 1oo ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte v/erden vereinigt, über v/asoerfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft, der Rückstand v/ird aus ilthylacetat/okeliysolve
B kristallisiert, v/obei man das reine
8-Brora-1-diäthylanino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo^~4,3-a7-i4_7benzodiazepin
(V) erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter
Verwendung anderer 1-Brom-6-iubstit.-4H-s-triazolo^~4,'3-a7
f47bemodiazepine (Ha) wie z.B.
1-Brora-6-c"nlor-6-äthyl-4H-£-triazolo/~4f3-a7/i"i ,
azepin,
(2) 1 -Brom-6-(3-pyridyl)-9-trifluormethyl-4K-£:-triazolo-3-a7/~1, 4j7benzodiazep,in,
(2) 1 -Brom-6-(3-pyridyl)-9-trifluormethyl-4K-£:-triazolo-3-a7/~1, 4j7benzodiazep,in,
(3) 1-Brom-8-propoxy-6-(2-pyrryl)-4H-a-triazolo/""4t5-a7-,47tenzodiazepin,
(4) 1-Brom-g-chlor-^-propyl-o-(2-pyrimidyl)-4H-s~triazolo
/"4,3-a7/~1,4.7benzodiazepin,
(5) 1,8-lJibrom-9-diäthylamino-6-(2-furyl)-4H-3-triazolo-/~4|3-a7/"i,£7benzodiazepin,
(6) 1-Erora-8-chlor-9-äthoxy-6-(2-thienyl)-4H-i.-triazolo-/~4,3-a7/~1,4j7^enzodiazepin,
(7) 1-Brom-8-chlor-9-fluor-4-methyl-6-vinyl-4H-s-triazolo
/~4,3-a7/~1,4_7t>snzodiazepin,
(0) 1-Bron-9-chlor-6-(i-c3''clohexenyl)-8-ii;ethylthio-4H-£-
triazolo^~"4f 3-&7Ζ~1 »4j7benzodiazepin, so erhält man
6-Chlor-1-diäthylamino-6-äthyl-4H-s-triazolo/~4,3-£:7""
309812/1246 ^0 omatiW_
(2)' 1-Diäthylaiaino-6-(3-pyi'idyl)-9-trifluomethyl-4-H-D-triazolo/"~4,3-a7/~"i,47t>ensodiazepin,
(3) 1-Diäthylamino-8-propoxy-6-(2-pyrryl)-4H-s-triazolo-/~4,3-a7/"~1,47benzodiazepin,
(4) 9-Chlor-1-diäthylamino-4~propyl-6-(2-pyrimidyl)-4H-striazolo/~"4,3-a7/~1,47benzoäiazepin,
(5) 1,9-Bis-(diäthylaniino>-3-'broin-6-(2-furyl)»4H-£-triazolo-Z~"4»5~a7/~1,47^eiiz
ο dia ze pin,
(6) 8-Chlor-1-diäthylamino-9"äthoxy-6»(2-thienyl)-4H-s-
ti*iasoloj/~'4,3-a7^~"i,47^snz°üiazepin»
(7) S-Chlor-1-diäth.ylacino-9-fluor-4-n:ethyl-6--vinyl-4H-stiiazolo/^^-a/j/^i
t47benzoc!iazepin und
(8) 9-Ciilor-6-(i-cyclohexenyl)-1-diätl:3'-lanino-S-iri.et;iylthio-
8-Brom-1-dipropylaniino-6-(2-pyridyl)-4H--E-triazolo<</—4,5-
£~λ ,^"benzodiazepin (V).
Zu einer Lösung von o,oo3 Iiol Dipropyla.min und o?oo3
Butyllithium in 75 ml Plexanethylphospliorsäuretrianid v/erden
o,oo2 KoI 1,8-3)ibrom-6-(2-pyridyl)-4H-a-triazolo/~4,3-a7-/~1,47^Gnzoüiazepin
(Ha) zugegeben und das Gemisch wird 15 stunden bei 6o C gehalten, dann in V/asser gegossen und
mit Chloroform extrahiert. Me Extrakte v/erden über Kaliumcarbonat getrocknet, zur Trockene eingedampft und der
Rückstand wird aus Athylacetat/okellycolve B kristallisiert,
dabei erhält man das 8-Bron-1-dipropylanino-S-(2-pyridyl)-4n-&-triazoloi/~4,3-a7/"~1,47benzodiazepin
(V).
V/iederholt man das Verfahre^ von Beiapiel 7, jedoch unter
Verwendi-.nt; anderer 1 -Brom-G-..ubstit. -4H-s-triazoloJ/~4,3-£i7/~1 »4,7*
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224U50
benzodiazepine wie z.B.
(1) 1 -Brom-8-chlor-4,6-dinrethyl-4H-E-triazolo/""4,3-a7-
(2) 1-Brom-6-(;S-pyildyl)-9-trifluormetliyl-4H-£-triazolo/"~4f
£~Λ, 4_7benzodiazepin,
(3) 1-Brom-8-methoxy-6-(2-pyrryl)-4H-s-triazolo/~4,5-a7-Z~1,4_7benzodiazepinf
(4) 1-Brom-9-chlor-o-äthylthio-6-(2-pyriinidyl)-4H-G-^bFIa
Z"*415-a7/~1,47benzodiazepin,
(5)1,8-JJibron-1o-dipropylaiaino-6-(2-furyl)-4H-s-triazolo-Z~4-f
3-a7/~1 ,£7benzoäiazepinf
(6) 1-Brora-G-chlor-9-Eethoxy-6-(2-thienyl)-4H-s-triazolo-
^"4|3-a7/~1 ,4_7t>enzoäiazepin,
(7) 1-Brom-6-cyclopentyl-8-dipΓopylaτnino-4Π-c-triazolo-Z~4»3-a7/~114_7"bsnsodiazepin,
(8) 1-Brom-6-(1-cycloheptenyl)-8-äthylthio-4-px'opyl4K-striazolo/~4f
3-a7/~*1 f4_7^enzodiazepin, so erhält man
(1) 8-Chlor-4,6-dinethyl-1-dipropylanino-4H-5-tΓia2olo-
£"$ 13-a7/~1,4.7benzodiazepin,
(2) 1-Dipropylamino-6-(3-pyridyl)-9-trifluormethyl-4H-s-
(3) 1-Dipropylamino-£-rethoxy-6-(2-pyrryl)-4H-s-triazolo-
(4) 9-Chlor-1-diprop3'-laaino-8-äthyltr:io-6-(2-pyrinidyl)-4H-ctriazolo/~4,5-a7/~1,4_7benzodiazepin,
(5) 1,1o-3iG-(dipropylamino)-e-broiD-6-(2-furyl)-4n-t--triai:olo
/ 4,3-a7/~1,4_7ben2odiazepin,
(6) S-Chlor-1-diprGpylaEiino-2-Eethoxy-6-(2-thienyl)-4H-striazolo/~4,
3-a7/~1 ,4_7"oünzodiasepin,
(7) 1,8-IJiG-(aipropylar!ino)-6-cyclope -jtyl-4H-c-triaaolo-Z~4,
3-a7/~1 ,_47benzodiasepin und
(8) G-(i-Cyclohepter-yl)-1-dipropyla™ino-£-äthyltLio-4-pro]>yl-
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4H-s-triazolo/"~4,3-a
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 7 sowie dem
vorstehenden Absatz bei Ersatz des Dipropylamine durch
Diisopropylamin oder Diethylamin die entsprechenden 1-Diisopropylamino-
und 1-Diäthy!aminoverbindungen V.
8-Brom-1-diEiethylamino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7-,4_7bensodiazepin
(V).
Nach dem Verfahren von Eeispiel 3 erhaltenes 1,O-Dibrom-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~
1, 4J7^enzodiazepin (Ha)
wird in mit Dimethylamin gesättigtem Dimethylformamid dispergiert. Das Gemisch wird in ein Autoklavenrohr eingefüllt,
dieses wird verschlossen und etwa 14 stunden auf ca. 65°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Rohr geöffnet, das
Reaktionsgemisch v/ird in Wasser gegossen und das resultierende Gemisch v/ird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und der resultierende Rückstand-v/ird aus Äthylacetat umkristallisiert.
Dabei erhält man das reine G-Brom-i-dimethylamino-6-(2-pyiidyl)-4H-s-triazolo/~4>3-a7</f"i
,4_7benzodiazepin (V).
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 8, je'doch unter
Verv/endung anderer 1-Brom-6-substit.-4H-s-triazolo/^4>3-a7-/~"1
,^benzodiazepine (Ha) vrie z.B. (1) i-BroE-e-chlor-G-4H-s-triazolo/~~4,3-a7/"~1,4_7benzoäiazepin,
(2) 1,1 o-Dibrom-4,6-aimethyl-4H-s-triasolo/~4,5-a7/~"i, 4j7-benzoüiazepin,
309812/1246
(5) 1 -Βΐ-οίπ-β-αΐϊιοχγ-β- (3-pyridyl) -9-1 rif luorme thy 1-4Η-Ξ
triazolo^f~4,3-a7/""i ,£7benzodiazepinf
(4) 1-Brom-8-icethoxy-6-(2-pyrryl)-4H-e-triazolo/"4,3-a7
Z"~1 47tdii
(5) 1-Brom-9-chlor-1o-nitro-6-(2-pyriniidyl)-4H-E-triazolo-
£~A,3-a7/~1,£7^enzoaiazepinf
(6) 1-Brom-8-chlor-4-äthyl-9-fluor-6-(2-iuryl)-1o-propylthio-4H-s-triazolo/~4,3-a7/™1
,^^enzodiazepin,
(7) 1-Brora-1o-nitro-6-(2-th±enyl)-4H-3-triazolo/"4,$a7-/~1,47tenzodiazepint
(8) 1,8-Dibrom-6-(i-propenyl)-4~propyl-4H-E-triazolo/~4,3-2-7-
(9) 1-Brom-6-cycloheptyl-8-äthoxy-4H-fc-triazolo/~4,3-a7-/~1
,j|7benzodiazepin und
(1 ο) 1-Brom-6-(1-cycloheptenyl)-4-methyl-^-methylthio-4H-triazolo^~4,3-a7/~1,4.7^eQZodiazepin,
so erhält raan
(1) 8-Chlor-1-dime-thylanino-6-inethyl-4H-B-triazolo/~4,3-a7
£~λ ,47^ensodiazepin,
(2) 1o-Brom-4,6-dimethyl*-1-dimethylamino— !H-G-triazolo-
(3) 1-Uimethylaraino-a-ä-thoxy-6-(3-pyridy1)-9-trifluormethy1-4H-3-triazolo^~4,3-a7/~1
,^oenzodiazepin,
(4) 1-Dimethylamino-3-methoxy-6-(2-pyrr3^l)-4II-s-triasolo-/~4|3-a7/"it£7benzoGiazepin,
(5) 9-Chlor-1-dimethylanino-1o-nitro-6-(2-pyrimidyl)-4H-s-
(6) 8-Chlor-1-dimethylainino-4-äthyl-9-fluor-6-(2-furyl)-1o-'
propylthio-4H-;-triazolo^~"4|3-a7/~1|^7^2nsodiazepint
! ■· (7) 1-i)imethylaiaino-1o-nitro-6-(2-thienyl)-4H-c-triazolo-
( (8) 8-Brom-1-diEethylamino-6-(1-propenyl)-4-propyl-4H-s-
309812/1246
22U450
(9) 6-Cycloheptyl-1-aimethylaniino-&-äthoxy-4H-s-triazolo-/"~4,3-a7/~"i
,J;7benzodiazepin und
(10) 6~(i-Cyclolieptenyl)--1-diniethylamino-4-niethyl-8-niethylthio·
4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 ,47benzodiazepin<.
8-Brom-6-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-4H-s-triazolo/~4,3-a7-,47benzodiazepin
(V).
Ein Gemisch aus ο,4 g 1 ,8-Dibrom-6-(2-pyrid3rl)-4H-striazolo/"~4,3-a7/~"i
,47benzodiazepin (Ha) (Herstellung siehe Beispiel 3) in 2,5 ml Pyrrolidin wird unter Rühren
etwa 5 stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht.
Dann läßt man die resultierende lösung etwa 18 stunden "bei
Raumtemperatur stehen, anschlieSend wird sie in Eiswasser
gegossen. Die resultierenden Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man
das Rohprodukt V erhält. Di eses wird zusammen mit einem durch Extraktion des Piltrats mit Chloroform erhaltenen
Extrakt in verdünnter Base suspendiert, dann wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit wässriger
Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand
wird in Toluol gelöst und wiederum im Vakuum eingeengt, der so erhaltene Rückstand wird auo Kethanol/Methylenchlorid
kristallisiert, wobei man ein llebenprodukt erhalt.
Die Mutterlauge.wird eingeengt, der Rückstand wird erneut
gelöst und mit Aktivkohle (Darco G-6o) entfärbt, dann wird wieder eingeengt und der Rücketand wird aus iithylacetat/
Ükellysolve B kristallisiert, wobei man aas 8-BrOEi-6-(2-pyridyl)
309812/1246
BAD
- 52 -
22U450
1-pyrrolidino-4II-iv-ti'ia.zolo/~4f3-a7/~1,4.7benzo:Iiazepin (V)
erhält.
Wiederholt nan das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter
Ersatz des Pyrrolidino durch Piperidin oder Iiorpholin, εο
erhält man die Verbindun£en8-Brom-1-piperiäiiio-6-(2-pyridyl)-4H-B-triazolo/~4l3-a7/""i
,^7beii2oc\iazepin und 8-Broin-1-morpholino-6-(2-pyridyl)-4Ii-^-triazolo/~4,3-a7/~1,£7benzodiazepin.
Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 9 und den
vorstehenden Absatz, ;)ed°cn unter Verwendung anderer
1-Brom-6-sub3tit.-4H-s-triazolo/"4,3-a7/~1 ,jf/benzodiazepine
(Ha) und cyklischer Amine v;ie z.B.
(1) 1-Brom-9-chlor-7~methyl-4H-^-tria2olo/~4,3-a7/""i *£l~
benzodiazepin und Pyrrolidin,
(2) 1(Ö-i)ibrom-4,6-diäthyl-D-nitro-4H-s-triazolo/"4,3-a7/"i,l7-benzodiazepin
und Pipei-idin,
(3) 1-Brom-9-pi'opoxy-6-(4-pyridyl)-4H-a-triazolo/~4,3-a7-
C^ tl/benzoaiazepin und Morpholin,
(4) 1-Brom-8-äthoxy-6-(2-pyrryl)-4H-c-triazolo/""4,3-a7/~1,4J-benzodiazepin
und Pyrrolidin,
(5) 1-Brom-8,9-dichlor-4-nethyl-6-(2-pyriiEidyl)-4H-G-tri£ijolo-/~4t3-a7/~1
»^bcnziociazspir. und Piperidin,
(6) 1,8-Dibron-S-diäthyla2iino-6-(2~furyl)-4H-s-triasolo-/~4,3-a7/~1,^7ben2oaiazepin
und Iiorpholin,
(7) 1-Broa-&-chlor-1o-propozy-£-(2-tf:ienyl)-9-trifluormethyl-''!H-r>-tria2olo/~4,i3-£;7Z~*1
,£7b2nzoäiazepin und Pyrrolidin,
(8) 1-Brom-9-fluor-4-propyl-6-vinyl-4M-.'>-triazoloJ^~4,3-a7-/~"1
,^bc-n.'iOGiasepin und Piperioin,
(9) 1-Brora-9-chlor-6-cyclohexyl-4H-c-triazolo/~4,3-a7-
£~ 1,4.7b:3n£oai£2epin und I-Iorpholin und
(1 ο) 1 -Bron-6- (1 -cy cloheptcnyl)-c-f luor-4-r.:ethyl-4H-c-
309812/12^6 ßAo original
22U450
triazoloj/~"4,3-a7/~1,47benzodiazepin und Pyrrolidin, so erhält
9-Chlor-6-methyl-1-pyrrolidino-4K-E-triazolo/"4f3-a7-
(2) 8-Brom-4,6-diäthyl-9-nitro-1-piperidino-4K-s-triazolo-/""4,3-a7/~1,47^önzod.iazepin,
(3) 1-norpholino-S-propoxy-6-(4-pyridyl)-4H-E-triazolo-/~4,3-a7j/f"
1,47t>enzodiazepin,
(4) 8-Äthoxy-1-pyrrolidino-6-(2-pyrryl)-4H-&-triazolo/~4»3-a7-
£~~\ ,4_7tenzodiazepin,
(5) 8,9-yichior-4-raethyl-1-piperidino-6-(2-pyrinidyl)-4H-3~
triasolo/~4,3-a7/~1 #4,7^snzodiazepin,
(6) 8-Brom-9-diäthyla,mino-6-(2-iuryl)-1-morpholino-4H-striazolo/~4,3-a7/"i,47kenzodiazepin,
(7) 8-Clilor-1o-ioropoxy-1-pyrroliaino-6-(2-taienyl)-9-trif
luormethyl-4H-s-triazolö^f"4,3-a7/~1,47^e;f12odiazepin,
(8) 9-I1IuOr-I-piperiQino-4-propyl-^Γinyl-4H-c-triazolo-Z"4,3-a7/"~1
f ^,7tsnzodiazepin,
(9) 9-0hlor-6-cyclohexyl-1-raorpholino-4H-£-'.-triazolo/~4,3-a7-/~1
f 47"b2nzoäiazepin und
(1 ο) 6-(1-Cycloheptenyl)-8-fluor-4-inethyl-1-pyrrolidino-4H-s-
309812/12A6
BAD ORIGINAL
Claims (8)
- Patentansprüche:ΐΛ Verbindung der allgemeinen FormelVIworin R ein Chlor- oder Bromatom, eine Cyanogruppe oder OR1, wobei R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder _N. 1R" , wobei R11 und H1" jeweils einenSR'" R"Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder als -Nzusammen einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest,bedeuten, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Puryl-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylreet mit 5 bis Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, und R, und Rj1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Nitro-, Trifluormethyl- oder niedere Alkoxy-309817/1246gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedere Alkylmereaptogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen niederen Dialkylaminorest mit niederen Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 2. l,8-Dibrom-6-(2-pyridyl)-4H-s-t-riazoloA,3-a7/i,ll7-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R, jeweils ein Bromatom, R1 und R1^ ein Wasserst off atom und Rg einen 2-Pyridylrest bedeuten,
- 3. S-Brom-l-chlor-ö- (2-pyridyl) -MH-s-triazolo^, 3-a_7 Cl, 47-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Chloratom, R1 und R1J ein Wasserstoff atom, R, ein Bromatom und Rp einen 2-Pyridylrest bedeuten.
- i\. e-Brom-l-methoxy-e- (2-pyridyl) -ifH-s-triazolo^t, 3-a7 Zl, Ί7-benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin R einen Rest OR1 mit R1 Methyl bedeutet, R1 und R1^ ein Wasserstoffatom, R, ein Bromatom und R2 einen 2-Pyridylrest bedeuten.
- 5. 8-Brom-l-dimethylamino-6-(2-pyridyl)-MH-s-triazolo-/f1*i3-a7Z'l,1l7benzodiazepin als Verbindung nach Anspruch 1, worin R einen Rest ^R" mit R" und R111 jeweils Methylbedeuten;R1 und R1J ein Wasserstoff atom, R, ein Bromatom und Rp einen 2-Pyridylrest bedeuten.
- 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel3Q9817/1M8in der R Chlor oder Brom, R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rg einen Pyridyl", 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis ? Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R, und Rj. Wasserstoff atome, Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, niedrige Alkoxyreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen, niedrige Alkylmercaptoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niedrige pialkylaminogruppen mit niedrigen Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmakologisch verträgliche%äureadditionssalze; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel309812/124622UA50in der IL, Rpf R, und R.'die obige Bedeutung "besitzen, rait K-Chlorsuccinimid oder H-Broinrmceinimid. erhitzt.
- 7.. Verfahren zur HerStellung einer Verbindung der CornelN=C309812/1246BAD ORIGINALin der R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, I'uryl-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreat mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrect mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R, und R. Wasserstoffatone, Halogenat -me, ITitro- oder Trifluormethylgruppen, niedrige Alicoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrige Alkylnercaptoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niedrige Dialky!aminogruppen mit niedrigen Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren jJ&rmakologisch verträglichenöäureadditiomsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung der -"-'ormelin der RR- und R- cieBedeutung besitzen, mit1, R?,H-Bronisuccininid erhitet- unter Eilüung einer Verbindung der Formel309812/12*6- 379-22UA50(2) das in otufe (1) erhaltene Produkt mit Cuprocyanid ez hitzt. - 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der i'ormelI Il309812/12X6in der R1 V/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bicKohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffenatomen oder Cycloalliylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R, und R. ".vasserstoffatome, Halogenatoire, 1-Titro- oder Trifluormethylgruppen, niedrige Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrige AlleylmercaptoreGte mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niedrige Dialky!aminogruppen mit niedrigen Alkylrecten mit 1 bit 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmakologisch verträglichen Däureacditionscalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der(lain der R1, R2, R_ und R. die obige Bedeutung besitzen, mit Cuprocyanid erhitzt.Verfahren zur Herttellvins einer Verbindung der x'ormel309812/1246 BAD originalin der R1 einen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohleiistoffatomen, Η.. Y/asserstoff oder einen Alkylrest ttit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 einen Pyridyl-, 2-?yrimidyl-, Furyi-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen niedrigen Alkylrest mit 1* "bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylre3t mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R- und R, Wasserstoffatome, Halogenatojne, iJitro- oder Trifluormethylgruppen, niedrige Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenotoffatomen, niedrige Alky!mercaptogruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder niedrige Dialkylaminogruppen mit Alkylresten mit 1 bi& 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmakoloiiiüch verträglichen ^äureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung der formel309812/1246BAD ORIGINAL22UA50in der R1, R«, R, und R- die obige Bedeutung becitsen, mit N-Broinsucciniinid oder K-Chlorsuccinimid erhitzt unter Bildung einer Verbindung-der Formelin der R1, R«i R* und R. die obige Bedeutung besitzen und X Chlor oder Brom darstellt, und309812/1246BAD ORIGINAL(2) die in Stufe (1) so erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallsalz eines niedrigen Alkanols erhitzt.?. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelIVin der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, . R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- j oder Thienylrest, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 iKohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoff- j atomen oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R, und R. Y/asserstoffatome, EaIogenatone, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, niedrige Alkoxygruppen mit 1 bis 3 ! Kohlenstoffatomen^ niedrige Alky!mercaptogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niedrige Dialkylaniiiaogruppen mit· Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatonsn darstellen, und deren pharmakologisch verträgliche iJäureadäitionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel309812/1246BAD ORIGINALin der R., IU, R, und d. die obige Bedeutung besitzen und X Chlor oder Brom bezeichnet, mit einem Alkalimetalltalz eines niedrigen Alkanols erhitzt.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel309812/1246BAD ORIGINALin der R11 und R1'1 Wasserstoffatone oder niedrige Alkylreste mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest "bilden, R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 einen Pyridyl-, 2-Pyriiaidyl-, Furyl-, Pyrryl- odei? Thienylrest, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 Με 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen* und R, und R. Wasserstoffatome, Halogenatome, Hitro- oder Trifluormethylgruppen, niedrige Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrige Alky!mercaptogruppen mit 1 bis 3 ■ Kohlenstoffatomen oder niedrige Bialkylaminogruppen mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmakologisch vertilglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung der formelin der R^, IU, IW und R. äie obige Bedeutung besitzen, mit N-Chlorsuccinimid oder Ιϊ-Broir.'.ucciniiaid umsetzt unter BiI dun;einer Vorbindung der309812/124BAD ORIGINAL224U50in der R.., R«, R* und R. und X die obige Bedeutung besitzen, und(2) diese in Stufe (1) erhaltene Verbindung mit einer Verbindung ! der -"ormelR--NHRlIt /umsetzt, worin R11 und R111 die obige Bedeutung besitzen. **. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel309812/1246. R11in der R1 · und R1 ' ' \/a3serstoffatome oder niedrige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-f Piperidino- oder Korpholinorest bilden, R.. Yfasserstoff oder einen Alltylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Puryl-, Pyrryl- oder Thienylrest, einen niedrigen Alkj'lrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylreot mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, und R, und R. Viasserstoffatome, Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, niedrige Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrige Alkylmercaptogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder niedrige Bialkylaminogruppen mit Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmakologisch verträglichen oäureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Verbindung der £'ormel .309812/12A6BAD ORIGINALilin der L, R2, R7 und il- die obige Bedeutung besitzen und X Chlor oder" Brom bezeichnet, mit einer Verbindung der FormelI INHκ«·1in der R1· und R1'' die obige Bedeutung besitzen, erhitzt,Für:the Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.Ä.(Dr. W. Beil) Rechtsanwalt309812/124S
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