DE2018550A1

DE2018550A1 - Trialzolopyrimidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2018550A1
Application number: DE19702018550
Authority: DE
Inventors: Gilbert Joseph Macclesfield Cheshire Stacey (Großbritannien)
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1969-04-17
Filing date: 1970-04-17
Publication date: 1970-11-12
Also published as: FR2042340B1; CH539065A; SE352892B; JPS5114518B1; GB1252815A; FR2042340A1; US3776911A

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-IKG.Ή.'FINCKE

DiSas.smLo5 1 7. APR.197Q

MÖNCHEN 5

Imperial Chemical Industries Limited Grossbritanaien

Triazolopyrimidinderivate und ¥erfähren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, insbesondere Triazolöpyrimidinderivate, die Bronchospasmen verhindern können und sich deshalb für die Behandlung von Krankheiten, bei denen Spasmen oder Konstriktionen der Brönchialmuskeln vorkommen, wie z.B. Asthma oder Bronchitis, eignen.

-2 -

Q 0 3 3 4 c- /1 9 4 ₆

der Erfindung wird @ia-Triaa©l©pyrimidinderiYat der Formel

_H1 O

geschaffen, in der R ein Alkylradikal mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder ein AralkylradikaX mit Ibis zu

1Ö Kohlenstoffatomen darstellt, R ein Wasserstoffatom ©der ein Alky!radikal mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, R^v ein Alkylradikal mit 1 'bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R ein Wasserstoffatom oder ein- Radikal der Formel R⁶.CO- darstellt, worin R⁶ ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 Mb 4 Kohlenstoffatom©» darstellt,wad R⁷ eia Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 Ibis β Kohlenstoffatomen darstellt.

Die Triaz©l©pyrimidinderivate aaeh der Erfindung, die durch die Einwirkimg von Cyanbromid auf ein 4-Hydrazin©- S-methylthiopyrimidinderiTat im schwach alkalisehen Bereich w&ä ansehliessende Umwaadlung des Methylthioradikals im ein Hydroxylradikal mit einer Säure und sehliesslich Alkylierung ©der !^alkylierung des eAaltea©n !Produkts erzeugt werden kosmea, feaben ver-

■.-, \, 3- .■;■■.■/■■■

mutlich die oben angegebene Struktur» d.h. die Struktur von s-Triazolo-(I^,3-c])-pyrimidin, die wie folgt numeriert wirds

Es ist jedoch möglich, dass die Produkte aus der obigen Reaktionsfolge Derivate von ß~Triazolo~i1,5-c)· pyrimidin der folgenden Struktur sind:

co

8 ¹

mit der angegebenen Numerierung, wobei die Gruppe NH^R^ an der 2-Stellung des Kerns liegt. .

Die Erfindung betrifft Triazolopyrimidinderivate ob mit der s-Triazolo-i^,3-c)~pyrimidin~Struktur oder mit der s-Triazolo-iliJ-clJ-pyrimidin-Struktur, die nach der o.a.Reaktionsfolge erhalten werden können. Sie betrifft diese Triazolöpyrimidinderivate jedoch als solche und ist nicht auf Verbindungen beschränkt,

009846/ 1.84g

die lediglich nach dem speziell angegebenen Verfahren hergestellt wurden» Der Einfachheit halber werden die erfindungsgemässen Produkte als s-Triazoio-C^^-cipyrimidin-Derivate angegeben.

R kann besonders zweckmässig z.B. ein Methyl-, n-Propyl- oder Benzylradikal und R^ z.B. ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal sein. Stellte Er, R oder IBr ein Alkylradikal dar, so kann dieses besonüsrs zweckmässig ein Methyl-, Äthyl.-,' n-Propylöder n-Buty!radikal sein. Die Gruppe -NR R-^ kann besonders zweckmässig ein Amino-, Acetamido-*, Acet-N-n-propylamino- oder n-Propylaminoradikal sein:

Bestimmte Triazolßpyrimidinderivate nach der Erfindung sind in den nachfolgenden Beispielen angegeben. Von diesen sind die folgenden Verbindungen wegen ihrer starken Aktivität zur Verhinderung ran Bronchospasmen TOreuiiehen:

3~Amino-6-methyl-8-n-propyl-·, 3-n-Propylamino-€,8-di-n-propyl-,

3-Acetamido-6,8-di-n-propyl- und 3"Amino-6~propyl-8-n-butyl-Derivate von 5,6~Dihydro-5-oxo-8-triazolo-(l4,3-cj!-pyramidin.

— 5 ~ QC98A6/19AC

Eine bevorzugte¹ Srtappe- cter erfindmgsg^masseB Verbindungen, "besteht aus solchen ¥ei^vMnduagen,bei denen R ein ' Wasserstoffatom darstellte

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren sur Herstellung eines TriazoiopyrimidinderiTät nach der Erfindimg Torgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel

It

PIN ' N

worin R , R^, R^ und R^ die o.a.Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel R Z, worin Z ein Halogen- atom ©der ein Radikal der Formel O.SO .OR oder

·, wobei Ar ein Arylradikal ist, darstellt, oder mit dem entsprechenden Biazoalkan oder Diazoaralkan alkyliert bzw. aralkyliert wird.

Stellt Z ein Halogenatom dar, so kann dieses besonders zweckmässig ein Brom- oder Jodatom sein, und das Radikal Ar kann besonders zweckmassig ein Pheny!radikal sein, das gegebenenfalls einen Methylsubstituenten trägt, wie z.B. beim p-Toly!radikal.

Die Reaktion wird zweckaaässig in Gegenwart v©n einer Base durchgeführt« Eine selsfee Bass kann im Beaktiensme&ium vorhanden sein, ©der aber sie kaxrn der Verbindung der Formel II unter Bildung eines basiseheia Derivats davon zugegeben werden, bevor die Verbindung der Formel HZ zugesetzt wird» Hieran, sind solche Basen vorzuziehen, die die Bildung eines Alkalimetallderivats der Verbindung der Formel II bewirken, wie 25.B«, Hatriuiahydrid oder Kaliumhydroaqyd. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von O bis 150⁰C „je nach Reaktionsteiinehmer durchgeführt werden.

Gemäss einem weiteren-Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Triazolpyrimidinderivats nach der Erfindung, bei dem R* und Ir jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Hydrazinoverbindimg der Formel

Λ P ^

worin K , R und R^y die ©,a.Bedeutungen haben, zur Reaktion mit einem Cyanhalogesiid, z.B. Cyan broaid, gebracht wird.

0 0 9 8 4 S / 1 9 4 S BADOfHGlNAL

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren. si23? Herstellung eines T'riaisolopjrimidinderivat n&eh. der Erfindung, bei dem R ein Radikal der Formel H.00- bedeutet, vorgeschlagen, das darin Gesteht, dass eine ¥erbincfrmgder Formel

IHR⁵'

III

worin R% K , Sr -und R-" di© ©.&.Bedeutungen haben, zur Reaktion mit einem A@ylie?ungsmittel gehraeht wird, das you einer Säm*e der SOrmel ß .'CO-. OH hergeleitet ißt, .

Als Acylierungsmittel ist s.B* ein Saurechlorid ©der Säureanhjdrid, z.B. Essigsäüreex^feydrid, oder Xthylchlorfor-miat geeignet.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Tria&oiopyrimidin» derivate nach der Erfindtmg, "bei dem R^ ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, vorgeschlagen, das darin feesteht, dass eine Verbindung der Formel;

0 09 8 46/1

O IHR⁴

worin R , R , R^ und R die ©.a.Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittei der Formel WZ^ in der R' ein Alkylradikal mit 1 bis S Kohlenstoffatomen darstellt und Z die o.a. Bedeutung hat, umgesetzt wird.

Diese Reaktion kann under denselben Bedingungen durchgeführt werd©n, wie sie für die Reaktion ©iner Verbindung" der Formel II Mit einer Verbindung der Formel RZ beschrieben wurden. Wenn R und R^? im gewünschten Produkt das gleiche Alkylradikal bedeuten, so kann die Herstellung eines solchen Triasolopyrimidinderivats nach der Erfindung dadurch durchgeführt werden, dass eine Verbindung der Formel II, in der R·^ ein Wasserstoff atom darstellt, mit mindestens zwei Molekularäquivalenten einer Verbindung der Formel R^fZ in Gegenwart von einer Base umgesetzt wird. Biese Reaktion verläuft offensichtlich über eine Verbindung der Formel I? als Zwischenprodukt und stellt somit eine Abänderung des obigen. Verfahrens, bei dem der Ausgangsstoff auf Ort umä. Stelle durch

Q 0 98 46 /19 4 8 *^AD

Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin B-* · ein Wasserstoff atom- darstellt., mit einer Verbindung der Formel R^irZ hergestellt wird, dar.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindimg wird ein Verfahren zur Herstellung eines Triazolopyrlnddinderivats nach der Erfindimg, bei dem R ein Wasserstoffatom darstellt, vorgeschlagen,- das darin besteht, dass eine -, Verbind-img 4er Formel .-..'..."

worin R¹, R², R^, Φ und R⁶ di$'o.a.Bedeutungen haben, unter sauren Bedingungen"einer Hydrolyse unterworfen wird.

Die Hydrolyse kann mittels einer Mineralsäure-, z.B/ Salzsäure, bewirkt werden. Die Hydrolyse 'kann bei einer Temperatur von ö bis 15O⁰Tj, Torzugswelse von 50 bis 130^uG, durchgeführt werden. ■ ' * " '

Die in den obigen Verfahren angewandten Ausgangsstoffe der Formeln Xl, IXI, Tf und T werden durchΓ Methylierung

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0 0 9 8 4

eines 2-M@reaptö-4-hydr©irypyriifd&lüs <ter Formel

SH
EI N

R^{2 l!} j. OH

unter Bildung des entsprechenden 2-Methylthioderivats, das dann mit Phosphoroaychlorid unter Bildung des 2-Methylthio-4--chlorpyrimidinderiTats behandelt wird, hergestellt. Letztere"Verbindung wird dann mit ~ Hydrazin unter Bildung des 2~M©thyXtMo-4~hydrazin©-- pyrimldind,er±vats 'behandelt, das aasehliesseoci mit

in wässerigem Methyleaidi<»Alorid in 6-^genwart MatriiHacar'iSOÄat leiter Bildimg eines 3-"Ä3ftifiO"-5"-■■ methyl thio-s-triaaolo~(I ij-, 3~cj)-pyrimidinderiTats cyclisiert wird, und dieses Derivat wird dann einer Hydrolyse mit Salzsaure unter Bildung einer Verbindung der Formel II, worin R und H"'' jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, unteritförfess.,, Durch Alkylierung und/oder Acylierung dieser Verbindung erhält man die andören Verbindungen der Formel II. Die Verbindungen der Formeln Τ,Π, IV und V werden durch Alkylierung der Verbindung der Formel 13C₁ worin .R⁴ und R-' jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, erzeugt, indem eine Verbindung der Formel X, worin H⁴ und H^ jeweils ein

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Wasserstoffatem darstelle», ergebt wird, die dann je nach Wunssh weiter acyliert ©der aikyliert werden

kans. . . ·

Die Aktivität der Triazolopyrimidinderiv-ate zur Verhinderung.von■Bronchespasmen wird durch ihre ■ Fähigkeit gezeigt, den Tod ν©» einest Aerosol aus Histamin -ausgesetzten Meerschweinchen nach der Normalprüfung für diese Aktivität .zu-verhindern." Bie Triazolöpyrimidinderivate nach der vorliegenden Erfindung sind bei dieser Prüfung mindestens so stark vile Theophyllin und zum Teil nooh stärker. Wenn solche Verbindungen für die Behandlung von Asthma "bei Mensehen'verwendet.'werden, "beträgt eine typisch© Dosis· 10 Ms 200 mg pro Patienten,, die oral öa®v parenteral in södefeen &eit&bständen verabreicht werden, die "beim betreffendes. Patienten je nach der Gefahr eines-asmathischen-Angriffs erforderlich, sind. Wenn die Verbindungen eingeatmet werden sollen, so beträgt-, eine, typische Dosis 1 bis 1Ö mg/Patienten im Falle einer bevorzugten Verbindung.

Die Triazolöpyrimidinderivate nach der Erfindung können in Form von pharmazeutischen Massen Patienten verabreicht werden, um Bronchospaemen zu verhindern.

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Gemäss einem weiteres. -Merkmal der .Erfindimg wird eine pharma^atisdfee Masse geschaffen, die mindestens ein Tri as ©lopyrisii diode ri^at nach der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel ©der Träger enthält.

Die· Masse kann eine für orale Verabreichung geeignete Form haben, z.B. die Form v©n Tabletten, Kapseln, einem Sirup oder Saft, oder sie kann eine für parenteral© Verabreichung bestimmte Form haben, z.B. die Form von einer sterilen isa^izierbaren wässerigen oder öligen Xiosung ©der Suspension, ©der aTber sie kann eine zur Einatsnaiag geeignete Form. z.B. die Form -ainea Aerosols, haben. Eine bevorzugte "^asse für die Verhinderung v®n Bronchospasmen ist eine oval Terabreichbare Masse, die 5 ^iS 50 rag Triaz©ie>pyrimidinsJ.«irlva1; enthält»

Bei Verwendung zur Verhinderung von Bronchospasmen können die Triazolopyrimidinderivate naeh der Erfindung zusammen mit anderen Verbindungen verabreicht werden, die als Mittel zur Verhinderung von Brochospasmen bekannt sind. Als Beispiele für solche Verbindungen kann man folgende erwähnen: Aminophyllin, das oral oder parenteral verabreicht wird, sympathomimetische Amine, die je nach dem verwendeten Amin oral oder durch Einatmung verabreicht werden, und solche

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die S5"nr-'Kontrolle von Asthma verwendet werden, wie--'s. B. Prednisolon. ' . - . ^:"'

Di© gleichzeitige Verabreiehimg eines Triazöl©pyrimidi&~ derivats nach der Erfindung und eines syrapathomimetisahen Amins ist besonders wirksam, da die Wirkung des sympathomimetisithen Amins durch das Triasolopyrimidin verstärkt wird, so dass die Wirkung einer Kombination aus beiden Drogen grosser ist als die Summe aus den Wirkungen der einzelnen .Komponente»;. Das sympathomimetisehe Amin und Triazolopyrimidin -lcBnnea in Form einer die beiden. 'Komponenten enthaltenden pharmazeutischen Masse oder getrennt voneinander "verabre-icht werden. Ist das sympatfeABii. me tische Amin ζ. "B. miv danxi Wirksam,

wenn es'eingeatmet wird, wie bei Adrenalin'oder I'soprenalln, so können die Wirkstoffe a.B.'da&m'öfe. -verabreicht werde«., €ass ein die beiden Komponenten enthaltendes AeI¹QHOl verwendet wird. Isfc das aympatho-■ mimetißfthe Amin durch orale oder parenteral© Verabreichung wirksam, so köniien die Wirkstoffe durch Verwendung einer die beiden Komponfmtfsia enthaltenden pharmazeutiBftheri Masse, ζ.B. einer Tablette, Kapßnl, Losung oder Suspension, verabreicht werden. Ein bevorzugtes sympathomimetisches Amin, das bei oraler Verabreichung wirksam ist und ei».e viel stärkere Wirkung auf Bronchialmuskeln als auf Herzmuskeln hat, ist

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2-Amin©-1--phenylataaa©ld@rirat der Fonsels
H0.<

HO -f \- OHOH.CHp.IHR

worin H ein verzweigtes Alky !radikal mit bis zn 6
Kohlenstoffatomen, insbesondere ein tert.-Buty!radikal darstellt,.

Die Triaz©lopyrimidinderi¥ate nash der Erfindung

auch susammen mit einem ß~adrenerglsßh@n Bloekierungsmittel, z.B. 1-(4--Aöetamid©phenoxy)-3~isöpr©pyianiiii©--2 propanol, verabreicht w©rdö«i, das eine

Wirkung des Triazolopyriiaidinderi'-ats auf das Herz

unterdriieken dedeeh die Wirkung des
auf die Bronebialnraskulat^r nicht ibes
wird.

Die Erfindung wii*d im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel^

Ein Gemisch aus 3-Amino-5-l»ydro3ty-8-n-piOpyl-s_i-trlas6Iö ((4,3-cD-pyrimidin (2,4 g)," Natriumhydrid (0,^8 g Einwaage als eine 50%-ige Idsperai.on in Öl, die nachträglich durch Abdekantierung mit Leichtbenzin.'

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't ' SAO ORIGINAL

©!frei gew&ecifeea.-rfurde) -und trocknen■ Birne thy If ©rmamid (20 a?l) WLsrä'« 3Ö Kimrfee; M geifert» Tiev "bei 2p· Ms 50°Ό gerührten Sntsipässicia wurde Ifethyljödid {3-3 g) langsam zugegeben, uera^f di® Suspension aoeh 1 3tisa.de "bei 2.5~3O^GC gerührt wurd®. Bas Gemiseh wurde gefiltert, und der feste Rückstand wurde gewaschen, getrocknet und aus Methan©! imkristallisiert. S&sait erhielt man

fA,3-e)--pyri!äiai,n mit Schmelepwnkt von 216. bis 217°C

Das als Ausgangsstoff verwendete 3 propyl-s-t2?iasoio~(l4-,3'~<2D'"Py^:!^c'i^;ß¹iö-i^Ii ^iiirde nach der folgenden Beaktionsf©Ige hergestellt, wobei die ReaktionsbeölBgungen die üblicherweise in der I^ri'midin ehenaie verwenfletea sind.

liäin wurde zusammen mit einer IsSsung von-Hethyl^ödid in -Äthanol .mit Hatriumäthoxyd aiaf Siedetemperatur erhitzt, νϋύά das erhaltene Produkt wurde aus >0 v©ji%~ig^m wasserigem Ethanol umkristallisiert. Somit erhielt man ^«Iiy.droisy-2-methylthio-5-n--pr©pylpyrimidini Smp. 148 bis 148⁰G. Dieses Produkt wurde 2 Stunden mit Phosphoröxyehlorid unter fiückflui&s erhitzt\ so dass man 4-0hlor-2-methylthio-5-n-pr©pylpyrimidin, Sdp. 112-113°0/2 mm Hg-Säule erhielt. Dieses wurde 3 Stunden mit Hydrazinhydrat in

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j£than©l unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene 4-Hyäraziae-S-methgrlthio-^-a-propylpyTiaiidin, Smp. 105 bis 10?°S_T mirde anas Qyel@h@3can umkristallisiert und dann mit einem 10%-igen Überschuss an Qyanbromid in Gegenwart von überschüssigem wässerigem Natriumcarbonat und Methylenchlorid bei Raumtemperatur behandelt. Somit erhielt man 3~iünin©-5"-i&ethylthio-8-n-pr©pyl~s-tr±azOlo~(f4-, 3-<e])-pyrimidin, Smp. 166-167°O nach Umkristallisierung aus Äthanol, letzteres s~Trias5@lo-C4,3-c3)-pyrimidin~deriTat wurde 30 Minuten auf 100⁰¹O mit einer 2n-Salzsäurelösung in Wasser erhitzt, wobei man 3-AffliÄ©~5~hydroj;f-8-n-pr©pyl-s~triazolo-|^-_? 3-c|- pyrimidin, Smp. 298-299°^ (mit Zersetzung) nach ITmkristallisieriang aus Dimethylformamid erhielt.

Belggle3L_2 " ■

Ein Gemisch aus 3-Amimo-5¹-faydr©3iy-8~methyl~s-triazol0-' i4,3-e)-pyrimidin (2,4-8 g), Natriumhydrid (0,72 g Einwaage als eine 50%-ige Dispersion in 01,. die nachträglich durch Albdekantieren mit Iieichtbeezin ©!frei gewaschen wurde) und trockenem Birne thy !.formamid (25 nil) wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde n-FropylJodid (7.5 g) langsam der auf 25-3O°C gehaltenen Suspension unter Rühren zugegeben und 1 Stunde nachgerührt. Das Gemisch wurde gefiltert, und der feste Rückstand wurde gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid um-

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009848/1946 ^iAß

kristallisiert. Somit erhielt man 3-Ämin©-$,6-dihydrO-8-niethyl-5--©xe-e~n-propy3.-s~ta?ia2©ioi(4,3~e)-pyrimidin, Smp. 257-"bis 258⁶C. .

Das als Ausgangsstoff verwendete 3~Amino-5-hydrQxy--8--methyl-s-triaz©lo^4,3~e)--pyrimidin wird naeh einer Reaktionsfolge genau analog der in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsfolge zur Herstellung von 3-Amino-5-hydr©sy-8~n-propyl-s-triaz©lo-(i4,3-e)-pyrimidin erzeugt. Die "bei dieser Reaktionsfolge hergestellten neuen Verbindungen waren:

4-Hydrazino-5-ßiethyl"2~methylthiöpyrimidin, Smp. 155 Ms

pyrimidin, Smp. 217-218°G; 3-Amino-$-hydro3£y-8-methyl-s»triazolo-(l4 pyrimidin, Smp. 361 bis

Beispiel

Das Verfahren nach Beispiel 2 wurde wiederholt, mit der Abweichung, dass n-Propyljodid der Suspension mit 90⁰C unter Rühren zugegeben wurde. Das Produkt, 3-Amino^ 5,e-dihydro-e-methyl-^-oxo-^-n-propyl-s-triazolo- <l4,3-c])-pyrimidin, Smp. 257-258°O, wurde in höherer Auebeute als bei Beispiel 2 isoliert.

·■...■ - 18 -

098 46/1946 öad

B@i Wiederholungen der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 1 wurde 3-Amin©-5-hydr©2*y-8-alkyls-triazolo-^^-eJS-pyrimidin-derivate als Ausgangsstoff verwendet, die mit entweder Methyl;)odid bei . 25-3O°C oder mit n-Propyl^odid bei 75-10O⁰C alkyliert wurden. Somit erhielt man die folgenden Verbindungen:

Nr	. R¹	R²	r5
1	n-Propyl	H	n-Propyl
2	Methyl	H	Methyl
3	n-Propyl	H	Äthyl
4	n-Propyl	H	n-Butyl
5	Methyl	H	n-Butyl

6 n-Propyl Methyl n-Propyl

7 Methyl Methyl n-Propyl

Umkristallisie- Schmelzpunkt

rnangslosemittel ⁰G

Äthanol 165-166

Dimethylformamid 319-321

Äthanol 196-197

Äthanol 173-175

Methanol 182-183

Äthanol 249-250

Methanol 249-251

Der Ausgangsstoff für die Herstellung von Verbindungen Nr 1 und 2 wurde wie bei Beispiel 1 bzw. 2 dargestellt.

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Nr* 3 bis 7 wu?d®n aa©h ®in@r stellt, die g@nau analog der in Beispiel 1 besehriebes©» Reaktionsfolge zur Herstellung v©& 3-Amino~5-hydroagre-ii-propyl-s-triazolo-dii-jj-el-pyrimidin verläuft.

Die dabei erzeugt@n neuen VerbinÄuiigen waren;

a) bei Verbindung Nr.3ϊ

Smp. 185 bis

Smp. 138 bis 139*

pyrimidin, Smp. 3-Ai^o-8-äthyl pyrimidin, Smp. 335 bis. 336*0 (mit Zarsötzung)

b) bei den Verbindungen Λ und 5-_n_Butyl-4-hydroxy-2-methylthiopyrimidin, Smp.138 bis 140⁰Cj ^-n-Butyl^-chlor^-methylthiopyrimidin, Sdp. I63i5is 165°C/12 mm; 5-n-Bu1^Jrl'-4-hydrazino-2-metbyltlliopyrimidin, Smp. 119 bis 120°C;

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pyrimidin, Smp» 163 Ms 164°Gι 3~l3iii33!.@-8-"a--^-biiJ.tyl«"5--hjdr©3^"S™triEg©l©"· f 4,3~e J) pyrimidia, Siapo 302 bis 303°C (mit Z@r8©tisrag) ι

Sdp. 131 Ms 133^C

,y uuu.

Smp. 122 Ms 123⁰C-J

3-Amin©-7-iiaethyl-^-iffi®thylthi©"-8-n-propyl-s--triaaelo- i4,3-c)-pyrimidln, .Smp. 210 bis 212°C (mit Zereeteung)'

|4,3~e])-pyrimidiii.₅ Smp. 314 Tbis 316⁰O (mit Zersetzung),

Ein Gemisch aus 3-Amin@-5-hydr©3sy-8-n-pr©pyl,-s-triaa©l© |4,3-e)-pyri.midin (1,92 g), Natriumhydrid (0,48 g Einwaage als eine ü?ö%-ige DispersioB.- in öl, die nachträglich wie bei Beispiel 1 gewasehen wurde) und troekenem Bimethylformamid (20 ml) wurde 30 Minuten gerührt. Eine XiSsung voa Benzylbremid (3»42 g) in Dimethylformamid, (5 ml) wurde hinzugegeben, und man lie as die entstandene Losung 18 Stunden "bei Saumtemperatur stehen» Sie ward® damm unter vermindertem Druck eingedampft, und das rückstendliche öl wurde

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SAD ORIGINAL

mit ©inem Gemisöh aus Wasser (10 ml) und Chloroform (20 "Ml) tritu-riert. BIe Chloroformsehieht- rarde abgetrennt» über wasserfreiem Natriumsulfat .getrocknet und unter Bildung eines öligen !feststoffs als Rückstand eingedampft.. Dieser wurde durch Chromatographie auf einer Tonerdekolonne gereinigt, wobei die Elution mit Hexan, Ithylaeetat und Ithanol nacheinander durchgeführt wurde. Nach Eindampfung des äthanolischen Eluats und Umkristallisierung des Rückstands aus n-Propanol erhielt man 3--Amino-6-benzyl-5»edihydro-^-ö^o-S-n-prepyl-s-triazolo-f4,3-« ])-pyrimidin mit Smp. 197 Ms 199°C

Ein Gemisch aus 5~Amino.-5»ß"-dihyclro-»5"ⁱO3co*-6_t8-di-npropyl-s-triazol©-((4,3~c)-py^imidin (1,18 g), Essigsäureanhyärid (3 ml) und Essigsäure (5 ml) wurd© 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Me Losung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit einer 10%-igen wässerigen Kaliumhydröiqydlösung und Chloroform behandelt. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ©ingedampft, wobei man ein Öl" erhielt, aus dem Kristalle langsam ausschieden. Biese wurden aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhielt man 3-Acetamido-

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098A6/1848 ^$*^D

OO „

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 3-Acetamid©~5-hydr®3i^~8--n-propyl--8-triaz©lo~(4,3-e)-pyrimidin (0,85 g)» Natriumhydrid (0,1? g - Einwaage als eine 50%-ige Dispersion in 01, die wie bei .Beispiel 1 gewaschen wurde) und trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde n-itopylbromid (0,89 g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 5 Minuten auf 100°G unter Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Bruek eingedampft, und das rüekständliöhe öl wurde mit Wasser (10 ml) trituriert und mit Chloroform eattrahiert. Der Ghloreformeactrakt wurde mit Wasser gewasehen, über wasserfreiem Natriumsulfat getroeknet und ©ingedampft. Aus dem rückständlichen CJl sehied ein Feststoff beim Rühren mit Cyclohexan (40 ml) aus. Dieser Feststoff wurde aus Äthylacetat umkrißtallisiert. Somit,erhielt man 3-Acetamido-5,6-dihydro-5-oa:o-6,8~di-n-propyls~triazöio-t4,3-cD-pyrimidin mit Smp.163 bis 165°C, das

mit dem nach Beispiel 6 hergestellten Material identisch ist.

Das dabei verwendete 3-Acetamido~5-bydro3iy-8~n-propyls-triazolo-(t4,3-c])-pyrimidin wurde dadurch erzeugt, dass

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009846/1948 md.own«.

pyrimidin zusammen mit einem Gem!seh aus Essigsäureanhydrid und Essigsäure im Verhältnis 1:1 auf Siedetemperatur erhitzt wurde. Bas Produkt wurde aus Essigsäure umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt (mit Zersetzung) von 329 bis

Beispiel 8

3-Aeetamido-5 >6-dihydre-5-©3C©-6,8-di-n-propyi-s-triazolo-C4,3-c))-pyrimidin (0,55 ε) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,1 g - Einwaage als eine 50$-ige Dispersion in öl, die wie "bei Beispiel 1 gewaschen wurde) in Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Das Gemi seh wurde 30 Minuten gerührt„ und n-Propylj ©did (0,68 g) wurde hinzugegeben. Das Ganze wurde noch 2 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedämpft. Bei Trituration mit Wasser (10 ml) ergab der Suekstand einen Feststoff, der nach ümkristallisierung aus Cyclohesan die Verbindung 3-Acet-N-n-propylamido-5,6-dihydr0-5-0x0-6,8-di-npropyl-s-triazolo-i4,3-c])-pyrimidin, Smp. 8? bis 87,5°C ergab.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 3-Acetamido-5-hydr0:xy-8~n-propyl-s-

(1,06 g), Natriumhydrid

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»43 S "" Einwaage als ®in® 50%-Ige Dispersion in , die wie bei Beispiel 1 gewaschen wurde), und troekenem Dimethylformamid (1$' ml) wurde 30 Hinuten gerührt ο Dann wu?&@ n-Pr©pyld©did {3?06 g) hinzugegeben, und das Gemiseh wurde 15 Minuten 'bei 93°C gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und &<bt feste Hückstamd wurde mit Vasser gewasetieii uad getr©etaaet. Der F© at stoff wurde aus Gyclotoexaa umkriställisiert. Somit erhielt man $-( A©e t-ir-n-pr®pylamid© ) -5«6-dihydr®-5~ox©-6 ₁ 8-di-n~ propyl-s-triass®lo-^4,3~©])-pyriHiiidin mit Smp. 8? bis

Beispiel 8 hergestelltem Material nicht erniedrigt.

n-pr©pyl-s~triazol©-([4₁3-e)-?pyrimidin (0,6^ g) wurde mit 5>a-Salssäure (10 ml) 30 Minuten auf Siedetemperatur ψ erhitzt. Di© erhaltene Lösung wurd© abgekühlt, durch, Filtration geklart und durch Zugabe won natrium©arbenat auf eiaea pH-¥ert von 7 gebracht, lter gefallt© Fest-

uad aus Qyelohestan umkristallisi@rt._o Somit erhielt aaa

mit Smp₀ 13? Ms

0 098 U /.19 4

Beispiel 11

Pharmazeutische Massen mit einem s-Triazolo~f4-,3~e)-pyrimidinderivat können mit jedem in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen s-Triazolo-vf4,5~c)-pyrimidinderivat nach der Erfindung gemäss bekannten Verfahren - wie weiter unten veranschaulicht - hergestellt werden. Dabei wird als Wirkstoff 3-Amino-5_f6-dihydro-5-οχο-β,8-di-n-propyl~s--triaz©lo~f4,3-e)-pyrmidin genannt. Jedoch kann selbstverständlich die angegebene Menge dieses Wirkstoff durch eine gleich starke Menge an jedem anderen s-0!riazolo--([4-,3~*6J)-pyrimidinderivat nach der Erfindung ersetzt werden.

Aerosol

Ein Aerosol mit den Wirkstoffen kaxm wie folgt hergestellt werden, wobei die angegebenen Zahlen sieh auf eine einzige abgemessene Dosis beziehen:

ölsäure 10 v>&

Dichlordifluormethan 61 mg

iPrichlorfluormethan 24 mg.

Der Wirkstoff, die ölsäure und ein Teil des Biehlordifluorsiethane wurden miteinander vermengt. Die Suspension wird dann mit dem Rest des Diohlordifluor«

■ .■■.:■ ■'."■. - 26 009846/1946

aetfeaas verdismts ¹^d <äi@ ®rf@rd©rll©te Menge wird In Aerosol-Behälter ans Aliaminium ©iagebraeht, die mit einem ©ntspraeto,@aö©ia Hgss¥®sitil v@rsöhlossen werden. Die Behälter werden dann mit d@m Triehiorfluonnethan unter Druck gesetzt.

Tablette

6, 8-di-n-propyI-s-triazol©-(i4·, 3-©}-pyrimidln (4, Maisstärke (31 S©w%), Caieiimpla©sphat (63 Gevf%) und MagnesiwiisteaBat (0,5 G@w$) wird Eneammengepresst, und das gepresste Gemisch wird ilber ein 18®r Masshengitter granuliert. Das Grammlat wiiⁱd. dasan zu 5?atol@tt®n gepresst, die z.B. 10 mg Wirkstoff enthalten kömaen. Somit erhalt man Tabletten, die zu therapeutischen Zwecken oral verabreicht werden können.

b) Eine Innige Mischung aus 3--A^iBo-J¹ i6-dihydro~5-oxo-6,8-dl-n-propyl-s-trias5©lo-(f4,3-eD-pyrimidin (2,5 Gew%), körnigem Maimit (95»5 6ew%), Magnesiumstearat (1 Ge*$) und Stearinsäure (1 Gew%) wird au Tabletten gepresst, die jeweils z.B. $ mg Wirkstoff enthalten können« Somit erhält man losliehe Tabletten, die unter Zung® verabreicht werden können.

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fj ÖH16INAL

ÖÖ9846/1S46

Claims

2? -

Patente ns ρ r ii c h e

Triazolopyrimidinderi^at d@r formel

worin R¹ ein Alkylradikal mit 1 bis β Kohlenstoffatomen

oder ein Aralky!radikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen

ρ -■"'■■"

darstellt, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, R* ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R^i!"ein Wasserstoff atom oder ein Radikal der Formel R .GO-,worin R ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen ist, darstellt, und R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, dass r'' ein Methyl-, n-Propyl- oder Benzylradikal darstellt, R ein Wasserstoff atom oder ein Methylradikal darstellt, R* ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Bu1qrlradikal darstellt, R ein Wasserstoff atom oder

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2Q18550

oder das Baditea! Hr.CO-, worin Ir ©in Äthyl-, n-3Pr©pyl~ ©der n-Buty!radikal ist,- darstellt

und Ir ein Wasserstoffat©m ©der ein Methyl-, Ithyl-, n~Pr©pyl- ©der n-Buty!radikal darstellt.

J. Verbindung nach Ansprach 2, dadurch gekennzeichnet

jh C «'■ "

dass die Gruppe -ffiT"Br ein Amino-, Acetamido-,

■ Acet-N-n-propylamidO" ©der n~Pr©pylamin©radikal darste3,lt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 ©der 3» dadurch

gekennzeichnet, dass R ®in Wasserstoffat©m darstellt.

5. Die

8-n-pr©pyl-s-triaz ©1©- ((4,3-e ) -pyrimidin.

6. Beriva#V©n 5?6
^ pyrimidin mit einer der folgenden Substituents:

di-n-propyi» % 3~Acetamid@~6,8-di«n»pr©pyl»?

7. Verfahren zur Herstellung von einem Triazoiopyrimidin·* derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel

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_;^ 009846/! 946 _{BAD ommkL}

mit einer Verbindung der Formel R Z, worin 2 ©in Halogenatom oder ein Radikal der Formel Og oder O.SOgAr darstellt, wobei Ar ein Ary!radikal ist, oder mit dem entsprechenden Biazoalkan oder Diazoaraikan alkyliert bzw. aralkyliert wird$

dass zur Erzielung eines Derivats der Formel X₁ bei dem R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, eine Hydrazinowerbindung der Formel

R-

mit einem Cyanhalogenid umgesetzt wird^

c) dass zur Erzielung eines Derivats der Formel I, bei dem H* ein Radikal der Formel R .CO- darstellt, eine

Verbindung der Formel

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0 98 46/1946 *^AD

ο mm?

Ill

mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, das von einer Säure der Formel R .CO·OH hergeleitet ist;

d) dass zur Erzielung eines Derivats der Formel I₄ bei dem IP ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Verbindung der Formel

E²

7 mit einem Alkylierragsmittel der Formel R'Z₁ worin

R? ein Alky!radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und % die o.a.Bedeutung hat, umgesetzt wird; oder

e) dass zur Erzielung eines Berlvats der Formel 1, bei dem R^ ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der Formel

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R¹ -If

unter sauren Bedingungen einer Hydrolyse unterworfen wird,

wobei R¹, R², R⁵, R⁴, R^ und R⁶ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wenn nicht andere Bedeutungen angegeben werden.

8. Verfahren naeh Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass Z ein Brom- ©der Jodatöm darstellt.

9. Verfahren naeh Ansprmeh 7» dadurch gekennzeichnet, dass Ar ein Phenylradikal darstellt, das gegebenenfalls einen Methylsubstituenten trägt.

10. Verfahren nach Anspruch 7a» 7d_t 8 ©der 9? dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart ¥©n einer Base durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 7d zur Herstellung eines Derivats der Formel I, bei dem R und R^ das gleiche Alkylradikal bedeuten, dadureh gekennzeichnet, dass

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der Ausgangsstoff der Formel IV auf Ort und Stelle dargestellt wird, indem eine Verbindung der Formel II, worin B? ein Wasserstoffat@m darstellt, mit einer Verbindung der Formel R'Z, worin R' und Z die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird.

12. Pharmazeutische Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Triazolopyrimidinderivat nach'

Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trager enthalt.

13· Kasse nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine zur oralen, parenteralen oder einatmenden Verabreichung geeignete Form aufweist.

14-. Hasse nach Anspruch 13« dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer Tablette, Kapsel, Sirup, Saft, sterilen injizierbaren wässerigen oder öligen. Losung oder Suspension oder eines Aerosols hat.

13· Hasse nach Anspruch 13« dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer oral verabreichbaren Hasse mit einem Gehalt am Triazolopyrimidinderivat von 5 50 mg.

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16. Hasse nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich ein sympathomimetisches Amin enthalt.

17· Hasse nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich ein ß-adrenergisches Blockierungsmittel enthält, das eine sympathqmimetische Wirkung des Triazolopyrimidinderivatβ auf das Herz unterdrücken und die Wirkung des Triazolopyrimidinderivate auf die Bronchialmuskulatur nicht beeinflussen kann.

PATENTANWJUn OH-IN* H FINCKe DIH.<M*.MU DIPL.-INO S. STA»«

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