DE2222068A1 - 1,6-Disubstituierte 4H-s-Triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepine,deren Saeureadditionssalze und N-Oxide,sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

;'Λ

ί ^W0LFf?

Mai 1372

Unsere Nr. 17 ÖO8

The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

1,6-Disubstituierte

-CM ,3-aKl»¹^I-benzodiazepine ,

deren Säureadditionssalze und N-Oxide, sowie Verfahren zu ihrer

Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,6-disubstituierte 4H-s-Triazolo-[i|_i3-a3C 1,4]-benzodiazepine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen Verbindungen können durch die folgende Formel erläutert werden:

II

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in der R einen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, dessen Ring 5 bis 6 Atome enthält; A einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, den vorstehend definierten Rest R oder den Rest —Z' %~/^ bedeutet, worin R₂ und R-, je-

weilo ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen Jtoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe oder eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-Alkylsulfonyl-, Amino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Kohlenstoffketten darstellen, R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R,. und R_c die vorstehend für R₀ und

HP ά

R-, angegebene Bedeutung haben.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf die (5)-N-Oxide der Verbindungen nach der Formel II und die pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II.

Diese Verbindungen werden nach folgendem Reaktionsablauf:

wobei R, A, R₁, Rj, und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt, indem man ein 5-substituiertea 3H-l,*J-Benzodiazepin-2-yl-hydrazin der Formel (I)

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in der A, R^, R^ und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Hydrazid der Formel III:

Il

R-C-NH-NH₂ (III) kondensiert, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

Die neuen Produkte nach der Formel II einschließlich ihrer pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze sowie der N-Oxi^r" (in 5-Stellung) von II und deren Salzen sind brauchbar als Beruhigungsmittel, Schlafmittel, krampfhemmende Mittel, Tranquilisatoren und Muskelentspahnungsmittel für Säugetiere und Vögel, ferner als Futtermittelzusätze zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit und des Wirkungsgrades der Futtermittel bei Vieh und Geflügel. ·

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, bei denen A die Bedeutung /^^T*" p>2 hat, wobei R₂ und R, die vorstehende Bedeutung haben und R die Bedeutung R¹ hat und einen Pyridyl- (2, 3 oder H) oder Furylrest (2 oder 3) darstellt, die durch die Formel (IV):

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IV

wiedergegeben werden können, in der R' einen Pyridyl- (2, 3 oder 4) oder Purylrest (2 oder 3) bedeutet und R₁, R„, R , R₁₄ und Rc die vorstehend angegebenenBedeutungen haben.

Andere heterocyclische aromatische Ringsysteme für die Verbindungen nach der Formel II sind der Thienyl-, Pyrrolyl-, Is 0-pyrrolyl-, Oxazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,H- und 1,2,5-Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, 1,3,5-, 1,2,4- und 1,2,3-Triazinyl-, 1,2,3,4- und 1,2,3,5-Oxatriazolyl-, 1,2,3,4- und 1,2,3,5-thiatriazolyl-,· 2H-, IH- und 5H-Tetrazolyl-, 1,2,3-, 1,2,4 und 1,2,5-Thiadiazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, 1,4,3,5-Oxathiadiazinyl-, 1,4,2,5-Dioxadiazinyl-, 1,4,2,5-Dithiadiazinyl-, as-, s- undtl-Tetrazinyl-, 1,4,3-Oxathiazinyl-, 1,4,2-Dioxazinyl-, 1,4,2-Dithiazinyl-, 4H-1,2,4-Oxadiazinyl-, 2H-1,2,3-Thiadiazinyl-, 2H-l,2-._und 4H-1,4-Oxar zinyl- und der 2H-1,2- und 4H-l,4-thiazinylring.

Der aromatische heterocyclische Rest R kann daher durch die in der folgenden Tabelle (I) zusammengestellten Reste erläutert werden:

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Tabelle .1

Thienyl

Isopyrrolyl Pyrazolyl.

I₃2'_s4-Triazolyl Oxazolyl

PyrrοIyI

1,2,3-Triazolyl r:> Thiazolyl

J-

Isothiazolyl 1,2,3-Oxadiazolyl 1,2,4-Oxadiazolyl

Ii

1,2,5-Oxadiazolyl 1,3,4-Oxadiazolyr Pyridyl .

-Ν-

Pyridazinyr Pyrimidinyl

Pyrazinyl-

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1,2,3.· '-!-Oxat riazolyl

1,2,3.5-Thiatriazolyl

•Ν.

-N

5 1,2,5,5-Oxatri-

azolyl

2H-Tetrazolyl

•N

l· I

3 '

¹IU J

" ,3*5-Triazinyl 1,2,4-Triazinyl 1,2,3-^riazinyl

Ii N

1,2,3,4-Thiatriazolyl

N
1H-Tetrazolyl

N-

1,2,3-Thiadilolyl 1,2,4-Thiadiazolyl

T-

,2.,^-^hiadiazolyl

3 2

Isoxazolyl

Isothiazolyl

Imidazolyl

1,^,3,5-Oxathiadiazinyl

azinyl

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1,4,2,5-Dithiadiäzinyl

"V-Tetrazinyl

^ ²

>s

1,4,2-Dithiazinyl

2H-1,2-Oxazxnyl

N^ '

-N.

as-Tetrazinyi s-Tetrazinyl

.0

,3-Oxathiaziny 1 1,4,2-Dioxazinyl •Ν

n:

2,4-Oxadiazinyl 2H-1,2,3-Thiadi~

asinyl

I H

•οι

2H-1,2-Thiazinyl

4H-1,4-Thiazinyl 209848/1179

Jeder dieser heterocyclischen aromatischen Reste kann in verschiedenen Stellungen stehen, z.B. als 2-Furyl- oder 3-Fui"-,. rest, wie aus Tabelle I klar ersichtlich ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Kondensation eines 5-substituie^ijen l,3-Dihydro-2H-l,ⁱ<-benzodiazepin-2-thions der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclohexanol, mit einem Säurehydrazid III bei einer Temperatur von 60 bis 12O°C und erforderlichenfalls nachfolgende Erhitzung auf 120 bis 25O°C unter Bildung eines Diazepins der Formel (BI, d.h. des entsprechenden 1,6-disubstituierten ⁱ}H-s-Triazolo-Cⁱi,3-aj[l,43-benzodiazepins (II). Die Verbindungen der Formel II können nach üblichen Verfahren wie z.B. Extraktion, Chromatographie, Kristallisation und dgl. abgetrennt werden. Die N-Oxide Nu₀ werden auf übliche Weise, z.B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel II in Lösung in einem niederen Alkanol z.B. in einem Eisbad mit einer Persäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt.

Typische Beispiele für die niedere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe.

Der Kohlenstoffkettenrest der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Dialkylaminogruppe, der 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, kann als niedere Alky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie vorstehend definiert werden.

Die Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht aus einer Formamido- (-NH-C-H), Acetamido- oder Propionamidogruppe.

^O 9 8 4 8/1179

Dor Ausdruck Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Die pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze der er*, findungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind die Hydro- ' · chloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate^ Cyc."¹ hexansulfamate,- Methansulfonate und dgl., die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit der ausgewählten pharmakologlsch brauchbaren Säure hergestellt werden.

Beruhigende Wirkungen von 8-Chlor-l-(4-pyridyl)-6-phenyl-'^l;H~s--triaKolo-C4,3-ä3Cl,^3-b'enzodiazepin" zeigen sich bei r'.en folgenden' Versuchen mit Mäusen':

Zylindertest: [Med. Exp. Band H₃ Seite 11 (I96I)]: Die -wirksame intraperitoneale Dosis für 50 % der Mäuse (ED₅₀V beträgt 5 mg/kg. Der Test prüft die Fähigkeit von Mäusen, innerhalb von 30 Sekunden aus einem senkrechten Glaszylinder herauszuklettern. Bei der wirksamen Dosis gelingt dies 50 % der Mäuse nicht.

Schalen versuch: Mäuse in Petrischalen (10 cm Durchmesser,, 5 cn Höhe, teilweise eingebettet in Holzwolle) klettern innerhalb einer sehr kurzen Zeit heraus, vrenn sie nicht behandelt.sind. Wenn Mäuse mehr als -3 Minuten lang in der Schale bleiben-, zeigt dies eine Beruhigungswirkung an. Die ED₁₅₀ ist gleich der Dosis der Test verbindung, bei cer 50 % der Mäuse in der Schale bleiben. Die ED_17n (intra peritoneale Verabreichung) bei diesem Versuch betrug 4,5 mg/kg.

Sockeltest: Die unbehandelte Maus verläßt den Sockel in

^r als einer Minute und klettert zurück auf den Bodon doR Standardmäusekäfigs. Die tranquilisierte Maus bleibt länger als eine Minute auf dem Sockel. Die (Intraperitoneale Verabreichung) ist 3,6 mg/kg.

2 0 9 8 4 8/1179 ^{BAD 0RfGfNAL}

Nikotinantagonismus: Einer Gruppe von 6 Mäusen wird die Testverbindung (S-Chlor-l-^-pyridyD-ö-phenyl-JiH-s-tria-ZoIo-[¹1,3-a3Cl,4]-benzodiazepin) injiziert. Dreißig Minuten später wird den Mäusen einschließlich von (unbehandelten) Köntrollmäusen Nikotin-salicylat (2 mg/kg) injiziert. Die Kontrollmäuse zeigten eine Überstimulation, d.h. (1) laufende Krämpfe gefolgt von (2) tonischen Streckmuskelkrämpfen ₃ gefolgt von (3) dem Tod. Eine intraperitoneale Dosis von 0,45 mg/kg schützte 50 % der Mäuse gegen (2) und eine solche von 0,5 mg/kg schützte 50 % der Mäuse gegen (3)

Antagonismus gegen Strychnin (in Form von Sulfat): Die wirksame Dosis EDt-n ^von 8-Chlor-l-(4-pyridyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a3[l,4]-benzodiazepin beträgt oral bei Mäusen 7 mg/kg. Dieser Versuch besteht darin, daß man Gruppen von 6 Mäusen oral die Testverbindung, 8-Chlor-l-(ⁱi-pyridyl)-6-phenyl-i}H-s-triazolo-[ⁱ!,3-a3Cl,ⁱt3-benzodiazepin, und 30 Minuten später intraperitoneal 3 mg/kg Strychmsulfat verabreicht „ Die überlebenden nach vier Stunden zeigten die Wirksamkeit der Verbindung als Muskelentspannungsmittel und Antispasmodikum. Eine Dosis von 3 mg/kg Strychninsulfat ist gleichbleibend tödlich bei allen Kontrollmäusen.

Die folgenden Verbindungen weisen (bei intraperitonealer In-

jektion) die in der nachfolgenden Tabelle, aufgeführte ED,_₀

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- li -

(in rag/kg)

Verbindung

8-Chlor-l-(3-pyridyl)-methyl~6~phenyl-4H-s~ triazolo-[4,3-a3Cl_s43-benzodiazepin

8-Chlor-l-(2-furyl)~6-phenyl-Jffi-s-triazolo-

Zy

Ni

5*0 7

2,5

1,3 2,8 1,

8~Chlor~l-(2-pyridyl)-6 pheny-l-^H-s-triazolo-Cⁱi

15

8-Chlor-l-(4-pyridyl)-6-(o chlorphenyl)-4H-s-triaz!olo E¹t,3-a}Cl,43-benzodiazepin

0,23 0_;32 0,32 0,06

Zy = Zylindertest

Sch = Schalentest

S - Sockeltest .

Ni - Nikotinantagonismustest (3)

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die orale_; parenterale und rektale Verabreichung geeignet sind, z.B» Tabletten, Pulverpäckchen, Kachets, Dragees, Kapseln, Lösung"-Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, Bougien und dgl. Geeignete Verdünnungsmittel oder Füllstoffe wie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Fette, Caleiumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dgl. können als Träger öder für üb er Zugs zwecke verwendet werden, öl,· z.B. Kokosöl, Sesamöl, SafranÖl, Baumwollsamenöl oder Erdnußöl, kann zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des wirksamen Medikaments verwendet werden, Süßstoffe, Farbstoffe und Aromastoffe' können zugesetzt werden.

Für Säugetiere und Vögel können Puttervormischungen mit
Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl,
Mehl und dgl. hergestellt werden.

Als Beruhigungsmittel können die Verbindungen der Formel II, ihre pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze und
N-Oxide in Dosierungen von 0,05 bis 2,0 mg/kg in oraler oder injizierbaren Präparaten auf die vorstehend angegebene Weise zur Erleichterung von Spannungs- und Angstzuständen bei Säugetieren oder Vögeln angewendet werden, die beispielsweise
auftreten, wenn Tiere transportiert werden.

Es können auch andere Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formel II hergestellt werden, wie z.B. die Fluorkieselsäureadditionssalze, die als Mottenschutzmittel brauchbar
sind, eier die Trichloracetate, die als Herbizide gegen Johnsongras, Bermudagras, gelbes Fuchsschwanzgras und grünes
Fuchsschwanzgras sottfie gegen Queckengras wirksam sind.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten substituierten oder unsubstituierten 1,3-rihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thione der Formel I sind von G.A. Archer und L.H. Sternbach in J. Org. Chem.,
Band 20, Seite 231 (1964) und in der USA-Patentschrift 3 422 091 beschrieben. Diese Verbindungen (I) werden durch Umsetzung der bekannten substituierten oder unsubstituierten 1,3-Dihydrc 5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one durch Erhitzen mit Phosphorpentasulfid in Pyridin für die Dauer von etwa 45 Minuten (Archer u.a. daselbst) hergestellt. Die folgenden Verbindungen der Formel I sind typische Beispiele für diese Ausgangsmater:} alien:

1,3-Dihydrc-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;
6-Chlor-l,3-öihydro-5-(m-bromphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thionj

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BAD ORIGINAL

7-Chlor-l_J3-dihydro-5-phenyl-ⁱ2H-l_>4-benzodiazepin-2-thion; 8~Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l₃4-benzodiazepin-2-thion; 7-Brom-l_J3-dihydro-5-phenyl-2H-l_J4-benzodiazepin-2-thion; 7-Chlor-l_i3-dihydro-5-cyclopentyl-2H-l_J4-benzodiazepin-2-thion; 7-Chlor-l,3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Chlor-l_a3-dihydro-5-cycloheptyl-2H-l_J4-benzodiazepin-2-thion; 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thionj 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-furyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thioni 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(3-pyridyl)-2H-l,.4-benzodiazepin-2-thion5 3-Methyl-l_J3-dihydro-5-(p-fluorphenyl)-2H-l₃4-benzodiazepin-2-thion; 7-Nitro-l_J3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 8-Nitro-l, 3-diyhdro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-· 2-thionj 7-Brom-l_>3-dihydro-5-(o-bromphenyl)-2H-l₁4-benzodiazepin-2-thion; 7-Methylsulfinyl-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thIon; 7-Methy1-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Methylthio-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion-7-Cyano-l,3-dihydvo-5io-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin- 2-thion; 3₃6,8-Trimethy1-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion; 9-Propylsulfonyl-7-methy1-1,3-dihydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-thiori; 7-Trifluormethy1-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion^ 7-Dimethylamino-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion; 7-Pluor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;

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BAD ORiatNAL

- ik -

7,8-Dicyano-l_i3-dihydro-5-Cp^Ä(methyisulfonyi)-phenyl]-2H-i,iJ-benzodiazepin-2-thion;

6,f-Dichlor-l,3-dihydro-5-(p-isopropylphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;

6,8-Diäthyl-l_i3-dihydro-5-(cyclcjf.entyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;

6-Nitro-l,3-diy^idro-5-(cyclohexyl)-2H-l,ⁱJ-benzodiazepin-2-thion;

7,9-bis-(Dipropylamino)-l_i3-dihydro-5-(*ycloheptyi)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;

9-Acetylamino-l,3-dihydro-5-(i-pyrryl)-2H-l,ⁱl-benzodiazepin-2-thion,

und dergleichen«

Die Hydrazide der Formel III
0

I!

R-C-If-NH „

III

in der R einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 6 Atomen bedeutet, sind teilweise im Handel erhältlich, wie z.B. 2-Furancarbonsäure-hydrazid, Nikotinsäure- und Isonikotinsäurehydrazid, oder können leicht durch Behandlung eines Esters der Formel R-COO-alkyl (Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) mit Hydrazinhydrat z.B. in Methanol am Rückfluß erhalten werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein ausgewähltes in 5-Stellung durch einen gegehenenfalls substituierten Phenylrestj einen Cycloalkylrest oder einen aromatischen heterocyclischen Rest substituiertes 1,3-Dihydro-2H-l,-4-benzodiazepin-2-thion (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder

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dgl., wobei 1-Butanol bevorzugt wird, mit dem vorstehend definierten ausgewählten Säurehydrazid R-CO-NH-NH₂ (III) auf eine Temperatur zwischen 60 und 120⁰C, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur der Mischung, erhitzt. Bei der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Säurehydrazid in einem Überschuß, z.B. in einem 2- bis 5~ fachem Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge verwendet, die Reaktion läuft jedoch auch mit kleineren oder größeren Mengen ab. Die Reaktionsdauer beträgt zwischen einer und 48 Stunden. Bei Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch eingedampft werden, wobei ein Rohprodukt zurückbleibt, das aus dem Endprodukt II oder einem Zwischenprodukt oder einem Gemisch aus beiden bestehen . kann. Wenn es sich um das Zwischenprodukt handelt, wird das Rohprodukt auf eine Temperatur über dem Schmelzpunkt der Verbindung II oder auf 150 bis 25O°C erhitzt, um die Verbindung der Formel II zu erhalten. Das gewünschte Produkt II wird nach üblichen Verfahren, z.B. Neutralisation des Reaktionsgemische, Extraktion, Chromatographie, Kristallisation und dgl., isoliert und gereinigt.

Die folgenden Präparate und Beispiele erläutern das Verfahren und die Produkte der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

8-Chor-6-phenyl-l-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a3[l',4]-benzodiazepin.

Ein Gemisch aus 5,7¹I g 7-Chlor-5-phenyl-5iI-l,4-b-etizodi 2-thion (0,02 Mol), 8,23 g Isonicotinsäurehydrazid (0,06 Mol) und 200 ml n-Butylalkohol wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt,

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Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 5- » und 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die wäßrige Schicht wurde einmal mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigte organische- Schicht wurde mit Äther (3 x 50 ml) und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde filtriert, um sie zu klären. Der Lösung wurde Äther (25 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde wieder durch Filtrieren geklärt, dann ließ man sie kristallisieren. Es wurden 4,1 g 8-Chor-6-phenyl-l-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 205 - 206,5 C erhalten. Die zweite Ausbeute bestand aus 0,89 g mit einem Schmelzpunkt von 203 204 C (Ausbeute 68 %). Die analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat hergestellt. Sie hatte einen Schmelzpunkt von 205,5 bis 2O6,5°C
Analyse, berechnet für C₂.H.uClN^:

C = 67,83; H = 3,79; Cl= 9,53; N = 18,84. gefundene = 67,82; H = 3,68; Cl = 9,59; N = 18,81.

Beispiel 2

8-Chlcr-6-phenyl-l-(3-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,43-bonzodi?ζepin.

Ein Gemisch aus 5_S74 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion (0,02 Mol), 8,23 g Nikotinsaurohydracnd (0,06 Mol) und 200 ml n-Butylalkohol wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und das Gemisch wurde in 50 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (4 χ 25 ml), und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat.getrocknet und eingedampft. Der

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BAD OFHÖINAL

Rückstand wurde aus Äthylacetat-Äther umkristaliisiert und ergab 5,25 g (Ausbeute Jl %) 8-Chlor-6-phenyl-l-(3-pyridyl)-4H-s-triazolo-£4,3-a3[l,43-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 203-204 C, der sich beim Umkristallisieren aus Äthylacetat nicht veränderte.
Analysem berechnet für' C₂₁H₁-J,ClNcϊ

C = 67,83; H = 3,79; Cl = 9,53; N = 18,84. gefunden: C = 67,95; Ή = 3,82; Cl =.9,25; N = 18,79.

Beispiel 3

8-Chlor-6-phenyl-l-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-C¹»,3-a3Cl,43-benzodiazepin.

Ein Gemisch aus 5,74 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion (0,02 Mol), 8,23 g Pyridin-2-carbonsäurehydrazid [hergestellt aus Äthylpicolinat und Hydrazinhydrat nach dem in Chem. Abst. Band 6, Seite 2073 (1912) beschriebenen Verfahren] (0,06 Mol) und 200 ml n-Butylalkohol wurde 21 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft,-und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (3 x 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft» Der Rückstand wurde mit jeweils 50 ml Wasser und Äther gewaschen, und der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen. Die Umkristallisation aus Äthylacetat-Äther ergab 4,8 g (65 % Ausbeute) S-Chlor-ö-phenyl- l-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-aj [1,4.1-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 188,5 bis 190 C₃ der sich beim Umkristallisieren aus Äthylacetat-Äfcher. auf I89 190⁰C f-rhöhte.
Analyse, borochnet für C₂₁ H₁

209848/1179 _BAD0RlelNAL

C = 67,83; H = 3,79; Cl = 9,53; N = 18,84. gefunden: C = 67,54; H = 3,86; Cl = 9,6O; N = 18,75.

Beispiel 4

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a3 C1,4]-benzodiazepin.

Ein Gemisch aus 6,42 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion (0,02 Mol), 8,23 g Isonicotinsäure hydrazid (0,06 Mol) und 200 ml n-Butylalkohol wurde 21 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und 100 ml Äther geschüttelt, bis sich eine Suspension gebildet hatte. Das Gemisch wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit Wasser und dann mit Äther gewaschen. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid-Methanol ergab 5,75 g 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl) -1-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin (Ausbeute 71 %) mit einem Schmelzpunkt von 264 -265 C, der beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol unverändert blieb.

Analyse, berechnet für C».H.-.Cl₀N_n: ' 21 13 2 ο

C = 62,08; H = 3,22; Cl = 17,75; N = 17,25. gefunden: C = 61,71; H = 3,31; Cl = 17,73; N = 17,32.

Beispiel 5

8-Chlor-l-(2~furyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin.

Ein Gemisch aus 5,74 g 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(phenyl)-4H-l,4-bensocliazepin-2-thion (0,02 Mol), 7,56 g 2-FuranearbuiiGiiurehydrazid (0,06 Mol) und 200 ml n-Buty!alkohol wurde 22

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BAD ORfGfNAL

lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit jeweils 50 ml Äther und Wasser geschüttelt, und der erhaltene Peststoff wurde abfiltriert und mit Äther und dann mit Wasser gewaschen. Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther ergab 5,8 g des Methylenchlorid-Solvats von 8-Chlor-l-(2-Furyl)-6-phenyl-4H-stria2ol-o-[4₃3-a3Cljⁱ0~t^)enzO(iiazepin mit Schmelzpunkten von 125 - 126,5°C und 208,5 - 209,5°C Die zweite Ausbeute betrug I₃ 51 g mit dem gleichen doppelten Schmelzpunkt. Die Pr?-b-e wurde bei 100 getrocknet, um das Methylenchlorid zu entfernen und das lösungsmittelfreie Produkt zu erhalten.

Analyse, berechnet für C₂₀H.,ClNjjO:

C = 66,585 H = 3,63; Cl = 9,83; N = 15,53. gefunden C = 66,64; H = 3,64; Cl^-= 9,90; N = 15,70.

Beispiel 6

1-(2-Pyrrolyl)-8-nitrn-6-cyclopentyl-4H-s-triazolo-E 4,3-aj [ 1,4 3 -b enz cdi a.zep in.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 7-Nitro-l,3-dihydro-5-cyclopentyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion mit 2-Pyrrolylcarbonsäurehydrazid in n-Butanol erhitzt und ergab l-(2-Pyrrolyl)-8-nitro-6-cyclopentyl-4H-s-triazolo-[4,3-a] C1,43-benzodiazenin.

Beispiel 7 ' ...

l-[4-(l,2,3-Oxadiazolyl)3-8-chlor-6-(chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[ 4 ,3-3-3[ 1,43-benzodiazepin.

2 09848/1179 BAD ORIGINAL

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion mit Jj-(1,2_s3-0xadiazolyl)-carbonsäurehydrazid in Butanol unter Bildung von l-[4-(l,2,3-Oxadiazolyl)3-8-chlor-6-(o-chlor- ^i^ erhitzt.

Beispiel 8

l-C2-(l,3_J5-Triazinyl)]-8-chlor-6-(2_i6-difluorphenyl)-^H-striazolo-[4,3-a][1,43-benzodiazepin.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 7-Chlor-lj3-dihydro-5-(2_i6-difluorphenyl)-3H-l,ⁱi-benzodiazepin-2-thion mit 2-(l,3,5-Triazinyl)-carbonsäurehydrazid in Butanol unter Bildung von l-[2-(l,3,5-triazinyl)-8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-ⁱIH-s-triazolo-[ ¹1,3-a]C1,43-benzodiazepin erhitzt.

Beispiel 9

l-(if-Oxazolyl)-6-(2-pyrrolyl)-4H-s-triazolo-[ 4,3-a] [ 1,43-benzodiazepin.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 1,3-Dihydro-5-(2-pyrrolyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion mit 4-0xazolylcarbonsäurehydrazid unter Bildung von l-(4-Oxazolyl)-6-(2-pyrrolyl)-4H-s-triazolo-[4_s3-a3[l,4]-benzodiazepin erhitzt.

Beispiel 10

l-(3-Pyridazinyl)-8-methylsulfinyl-6-cyclnliexyl 'ill a ti-J»7.oi r [4,3-a3[l,43-benzodiazepin.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 7-Methylsulfinyl-l_s3-dihydro-5-cyclohexyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion mit 3-ryridazinyl-carbonsäurehydrazid in Butanol unter BiI-

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dung von l-(3-Pyridazinyl)~8-methylsulfinyl-6-cyelohexyl-4H-s-triazolo-C4j3-a3[l,43-benzodiazepin erhitzt.

Beispiel 11

l-[ 3- (1 , 2, il-Triazinyl )]-8 ,?-dicyano-6-[2- (1,3, 4-oxadiazolyl )]-

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 7,8-Dicyana-1₃ 3-dihydro-5-[2- (1,3,4-oxadiazolyl )]-3H-l ,ίί-benzodiazepin-2-thion mit 2-(l,3,²f-Oxadiazolyl)-carbonsäurehydrazid in Butanol unter Bildung von l-[3-(l,2,ⁱl-Triazinyl)]-8,9-dicyano-6-C2-(1,3, ^-oxadiazolyl )3-te-s-triazolo-[il, 3-a]£ 1, ^3-benzodiazepin erhitzt.

Beispiel 12

l-C(2~Thienyl)]-4,7,9-trimethyl~6-(cycloheptyl)-4H-s-triazolo-f4j3-aJEl,43-benzodiazepin.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 3,6,8-Trimethyll,3-dihydro-5-cycloheptyl~3H-l_J4-benzodiazepin-thion mit 2-(Thienyl)-carbonsäurehydrazid in Butanol unter Bildung von 1-C(2-Thienyl)3-4,7,9-trimethy1-6-(cycloheptyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a]Cl543-benzodiazepin erhitzt.

Beispiel 13 .

l-(4-Pyrimidinyl)-7,9-diäthyl-6-(m-äthylphenyl)-4H-s-tria- -C4,3~a3C1 * 43-benzodiazepin.

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde 6,8-Diäthyl 1,3-rtihydro-5- (m--äthy !phenyl)- 3H-1,4-benzodiazepin-2-thion mit 4-(Pyrimidinyl)-carbonsäurehydrazid unter Bildung von

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l-CH-PyrimidinyD-T^-diäthyl-ö-Cm-äthylphenyD-MH-s-triazolo-[k,3-a}[1,^3-benzodiazepin behandelt.

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 werden andere in l-Stellung durch einen aromatischen heterocyclischen Rest und in 6-Stellung substituierte 4H-s-Triazolo-[4,3-a]Cl,4]-benzodiazepine der Formel II durch Umsetzung eines Thions der Formel I mit einem Säurehydrazid nach der Formel III hergestellt.

Auf diese Weise erhaltene typische Beispiele für Verbindungen der Formel II sind u.a.:

l-(2-Furyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-[i*,3-a3[l,¹l3-benzodi azepin; l-(3-Thienyl)-7-chlor-6-(m-bromphenyl)-i|H-3-triazolo-C4,3-a3 [1,43-benzodiazepine l-C3-(l,2,i»-Thiazolyl)]-8-chlor-6-phenyl-4H-a-triazolo-C^,3-a] [l,43~benzodiazenini l-C4-(l,2,3-Thiazolyl)3-8-brom-6-phenyl-ilH-s-triazolo-[i|,3-a3 [1,43-benzodiazepin; 1- (4-Pyrazolyl )-9-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-C 4,3-OC1,¹O-benzodiazepin; a-(2-Oxazolyl)-8-chlor-6-cyclopentyl-ⁱIH-s-triazolo-[4_i3-a3 £1,43-benzodiazepin; l-(2-Isopyrrolyl)-8-chlor-6-cyclohexyl-¹IH-s-triazolo-C4,3-a3 [1,43-benzodiazepin; l-(2-ryrrolyl)-8-chlor-6-cycloheptyl-4H-s-triazolo-[4,3-a3 [1,43-benzodiazepin; l-(3-Isothiazolyl)-8-chlor-6-(4-pyridyl)-I|H-s-triazolo-C4,3-aj [I₃43-benzodiazepin; 1- (^-Thiazolyl)- 8-chlor-6- (2-f uryD-^H-s-triazolo-C k, 3-a3C 1, ¹Ll -benzodiazepin; l-[4-(l,2₃3-Oxadiazolyl)3-8-chlor-6-(3-pyridyl)-^lIH-s-triazolo-[4_J3-a3[l,43-bonzodiazepin;

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BAD ORIGINAL

l-C 4- (1,2,4-Oxadiazolyl)3-4-methyl-6-fluorphenyl-4H-s-triaz-olo-[4,3-a3[l,43-benzodiazepin;

l-C4-(l,2,5-Oxadiazolyl)]-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-i|H-striazolo-[ii_J3-a3Cl_J^]-benzodiazepin;

2-[4-(l,3,4-Oxadiazolyl)3-10-propylsulfonyl-8-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a3C1,43-benzodiazepin; l-(3-Pyridyl)-8-trifluormethyl-6-(o-chlorphenyl)-ⁱiH-s-triazolo-C^i 3-a][1,43-benzodiazepin;

l-('4-Pyridazinyl)-8-fluor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a}[1,4]-benzodiazepin;

1-(2-Pyrimidiny1)-8 _s 9-dicyano-6-(p-methylsulfinylphenyl)-4H-

l-(2-Pyrazinyl)-10-acetylamino-6-(4-pyrryl)-4H-s-triazolo-

l-[2-(l_i3₃5-Triazinyl)3-7_J9-diäthyl-6-cyclopentyl-4H-s-triazolo-Cⁱi,3-a3[l,ⁱ*3~benzodiazepin;

l-[3-(l,2_J4-Triazinyl)3-7-nitro-6-cyclohexyl-4H-s-triaznlo-C 4,3-a] C1,43^eRZOdIaZePIn;

l-[4-(l,2,3-Triazinyl)3-8_J10-bis-(dipropylamino)-cycloheptyl-4H-s-triazolo-[4,3-a3 C1,43-benzodiazepin, und dgl.

Beispiel l4

8-Chlcr-l-(2-Pyridyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-C4,3^3[1,43-benzodiazepin-5~oxid.

3,0 Millimol
Eine gerührte Lösung von /8-Chlor-l-(2-pyridyl)-6-phenyl-4H-s triazolo-[4_}3-a3[lj43-benzodiazepin in absolutem Äthanol wur de in einem Eisbad mit 6,0 Millimol behandelt. Das Gemisch wurde 8 Stunden lang in einem Eisbad und l8 Stunden lang bei Raumtemperatur, etwa 24°C, abgestellt. Es wurde dann in Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in einer kalten verdünnten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung suspendiert und mit. +) m-Chlorperbenzoesäure

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BAD ORIGINAL

Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Vakuum konzentriert.

Der Rückstand wurde über 100 g Silicagel chromatographiert, wobei 50 ml-Fraktionen genommen wurden. Das gewünschte Produkt _s 8-Chlor-l-(2-pyridyl)-6-phenyl-i}H-s-triazolo-Ci|,3-a3Cl,ii3-benzodiazepin-5-oxid, wurde durch Konzentrieren der chromatographierten Fraktion isoliert.

Beispiel 15

8-Chlor-l-(2-furyl)-6-phenyl-ilH-s-triazolo-i;i<_s3-a][l,43--benzodiazepin-5-oxid.

Eine gerührte Lösung von 3,0 Millimol 8-Chlor-l-(2-furyl)-6-phenyl-¹IH-s-triazolo-C^,3-a3Cl,¹*3~henzodiazepin in absolutem Sthanol wurde in einem Eisbad mit 6,0 Millimol Perbenzoesäure behandelt. Das Gemisch wurde 12 Stunden lang in einem Eisbad und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur (etwa 2k G) abgestellt. Es würde dann im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in kalter verdünnter wäßriger Kaliumcarbonatlösung suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab 8-Chlor-l-(2-furyl)-6-phenyl-ⁱiH-s-triazolo-[4,3-a}[1, JQ

Auf die in Beispiel 14 und 15 erläuterte Weise werden andere N-Oxide von Verbindungen der Formel II durch Umsetzung dieser Verbindungen mit organischen Persäuren hergestellt.

Die Behandlung der Verbindungen der Formel II oder der N-Oxide der Verbindungen der Formel II mit einer pharmakologisch verträglichen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-

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säure,. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure,'Cyclohexansulfamidsäuren (cyelohexanesulfamic acids) ergibt die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen der Formel II, die wie die freien Basen der Formel H und deren N-Oxide verwendet werden können. Die Salzbildung wird auf übliche Weise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II oder von deren N-Oxiden mit einem Überschuß der,-ausgewählten Säure in einem geeigneten Medium, z.B..Wasser, einem niederen Alkanols Äther oder Aceton, und Gewinnung des Salzes durch Verdampfung des Lösungsmittels ₃ vorzugsweise in Vakuum^ erreicht.

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Claims (11)

1. P at ent ans ρ rü one:

   ^y α,ο-Disubstituierte ⁱm-s-Triazolo-(;4,3-a3Cl_J4j-benzodiazepine der allgemeinen Formel II

   II

   -in--der R-einen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, dessen Ring 5 bis 6 Atome enthält; R₁ ein Wasserstoffatom odex eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; A einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, den vorstehend definierten Rest R oder den ^Rest ^J^SJ"^ ²

   3 bedeutet, worin R₂ und R, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, ei Nitro-, Cyano- oder Trifluormethy!gruppe oder eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Dialkylamino- oder Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Kohlenstoffketten darstellen, und R₁, und R- die vorstehend für Rp und R^ angegebene Bedeutung haben; sowie die 5-N-Oxide und die pharmakologisch verträglichen Säureanlagerun, salze dieser Verbindungen.
2. 2. ,1,6-Disubstituierte 4H-s-Triazolo-[l»,3-aJ[l,4;|-benzodiazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel II eine Thienyl-, Pyrrolyl-, Isopyrrolyl-, Oxazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Isothiazolyl-, Thiazolyl-, 1,2,3-, 1,3,^~» I₄S,¹!- oder 1,2,5-Oxadiazolyl-j Pyridazinyl-, Pyrimi'-

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   dinyl-, Pyrazinyl-, 1,3,5-, 1,2,4 oder 1,2,3-Triazinyl-, 1,2,3,4- oder 1,2*3,5~Oxatriazolyl, 1,2,3,4- oder 1,2,3_;5 Thiatriazolyl-, 2H-, IH- oder 5H-Tetrazolyl-, 1,2^3-, 1,2,4- oder 1,2,5-Thiadiazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, 1,4,3,5-Oxathiadiazinyl-, 1,4,2,5-Dioxadiazinyl-,1,4,2,5-Dithiadiazinyl-, as-, s- oder tf-Tetrazinyl-, 1,4,3-Oxathiazinyl-, 1,4,2-Dioxazinyl-, 1,4,2-Dithiazinyl-, 4H-1,2,4-Oxadiazinyl-, 2H-l,2,3-thiadiazinyl-, 2H-1,2- oder 4H-1,4-Oxazinyl oder 2H-1,2- oder 4H-1,4-Thiazinylgruppe bedeutet; sowie die 5-N-Oxide und pharmakologis ch verträglichen Sal? ■■. dieser Verbindungen.
3. 3. 1,6-Disubstituierte 4H-s-Triazolo-[4,3-a3£l,43-benzodiazepine nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel IV:

   IV

   in der R eine 2- oder 3-Furyl- oder eine 2-, 3- oder 4-Pyr' dy!gruppe bedeutet und R^, Rp, R,, Rj, und Rh die in Atispni 1 angegebene Bedeutung haben, sowie die 5-N-Oxide und die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
4. 4. 8-Chlor-6-phenyl-l(2-pyridy1)-4H-s-triazolo-[4,3-aJ [1,43-benzodiazepin.
5. 5. 8-Chlor-6-phenyl-l-(3-pyridyl)-4H-s-triazolo-i;4,3-a] fl,43-benzodiazepin.

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6. 6. ß-Chlor-ö-phenyl-l- (4-pyridyl)-l}H-s-triazolo-[ it, 3-a] £1,4]-benzodiazepin.
7. 7. 8. Chlor-6- (o-chlorpheny1)-1- (!!-pyridyl )-*JH-s-t riazolo-C 4,3-a]C1,U]-benzodiazepin.
8. 8. e-Chlor-ö-phenyl-l-(2-furyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a] C1,4]-benzodiazepin.
9. 9. . Verfahren zur Herstellung der 1,6-disubstituierten 4H-s-Triazolo-[4,3-a]C1,4]-benzodiazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Pormal I:

   in der A, R^, Rj, und R₁- die in Anspruch l angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen von 60 bis 1OO°C, erforderlichenfalls in einem niederen Alkenol, mit einem Hydrazid der Formel:

   0
   R-C-NH-NH₂

   in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, kondensiert und das Gemisch abschließend auf eine Temperatur

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   von 150 bis 25O⁰C erhitzt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

    daß man als Alkanol Butanol verwendet«
11. 11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet-, daß man ein Hydrazid der Formel verwendet, in der R einen 4-Pyridylrest bedeutet.

    Für: The Upjohn Company

    Kalamazoo, Micnigan, V.St.A.

    (Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt

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