AT330192B - Verfahren zur herstellung neuer diazepinderivate sowie deren 5-oxide und saureadditionssalze - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer diazepinderivate sowie deren 5-oxide und saureadditionssalzeInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diazepinderivate. Die erfindungsgemäss erhältlichen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in welcher R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkylgruppen mit insgesamt 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und R in ss- oder y-Stellung auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,
eine niedere Alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Herstellung der 5-Oxyde der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit anorganischen und organischen Säuren.
EMI1.2
xypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l-methyl-propyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl- und insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppe, als Dialkylaminoalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen z. B. die 2-(Dimethylamino)-äthyl-, 2-(Dimethylamino)-propyl-, 3-(Dimethylamino)- -propyl, 2-(Diäthylamino)-äthyl- oder 3-(Diäthylamino)-propylgruppe, und als Aralkylgruppen mit höchstens 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z. B. Benzyl-, Phenäthyl-, a-, o-, m-oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenylpro- pyl- oder α-Methylphenäthylgruppen.
Mit Ausnahme der niederen Alkylgruppen liegen die vorgenanntenGrup- pen vorzugsweise nur als R, d. h. nur einmal, zusammen mit Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe als R, vor.
Unter sich in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R2 und R bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, d. h. als Gruppierung NR2Rg, z. B. die 1-Aziridinyl-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-1H-azepin-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl-oder Hexahydro-1H-1, 4-diazepin-1-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d. h. in der Iminogruppe, z. B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-oder 3-Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können.
Als Beispiele von C-alkylsubstituierten bzw. C- und N-substituierten Resten NR2Rg
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
tramethyl-piperidino-, 2, 5-Dimethyl-l-piperazinyl-, 2, 4, 5-Trimethyl-l-piperazinyl-, 2, 4, 6-Trimethyl- - l-piperazinyl- und 3, 4, 5-Trimethyl-l-piperazinyl-gruppe genannt.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als
Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2, 2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Di- methylpropaxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-Gruppen in Betracht kommen. Vorzugsweise ist ein Substituent des Ringes A Fluor, Brom, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor oder die Nitrogruppe. Ein solcher Substituent befindet sich insbesondere in 8-Stellung.
Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch
Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe in beliebiger Stellung, Insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-Oxyde und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, insbesondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend, und hemmen somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 0, 1 mg/kg per os und im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab zirka 1, 0 mg/kg per os feststellen. Im Vergleich zu den ausgeprägten pharmakologischen Wirkungen ist die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gering. In Beobachtungstests an verschiedenen Versuchstieren lässt sich eine starke Sedation ohne oder mit nur geringer Verminderung der Reaktion auf äussere Reize feststellen.
Die zentraldämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. z. B. W. Theobald und A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13 [1963], S. 122, sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17 [1967], S. 561) erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre 5-Oxyde sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers), Muskelrelaxantien und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Erregungs- und Spannungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie verwendet werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, R2 undR Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem an- liegenden Stickstoffatom die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder 4-Methyl-1-piperazinylgruppe darstellen, der Ring A unsubstituiert oder durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe
EMI2.1
tuenten substituiert ist, wobei vorzugsweise mindestens einer der Ringe A und B einen der genannten Substituenten trägt.
Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der oben genannten Substituenten, Insbesondere der Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor oder der Nitrogruppe, im Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die genannten Substitu-
EMI2.2
de Verbindungen mit der 6- (o-Fluorphenyl)- oder 6- (o-Chlorphenyl)-gruppe an Stelle der 6-Phenylgruppe, wie
EMI2.3
das N, N-Dimethyl- und dasN, N-Diäthyl-6- (o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-trlazolo [l, 5-a.] [l, 4] benzo- diazepin-2-carboxamid.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), ihre 5-Oxyde und ihre Säureadditionssalze her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher R, R und R die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie unter der Formel (I) angegeben, substituiert sein können, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu seinem 5-Oxyd oxydiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Bei der verfahrensgemässen Umsetzung wird die reaktionsfähige Estergruppe durch die Aminogruppe ersetzt ; zugleich tritt unter Wasserabspaltung Ringschluss ein. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, d. h. vorzugsweise zwischen 20 und 100 C, in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das Ammoniak kann als solches oder in Form der konzentrierten wässerigen Lösung, vorzugsweise in grösserem Überschuss, eingesetzt und als inertes organisches Lösungmittel, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Butanol, oder bei Verwendung von trockenem Ammoniak, z. B. auch Benzol oder Toluol, verwendet werden.
Als reaktionsfähige Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), deren Herstellung weiter unten erläutert ist, kommen beispielsweise die Chloride und insbesondere die aus diesen vorzugsweise unmittelbar vor der Umsetzung mit Ammoniak in situ hergestellten Jodide in Betracht.
Als Oxydationsmittel für die gewünschtenfalls an das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren anschlie- ssende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre 5-Oxyde eignen sich vorzugsweise Wasserstoffperoxyd oder Persäuren bei einer Temperatur von zirka 0 bis 70 C. Geeignete Persäuren sind z. B. Peressigsäure oder Bszopersäuren, wie Benzopersäure oder insbesondere m-Chlorbenzopersäure. Die Oxydationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z. B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die Bildung von Säureadditionssalzen ist weiter unten näher erläutert.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) werden z. B. wie folgt erhalten :
Man geht von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) aus :
EMI3.2
EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
in die Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI4.1
in welcher R die unter der Formel (1) angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der For- mel (1) angegeben, substituiert sein können, über. Diese Verbindungen werden durch Kochen mit überschüsi sigem Thionylchlorid in ihre Säure chloride übergeführt und letztere mit der mindestens zweifach molaren
Menge, vorzugsweise jedoch einem grösseren Überschuss an einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2
in welcher R und R die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Chloroform oder Methylenchlorid, umgesetzt. Nachher wird gewünschtenfalls das an Stelle der Hydroxygruppe befindliche Chloratom z. B. durch Umsetzung mit Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäure-Natriumsalzdurch eine Methansulfonyloxy- bzw. p-Toluolsulfonyloxygruppe, ferner z. B. mittels Kaliumbromid durch Brom oder, vorzugsweise unmittelbar vor der erfindungsgemässen Reaktion mit Ammoniak, mittels Kaliumjodid durch Jod ersetzt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säurenüberge- führt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre 5-Oxyde und die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0, 01 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0, 5 bis 25 mg eines erhältlichen Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), ihres 5-Oxyds oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes dieser Stoffe.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : l, 99 g (0, 012 Mol) Kaliumjodid werden in 6 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 20 ml Dioxan, fügt bei 250 unter Rühren eine Lösung von 4, 3 g (0, 01 Mol) N, N-Diäthyl-1- - (2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (chlormethyl)-lH-1, 2, 4-triazol-3-carboxamid in 40 ml Dioxan zu und erwärmt die Reaktionslösung 1 h auf 50 . Dann fügt man 35 ml konz. wässerige Ammoniaklösung zu, erwärmt das Gemisch weitere 2 h auf 500 und dampft es anschliessend im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert, wobei das reine N, N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H- - s-triazolo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 175 bis 1770 erhalten wird.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 4, 65 g (0, 01 Mol) N, N-Diäthyl-l- [2- (o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- (chlormethyl)- - lH-l, 2, 4-triazol-3-carboxamid das N, N-DiÅathyl-6- (0-chlorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[1, 5-a] [1, 4]- benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 156 bis 158 (aus Isopropanol), und
<Desc/Clms Page number 5>
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2-1, 2, 4-triazol-3-carboxamid das N, N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4]benzodiaze- pin-2-carboxamid vom Smp. 135 bis 1370 (aus Methylenchlorid-Hexan) ;
ausgehend von 4, 38 g (0, 01 Mol) N, N-Dimethyl-l- [2- (o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- (chlormethyl)- - 1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamid das N, N-Dimethyl-6- (o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [l, 5-a] [1, 4]- benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 142 bis 1450 (aus Isopropanol).
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt : a) Eine Lösung von 58, 0 g (0, 25 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon (vgl. F. D. Chattaway, J. Chem.
Soc. 85 [1904], S. 344) in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4 : 1) wird bei Raumtemperatur unter
Rühren mit 50 ml (0, 25 Mol) wässeriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazonium- salzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52, 4 g (0, 208 Mol) (2-Chloracetamido)-malonsäurediäthylester (vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian. Chem. Soc. 31 [1954], S. 108 bis 110) in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5 bis 100 im Laufe von 20 min eine Lösung von 276, 0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch 1 h weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu.
Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 121 g rohen (2-Chloracetamido)-(2-benzoyl-4-chlorphenylazo)-malonsäure-diäthylester. b) Der gemäss a) erhaltene rohe Diäthylester wird in 1, 5 1 Dioxan gelöst. Zur erhaltenen Dioxanlösung fügt man 36 g (0, 9 Mol) Natriumhydroxyd, gelöst in 2 l Wasser, rührt das Gemisch 30 min und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Ak- tivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2n Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, saugt die ausge- fallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um.
Die erhaltene 1- (2- Benzoyl-4-chlorphenyl) -5- (chlormethyl) -lH -1, 2, 4-triazol-3 -carbons äure sintert bei
137 bis 138 und schmilzt unter Zersetzung bei 169 bis 1710. Die Kristalle enthalten eine äquimo- lare Menge Methanol.
Analog a) und b) erhält man
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5zoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure (erstarrter Schaum). c) 11, 7 g (0, 031 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure werden mit 60 ml Oxalylchlorid übergossen und 1h unter Rückfluss gekocht. Die klare, gelbe Lösung wird bei 400 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Oxalylchlorids mit 100 ml Benzolversetzt und nochmals eingedampft.
Das erhaltene rohe 1- (2-Benzoyl-4-chlorphe- nyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonylchlorid wird in 400 ml Dioxan gelöstundbeiRaum- temperatur tropfenweise innerhalb 90 min mit einer Lösung von 4, 55 g (0, 062 Mol) Diäthylamin in 100 ml
Dioxan versetzt. Dabei fälltallmählich das Diäthylamin-hydrochlorid aus. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eiswasser und Äther, trennt die organische Phase ab und wäscht sie nacheinander mit kalter In Salzsäure, mit kalter In Natronlauge und mit gesättigter Natriumchloridlösung.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Va- kuum erhält man das rohe N,N-Diäthyl-1-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-tri- azol-3-carboxamid, welches nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 118 bis 1190 schmilzt.
In analoger Weise erhält man
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unter Verwendung von 11, 66 g (0, 031 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure und 2, 8 g (0, 062 Mol) Dimethylamin das N, N-Dimethyl-l- (2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5- - (chlormethyl)-lH-l, 2, 4-triazol-3-carboxamid, und
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gedampft, der Rückstand mit 100 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die ; organische Phase wird zweimal mit kalter In Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Cyclohexan um, wonach das reine N, N -Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4 ]benzodiazepin-2-carboxamid bei
175 bis 1770 schmilzt.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 2, 32 g (0, 005 Mol) N,N-Diäthyl-1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-
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lH-l, 2, 4-triazol-3-carboxamid-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [l, 5-a]- [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 252 bis 254 (aus Methanol, nach Trocknen bei 100 bis 120 im Vakuum).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Eine Lösung von 112, 2 g (0, 299 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-tri- azol-3-carbonsäure (vgl. Beispiel 1 a und b) in 1120 ml Methanol wird mit 224 ml einer 6n Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt und 21 h unter Rückfluss gekocht. Hierauf destilliert man bei Normaldruck 800 ml Methanol ab und lässt die konzentrierte Lösung 18 h bei Raumtemperatur stehen. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und mit kaltem Methanol und Hexan gewa- schen.
Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man den 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlorme- thyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-methylester vom Smp. 132 bis 1340. b) Zu der Suspension von 6, 0 g (0, 015 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4- - tnazol-3-carbonsäure-methylestor in 220 ml Methanol tropft man innerhalb 5 min 30 ml konz. wässerige Ammoniaklösung bei 300 unter Rühren zu. Nach 4 h entsteht eine klare Reaktionslösung und kurze Zeit später beginnt ein kristallines Produkt auszufallen. Man rührt noch 1 h bei Raum- temperatur und 1 h bei 0 bis 50. Hierauf filtriert man die gebildeten Kristalle ab und kristallisiert sie aus 50 ml Methanol um. Das Produkt wird abgenutscht und mit Methanol und Hexan gewaschen.
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(2-Benzoyl-4-chlorphenyl) -5- (chlormethyl) -lH-Beispiel 4 : Durch Einwirkung von Ammoniak kann nicht nur der erfindungsgemässe Ringschluss, sondern können auch zwei Vorstufen zu diesem im gleichen Arbeitsgang durchgeführt werden, wobei auf Grund von Beispiel 3 b) angenommen wird, dass als letztes Zwischenprodukt der Reaktionsfolge eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) vorliegt :
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noch 6 h auf 70 . Hierauf giesst man es alun 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit Äthylacetat. Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid-Metha- nol (94 : 6) und chromatographiert die Lösung an 100 g Kieselgel.
Als Elutionsmittel verwendet man Methylenchlorid-Methanol (94 : 6). Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten [Rf-Wert : 0, 5 im System Methylenchlorid-Methanol (95 : 5) ], werden vereinigt und aus Äthanol-Methylenchlorid umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- -2-earboxamid bei 250 bis 2520 unter Zersetzung.
Der Ausgangsstoff wird in der nachstehenden Weise hergestellt : a) Eine Lösung von 78, 6 g (0, 315 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon (vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26 [1962], S. 3781 bis 3788) in 394 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4 : 1) wird bei
Raumtemperatur unter Rühren mit 63 ml (0, 315 Mol) wässeriger Natriumnitritlösung diazotiert.
Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 240 g Eis und tropfenweise rasch mit einer
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0J. Indian Chem. Soc. 31 [1954], S. 108 bis 110) in 900 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 10 bis 150 innerhalb 60 min eine Lösung von 433, 0 g (3, 14 Mol) Kaliumcarbonat in 770 ml Wasser zu, rührt noch 1 h weiter und fügt dann Äther und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Ätherlösung
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wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den festen Rückstand löst man in der minimalen Menge Methylenchlorid, fügt hei- sses Hexan bis zur beginnenden Trübung zu und lässt unter Abkühlen und Animpfen auskristallisieren.
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schmilzt bei 98 bis 1000.
Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 6, 8 g (0, 018 Mol) N, N-Dimethyl-6- (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s- -triazolo [1,5-a][1,4]-benzodiazepin-2-carboxamid in 270 ml Methylenchlorid wird bei & eine Lösungvon 6, 1 g (0,035 Mol) 75%iger m-Chlor-peroxybenzoesäure in 140 ml Methylenchlorid innerhalb 20 min zugetropft. Das klare Reaktionsgemisch wird 3 h bei 0 bis 50 und danach 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Methylenchlorid und gibt Äther bis zur schwachen Trübung zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert.
Nach 20 h Trocknen bei 1000/0, 05 Torr erhält man das N, N-Dimethyl- -6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid-5-oxyd vom Smp. 170 bis 1720 (unter Zersetzung). Die Verbindung enthält zirka 1/2 Mol Methylenchlorid.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Diazepinderivate der allgemeinen Formel : EMI7.2 EMI7.3 alkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Al- kyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können, sowie der 5-Oxyde und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel :EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> in welcher R,RundR die unter der Formel (I) angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie unter der Formel (I) angegeben, substituiert sein können, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin um- setzt und das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (1) gewünschtenfalls zu seinem 5-Oxyd oxydiert oder gewünschtenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt EMI8.1 Rnen.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff einenreaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welcher R die im An- EMI8.2 eineangegeben, substituiert sein können.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (11) verwendet, in welcher R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, R2 und R Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe bedeuten, der Ring A unsubstituiert oder durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten substituiert ist, wobei mindestens einer der Ringe A und B einen der genannten Substituenten trägt,ihre 5-Oxyde und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (II) verwendet, in welcher R1 Wasser- stoff bedeutet, R undR Wasserstoff und/oder niedere Alkylgruppen oder zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom die l-Pyrrolldinyl-, 1-Piperidinyl-oder 4-Methyl-l-piperazinylgruppe bedeuten, der Ring A durch Chlor, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in 8-Stellung substituiert und der Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welcher R Wasserstoff und R und R Wasserstoff, Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, Ring A in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiert ist.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) das Chlorid oder das Jodid verwendet. EMI8.3 nachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Hexame-thylentetramin durchführt.9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R,RundR die im Anspruch l angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels Wasserstoffperoxyd oder einer Peroxysäure zu ihrem 5-Oxyd oxydiert.10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R,RundR die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mittels m-Chlor-peroxybenzoesäure zu ihrem 5-Oxyd oxydiert.11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das N, N- -Dimethyl-1-(phenzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid verwendet.12. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das N, N- EMI8.4
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT231875A AT330192B (de) | 1972-02-07 | 1975-03-26 | Verfahren zur herstellung neuer diazepinderivate sowie deren 5-oxide und saureadditionssalze |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH173872A CH567020A5 (en) | 1972-02-07 | 1972-02-07 | 4h-s-triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepine-2-carboxylic acid amide(s) - CNS inhibitors, anticonvulsants, tranquillizers, etc. |
| AT103873A AT328454B (de) | 1972-02-07 | 1973-02-06 | Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten sowie deren 5-oxide und saureadditionssalze |
| AT231875A AT330192B (de) | 1972-02-07 | 1975-03-26 | Verfahren zur herstellung neuer diazepinderivate sowie deren 5-oxide und saureadditionssalze |
Publications (2)
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| ATA231875A ATA231875A (de) | 1975-09-15 |
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