DE1934606A1

DE1934606A1 - Neue 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione

Info

Publication number: DE1934606A1
Application number: DE19691934606
Authority: DE
Inventors: Merz Dr Herbert; Zeile Dr Karl; Weber Dr Karl-Heinz; Danneberg Dr Peter; Giesemann Dr Rolf
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1969-07-08
Publication date: 1970-01-29
Also published as: CA959055A; IE33218B1; DE1934606C3; NL153536B; IE33218L; DE1934607A1; GB1274029A; IL32604A; FR2012867A1; SE366749B; CH517103A; US3660381A; DE1934606B2; BE735944A; IL32604A0; NL6910679A

Description

Caee 1/327 - We/ER -

Dr. F. Zumetein jun. Patentanwalt·

g MOnch·» 3, Brfluhauntroo· 4/UI

C. H. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim/Rhein

Neue 5-Aryl-lH-l,5-benzoäiazepin-2,4-dione

Die Erfindung betrifft neue 5-Aryl-lH-l, 5-benzodiazepin-2,4-dione, bestehend aus einer G-ruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln

R,

§09885/1713

II und

III

In diesen Formeln bedeuten:

R₁ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlan-

ι ein Halogenatom oder
stoffatomen, der durch/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaininogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist, substituiert' litt kann, den Allylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohoxylresj, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppc oder ein Halogenatora substituiert sein kann, einen Ihenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest, R₂ Wasserstoff oder den Methylrest,

BAD ORIGINAL

R~ den Naphthyl-, Pyrimidinyl-,

Thienyl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogen- · atom substituiert sein kann,

H₄ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Rc Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, TrifluormethjL-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, Rg Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom,

Εγ die Cyano- oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ,

Ro die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe,

Rq Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom und

R₁₀ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom.

Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen durch Arylierung bzw. Heteroarylierung am Stickstoffatom 5 eines IH-I,5-benzodiazepin-2,4-dions der allgemeinen Formel

IV

909885/1 71 3

worin R-, und Ep die oben angeführte Bedeutung besitzen, R einen der Reste. R,, R~ oder R-, ₀-und Y Wasserstoff, ein Alkalimetall oder eine Aoylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(V)	R₆	oder	I
is			-R₉

worin R einen der Reste R-*.

und X ein Halogenatom bedeutet.

Die Arylierung erfolgt in Gegenwart von Kupferpulver, Kupfer-I- oder Kupfer-II-salzen oder Mischungen derselben, entweder unter Verwendung des Arylhalogenids der allgemeinen Formel V im Überschuß oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid. Arbeitet man in Lösungsmitteln, so wird das Arylhalogenid lediglich in der berechneten Menge zugesetzt. Die Reaktionstemperatur ist abhängig von den jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen und liegt im allgemeinen zwischen 90 und 180⁰C. Geht man von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, worin Y ein Wasserstoffatora oder eine Acylgruppe bedeutet, so ist der Zusatz einer geeigneten organischen oder anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalicarbonate, -bicarbonate oder -alkoholats,

- vorzugsweise eines Alkaliacetats, in molaren Mengen oder im Überschuß zur Bindung des entstehenden Halogenwasserstoffs notwendig.

90988 5/1713

BAD ORIGINAL

1934608

Palls in einer Verbindung der allgemeinen Formel I der Rest R, eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, kann die Hydroxygruppe nachträglich durch Behandlung mit einem Diazoalkan in Gegenwart von Borfluoridätherat in eine Alkoxygruppe überführt werden«.

Bedeutet der Rest R₁ in einer Verbindung der allgemeinen Formel I eine Dialkylaminoalkylgruppe, ist es möglich, in den Alkylrest durch Quaternieren und Abspalten von

909S85/1713

193A606

Trialkylamin eine Doppelbindung einzuführen.

Ferner kann in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ einen Alkenylrest bedeutet,- dieser Rest in an sich bekannter Weise hydriert werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1H-1,5-Benzodiazepin-2,4-dione der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Nitroanilins mit einem Malonsäuremonoalkylesterhalogenid, Reduktion des gebildeten 2-Nitromalonsäurealkylesteranilids und Cyclisierung des 2-Aminomalonsäureäthylesteranilids nach folgendem Reaktionsschema %

0 R_? 0

Hal-C-CH-C-OAlkyj-fl.

^R1

N-C-CH-R₂

C=O

OAlkyl

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten werden:

909885/171 3

ORIGINAL

7-Chlor-l-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-l-methyl-5-(l-naphthyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-methyl-5-(2-thienyl)-lII- ' l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-metliyl-S-(3-pyridyl)-lH-l,^rj-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Ohlor-5-(5-chlorpyridyl-(2))-l-methyl-lII-l_I5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-methyl-5-(4-methyl-pyridyl-(2))-lH-l,5-benzodiazpein-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Ghlor-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-IH-I,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dibn, 7-Chlor-5-(2-cyanopheny1)-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(2-methoxy-Garbonyl-phenyl)~l-raethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-äion, 5-(2-Acetylphenyl)-7-chlor-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Brom-l-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlorl-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Cyano-l-methyl-5-phenyl-lK-l,3-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-Xthyl-8-ohlor-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, ■l-Äthyl-7^<H5hlor-5-(2-pyridyI)-IH-I-,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-Äthyl-7-chlor-5-(3-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7»Chlor-l-n-propyl-5-(2-pyridyl)-IH-I,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-n-Butyl-7-ohlor-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-oyolohexyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-(ßhydroxyäthyl)-5-(2-pyridyl)-lH-l,.^-benzodiazepine,4-(3H,5H)-dion, 7-Ohlor-l-methoxyäthyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-dimethylaninoäthyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H),-dion,. -8-Chlor-l-phenyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 8-Chlor-l-phenyl-

BAD ORIGINAt

5-thienyl-lH-l,5-beiazodiazepin-2,4~(3II,^H)-c3ion, 7-Broi!i-^rj-(2-cyanophenyl)-l-methyl-lH-l,5~benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Brom-l-methyl-5-(2-nitroph.enyl)-lH-l,5-'benzodiazepin— ' 2,4-(3H,5H)-dion, l-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-. IiI-I, 5-benzo.diazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Cyanophenyl)-lmethyl-7-trifluormethyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, . 5-(2-Cyanophenyl.)-7-fluor-l-methyl-lH-l,5-'benzodiazepin-2_s4-(3H,5H)-dion,-7-i'luro-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l, 5-"benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-isopropyl-5-(2-pyridyl)-IH-1,5-T3enzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Acetyl-l-methyl-5-phenyl-lH-l,5-tienzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-dimethylarainoäthyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l, 5-tienzodiasepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-cyclohe3cyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l,5-'benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-Acetoxyäthyl-5-(2-nitnphenyl)-7-trifluor-methyl-lH-1,5-bensodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-Acetqxyäthyl-7-chlor-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-'benzodiazepin-2_l4-(3H,5H)-dion_> 7-Hethoxycarbonyl-l-methyl-S-phenyl-lH-l,5-^βηζοαΐ3Ζθρ1η-2,4-(3H,5H)-dion.

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BAD ORIGINAL

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II. und III besitzen starke psychosedative und antikolvulsive Eigenschaften bei teiweise außerordentlich geringer Toxizität. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen erwiesen, worin R-, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylkette mit 2 -3 Kohlenstoffatomen, Rp Wasserstoff, R_ einen Pyridylrest und R. ein Halogenatom oder 3 ^

die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bzw. R₁- eine gegebenenfalls in o-Stellung durch die Trifluormethyl-, Nitro- oder Cyanogruppe oder ein Halogenaom substituierten Phenylrest, Rg Wasserstoff und R₇ die Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bzw. Rg die Cyano- oder Nitrogruppe, Rq Wasserstoff und R-,_o ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe in 7-Stellung des Moleküls bedeuten.

Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der Porraeln I, II und III werden 0,5 bis, 50 vorzugsweise 1 - 25 mg als Einzeläosis und 5 - 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen

909885/1713

des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciuracarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiiimstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit .üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus ) mehreren Schichten besÄen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfestoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw, Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cylamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbeeserndes Mittel, z. B. Aroinastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfestoffe oder Dickungsmittel_s wie Hatrium-

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carboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B„ unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Den oder die Wirkstoffe bzw, Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die WMcstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten , herstellen.

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Beispiel 1

7-Chlor-l-methyl-5-(2-pyrldyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-» (3H, 5H)-dion

225 g (1 MoI) T-Chlor-l-methyl-lH-l^-benzodiazepin^,!- (3H, 5H)-dion, 147 g (1,5 Mol) Kaliumacetat, 255 g,(l,6 MoI) o-Brompyridin, 180 g Kupferpulver und 1300 ml Dimethylformami(^Werden 15 Stunden unter Rühren auf 160 C erhitzt* Die Mischung wird heiß über wenig Kieselgur abgesaugt und mit 200 ml heißem Dimethylformamid nachgewaschen. Beim Abkühlen scheidet sich ein kristallines Produkt aus. Man rührt 2 Liter halbkonzentrierten Ammoniak ein, rührt noch 15 Minuten nach, saugt ab, wäscht mit Wasser kupferfrei und kristallisiert das erhaltene Endprodukt aus Acetonitril und anschließend aus Methylenchlorid-Petroläther um. Ausbeute: 50 - 55 % d. Th₀ vom Fp. 2.31 - 233°C

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

373 g (2 Mol) 2-Nitro-4-chlor-N-methy !anilin werden mit 330 g Malonsäuremonoäthyleeterchlorid in 1500 ml Benzol 2-3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen, Auswaschen und Eindampfen erhält man 590 g 2-Nitro-4-chlor-N-methylmalonsäure-monoäthylester-anilid. 200 g dieses'Esters ergeben bei der Hydrierung in Methanol mit Raney-Nickel bei 5 atü und 20⁰C.137 g 2-Amino-4-chlor-N-methylmalonsäureäthylester-anilids vom Pp. 114 - 117°0„

-73

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In die Lösung von 81,5 g Natrium in 7,25 Liter Äthanol werden bei-Raumtemperatur 872,2 g des Aminoesters eingerührt. Das Natriumsalz des 7-Chlor-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dions fällt aus. Es wird abgesaugt,- in 3 Liter Wasser aufgelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, abgesaugt und bei 100 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 596 g (82,5 fi d. Th.) vom Pp. 215 - 217⁰C.

Beispiel 2

l-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion

26 g = 0,1 Mol l-Methyl^-trifluormethyl-l^-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion werden mit 13 g Kaliumaoetat, 1 g wasserfreiem Kupfersulfat und 350 g o-Chlorbenzol 1 Stunde auf 150⁰C erhitzt. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünntem Ammoniak, Natronlauge und Wasser, trocknet die organische Phase und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird vorsichtig mit Petroläther versetzt, wobei die !Eitelverbindung ausfällt, die aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert wird.
Ausbeute: 30 g = 80 °ß> d. Th. vom Pp. 230 - 232⁰C.

Analog der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:

CH-R₂

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Beispiel R₁ R₂ ' R_m

Fp. ⁰C

CH₃ H

7-C1

7-C1

209-211

173-174

10

11

CH₃ H

Cl

CH.

NO,

7-C1

7-C1

7-C1

7-C1

7-Cl

C-CH, j ³ 7-C1

164-166

216-217

225-227

206-208

209-210

183-184

205-206

-CH₂-CH₂-CH₃ H

7-C1

177-178

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Beispiel

Fp, ⁰C

13

-CH

-C₆H₅ 7-CO₂CH₃ 145-147

14	-CH₃
15	-CH₃
16	-CH₂-CH₃
17	-CH₂-CH₃
18	-CH₂-CH₃

y\

7-Cl

13	7-CP₃
	8-Cl
*'-Q-*	7-Cl
*-Ό.*	7-Cl

164-168

194-196

196-198

19 -(CH₂K-CH₃

7-Cl 148-149

21 22

-^C6^H5	H	-P	8-Cl	203-204
-CH₃	H		7-Br	197-198
-CH,	H	7-Cl	243-245

23 24 -HC

CH

7-Cl 190

7-Cl 165-167

25

CH H C₆H₅ 7-COCH₃ 134-137

5/1713

-JIt-

Beispiel

Fp.

7-Cl 176-178

-CH₂-CH₅

153-155

-CH

7-Cl 216-218

-CH₂-CH₂-OH 0

-CH₂-CH₂

-0-C-CH,

OH

NO,

149-151

7-Cl 196-198

7-Cl 162-163

7-Cl 182-183

CH

C₆H₅ 7-CN 260-262

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Pharmazeutische Anwendungsbeispiele

5,0	mg
28,5	mg
15,0	mg
1,0	mg
0,5	mg

1. Dragees

Drageekern enthalte

a) 7-Chlor-l-isopropyl-5-(2-pyridyl)-IH-I,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-diqn Milchzucker Maisstärke Gelatine
Magnesiumstearat

50,0 mg

b) 7-Cfilor -l-methyl-5- (2-nitrophenyl)-IH-1,5—"benzodiazepin-2,4-

(3H, 5H)-dion 5,0 mg

Milchzucker 28,5 mg

Maisstärke 15,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magneeiumstearat 0,5 mg

50,0 mg

c) 7-Chlor-l-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion

Milchzucker Maisstärke Gelatine
Magnesiumstearat

50,0 mg

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5,0	mg
28,5	mg
15,0	mg
1,0	mg
0,5	mg

d) 7-Chlor-l-methyl-5-(2-cyano~
phenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-

2,4-(3H, 5H)-dion 5,0 mg

Milchzucker ' 28,5 mg

Maisstärke 15,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg

e) 7-Brom-l-methyl-5-(2-pyridyl)-

lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion

Milhzucker Maisstärke Gelatine Magnesiumstearat

50,0 mg

5,0	mg
28,5	mg
15,0	mg
1,0	mg
0,5	mg

f) l-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluor-	5,0	mg
methyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-	28,5	mg
(3H, 5H)-dion	15,0	mg
Milchzucker	1,0	mg
Maisstärke	0,5	mg
Gelatine
Magnesiumstearat

50,0 mg

Herstellung!

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke

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wird mit einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 4O⁰C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so'erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht; 100 mg

2. Suppositorien
1 Zäpfchen enthält;

a) 7-Cyano-l-methyl-5-( phenyl )-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion 5,0 mg

Zäpfchenmasse (z. B. Witepeol W 45;

ein Triglyceridgemisch) 1695,0 mg

b) 7-Chlor-l-methyl-5-(2-cyanophenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion 5,0 mg

Zäpfchenmasse (z. B, Witepsol W 45;

ein Triglyceridgemisch) 1695,0 mg

Herstellung;

Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40⁰C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35⁰C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossene

-20 909865/1713

Claims

P a t e η t a η s ρ r ü ehe

L Neue 5-Aryl-lH-l,5-tienzoc[iazepin-2,4-dione, bestehend aus einer Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln:

Hund

10

\h-

III

worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4

,jsiri Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durch/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyl-

909885/1 71 3

oxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw, 6-gliedrigeii heterocyclischen -^ing, der über das Stickstoffatom mit der Alleylkette verbunden ist, substituiert³® , §$ft Allylrest, der gegebenenfalls durclie eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyloder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substitiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest,

R 2 Wasserstoff oder den Methylrest,

R-, den Naphthyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, R, Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Trifluorinethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Hr Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe,

Rg Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom,

E₇ die Cyano- oder eine niedere Acyl- oder Alkoxyearbonylgruppe, R₈ die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe,

Rg Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom und

R₁₀ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe.

oder ein Halogenatom bedeuten.

909885/1713-

2. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4

ug.in Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durchweine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist,

sein kann
substituiert *ς den Allylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen'Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7—8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest,

R2 Wasserstoff oder den Methylrest,

R-Z den Naphthyl-, Pyrazinyl-, Thienyl— oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann,

R. Wasserstoff, die Methyl-, Kethoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten.

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3. Verbindungen der allgemeinen Formel

II

worin R-j einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4

_tein Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durchweine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Lialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist,

fein kann
, den Allylrest, der gegebenenfalls durch eine

oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Gycloakylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, derjgegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert .

sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest,

R^ Wasserstoff oder den Methylrest,

R_c Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, liethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder liitrogruppe, ein Halogenatom oder eine nrdere Acyl- oder Alkoxycarbony!gruppe,

Rg Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Kethoxygruppe oder ein Haloerenatom,

R₇ die Cyano- oder, eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe tede\5ten.

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4. Verbindungen der allgemeinen Formel

'CH - R,

III

worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4

^ein Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durchweine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist,

sein lcsTiTi
substituiert , den Allylrest, der gegebenenfalls durch

eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclöhexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durah die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoff oder einen Pyridylrest,

R₂ Wasserstoff oder den Methylrest,

Rg die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe,

Rq Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein.Halogenatom und

R₁₀ Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-.

gruppe oder ein Halogenatom bedeuten.

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5. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4

,ein Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durch/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist, sub-

sein kann
stituiert , den Allylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest,

R Wasserstoff oder den Methylrest,
2

R einen Pyridylrest und

R, ein Halogenatom oder die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bedeuten.

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6. Verbindungen der allgemeinen Formel

II

worin it, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 4

,ein Halogenitom oder

Kohlenstoffatomen, der durch /eine Hydroxy-, Alkoxy- ocier Acyl- ψ oxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alky!kette verbunden ist, sub-

sein kann
stituiert , den Allylrest, der gegebenenfalls·durch eine oder zv/ei 'Methylgruppen oder ein Ghloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen ihenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7 - 8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest,
Rp 'Wasserstoff oder den Methylrest,

R₁- einen gegebenenfalls in o-Stellung durch die Trifluormethyl-, Nitro- oder Cyanogruppe, ein Halogenaton oaer eine niedere Acyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe substituierten Phenylre.st,

Rg Wasserstoff und
R₇ die Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bedeuten.

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7. Verbindungen der allgemeinen Formel

III

worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4

_Lein Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durch/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedricen heterocyclisohen Ring, der

über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist, subBein kann
stituiert , d... Allylrest, der gegebenenfalls durch eine

oder swei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einer. Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatmen oder einen Pyridylrest, .

Rp Wasserstoff oder den Methylrest,

IL die Cyano- oder Kitrogruppe oder eine niedere Acyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe in o-Stellung des Phenylrinpes, Rg Wasserstoff und

R-. Qein Halogenatom oder die Trifluornethylgruppe in 7-Stellur.gdes Moleküls bedeuten.

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■- -ar- _n 193 A 6 06

8. 7-Chlor-l-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.

9. 7-Cyano-l-methyl- S-(3H,5H)-dion.

* 10. 5-(2-Acetylphenyl)-7-chlor-l-methyl-lH-l,5-'benzo*diazepin-2,4-(3H,5H)-dion.

11. l-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.

12. l-Äthyl-7-chlor-5-(2»pyridyl)-IH-I,5-benzodiazepin-2,4 (3H,5H)-dion.

13. 7-Brom-l-r-methyl-5-( 2-pyridyl )-lH-l, 5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.

14. Pharmazeutische Präfrate, enthaltend als Wirkstoff eine ouer mehrei^e Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und/ oder III in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

15. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und/ oder III in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie mit üblichen Hilfs- und /oder Tr^gerstoffen.

16. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und/ oder III in einer Dosierung von 0,5-50 vorzugsweise 1-25 mg/Dosis

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17. Verfahren zur Herstellung neuer b-Aryl-lH-l^-benzodiasepin-2,4-dione, bestehend aus einer Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln:

CH -

tJH -

Il und

■\

GH -

N-G

G ^l8

worin R₁ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4

.ein Halogenatom oder Kolalenstoffatamen, der durch/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyl-

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oxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5-uzw. 6—gliedrigen heterocyclischen Ring» der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist,

sein kann
substituiert , den Allylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cylcoalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Fhenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoff-

^ atomen oder einen Pyridylrest,

R^ Wasserstoff oder den Methylrest·,

R₃ den Naphthyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, Ra Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere löyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen» Rt Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Trifluorine thy 1-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein Halogesiatom oder eine

R₇ die Cyano- oder eine niedere Acyl- oder Älkoxycarbonylgruppe,

Ro die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxyοarbony!gruppe,

Rq Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder

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ein Halbgenatom und $n

B.-.Q Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy- oder Tr i fluorine thylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein IH-I,5-Benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion der all- * gemeinen Formel

^Rl

κ-^Ύ

K G^

- R,

"^η ^^^-Ν C: ' ²

worin R-, und Rp die oben angeführte Bedeutung besitzen, R_n einen der Reste U., Rr₇ oder R₁ _n und Y Wasserstoff, ein Alkalimetall oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

^X * ¹Sa- ^V

worin R einen der Reste R,, ~%=χ oder ^

^R6 ^R9

und X ein Halogenatom bedeutet, an Stickstoffatom 5 aryliert bzw. heteroaryliert.

18. « Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die

Umsetzung in Gegenwart von Kupferpulver, Kupfer-I- oder Kupfer-II-salzen oder Mischungen derselben,' durchgeführt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel V in Überschuß anwendet.

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20. Verfahren nach Anspruch ΧΪ, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit der berechneten Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel V unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels durchführt.

21. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV

? N N —
I
Y - C* - C^ ^CH - *0

worin R-,, R~, R und Y die oben angeführte Bedeutung besitzen, molare Kengen oder einen Überschuß eines Alkaliacetats, — carbonate, -bicarbonate oder -alkoholats zusetzt.

22. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß . man bei Temperaturen zwischen 90 und 180⁰C arbeitet.

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