DE2215943A1

DE2215943A1 - Neue 6-Phenyl-4H-s-triazolo eckige Klammer auf 1,5-a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin-2-carbonsäuren und ihre Ester, sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2215943A1
Application number: DE19722215943
Authority: DE
Inventors: Andre Dr. Basel; Heckendorn Roland Dr. Ariesheim; Meier Rene Buus; Gagneux (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-04-08
Filing date: 1972-04-01
Publication date: 1972-10-12
Also published as: CH562246A5; FR2132768A1; SE395894B; GB1383846A; US3862171A; FR2132768B1

Description

CIBA-GEIGYAG, CH-4002 Basel

4-7296/3+4

Neue 6-Phenyl-4H~s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäuren und ihre Ester, sowie Verfahren zu deren

Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue

6~Phenyl-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin~2-carbonsäuren und ihre Ester, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemässen neuen 6-Phenyl-4H-striazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbons'äuren und ihre Ester entsprechen der allgemeinen Formel I,

209 8 4 2 η 2 2 2

CO-O-R,

(D

in welcher ,

R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Rrt Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können;

ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind die Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält R-. als niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und ist z.B. die Aethyl-, Propyl- und insbesondere die Methylgruppe. R₉ ist als niedere Alkylgruppe insbesondere die Methyl- oder Aethylgruppe, kann aber z.B. auch eine Propyl- oder Butylgruppe darstellen.

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ORIGINAL !N'-*2GTBD

Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit· 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, · Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-DimethyI-propoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Stoffen. Beispielsweise erhält man durch Decarboxylierung der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren - zu welchen sich die unter dieselbe allgemeine Formel fallenden niederen Alkylester leicht hydrolysieren lassen die entsprechenden, gegebenenfalls im Ring A und/oder im Ring B sowie gegebenenfalls in 4-Stellung substituierten

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6-Phenyl-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepine. Die Decarboxylierung kann z.B. durch Erhitzen der Lösung einer unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäure in Diäthylenglykol, der wenig Kupferpulver beigefügt ist, auf Temperaturen zwischen ca. 120 und 150 C bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwicklung erfolgen. Die so erhaltenen Decarboxylierungsprodukte, wie z.B. das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5][l,4]benzodiazepin und das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken antikonvulsiv, zentraldämpfend und hemmen somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus nach oraler Verabreichung nachweisen. Die genannten sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13^, 122 (1963) sowie E. Theobald et al., Arzneimittelforsch. Y7_, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Decarboxylierungsprodukte von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquillizers) und Antikonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind. Die Verabreichung kann insbesondere oral oder rektal in Form von

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üblichen'Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln bzw. Suppositorien, erfolgen. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 15 mg/kg für Warmblüter.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Salze der von dieser allgemeinen Formel umfassten Carbonsäuren stellt man erfindungsgemäss in einer technisch vorteilhaften Reaktionsfolge her, indem man ein., o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, zunächst in an sich bekannter Weise in ein Diazoniumsalz, insbesondere das Diazoniumchlorid, überführt, das-Diazoniumsalz mit einem substituierten Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel III,

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O-O-R₂'

CH-CO-O-R,

(in)

NH

in welcher

Y ein Halogenatom oder eine stickstoffhaltige, durch Solvolyse in die Aminogruppe, überführbare Gruppe und

eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

CO-O-R₂ ¹

CO-O-R₂'

CO-CH-R₃

(IV)

in welcher R,, R„' und Y die unter der Formel I bzw. der

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Formel III angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, kuppelt, auf die Verbindung der allgemeinen Formel IV ein basisches Medium einwirken lässt und eine entstandene Verbindung der allgemeinen Formel V,

CO-O-R,

(V)

in welcher Y ein Halogenatom bedeutet, R, und R₂ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, gegebenenfalls nach Vorbehandlung mit einem Alkalimetall j ο did, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umsetzt oder zunächst mit einem Alkalimetallazid umsetzt und die erhaltene Azidoverbindung reduziert, oder mit einer

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Alkalimetallverbindung eines Amids oder Dicarbonsäureimids, insbesondere Phthalimid, umsetzt und die so oder direkt bei der obengenannten Einwirkung eines basischen Mediums erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V, in welcher Y einen stickstoffhaltigen, durch Solvolyse in die Aminogruppe Uberführbaren Rest bedeutet, R₁ und R„ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, einer entsprechenden Solvolyse unterzieht.

Die Diazotierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt z.B. mittels wässriger Natriümnitritlösung in einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure, z.B. von konz. Salzsäure und Eisessig im Verhältnis 4:1, bei Raumtemperatur. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III wird z.B. als Lösung in Aceton oder Aethanol, gegebenenfalls gepuffert mit Kaliumacetat, bei Temperaturen von 0 bis 5 C mit der Diazoniumsalzlösung zusammengebracht, das Reaktionsgemisch vorzugsweise durch allmähliche Zugabe von wässriger Kaliumcarbonat- oder Natriumcarbonatlösung bei 5° bis 20⁰C schwach alkalisch gestellt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV in üblicher Weise abgetrennt und vorzugsweise als Rohprodukt weiterverarbeitet.

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Der Ringschluss von Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu Triazolderivaten der allgemeinen Formel V unter gleichzeitiger Abspaltung einer Alkoxycarbonylgruppe in basischem Medium erfolgt z.B. mittels einer verdünnten wässrigen oder wassrig-organischen Alkalihydroxidlösung, insbesondere Natriumhydroxid- oder Kaiiumhydroxidlösung, bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums. Als organisches Lösungsmittel verwendet man z.B. Dioxan oder- ein niederes Alkanol, wie Aethanol. Wenn man milde Reaktionsbedingungen wählt, z.B. die bezogen auf die Verbindung der "Formel IV * höchstens doppeltmolare Menge Alkalihydroxid bei Raumtemperatur einwirken lässt und das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung neutralisiert, erhält man als Hauptprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in welcher R„ eine niedere Alkylgruppe darstellt, während unter weniger milden Bedingungen die entsprechende Carbonsäure mit einem Wasserstoffatom als R~ erhalten wird. Der Ringschluss kann ferner auch mittels einer wässrig-organischen Ammoniaklösung, z.B. in einem Gemisch von konz. wässrigem Ammoniak und Dimethylformamid, durchgeführt werden. Bei Verwendungen von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV, in denen Y ein Halogenatom ist, können unter milden Bedingungen und

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niedriger Ammoniakkonzentration die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einer niederen Alkylgruppe als R„ erhalten werden, mit Vorteil wählt man jedoch die Reaktionsbedingungen derart, dass in situ auch das Halogenatom Y mit dem Ammoniak reagiert und der zweite Ringschluss zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R„ eine niedere Alkylgruppe darstellt, erfolgt.

Die Umsetzung von,Verbindüngen der allgemeinen Formel V, in welchen Y ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin wird bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, d.h. vorzugsweise zwischen 20 und 100 C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt, durchgeführt, wobei die Umsetzung mit Ammoniak vorzugsweise in der untern Hälfte des genannten Temperaturbereichs und die Umsetzung mit Hexamethylentetramin vorzugsweise in dessen oberer Hälfte erfolgt. Milde Reaktionsbedingungen sind insbesondere bei der Umsetzung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel V, in denen R„ eine niedere Alkylgruppe ist, einzuhalten. Das Ammoniak kann als solches oder in Form der konzentrierten wässrigen Lösung eingesetzt und als inertes organisches Lösungsmittel z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Aethanol, Butanol oder bei Verwendung von trockenem Ammoniak z.B. auch Benzol oder Toluol verwendet

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werden. Ist das Halogenatom des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel V ein Chloratom, so kann es von Vorteil sein, dieses unmittelbar vor der Reaktion mit Ammoniak bzw. Hexa- · methylentetramin durch Umsetzung der betreffenden Verbindung der allgemeinen Formel V mit Kalium- oder Natriumiodid durch ein Jodatom zu ersetzen.

Die gewünschtenfalls an die Stelle des direkten Ringschlusses tretende Umsetzung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel V, das als Rest Y ein- Halogenatom enthält, mit einem Alkalimetallazid, insbesondere Natriumazid, wird vorzugsweise ebenfalls nach Vorbehandlung mit Natrium- oder Kaliumiodid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Bimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen ca. 20° und 40°C durchgeführt.

Zur Reduktion und gleichzeitigen Cyclisierung der aus Verbindungen der allgemeinen Formel V erhaltenen Azidoverbindungen kann z.B. Triphenylphosphin verwendet werden. Dessen Einwirkung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur, d.h. zwischen ca. 20° und 100°C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol. Unter

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Stickstoffentwicklung entsteht aus der Azidogruppe zunächst eine N-(Triphenyl-phosphoranyliden)-aminogruppe, die sogleich mit der Ketogruppe unter Ringschluss und Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reagiert. Dabei wird Triphenylphosphinoxid freigesetzt, somit kann die Gesamtreaktion als Reduktion betrachtet werden. Als weiteres reduzierendes Mittel eignet sich Zinn(II)-chlorid, das z.B. in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolisch-wässriger Alkalihydroxidl'dsung, z.B. Natriumhydroxidlösung, bei Temperaturen zwischen 0 und Siedetemperatur angewendet wird. Ferner kommt auch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator, z.B. von Palladium-Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Aethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Normaldruck und massig erhöhter Temperatur in Betracht.

Als Reste Y, die durch Solvolyse in die Aminogruppe übergeführt werden können, kommen in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III und den Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln IV und V insbesondere die Phthalimidogruppe, ferner auch im Benzolkern inerte Substituenten tragende Phthalimidogruppen sowie die Succinimidogruppe in Betracht. Sofern solche Gruppen, insbesondere die Phthalimidogruppe,

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nicht bereits als Rest Y in der Verbindung der allgemeinen Formel V vorliegen, werden sie in entsprechende Verbindungen mit einem Halogenatom Y durch Umsetzung derselben mit Alkalimetallderivaten von Amiden oder Imiden, wie z.B. Phthalimid-kalium oder Succinimid-natrium in geeigneten, inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen bis ca. 80 C eingeführt.

Die Solvolyse und gleichzeitige Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen Y eine gegebenenfalls substituierte Phthalimidogruppe ist, kann insbesondere mit Hydrazin, das z.B. als Hydrat eingesetzt wird, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, dem zur Verbesserung des Lösungsvermögens vorzugsweise noch ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, beigefügt wird, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 20 und 60 C, erfolgen. Die Solvolyse und Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einer Succinimidogruppe Y kann ebenfalls mittels Hydrazin, aber auch mittels einer alkanolischwässrigen Alkalihydroxidlösung in der Wärme erfolgen.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist eine grössere Anzahl in der Literatur beschrieben, z.B. das 2-Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F.D. Chattaway,

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J.Chem.Soc. £55, 344 (1904)], das 2-Amino-2',5-dichloracetophenon [vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 26^, 4488 (1961)] sowie das 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und weitere [vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 27, 3781-3788 (1962)].

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einem Halogenatom, insbesondere einem Chloratom als Rest Y , erhält man beispielsweise nach der von Ajay Kumar Böse, J.Indian Chem.Soc. 21> 108-110 (1954) für die Herstellung des (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthylesters beschriebenen Methode, indem man das Hydrochlorid eines niederen Aminomalonsäure-dialkylesters und eine 2-Halogenalkansäure, insbesondere 2-Chloralkansäure, von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen mit Phosphortrichlorid in 1,2-Dichloräthan mehrere Stunden unter Rückfluss kocht und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise abtrennt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einem stickstoffhaltigen, durch Solvolyse in die Amino- : gruppe überführbaren Rest Y, wie z.B. der Phthalimidogruppe, erhält man z.B. durch Umsetzung der entsprechenden, als Y ein Chloratom enthaltenden Verbindungen mit Alkalimetallderivaten von geeigneten Stickstoffverbindungen, insbesondere von Imiden, v/ie z.B. Phthalimid-kalium. Man kann

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aber auch gemä"ss der von A.K. Böse, loc.cit., angegebenen Methode 2-Phthalimido-alkans'äuren, wie z.B. 2-Phthalimidoessigsäure, mit niederen Aminomalonsäure-dialkylesterhydrοchloriden unter Verwendung von Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel in siedendem 1,2-Dichloräthan umsetzen.

Sofern man als Endstoffe der Reaktionsfolge die unter die allgemeine Formel I fallenden niederen Alkylester erhält, kann man diese gewünschtenfalls in üblicher Weise, z.B. durch Kochen in stark verdünnter, niederalkanolischwässriger Alkalihydroxidlbsung, in die entsprechenden Lösungen von Alkalisalzen der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren überführen und aus letzteren nach Abdampfen des niederen Alkanols die Carbonsäure durch Ansäuern freisetzen. Die Alkalisalze und andere Salze von durch die allgemeine Formel I umfassten Carbonsäuren können auch aus den letzteren in üblicher Weise, beispielsweise durch Neutralisation von organischen Lösungen der genannten Carbonsäuren mit anorganischen Basen bzw. Versetzen mit äquivalenten Mengen organischer Basen und anschliessendes Eindampfen, erhalten werden. Als Beispiele von Salzen seien die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Aethylamin, Isopropylamin,

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Triethylamin, 2-Aminoäthanol, 2,2'-Imino-diäthanol, 2-(Dimethylamino)-athanol, 2-(Diäthylamino)-'äthanol, Aethylendiamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und 1-Piperidinäthanol genannt.

Die unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren können nicht nur für die weiter vorn genannte Decarboxylierung, sondern auch als Ausgangsstoffe für die Synthese von weiteren pharmakologisch wertvollen Verbindungen verwendet x^erden. Dasselbe gilt auch für die" niederen Alkylester sowie die Salze, insbesondere die Alkalisalze, der genannten Carbonsäuren.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten sowie die erwähnte Decarboxylierung näher. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Für die Elutionschromatographie wird Kieselgel Merck (eingetragene Schutzmarke), Korngrösse 0,05 - 0,2 mm, verwendet.

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Beispiel 1

a) Eine Lösung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. 85_, 344 (1904)] in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem.Soc. _31, 108-110 (1954)3 in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-10 im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von .276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 121 g rohen 2'-Chloracetamido-(2-benzoyl-4-chlor-phenylazo)-malonsäurediäthylester erhält.

b) Der gemäss a) erhaltene, rohe Diäthylester wird gesamthaft in 1,5 Liter Dioxan gelöst. Zur erhaltenen Dioxanlösung fügt man 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser, rührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann

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das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltene l-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure sintert bei 137-138° und schmilzt unter Zersetzung bei 169-171°. Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Methanol. Ausbeute 49 g, 58% der Theorie, bezogen auf den bei a) eingesetzten (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthylester.

Analog a) und b) erhält man

unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon die l-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure, Smp. 170-175° (Zersetzung; Substanz aus Lösung in wässrigem Ammoniak ausgefällt mit 2-n. Salzsäure);

unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon die l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure (erstarrter Schaum);

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unter Verwendung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-2^!-chlorbenzophenon die l-[o-(o-Chlorbenzoyl)-phenyl]-5-(chlormethyl) IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure;

unter Verwendung von 75,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-(trifluormethyl)-benzophenon die l-[2-(a.,a.,a-Trifluor~otolyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure;

unter Verwendung von 53,8 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-fluorbenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl)-5-· (chlormethyl)-IH-1,2,4-triazol-3-carbonsMure;

unter Verwendung von 69,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5~brombenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-5-(chlormethyl)-IH-l,2,4-triazol-3-carbonsa'ure;

unter Verwendung von 66,2 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-(trifluormethyl) -benzophenon die 1- (2-Benzoyl-a,ot,a-trifluor-p-tolyl) 5- (chlormethyl)-IH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure,·

unter Verwendung von 60,8 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-nitrobenzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlorraethyl)-IH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure.

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c) 33,2 g (0,20 Mol) Kaliumiodid werden in 85 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 850 ml Dioxan und fügt bei 25° unter Rühren 71,5 g (0,175 Mol) der nach a) und b) hergestellten 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure, welche eine äquimolare Menge Methanol enthalt, zu. Die Reaktionslösung wird eine Stunde auf 45-50° erwärmt, mit 0,5 Liter wässrigem Ammoniak versetzt, das Gemisch 2 Stunden auf 45-50 erwärmt und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 2 Liter Wasser und versetzt die Lösung mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die freie Carbonsäure fällt aus; sie wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 120-130 getrocknet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolof1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 170 . Ausbeute 56,4 g, 95% der Theorie.

In analoger Weise erhält man

aus 72,0 g (0,175 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure, Smp. 190-195° (Zersetzung; aus Methanol);

aus 69,0 g (0,175 Mol) 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-(o-

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Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure, Smp. 179-182 (Zersetzung; aus Methanol)j

aus 65,8 g (0,175 MoI) l-[o-(o-Chlorbenzoyl)-phenyl]-5-(chlormethyl)-IH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-(o-Chlorphenyl)-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2- carbonsäure;

aus 77,6 g (0,175 Mol) 1-[2-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-4-chlorphenyl] -5- (chlorraethyl) -lH-l,2,4-triazol-3-carbonsä"ure die 6-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure;

aus 63,0 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-fluor-4H-S-triazolo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carbonsa'ure;

aus 73,7 g (0,175 MoI) 1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-5-(chloitnethyl) lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-brom-4H-striazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsa"ure;

aus 71,8 g (0,175 MoI) 1- (2-Benzoyl-a.,a,<x-trifluor-p-tolyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsaure die 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carbonsUure;

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aus 67,9 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure.

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Beispiel 2

0,408 g (0,001 Mol) l-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (chlorine thy I) -IH-1,2 ^-triazol-ß-carbonsäure (hergestellt nach Beispiel la) und b), enthält äquimolare Menge Methanol) und 0,320 g (0,003 Mol) Hexamethylentetramin werden in 20 ml Aethanol gelöst und die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40 im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 ml 0,05-n. Natronlauge gelöst ₃ mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und das ausgefallene Rohprodukt analog Beispiel Ib) aufgearbeitet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure schmilzt bei 170 unter Zersetzung. Ausbeute 0,264 g, 78% der Theorie.

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Beispiel 3

a) Eine Lösung von 3,25 g (0,05 Mol) Natriumazid und 0,332 g (0,002 Mol) Kaliumiodid in 100 ml Dimethylsulfoxid wird bei 30° unter Rühren mit 8,15 g (0,020 Mol) der nach Beispiel la) und b) hergestellten, eine äquimolare Menge Methanol enthaltenden 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsä"ure versetzt und die erhaltene, klare Lösung 3 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Anschliessend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 500 ml Eiswasser, stellt es mit 50 ml 2-n. Salzsäure kongosauer und extrahiert das Rohprodukt zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid. Jeder Extrakt wird zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 eingedampft. Den Rückstand reibt man mit 50 ml Methanol an, wonach er kristallisiert. Die erhaltene Methanolsuspension wird eingedampft und im Vakuum bei 70-80° getrocknet, wonach die rohe 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-azidomethyl-lH-l,2,4-triazol 3-carbonsäure bei 157 unter Zersetzung schmilzt. Die reine Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Aether-Hexan bei 161 unter Zersetzung. Ausbeute 7,0 g, 91,5% der Theorie.

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b) 3,83 g (0,010 Mol) der nach a) erhaltenen Verbindung und 3,14 g (0,012 Mol) Triphenylphosphin, gelbst in 50 ml abs. Tetrahydrofuran, werden eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 ab, versetzt den rohen Rückstand mit 150 rnl 0,1-n. Natronlauge, filtriert von den ungelösten Neutralteilen ab und stellt das klare Filtrat mit 10 ml 2-n. Salzsäure kongosauer. Man lässt die salzsaufe Suspension 16 Stunden bei 5° stehen, saugt das Rohprodukt ab, wäscht es mit Wasser neutral und kristallisiert es aus Aethanol um. Die erhaltenen Kristalle werden bei 100-120 getrocknet, wonach die 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure unter Zersetzung bei 170 schmilzt. Ausbeute 2,6 g, 77% der Theorie.

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Beispiel 4

a) Zu einer Lösung von 51,2 g (0,10 Mol) [2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlor-phenylazo]-(2-chloracetamido)-malonsäurediä'thylester [hergestellt gemä'ss Beispiel Ia)] in 600 ml Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von anfänglich 20° auf höchstens 30° an und der pH-Wert erreicht am Schluss 8,5 bis 9,0. Das Gemisch wird nach 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und 5%-iger Natriumbicarbonatlösung, schüttelt das Gemisch zweimal mit Aether aus und bewahrt die wässrige Phase auf. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol urn. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-l ^^-tri äthylester bei 97-98°. Ausbeute 19,2 g, 45,5% der Theorie.

Die obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösungen (ursprüngliche und Waschlösungen) werden vereinigt, mit

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10%-iger Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt
und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlb'sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so die rohe amorphe 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chiorphenyl]-5-(chlormethyl) · lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure. Ausbeute 15,3 g, 38,6% der Theorie. Diese rohe Säure kann direkt zur Cyclisierung
analog Beispiel Ic) eingesetzt werden.

b) 19,2 g (0,046 Mol) l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl] -5-(chlormethyl) -iH-l^^-triazol-S-carbonsäureäthylester und 10,2 g (0,068 Mol) Natriumjodid werden mit 400 ml Aceton übergössen. Das Gemisch wird 40 Minuten unter Rückfluss gekocht und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gelbst, die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlb'sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 30 im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird aus Aether-Hexan umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(jodmethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure- athylester bei 100-102°. Ausbeute 18,5 g, 79% der Theorie.

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c) Zu einer Lösung von 0,5 g (0,0078 Mol) Natriumazid in 70 ml Dimethylsulfoxid tropft man bei 30 eine < Lösung von 1,6 g (0,0031 Mol) l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(jodmethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester in 30 ml Dimethylsulfoxid innerhalb 5 Minuten zu und erwärmt anschliessend das Gemisch unter Rühren 4 Stunden auf 40 . Die Reaktionslösung wird mit 200 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene l-[2~(o-Fluorbenzoyl)-4-chlprphenyl]-5-(azidomethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester bei 114-116°. Ausbeute 1,1 g, 83% der Theorie.

d) Die Lösung von 1,0 g (0,0023 Mol) l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl1-5-(azidomethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und 0,76 g (0,0029 Mol) Triphenylphosphin in 100 ml Tetrahydrofuran wird 3 Stunden bei 25 gerührt. Das Reaktionsgemisch dampft man im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in Aether und Wasser. Die organische Phase v/ird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter NatriumchloridVdsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet

und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[1,5^a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester bei 177-179°. Ausbeute 0,70 g, 79% der Theorie.

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Beispiel 5

Zu einer Lösung von 0,43 g (0,001 Mol) l-f2- J₀.·:<·>? ■ .·,:.i (o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl}-5-(azidomethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester {vgl. Beispiel 4a) bis c)} in 400 ml 957_o-igem wässrigem Aethanol tropft man bei -5
langsam eine Lösung von 0,34 g (0,0013 Mol) Zinn(II)-chloriddihydrat in 3 ml 2-n. Natronlauge zu. Das Reaktionsgemisch
wird 20 Minuten bei 0 gerührt, hierauf mit Eisessig neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit eiskalter
1-n. Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolofl,5-al(1,4}benzodiazepine 2-carbonsäure-äthylester bei 177-179 . Ausbeute 0,25 g,
65% der Theorie.

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Beispiel 6

a) Eine Lösung von 0,84 g (0,002 Mol) l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester [vgl. Beispiel 4a)] und 0,56 g (0,003 Mol) Phthalimidkalium in 40 ml Dimethylformamid wird eine Stunde bei 40 gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert zweimal mit Aethylacetat. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene l-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)-lH-l,2,4-triazol-3-carbonsäure-ä"thylescer bei 146-148°. Ausbeute 0,8 g, 75,5% der Theorie.

b) Zu einer Lösung von 0,53 g (0,001 Mol) 1-^2- . (o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)TlH-l,2,4-triazol-3-carbonsä"ure-ä"thylester in 50 ml Aethanol und 20 ml Chloroform gibt man 0,10 g (0,002 Mol) Hydrazinhydrat und rührt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man es zur Trockne ein und extrahiert den Rückstand mehrmals mit Methylcnchlorid, wobei sich das gewünschte R( yktionsprodukt löst und das bei der Reaktion

■ '■ 5: ϊ ύ Κ

gebildete Phthalhydrazid ungelöst bleibt. Man filtriert die vereinigten Methylenchloridextrakte über gereinigte Diatomeenerde, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a)[1,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester bei 177-179°. Ausbeute 0,30 g, 78% der Theorie.

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Beispiel 7

a) Eine Lösung von 8,0 g (0,043 Mol) Phthalimidkalium und 7,5 g (0,03 Mol) (2-Chloracetamido)-malonsäurediä'thylester [vgl. Ajay Kumar Böse, J. Indian Chem.Soc. 31, 108-110 (1954)] in 120 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 70 erwärmt. Das Reaktionsgemisch giesst man
auf 400 ml Eiswasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aethanol um. Nach, dem Trocknen schmilzt der erhaltene (2-Phthalimidoacetamido) -malonsaurediä'thylester [ (l,3-Dioxoisoindolin-2-acetamido)-malonsäurediäthylester] bei 193-195°. Ausbeute 6,8 g, 63% der Theorie.

b) Eine Lösung von 2,50 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon in 20 ml des Gemisches von Eisessig und konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur
unter Rühren mit 2,06 ml (0,01 Mol) 5-n. wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung
versetzt man mit 5 g Eis und dann tropfenweise mit einer
Lösung von 2,9 g (0,008 Mol) (2-Phthalimidoacetamido)-malonsäure-diäthylester in 80 ml Aceton. Nachdem die Hälfte der Kupplungskomponente zugetropft ist, beginnt man mit dem gleichzeitigen Zutropfen einer Lösung von 8,0 g (0,058 Mol)

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Kaliumcarbonat in 15 ml Wasser. Wahrend des Zutropfens erreicht die Temperatur des orange-roten Reaktionsgemisches 20 . Man rührt nach beendetem Zutropfen noch 30 Minuten bei Raumtemperatur und fügt dann 50 ml Aether und 200 g eiskaltes Wasser zu. Die Aetherphase wird abgetrennt, mit kalter 0,1-n. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aether. Man trennt die erhaltenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methylenchlorid-Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene [2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlor-phenylazo] - (2-phthalimidoacetamido) -malonsä'urediäthylester [[2~ (o-Fluorbenzoyl)-4-chlor-phenylazo]- (1,3-dioxoisoindolin-2-acetamido)-malonsäure-diäthylester] bei ^;J" 137-139°. Ausbeute 2,8g, 55% der Theorie.

c) Eine Lösung von 0,64 g (0,001 Mol) [2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlor-phenylazo]-(2-phthalimidoacetamido)- malonsäure-diäthylester in 10 ml Dioxan wird bei 10 tropfenweise mit einer Lösung von 0,08 g (0,002 Mol) Natriumhydroxid in 4 ml Wasser versetzt. Man rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter, neutralisiert dann mit Eisessig und dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Eiswasser und extrahiert mit Aethylacetat. Die organischen Phasen werden mit eiskalter 0,1-n. Natriumbicarbonatlösung

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und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reibt man mit Aether bis zur Kristallisation an. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Aether umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl] · 5-(phthalimidomethyl)-lH~l,2,4-triazol-3-carbonsäureäthylester bei 146-148°. Ausbeute 0,32 g, 60% der Theorie.

d) Das Reaktionsprodukt von c) wird analog Beispiel 6b) mit 0,06 g Hydrazinhydrat in 30 ml Aethanol und 12 ml Chloroform 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung gemSss Beispiel 6b) erhält man den 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 177-179 .

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Beispiel 8

Eine Lösung von 2,56 g (0,005 Mol) (2-Chloracetamido)■ [2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlor-phenylazo]-malonsaure-diäthylester [hergestellt: analog Beispiel 1 a) ] in 10 ml. Dimethylformamid wird bei Raumtempera tu?* tropfenweise in 1,0 ml (0,014 Mol) konz. Ammoniak versetzt:. Man rührt das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf giesst man es auf 100 ml Eiswasser und extrahiert zweimal mit Aether. Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Benzol-Aethylacetat (1:1) und chromatographiert die Lösung an 200 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Aethylacetat (1:1). Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten [Rf-Wert: 3,7 im System Benzol-Aethylacetat (1:1)], werden vereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester bei 177-179°. Ausbeute 0,8 g, 437„ der Theorie.

^209842/1222 IADOMAL

Beispiel 9

Eine Lösung von 4,22 g (0,01 Mol) l-[2-(o-

Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-IH-I,2,4-triazol-3-carbonsä'ure-a'thylester [vgl. Beispiel 4 a)] und 2,8 g (0,02 Mol) Hexamethylentetramin in 70 ml abs. Aethanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40 im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter 1-n. Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-S-chlor-^H-s-triazolofl,5-a][1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure-a'thylester bei 177-179 ; Ausbeute 2,85 g, 74% der Theorie.

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Beispiel 10

0,962 g (0,0025 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester werden in 50 ml Methanol und 5,1 ml (0,0051 Mol) 1-n. Natronlauge 32 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessond dampft man die Reaktionslösung ein, löst den Rückstand in 10 ml Wasser und versetzt ihn mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die ausgefallene Carbonsäure wird abgesaugt und mit Wasser neutralgewaschen. Anschliessend wäscht man sie noch dreimal mit je 10 ml Methanol und trocknet sie im Vakuum bei 100 . Die erhaltene 6- (o-Fluorphenyl) --8-chlor-4H-s-trIuzolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 179-182 . Ausbeute 0,817 g, 88% der Theorie.

9 0*2/1222

2215343

Beispiel 11

Eine Lösung von 3,39 g (0,01 Mol) 6-Phenyl~8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure in 300 ml Methanol wird mit 10 ml (0,01 Mol) 1-n. Natronlauge versetzt und bei 40 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Isopropanol. Die Kristalle werden abgenutscht, gut mit Isopropanol gewaschen und hernach im Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Das erhaltene Natriumsalz der 6-Phenyl-8-chlor~4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure schmilzt unter Verkohlung bei 295-300 . Ausbeute 2,5 g, 71% der Theorie.

0 9 8 4 2/1222

221^943

Beispiel 12

a) Eine Losung von 16,0 g (0,047 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l,-5-a][l,4l benzodiazepin- 2 -carbonsäure in 320 ml Di'uthyleng] ykol wird unter Stickstoff auf 120° erwärmt und mit 200 mg Kupfer(I) -oxid versetzt, wonach sich das Ausgangsprodukt unter Entwicklung von Kohlendioxid zersetzt. Das Roaktionsgemisch wird 14 Stunden auf 120-125 erhitzt, anschliessend abgekühlt, mit 3 Liter Eiswasser verdünnt und dreimal mit je einem Liter Aether extrahiert. Man wäscht den Aetherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn irn Vakuum ein. Der Rückstand (12,0 g) wird in Benzol-Aethylacetat gelöst und die Lösung an einer Säule von 1000 g Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Aethylacetat (3:2). Die Fraktionen, in welchen das gewünschte Produkt (R^ 0,37) gelöst ist, werden eingedampft und der Pvückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wonach man das reine 6-Phenyl-8-chlor-4H-striazolotl,5-a]f1,4] benzodiazepin vom Smp. 126-128 erhält.

In analoger VJeise erhält man

aus 18,6 g (0,05 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-carbons"aure das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l,5-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 175-177° (aus Isopropanol).

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Claims

Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Formel I,

CO-O-R,

(D

in welcher

Pv.-. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35₅ Alkyl- oder Alkoxygruppen rait je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, TTr i fluorine thy 1- oder Nitrogruppen substituiert sein können,

sowie die Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen.
2. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, und R~ die dort angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B je durch ein Halogenatoai

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2 21 .S⁽) L 3

bis Atomnummer 35, eine Trifluormethyl- oder Hitrogruppe
substituiert sein können, sowie die Salze der umfassten
Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen.
3. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, und R.~ Wasserstoff bedeuten
und die Ringe A und B je durch ein Halogenatom bis Atomnumn-ier 35, eine Trifluormetliyl- oder Nitrogruppe substituiert sein können.
4. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-. Wasserstoff und R_ eine
niedere Alkylgruppe bedeutet und die R. in ge A und B je durch ein Ilalogenatom bis'Atomnummer 3b, eine Trifliiormathyl- oder Nitrogruppe substituiert sein können.
5. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I₁ in welcher R, und R_? Wasserstoff bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist.
6. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1, in welcher R, Wasserstoff und R£ eine niedere

2Qtt42/1l22

Alkylgruppe bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist,
7 . 6-rhenyl-8-ch"Jor--4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure.
8. 6-(o-Chlorphcnyl)-8-chlor-4H-f> triasolo11 ,5-a][I₅A] benzodiazepin-2-carbonsäure.
9. 6-(o-Fluorphonyl)--8-chlor-4H-s~triazolo[l_J5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure.
10. 6-Phenyl-8-chlor-4lI-s-triazolof 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin- 2-carbonsäure-cithylest er.
11. 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazoloil,5-a][1,4] benzodiaEepin-2-carbonsäure-äthylester.
12. 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4ll-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R. und R„ die dort angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, sowie

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der Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ο-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II,

(ID

in welcher die Ringe A und R, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, zunächst in an sich bekannter Weise in ein Diazoniumsalz, insbesondere das Diazoniumchlorid, überfuhrt, das Diazoniumsalz mit einem substituierten Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel III,

CO-O-R.¹

' J

CH-CO-O-R₂ ¹

NH

CO-CH-R₁ Y

in welcher

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Y ein Halogenatom oder eine stickstoffhaltige, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe und

R„' eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

CO-O-R₂'

C- CO-O-R₂'

N NH

in welcher R,, R„' und Y die im Anspruch 1 bzw. unter der Formel III angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und, B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, kuppelt, auf die Verbindung der allgemeinen Formel IV ein basisches Medium einwirken lässt und eine entstandene Verbindung der allgemeinen Formel V₉

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CO-O-R,

(ν)

in welcher Y ein Halogenatom bedeutet, R, und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, gegebenenfalls nach Vorbehandlung mit einem Alkalimetalljodid, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umsetzt oder zunächst mit einem Alkalimetallazid umsetzt und die erhaltene Azidoverbindung reduziert, oder mit einer Alkalimetallverbindung eines Amids oder Dicarbonsäureimids umsetzt und die so oder direkt bei der obengenannten Einwirkung eines basischen Mediums erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V, in welcher Y einen stickstoffhaltigen, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, R, und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, einer entsprechenden Solvolyse unterzieht und gewünschtem/falls eine erhaltene, unter die allgemeine Formel I fallende Carbonsäure i

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ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel III verwendet, in welcher Y ein Chloratom bedeutet und R, und R„' die im Anspruch 1 bzw. im Anspruch 13 angegebene Bedeutung haben.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel III verwendet, in welcher Y eine Phthalimidogruppe bedeutet und R, und R~' die im Anspruch 1 bzw. im Anspruch 13 angegebene Bedeutung haben.
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher R,, R„' und Y die im Anspruch 1 bzw. im Anspruch 13 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, eine wässrige oder wässrig-organische Alkalihydroxidlösung einwirken lässt.
17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher R,, R~' und Y die im Anspruch 1 bzw. im Anspruch 13 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie im

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Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, eine wässrigorganische Ammoniaklösung einwirken lässt.
18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in welcher

Y ein Halogenatom bedeutet, R, und R« die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umsetzt.
19. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in welcher

Y ein Halogenatom bedeutet, R, und R~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können _s mit einem Alkalimetallazid umsetzt und die erhaltene Azidoverbindung mit Triphenylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel oder mit Zinn(II)-chlorid in niederalkanolisch-wässriger Alkalihydroxidlösung reduziert.
20. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in welcher

Y eine Phthalimidogruppe bedeutet, R, und R~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort

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angegeben, substituiert sein können, mit Hydrazin, insbesondere als Hydrat eingesetzt, solvolysiert.
21. Verfahren nach Ansprüchen 13, 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Einwirkung einer wässrig-organischen Ammoniaklösung auf eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher Y ein Halogenatom bedeutet, R, und R₂' die im Anspruch 1 bzw. im Anspruch 13 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, und die Umsetzung der dabei entstehenden entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V mit Ammoniak im gleichen Arbeitsgang durchführt.

WOE/at

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