Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-s-Triazolo[ 1 ,5-a] [1 ,4]benzo- diazepinen der allgemeinen Formel I
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in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und R3 unter sich in (3- oder y-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,
eine niedere Alkylamino- oder Hydroxyalkylaminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R, als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe; R2 und R3 sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen z. B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy 1-methyl-propyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl- und insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppen, und als Aralkylgruppen mit höchstens 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z. B. Benzyl Phenäthyl-, a-, o-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyloder a-Methylphenäthylgruppen.
Unter sich in 0 - oder y -Stellung in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R2 und R3 bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, d. h. als Gruppierung NR2R3 z. B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexa hydro-lH-azepin-1-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder Hexahydro-1H-1,4-diazepin-l-ylgruppe, Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d. h. in der Iminogruppe z. B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Athyl-, Propyl- oder insbesondere Meth ylgruppen substituiert sein können. Als Beispiele von C-alkylsubstituierten bzw.
C- und N-substituierten Resten NR2R3 seien die 2,5-Dimethyl-1-pyrrolidinyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyl-piperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 2,4,6-Trirnethyl-piperidino-, 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidino-, 2,5-Dimethyl- 1-piperazinyl-, 2,4,5 Trimethyl- 1 -piperazinyl-, 2,4,6-Trimethyl- 1-piperazinylund 3,4,5 -Trimethyl- 1 -piperazinyl-gruppe genannt.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o- Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, insbesondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,3 mg/kg per os und im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 1,5 mg/kg per os feststellen. Die zentral-dämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedative (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung der entsprechenden 5 Oxide mit ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften Verwendung finden.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rl Wasserstoff ist, R2 und R3 Wasserstoff und/oder Methyl- oder Äthylgruppen darstellen, der Ring A unsubstituiert oder vorzugsweise durch einHalogen- atom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten substituiert ist.
Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der obengenannten Substituenten, insbesondere einem Chloratom, im Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in ortho-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die genannten Substitutionsmerkmale für die Ringe A und B auf sich vereinigen, wie das N,N-Dimethyl- und das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-aj[ 1,4]- benzodiazepin-2-carboxamid und die entsprechenden Verbindungen mit der 6-(o-Fluorphenyl)- und 6-(o-Chlorphenyl)gruppe anstelle der 6-Phenylgruppe,
wie das N,N-Diäthyl 6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1,4]benzo- diazepin-2-carboxamid sowie das N,N-Dimethyl- und das N,N-Diäthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Y eine durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbare, stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, R1, R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und der Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, einer Solvolyse unter cyclisierenden Bedingungen unterwirft und das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I als frei Base oder als Additionssalz mit einer anorganisch oder organischen Säure isoliert.
Als Reste Y, die durch Solvolyse in die Aminogruppe übergeführt werden können, kommen beispielsweise Acylamide, Diacylamide und insbesondere die Phthalimidogruppe in Betracht. Die Solvolyse und gleichzeitige Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Y eine Phthalimidogruppe ist, kann insbesondere mit Hydrazin, z. B.
als Hydrat eingesetzt, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, dem zur Verbesserung des Lösungsvermögens vorzugsweise noch ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform beigefügt wird, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 20 und 60cd, erfolgen.
Die, Bildung von Säureadditionssalzen und Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind weiter unten erläutert.
Die bereits erwähnte Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1, R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, zur Herstellung ihrer 5-Oxide ist dadurch gekennzeichnet, dass man diese Verbindungen oxidiert. Die Oxidation wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid oder mit einer Persäure bei einer Temperatur von ca. 0 bis 700C durchgeführt. Geeignete Persäuren sind z. B.
Peressigsäure oder Benzopersäuren, wie Benzopersäure oder insbesondere m-Chlorbenzopersäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z. B.
Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II für das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden z. B. wie folgt erhalten:
Man geht von Verbindungen der allgemeinen Formel III aus,
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in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z. B. das 2-Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)], das 2 Amino-2',5-dichloracetophenon [vgl. L. H. Sternbach et al., J.
Org. Chem 26, 4488 (1961)] sowie das 2-Amino-5-chlor-2'fluorbenzophenon und weitere [vgl. L. H. Sternbach et al., J.
Org. Chem 27, 3781-3788 (1962)]. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden diazotiert und anschliessend die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2-Chloralkanamido)malonsäure-diäthylestern deren Chloralkanamido-gruppe höchstens 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie z. B. (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J.
Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)], zu den entsprechenden (2-Chloralkanamido) (2-benzoyl-phenylazo)-malonsäure -diäthylestern gekuppelt.
Dann führt man die Kupplungsprodukte durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Natriumhydroxid und Salzsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
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in welcher R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, über. Diese Verbindungen werden durch Kochen mit überschüssigem Thionylchlorid in ihre Säu rechloride übergeführt und letztere mit der mindestens zwei fach molaren Menge, vorzugsweise jedoch einem grösseren Überschuss an einer Verbindung der allgemeinen Formel V
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in welcher R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, umsetzt.
Hierbei erhält man Verbindungen, die sich von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II nur dadurch unterscheiden, dass sie anstelle des Restes Y ein Chloratom aufweisen.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest Y, wie z. B. mit einer Acylamido-, Diacylamido- oder insbesodere der Phthalimidogruppe, kann man ebenfalls von entsprechenden Verbindungen mit einem Chlor- oder Jodatom anstelle von Y ausgehen und diese mit Alkalimetallderivaten von Amiden oder Imiden, wie z. B. mit Phtalimid-Kalium umsetzen.
Indessen kann man auch zu solchen Verbindungen gelangen, indem man zunächst die weiter oben genannten Diazoniumsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit (2-Acylamido-alkanamido)-, (2-Diacylamido-alkanamidooder (2-Phthalimido-alkanamido) malonsäure-diäthylestern, insbesondere mit (2-Phthalimido-acetamido)-malonsäure- diäthylestern, anstatt mit (2-Chloralkanamido)- malonsäurediäthylestern kuppelt und die Kupplungsprodukte durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Natriumhydroxid und Salzsäure in Analoge zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV überführt, die anstelle eines Chloratoms eine Acylamido-, Diacylimido- oder insbesondere eine Phthalimidgruppe tragen. Aus diesen Carbonsäuren stellt man anschliessend in einer oder vorzugsweise zwei Stufen, d. h. z.
B. über die Carbonsäurechloride oder die niederen Alkylester, die unter die allgemeine Formel II fallenden, als Ausgangsstoffe dienenden Carboxamide her.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorgansichen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,02 und 2 mg/kg für Warmblüter.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffes, d h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes eines solchen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von entsprechenden 5-Oxiden näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 5,41 g (0;01 Mol) N,N-Diäthyl-1 (2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(phthalimidomethyl)-lH- 1,2,4triazol-3-carboxamid in 150 ml Äthanol gibt man 1,05 g (0,021 Mol) Hydrazinhydrat und rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 5 Stunden bei 60 . Dann filtriert man das gebildete Phthalsäurehydrazid ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Zum Rückstand gibt man Eiswasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat. Die organische Phase wäscht man zweimal mit eiskalter 1-n. Natriumhydroxidlösung, einmal mit eiskalter 1n. Salzsäurelösung und zweimal mit Wasser. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s triazolo[ 1 ,5-a][ 1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 175-1770.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 5,75 g (0,01 Mol) N,N-Diäthyl-1- [2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)-1- H-1,2,4triazol-3-carboxamid das N,N-Diäthyl-6-(o-chlorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbox- amid vom Smp. 156-1580 (aus Isopropanol) und ausgehend von 4,31 g (0,01 Mol) N,N-Dimethyl-1-[2- (o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl) lH-1,2,4-triazol-3-carboxamid das N,N-Dimethyl-6-(o-fluor phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiaZpin- 2-carboxamid vom Smp. 180-1820 (aus Isopropanol).
ausgehend von 4,13 g (0,01 Mol) N,N-Dimethyl-1-[2- benzoyl 4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)-lH-1,2,4-triazol-3- carboxamid das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s- triazolo[ 1 ,5-a][ 1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 135-1370 (aus Methylenchlorid-Hexan), ausgehend von 4,48 g (0,01 Mol) N,N-Dimethyl-1-[2- (o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl) 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid das N,N-Dimethyl-6-(o-chlor phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 2-carboxamid vom Smp. 142-145" (aus Isopropanol).
Die Ausgangsstoffe werden hergestellt wie folgt: a) Eine Lösung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido)malonsäurediäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-10o im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu.
Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrockner und eingedampft. Man erhält
121 g rohen (2-Chloracetamido)-(2-benzoyl-4-chlorphenylazo)-malonsäurediäthylester.
b) Der gemäss a) erhaltene rohe Diäthylester wird in 1,5 Liter Dioxan gelöst. Zur erhaltenen Dioxanlösung fügt man 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser,lrührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltene 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-lH-
1,2,4-triazol-3-carbonsäure sintert bei 137-138" und schmilzt unter Zersetzung bei 169-1710. Die Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Methanol.
Analog a) und b) erhält man unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-2X,5- dichlorbenzophenon die 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlor- phenyl]-5-(chlormethyl)- 1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure, Smp. 170-1750 (Zersetzung; Substanz aus Lösung in wässrigem Ammoniak ausgefällt mit 2-n. Salzsäure); unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor2'-fluorbenzophenon die 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlor- phenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure, (erstarrter Schaum); c) 11,7 g (0,031 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5 (chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure [vgl. Beispiel 1 a) und b)] werden mit 60 ml Oxalylchlorid übergossen und eine Stunde unter Rückfluss gekocht.
Die klare, gelbe Lösung wird bei 40O im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Oxalylchlorids mit 100 ml Benzol versetzt und nochmals eingedampft.
Das erhaltene, rohe 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5 (chlormethyl)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonylchlorid wird in 400 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise innerhalb 90 Minuten mit einer Lösung von 4,55 g (0,062 Mol) Diäthylamin in 100 ml Dioxan versetzt. Dabei fällt allmählich das Diäthylamin-hydrochlorid aus. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eiswasser und Äther, trennt die organische Phase ab und wäscht sie nacheinander mit kalter 1-n.
Salzsäure, mit kalter 1-n. Natronlauge und mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man das rohe N,N-Diäthyl- 1-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5- (chlormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid, welches nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 118-1 l9oC schmilzt.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 12,8 g (0,031 Mol) 1-[2-(o-Chlor benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol- 3-carbonsäure und 4,55 g (0,062 Mol) Diäthylamin das N,N-Diäthyl-1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlor- methyl)-lH-1 ,2,4-triazol-3-carboxamid, und unter Verwendung von 12,26 g (0,031 Mol) 1-[2-(o-Fluor benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol- 3-carbonsäure und 2,8 g (0,062 Mol) Dimethylamin das N,N-Dimethyl- -[2-(o-fluorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-5 (chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carboxamid;
; unter Verwendung von 11,66 g (0,031 Mol) 1-[2-Benzoyl-4 chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3 -carbonsäure und 2,8 g (0,062 Mol) Dimethylamin das N,N-Dimethyl 1 -[2-benzoyl-4-chlorphenyl] -5-(chlormethyl)- 1H-1,2,4- triazol-3-carboxamid, und unter Verwendung von 12,75 g (0,031 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)- 4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol- 3-carbonsäure und 2,8 g (0,062 Mol) Dimethylamin das N,N-Dimethyl- 1 -[2-(o-chlorbenzoyl) -4-chlorphenyl] -5 (chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3 -carboxamid.
d) Eine Lösung von 8,62 g (0,02 Mol) N,N-Diäthyl-1 (2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-1H- 1,2,4-triazol-3- carboxamid und 4,63 g (0,025 Mol) Phthalimidkalium in 200 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 50O gerührt.
Hierauf giessst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in Äthylacetat und chromatographiert die Lösung an 500 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verwendet man Äthylacetat. Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt. Man erhält das reine, aber amorphe N,N-Diäthyl-1 -(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5 (phthalimidomethyl)-lH-1 ,2,4-triazol-3-carboxamid, welches sich bei 85-90o verflüssigt.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 9,32 g (0,02 Mol) N,N-Diäthyl-1-[2-(o-chlor benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol- 3 -carboxamid das N,N-Diäthyl- 1-[2-(o-chlorbenzoyl)-4- chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)-lH-1,24-triazol-3- carboxamid und ausgehend von 8,43 g (0,02 Mol) N,N-Dimethyl-1-[2-(o- fluorbenzoyl)- 4-chlorphenyl-5-(chlormethyl)-1H-1,2,4- triazol-3-carboxamid das N,N-Dimethyl- 1-[2-(o-fluor- benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)- 1H- 1,2,4- triazol-3-carboxamid;
ausgehend von 8,06 g (0,02 Mol) N,N-Dimethyl-1-[benzoyl 4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)- 1H- 1 ,2,4-triazol-3-carbox- amid das N,N-Dimethyl-1 -[2-benzoyl-4-chlorphenyl]-5- (phthalimidomethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carboxamid und ausgehend von 8,76 g (0,02 Mol) N,N-Dimethyl-1-[2- (o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid das N,N-Dimethyl- 1- (o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)- 1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0026 Mol) N,N-Dimethyl 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzo- diazepin-2-carboxamid in 40 ml Methylenchlorid wird bei 0O eine Lösung von 0,68 g (0,00039 Mol) 75 %ige m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid innerhalb 5 Minuten zugetropft. Das klare Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 5O und danach ca. 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Methylenchlorid und gibt Äther zu. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid-5-oxid vom Smp. 160-1640 (unter Zersetzung).
In ganz anloger Weise können die 5-Oxide der weiteren Endstoffe des Beispiels 1 hergestellt werden.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-s-Triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepinen der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the preparation of new 4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepines of the general formula I
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in which Rl is hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and R2 and R3 are hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms or hydroxyalkyl groups with 2 to 6 carbon atoms, or aralkyl groups with 7 to 9 carbon atoms, with lower alkyl groups R2 and R3 among themselves (3- or y-position also directly or via an oxygen atom, the imino group,
a lower alkylamino or hydroxyalkylamino group with a maximum of 4 carbon atoms can be linked to form a divalent radical with a total of not more than 10 carbon atoms and the rings A and B are substituted by halogen up to atom number 35, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms each, trifluoromethyl or nitro groups could be.
The subject matter of the invention also includes the preparation of the addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula list R, as an alkyl group z. B. the methyl, ethyl or propyl group; R2 and R3 are as alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, for example ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl or hexyl groups and preferably methyl groups, as hydroxyalkyl groups with at most 6 carbon atoms z. B. 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxy, 1-methyl-propyl, 2-hydroxypentyl, 2-hydroxyhexyl and especially 2-hydroxyethyl groups, and as aralkyl groups with at most 7 to 9 carbon atoms z. B. Benzyl, phenethyl, a-, o-, m- or p-methylbenzyl, 3-phenylpropyl or a-methylphenethyl groups.
Alkyl groups R2 and R3 linked in the manner defined above in the 0- or y-position form together with the adjacent nitrogen atom, i. H. as a grouping NR2R3 z. B. the 1-pyrrolidinyl, piperidino, hexa hydro-1H-azepin-1-yl, morpholino, 1-piperazinyl or hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl, the latter two groups can in 4 position, i.e. H. in the imino group e.g. B. be substituted by a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl or 3-hydroxybutyl group, while all the aforementioned rings on carbon atoms are still can be substituted by ethyl, propyl or, in particular, meth yl groups. As examples of C-alkyl substituted or
C- and N-substituted radicals NR2R3 are the 2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl-, 2-methyl-, 3-methyl- and 4-methyl-piperidino-, 2,6-dimethylpiperidino-, 2,4,6 -Trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6-tetramethyl-piperidino-, 2,5-dimethyl- 1-piperazinyl-, 2,4,5-trimethyl- 1 -piperazinyl-, 2,4,6-trimethyl- 1-piperazinyl and 3,4,5-trimethyl-1-piperazinyl groups.
Halogen atoms as substituents of rings A and B are fluorine, chlorine or bromine atoms, while as alkyl groups or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, for. B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl or isohexyl groups or methoxy, ethoxy, Propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2,2-dimethylpropoxy, hexyloxy or isohexyloxy groups come into consideration. A substituent of ring A is in particular in the 8-position and is preferably fluorine, bromine, the nitro group, the trifluoromethyl group and especially chlorine. The ring B is preferably unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine in any position, but in particular by fluorine or chlorine in the o-position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. They have a central damping effect, in particular anticonvulsant, antiaggressive and anesthetic potentiating. The anticonvulsant effectiveness can be z. B. in the pentetrazole convulsive test on mice with doses from approx. 0.3 mg / kg per os and in the strychnine convulsive test in mice with doses from approx. 1.5 mg / kg per os. The central damping properties, in particular the anticonvulsant properties, as well as other qualities of action, which are demonstrated by selected standard tests [cf. W. Theobald and H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) and W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)], characterize the compounds of the general formula I and their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for psychosedatives (tranquilizers) and anticonvulsants, the z. B. for the treatment of states of tension and excitement as well as for the treatment of epilepsy are applicable.
The compounds of the general formula I can also be used as starting materials for the production of the corresponding oxides with similar pharmacological properties.
Of particular importance are compounds of the general formula I in which R1 is hydrogen, R2 and R3 are hydrogen and / or methyl or ethyl groups, the ring A is unsubstituted or preferably substituted by a halogen atom up to atom number 35, the nitro or trifluoromethyl group and ring B is either unsubstituted or substituted by one of the substituents mentioned for ring A.
Within this group of compounds, on the one hand, compounds with one of the abovementioned substituents, in particular a chlorine atom, in ring A in the 8-position and, on the other hand, those with unsubstituted ring B or ring B substituted in ortho-position by fluorine or chlorine, and above all those compounds which the mentioned substitution features for rings A and B, such as N, N-dimethyl- and N, N-diethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-aj [1, 4] - benzodiazepine-2-carboxamide and the corresponding compounds with the 6- (o-fluorophenyl) and 6- (o-chlorophenyl) group instead of the 6-phenyl group,
such as N, N-diethyl 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide and N, N-dimethyl - and the N, N-diethyl-6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide.
The process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formula I and their acid addition salts is characterized in that a compound of the general formula II,
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in which Y denotes a nitrogen-containing group which can be converted into the amino group by solvolysis, R1, R2 have the meaning given under the formula I and the rings A and B, as given there, may be substituted, subjected to solvolysis under cyclizing conditions and the resulting Reaction product of the general formula I isolated as a free base or as an addition salt with an inorganic or organic acid.
Possible radicals Y which can be converted into the amino group by solvolysis are, for example, acylamides, diacylamides and, in particular, the phthalimido group. The solvolysis and simultaneous cyclization of compounds of the general formula II in which Y is a phthalimido group can be carried out in particular with hydrazine, e.g. B.
used as a hydrate, in a lower alkanol such as methanol or ethanol, to which a halogenated hydrocarbon such as chloroform is preferably added to improve the solubility, at room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably between about 20 and 60cd.
The formation of acid addition salts and the preparation of the starting materials of the general formula II are explained below.
The already mentioned use of the compounds of the general formula I obtained by the process according to the invention, in which R1, R2 and R3 have the meaning given under the formula I and the rings A and B, as stated there, can be substituted, for the preparation of their 5 -Oxide is characterized by the fact that these compounds are oxidized. The oxidation is preferably carried out with hydrogen peroxide or with a peracid at a temperature of approx. 0 to 70 ° C. Suitable peracids are e.g. B.
Peracetic acid or benzoperacids, such as benzoperic acid or, in particular, m-chlorobenzoperic acid. The oxidizing agents are preferably used in a solvent, e.g. B.
Peracetic acid in acetic acid and benzoperic acid in halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform.
The starting materials of the general formula II for the process according to the invention for the preparation of the compounds of general formula I are z. B. obtained as follows:
It starts from compounds of the general formula III,
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in which the rings A and B, as indicated under the formula I, can be substituted. Such compounds are described in the literature, e.g. B. the 2-amino-5-chlorobenzophenone [cf. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)], the 2 amino-2 ', 5-dichloroacetophenone [cf. L. H. Sternbach et al., J.
Org. Chem 26, 4488 (1961)] and 2-amino-5-chloro-2'fluorobenzophenone and others [cf. L. H. Sternbach et al., J.
Org. Chem. 27: 3781-3788 (1962)]. The compounds of general formula III are diazotized and then the diazonium salts obtained with (2-chloroalkanamido) malonic acid diethyl esters whose chloroalkanamido group has at most 5 carbon atoms, such as. B. (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester [cf. Ajay Kumar Bose, J.
Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)], coupled to the corresponding (2-chloroalkanamido) (2-benzoyl-phenylazo) -malonic acid diethyl esters.
The coupling products are then converted into the compounds of the general formula IV by the successive action of sodium hydroxide and hydrochloric acid,
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in which R1 has the meaning given under the formula I and the rings A and B, as given under the formula I, can be substituted via. These compounds are converted into their acid chlorides by boiling with excess thionyl chloride and the latter with at least twice the molar amount, but preferably a larger excess of a compound of the general formula V
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in which R2 and R3 have the meaning given under formula I, in an inert organic solvent, such as. B. chloroform or methylene chloride, implemented.
This gives compounds which differ from the starting materials of the general formula II only in that they have a chlorine atom instead of the radical Y.
For the preparation of compounds of general formula II with a radical Y which can be converted into the amino group by solvolysis, such as. B. with an acylamido, diacylamido or in particular the phthalimido group, you can also start from corresponding compounds with a chlorine or iodine atom instead of Y and these with alkali metal derivatives of amides or imides, such as. B. implement with phthalimide potassium.
However, such compounds can also be obtained by first adding the diazonium salts of compounds of the general formula III mentioned above with (2-acylamido-alkanamido), (2-diacylamido-alkanamido or (2-phthalimido-alkanamido) malonic acid diethyl esters, in particular with (2-phthalimido-acetamido) -malonic acid diethyl esters instead of (2-chloroalkanamido) -malonic acid diethyl esters and the coupling products are converted into analogs to compounds of general formula IV by successive action of sodium hydroxide and hydrochloric acid, which instead of a chlorine atom converts an acylamido -, diacylimido or, in particular, a phthalimide group.These carboxylic acids are then prepared in one or, preferably, two stages, ie
B. via the carboxylic acid chlorides or the lower alkyl esters, the carboxamides falling under the general formula II and used as starting materials.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or citric acid are used for salt formation, preferably in the presence of a solvent, such as. B. of acetone, methanol, ethanol, ether or their mixtures.
The compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferably administered orally or rectally. The daily doses range between 0.02 and 2 mg / kg for warm-blooded animals.
Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets or suppositories, preferably contain 0.5-50 mg of an active ingredient obtained according to the invention, ie. a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of hitherto unknown starting materials, as well as their use for the preparation of corresponding 5-oxides, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
To a solution of 5.41 g (0.01 mol) of N, N-diethyl-1 (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (phthalimidomethyl) -lH-1,2,4triazole-3-carboxamide in 150 1.05 g (0.021 mol) of hydrazine hydrate are added to ml of ethanol and the reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours and at 60 for a further 5 hours. The phthalic hydrazide formed is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. Ice water is added to the residue and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is washed twice with ice-cold 1-n. Sodium hydroxide solution, once with ice cold 1n. Hydrochloric acid solution and twice with water. After the solution has been dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated off in vacuo.
After recrystallization from benzene-cyclohexane, the residue yields N, N-diethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide with a melting point of 175 -1770.
In an analogous manner, starting from 5.75 g (0.01 mol) of N, N-diethyl-1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl) -1- H-1 , 2,4triazole-3-carboxamide the N, N-diethyl-6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carbox- amide of m.p. 156-1580 (from isopropanol) and starting from 4.31 g (0.01 mol) of N, N-dimethyl-1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl ) lH-1,2,4-triazole-3-carboxamide the N, N-dimethyl-6- (o-fluoro phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiaZpin-2-carboxamide of m.p. 180-1820 (from isopropanol).
starting from 4.13 g (0.01 mol) of N, N-dimethyl-1- [2-benzoyl-4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl) -lH-1,2,4-triazole-3-carboxamide the N , N-Dimethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxamide of melting point 135-1370 (from methylene chloride-hexane), starting from 4.48 g (0.01 moles) of N, N-dimethyl-1- [2- (o -chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl) 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide the N, N-dimethyl-6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide of m.p. 142-145 "( from isopropanol).
The starting materials are prepared as follows: a) A solution of 58.0 g (0.25 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone [cf. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] in 310 ml of glacial acetic acid conc. Hydrochloric acid (4: 1) is diazotized with 50 ml (0.25 mol) of aqueous sodium nitrite solution at room temperature while stirring. 150 g of ice are added to the diazonium salt solution obtained, and a solution of 52.4 g (0.208 mol) of (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester [cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 600 ml of acetone. A solution of 276.0 g (2 mol) of potassium carbonate in 500 ml of water is then added dropwise at 5-10 ° over the course of 20 minutes, the mixture is stirred for a further hour and then benzene and saturated sodium chloride solution are added.
The benzene solution is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. You get
121 g of crude (2-chloroacetamido) - (2-benzoyl-4-chlorophenylazo) malonic acid diethyl ester.
b) The crude diethyl ester obtained according to a) is dissolved in 1.5 liters of dioxane. 36 g (0.9 mol) of sodium hydroxide, dissolved in 2 liters of water, are added to the dioxane solution obtained, the mixture is stirred for 30 minutes and the dioxane is then evaporated off in vacuo. The residue is diluted with 500 ml of water, 20 g of activated charcoal are added, the mixture is stirred well and filtered through purified diatomaceous earth. 2-n is added to the filtrate with thorough stirring. Hydrochloric acid up to the Congo acidic reaction, sucks off the precipitated carboxylic acid, washed with water and recrystallized it from hot methanol. The 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) -lH-
1,2,4-triazole-3-carboxylic acid sinters at 137-138 "and melts with decomposition at 169-1710. The crystals contain an equimolar amount of methanol.
Using 66.5 g (0.25 mol) of 2-amino-2X,5-dichlorobenzophenone, 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5 is obtained analogously to a) and b) - (Chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid, m.p. 170-1750 (decomposition; substance from solution in aqueous ammonia precipitated with 2N hydrochloric acid); using 62.5 g (0.25 mol) of 2-amino-5-chloro2'-fluorobenzophenone the 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H- 1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid, (solidified foam); c) 11.7 g (0.031 mol) of 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5 (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid [cf. Example 1 a) and b)] are poured over with 60 ml of oxalyl chloride and refluxed for one hour.
The clear, yellow solution is evaporated at 40 ° in vacuo, and 100 ml of benzene are added to the residue to completely remove the oxalyl chloride and the mixture is evaporated again.
The crude 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5 (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carbonyl chloride obtained is dissolved in 400 ml of dioxane and a solution is added dropwise at room temperature over 90 minutes of 4.55 g (0.062 mol) of diethylamine in 100 ml of dioxane were added. The diethylamine hydrochloride gradually precipitates out. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. Ice water and ether are added to the residue, the organic phase is separated off and washed successively with cold 1-n.
Hydrochloric acid, with cold 1-n. Sodium hydroxide solution and with saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, the crude N, N-diethyl- 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide is obtained, which, after recrystallization from isopropanol, melts at 118-119oC.
In an analogous manner, using 12.8 g (0.031 mol) of 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3 is obtained carboxylic acid and 4.55 g (0.062 mol) of diethylamine N, N-diethyl-1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -lH-1, 2,4 -triazole-3-carboxamide, and using 12.26 g (0.031 mol) 1- [2- (o-fluoro benzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -lH-1,2,4- triazole-3-carboxylic acid and 2.8 g (0.062 mol) of dimethylamine N, N-dimethyl- - [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5 (chloromethyl) -lH-1,2,4- triazole-3-carboxamide;
; using 11.66 g (0.031 mol) of 1- [2-benzoyl-4 chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid and 2.8 g (0.062 mol) Dimethylamine the N, N-dimethyl 1 - [2-benzoyl-4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, and using 12.75 g (0.031 mol ) 1- [2- (o-Chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid and 2.8 g (0.062 mol) of dimethylamine the N, N -Dimethyl-1 - [2- (o -chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5 (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide.
d) A solution of 8.62 g (0.02 mol) of N, N-diethyl-1 (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3- carboxamide and 4.63 g (0.025 mol) of potassium phthalimide in 200 ml of dimethylformamide are stirred at 50 ° for 2 hours.
The reaction mixture is then poured onto ice water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is chromatographed on 500 g of silica gel. Ethyl acetate is used as the eluent. The fractions containing the desired product are pooled. The pure but amorphous N, N-diethyl-1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5 (phthalimidomethyl) -lH-1, 2,4-triazole-3-carboxamide, which is 85-90 ° liquefied.
In an analogous manner, starting from 9.32 g (0.02 mol) of N, N-diethyl-1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -lH-1, 2,4-triazole-3-carboxamide, the N, N-diethyl- 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl) -1H-1,24-triazole-3-carboxamide and starting from 8.43 g (0.02 mol) of N, N-dimethyl-1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl-5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3 -carboxamide N, N-dimethyl- 1- [2- (o-fluoro-benzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide;
starting from 8.06 g (0.02 mol) of N, N-dimethyl-1- [benzoyl 4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxamide, the N , N-Dimethyl-1 - [2-benzoyl-4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide and starting from 8.76 g (0.02 mol) of N , N-Dimethyl-1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide the N, N-dimethyl-1- (o -chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide.
Example 2
To a solution of 1.0 g (0.0026 mol) of N, N-dimethyl 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzo- diazepine-2-carboxamide in 40 ml of methylene chloride is added dropwise at 0O a solution of 0.68 g (0.00039 mol) of 75% m-chloroperbenzoic acid in 20 ml of methylene chloride within 5 minutes. The clear reaction mixture is stirred for 3 hours at 0 50 and then for about 14 hours at room temperature.
The reaction solution is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in a little methylene chloride and ether is added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from isopropanol. The N, N-dimethyl-6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxamide-5-oxide of mp. 160-1640 (with decomposition).
The 5-oxides of the other end products of Example 1 can be prepared in a completely analogous manner.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new 4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepines of the general formula I,
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in which R1 is hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and R2 and R3 are hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon
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