Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-s-Triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepinen der allgemeinen Formel I
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in welcher
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 und Rs Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und R, unter sich in p- oder r-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,
eine niedere Alkylaminooder Hydroxyalkylaminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R1 als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe; R2 und R, sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit höch- agens 6 Kohlenstoffatomen z.B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxy opyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l- ethyl-propyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl- und insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppen, und als Aralkylgruppen t höchstens 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z.B.
Benzyl-, Phen zthyl-, a- o-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenyl-propylder a-Methylphenäthylgruppen.
Unter sich in p- oder y-Stellung in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R2 und R8 bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, d.h. als Gruppierung NR2R3 z.B. die l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-1H -azepin-l-yl-, Morpholino-, I-Piperazinyl- oder Hexahydro -IH-1,4-diazepin-1-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d.h. in der Iminogruppe z.B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder
3-Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vor genannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl-,
Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können. Als Beispiele von C-alkylsubstituierten bzw.
C- und
N-substituierten Resten NR2R, seien die 2,5-Dimethyl-l- -pyrrolidinyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyl-piperidino-,
2,6-Dimethyl-piperidino-, 2,4,6-Trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6 -Tetramethyl-piperidino-, 2,5-Dimethyl-l-piperazinyl-, 2,4,5 -Trimethyl-l-piperazinyl-, 2,4,6-Trimethyl-l-piperazinyl- und
3,4,5-Trimethyl-l-piperazinyl-gruppe genannt.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind
Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B.
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert. butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder
Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Iso propoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-,
2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor,
Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbe sondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substi tuiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre
Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wir ken zentraldämpfend, insbesondere antikonvulsiv, antiaggres siv und narkosepotenzierend. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit
Dosen ab ca. 0,3 mg/kg per os und im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 1,5 mg/kg per os feststellen.
Die zentral-dämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigen schaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche tvgl. W. Theobald und H. A.
Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)1 erfasst werden kön nen, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen For mel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa ranquilizers) und Antikonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung des entsprechenden
5-Oxide mit ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften Ver wendung finden.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allge meinen Formel I, in denen R1 Wasserstoff ist, R2 und R,
Wasserstoff und/oder Methyl- oder Äthylgruppen darstellen, der Ring A unsubstituiert oder vorzugsweise durch ein Halo genatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluor methyl-gruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsub stituiert oder durch einen der für den Ring A genannten
Substituenten substituiert ist.
Besonders wertvoll sind inner halb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der obengenannten Substituenten, insbesondere einem
Chloratom, im Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in ortho-Stellung durch Fluor oder D Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindun gen, welche die genannten Substitutionsmerkmale für die
Ringe A und B auf sich vereinigen, wie das N,N-Dimethyl und das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo!1 5-al- l1,4]benzodiazepin-2-carboxamid und die entsprechenden 5 Verbindungen mit der 6-(o-Fluorphenyl)- und 6-(o-Chlor phenyl)-gruppe anstelle der 6-Phenylgruppe,
wie das N,N -Diäthyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4]- benzodiazepin-2-carboxamid sowie das N,N-Dimethyl- und das N,N-Diäthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo- [1,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher
Y eine durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare, stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, Rj, R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und der Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, einer Reduktion unter cyclisierenden Bedingungen unterwirft und das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Als durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe Y kommt insbesondere die Azidogruppe in Betracht.
Zur Reduktion und gleichzeitigen Cyclisierung von unter die allgemeine Formel II fallenden Azidoverbindungen kann z.B.
Triphenylphosphin verwendet werden. Dessen Einwirkung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur, d.h. zwischen ca. 20 und 1000C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol. Unter Stickstoffentwicklung entsteht aus der Azidogruppe zunächst eine N-(Triphenylphosphoranyliden)-aminogruppe, die sogleich mit der Ketogruppe unter Ringschluss und Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reagiert. Dabei wird Triphenylphosphinoxid freigesetzt, somit kann die Gesamtreaktion als Reduktion betrachtet werden. Als weiteres reduzierendes Mittel eignet sich Zinn(II)-chlorid, das z.B. in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolisch-wässriger Alkalilauge, insbesondere Natronlauge, bei Temperaturen zwischen ca.
0 und Siedetemperatur angewendet wird. Ferner kommt auch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator, z.B. von Palladium-Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Normaldruck und mässig erhöhter Temperatur in Betracht.
Die Bildung von Säureadditionssalzen und Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind weiter unten erläutert.
Die bereits erwähnte Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allge- meinen Formel I, in welcher R,, R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, zur Herstellung ihrer 5-Oxide ist dadurch gekennzeichnet, dass man diese Verbindungen oxidiert. Die Oxidation wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid oder mit einer Persäure bei einer Temperatur von ca. 0 bis 70"C durchgeführt. Geeignete Persäuren sind z.B. Peressigsäure oder Benzopersäuren, wie Benzopersäure oder insbesondere m-Chlorbenzopersäure. Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z.B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II für das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden z.B. wie folgt erhalten:
Man geht von Verbindungen der allgemeinen Formel III aus,
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in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z.B. das 2-Amino-5-chlorbenzophenon [vgl. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904], das 2-Amino-2',5-dichloracetophenon [vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] sowie das 2-Amino-5 -chlor-2'-fluorbenzophenon und weitere [vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 27, 3781-3788 (1962)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden diazotiert und anschliessend die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2-Chloralkanamido) -malonsäure-diäthylestern, deren Chloralkanamido-gruppe höchstens 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)1, zu den entsprechenden (2-Chloralkanamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malonsäure- -diäthylestern gekuppelt. Dann führt man die Kupplungsprodukte durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Natriumhydroxid und Salzsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
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in welcher Rt die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, über.
Diese Verbindungen werden durch Kochen mit überschüssigem Thionylchlorid in ihre Säurechloride übergeführt und letztere mit der mindestens zweifach molaren Menge, vorzugsweise jedoch einem grösserem trberschuss an einer Verbindung der allgemeinen FormelV
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in welcher R2 und Ru die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, umsetzt. Hierbei erhält man Verbindungen, die sich von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II nur dadurch unterscheiden, dass sie anstelle des Restes Y ein Chloroatom aufweisen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit einer Azidogruppe als Rest Y erhält man bespielsweise durch analoge Umsetzung von entsprechenden Verbindungen mit einem Chlor- oder Jodatom anstelle Y mit Natrium- oder Kaliumazid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B.
Dimethylsulfoxid.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,02 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutischannehmbaren Säureadditionssalz eines solchen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von entsprechenden 5-Oxiden näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 4,38 g (0,010 Mol) N,N-Diäthyl-1-(2 -benzoyl-4-chlorphenyl)-5-azidomethyl)-l ,2,4-triazol-3- -carboxamid und 3,14 g (0,012 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Tetrahydrofuran wird zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid-Methanol (95: 5) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 250 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verwendet man Methylenchlond-Methanol (95: 5). Die Fraktion, welche das gewünschte Reaktionsprodukt enthalten, werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Cyclohexan um.
Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene N,N-Diäthyl- 6-phenyl-8 -chlor-4H-5-triazolo[l ,5-a][ 1 ,4]benzo-diazepin-2-carboxamid bei 175-177 .
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,19 g (0,005 Mol) N,N-Diäthyl-1 -(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-(azidomethyl)-1 H- 1 2,4-triazol- -3-carboxamid in 200 ml 95%iger wässerigen Äthanol tropft man bei 0-5" langsam eine Lösung von 1,69 g (0,0075 Mol) Zinn (II)-chlorid-dihydrat in 24 ml 2-n. Natronlauge zu.
Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei Raumtemperatur, fügt dann 5-n. Salzsäurelösung zu bis der pH-Wert 3 erreicht und dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wäscht man einmal mit 1-n. Salzsäurelösung, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Cyclohexan um. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene N,N-Diäthyl-5-phenyl-8-chlor-4H-5-triazolo [1 ,5-ai[ 1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid bei 175-177".
Die als Ausgangsmaterial benötigte (Azidomethyl)-Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 1,29 g (0,003 Mol) N,N-Diäthyl-1-(2- -benzol-4-cNorphenyl)-5-(chlormethyl)- lH-1 ,2,4-triazol-3- -carboxamid in 15 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,490 g (0,0075 Mol) Natriumazid und 0,050 g (0,003 m Mol) Kaliumjodid versetzt und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt.
Hierauf gibt man 100 ml Eiswasser zu und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird dreimal mit Eiswasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid-Hexan um. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene N,N-Diäthyl-1-(2-benzoyl-4-chlor- phenyl)-5-(azidomethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamid bei 101-103 .
Die Herstellung von N,N-Diäthyl-1-(2-benzoyl-4-chlor phenyl)-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carboxamid kann z.B. nach den Angaben der Patentschrift Nr (2. Teilgesuch Nr.. ..) erfolgen.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,15 g (0,005 Mol) l-[2-(o-Chlorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-5-(azidomethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carboxamid und 1,57 g (0,006 Mol) Triphenylphosphin in 25 ml abs.
Tetrahydrofuran wird zwei Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid-Methanol (7: 3) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 150 g Kie selgel. Als Elutionsmittel verwendet man Methylenchlorid Methanol (7: 3). Die Fraktionen, welche das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol um. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene 6-(o-Chlor phenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[ 1,5-al[l ,4]benzodiazepin-2- -carboxamid bei 283-285".
Beispiel 4
Zu der Lösung von 4,31 g (0,010 Mol) l-[2-(o-Chlor- benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(azidomethyl)-lH-1,2,4-triazol-3- rcarboxamid in 430 ml 95%igem wässerigem Äthanol tropft man bei 0-50 eine Lösung von 3,38 g (0,015 Mol) Zinn(II) -chlorid-dihydrat in 48 ml 2-n. Natronlauge zu. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, fügt dann 5-n. Salzsäurelösung zu bis der pH-Wert 3 erreicht und dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein.
Zum Rückstand gibt man 200 ml Wasser und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wäscht man einmal mit 1-n. Salzsäurelösung, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol um. Nach dem Trocknen erhält man das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H -s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp.
283-2850.
Die als Ausgangsstoff benötigte (Azidomethyl)-verbindung wird wie folgt hergestellt:
4,10 g (0,010 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]- -5-(chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3 -carbonsäure werden mit 20 ml Oxalylchlorid übergossen und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die klare, gelbe Lösung wird bei 400 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung der Oxalylchlorids mit 50 ml Toluol versetzt und nochmals eingedampft. Das erhaltene, rohe 1-[2-(o-chlorbenzoyl)- -4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonyl- chlorid wird in 100 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 2 ml (0,030 Mol) konzentrierter wässriger Ammoniaklösung versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird einmal mit kalter 1-n.
Kaliumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene rohe 1-[2-(o- -Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyli-5-(chlormethyl)- lH-1,2,4-tria- zol-3-carboxamid wird in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 1,625 g (0,025 Mol) Natriumazid und 0,150 g (0,009 Mol) Kaliumjodid versetzt, und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man 200 ml Eiswasser zu und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 30 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid-Hexan um.
Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]- -5-(azidomethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carboxamid bei 188-1900 unter Zersetzung.
Die Herstellung von N,N-Diäthyl-l -[2-(o-chlorbenzoyl)- 4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3-carbon- säure kann z.B. nach den Angaben der Patentschrift Nr Nr......
(2. Teilgesuch Nr... ..) erfolgen; in analoger Weise erhält man das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo- El 5-alEl ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 180-1820 (aus Isopropanol); das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 135-1370 (aus Methylenchlorid-Hexan); das N,N-Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo- [1 ,5-a)[1 ,4jbenzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 142-1450 (aus Isopropanol).
Die Ausgangsstoffe können nach den Angaben in der Patentschrift Nr (2. Teilgesuch Nr .. ) herge- stellt werden.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-s-Triazolo[1,5-a)- [1,4]benzodiazepinen der allgemeinen Formel I,
EMI4.1
in welcher
R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 und Ra Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und R3 unter sich in Ip- oder r-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,
eine niedere Alkylaminooder Hydroxyalkylaminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können, und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the preparation of new 4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4] benzodiazepines of the general formula I
EMI1.1
in which
R1 is hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and
R2 and Rs denote hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms or hydroxyalkyl groups with 2 to 6 carbon atoms, or aralkyl groups with 7 to 9 carbon atoms, where lower alkyl groups R2 and R, among themselves in the p- or r-position, also directly or via an oxygen atom , the imino group,
a lower alkylamino or hydroxyalkylamino group with a maximum of 4 carbon atoms can be linked to form a divalent radical with a total of not more than 10 carbon atoms and the rings A and B can be substituted by halogen up to atom number 35, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms each, trifluoromethyl or nitro groups .
The subject matter of the invention also includes the preparation of the addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula R1 as an alkyl group e.g. the methyl, ethyl or propyl group; R2 and R, as alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms are, for example, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl or hexyl groups and preferably methyl groups, as hydroxyalkyl groups with a maximum of 6 carbon atoms e.g. 2-hydroxypropyl, 3-hydroxy opyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxy-1-ethyl-propyl, 2-hydroxypentyl, 2-hydroxyhexyl and especially 2-hydroxyethyl groups, and as aralkyl groups t at most 7 to 9 carbon atoms eg
Benzyl, phenyl, a-, o-, m- or p-methylbenzyl, 3-phenyl-propyl, or a-methylphenethyl groups.
Alkyl groups R2 and R8 which are connected to each other in the p- or y-position in the manner defined above, together with the adjacent nitrogen atom, i.e. as a grouping NR2R3 e.g. the l-pyrrolidinyl, piperidino, hexahydro-1H -azepin-1-yl, morpholino, I-piperazinyl or hexahydro -IH-1,4-diazepin-1-yl group. The latter two groups can be in the 4-position, i.e. in the imino group e.g. by a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl or
3-Hydroxybutyl group, while all of the above-mentioned rings on carbon atoms are still by ethyl,
Propyl or especially methyl groups can be substituted. As examples of C-alkyl substituted or
C and
N-substituted radicals NR2R are the 2,5-dimethyl-l- pyrrolidinyl, 2-methyl, 3-methyl and 4-methyl-piperidino,
2,6-dimethyl-piperidino-, 2,4,6-trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6-tetramethyl-piperidino-, 2,5-dimethyl-1-piperazinyl-, 2,4,5 - Trimethyl-l-piperazinyl-, 2,4,6-trimethyl-l-piperazinyl- and
Called 3,4,5-trimethyl-l-piperazinyl group.
Halogen atoms as substituents of rings A and B are
Fluorine, chlorine or bromine atoms, while alkyl groups or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms e.g.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl or
Isohexyl groups or methoxy, ethoxy, propoxy, iso propoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy,
2,2-Dimethylpropoxy, hexyloxy or isohexyloxy groups come into consideration. A substituent of ring A is in particular in the 8-position and is preferably fluorine,
Bromine, the nitro group, the trifluoromethyl group and especially chlorine. The ring B is preferably unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine in any position, but in particular by fluorine or chlorine in the o-position.
The compounds of general formula I and their
Addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. They have a central dampening effect, in particular anticonvulsant, antiaggressive and anesthetic potentiating. The anticonvulsant effectiveness can e.g. in the pentetrazole convulsive test on mice
Determine doses from approx. 0.3 mg / kg per os and in the strychnine convulsion test on mice with doses from approx. 1.5 mg / kg per os.
The central damping, in particular anticonvulsant properties and other qualities of action, which tvgl. W. Theobald and H. A.
Kunz, drug research. 13, 122 (1963) and W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) 1, characterize the compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for psychosedativa ranquilizers) and anticonvulsants, e.g. for the treatment of states of tension and excitement as well as for the treatment of epilepsy are applicable.
The compounds of general formula I can also be used as starting materials for the preparation of the corresponding
Find 5-oxides with similar pharmacological properties Ver use.
Of particular importance are compounds of the general formula I, in which R1 is hydrogen, R2 and R,
Represent hydrogen and / or methyl or ethyl groups, the ring A is unsubstituted or preferably by a halogen atom up to atomic number 35, the nitro or trifluoro methyl group is substituted and the ring B is either unsubstituted or by one of those mentioned for the ring A.
Substituents is substituted.
On the one hand, compounds having one of the abovementioned substituents, in particular one, are particularly valuable within this group of compounds
Chlorine atom, in ring A in the 8-position and on the other hand those with unsubstituted or in ortho-position by fluorine or D chlorine substituted ring B and especially those compounds which have the substitution features mentioned for the
Rings A and B unite, like the N, N-dimethyl and the N, N-diethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo! 1 5-al- l1,4] benzodiazepine-2- carboxamide and the corresponding 5 compounds with the 6- (o-fluorophenyl) and 6- (o-chlorophenyl) group instead of the 6-phenyl group,
such as N, N -diethyl-6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4] - benzodiazepine-2-carboxamide and N, N-dimethyl - and the N, N-diethyl-6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo- [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide.
The process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formula I and their acid addition salts is characterized in that a compound of the general formula II,
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in which
Y denotes a nitrogen-containing group which can be converted into the amino group by reduction, Rj, R2 and R3 have the meaning given under formula I and rings A and B, as indicated there, can be substituted, subjected to reduction under cyclizing conditions and the resultant Reaction product of the general formula I isolated as a free base or as an addition salt with an inorganic or organic acid.
A particularly suitable group Y which can be converted into the amino group by reduction is the azido group.
For the reduction and simultaneous cyclization of azido compounds falling under the general formula II, e.g.
Triphenylphosphine can be used. Its action is preferably at room temperature or at a moderately elevated temperature, i.e. between approx. 20 and 1000C in an inert organic solvent, e.g. Tetrahydrofuran, dioxane or benzene. With evolution of nitrogen, the azido group initially forms an N- (triphenylphosphoranylidene) -amino group, which immediately reacts with the keto group to form the corresponding compound of general formula I with ring closure. Triphenylphosphine oxide is released, so the overall reaction can be viewed as a reduction. A further reducing agent is tin (II) chloride, e.g. in lower-alkanolic-aqueous, especially ethanolic-aqueous alkali lye, especially sodium hydroxide solution, at temperatures between approx.
0 and boiling temperature is applied. There is also exposure to hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. of palladium-carbon catalysts, platinum oxide or Raney nickel, in an organic solvent such as dioxane, ethanol, methanol or tetrahydrofuran, at normal pressure and moderately elevated temperature.
The formation of acid addition salts and the preparation of the starting materials of the general formula II are explained below.
The already mentioned use of the compounds of the general formula I obtained by the process according to the invention, in which R 1, R 2 and R 3 have the meaning given under the formula I and the rings A and B, as indicated there, can be substituted for Production of their 5-oxides is characterized in that these compounds are oxidized. The oxidation is preferably carried out with hydrogen peroxide or with a peracid at a temperature of approx. 0 to 70 ° C. Suitable peracids are, for example, peracetic acid or benzoperacids, such as benzoperic acid or, in particular, m-chlorobenzoic acid. The oxidizing agents are preferably used in a solvent, e.g. in acetic acid and benzoperic acid in halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform.
The starting materials of the general formula II for the process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formula I are e.g. obtained as follows:
It starts from compounds of the general formula III,
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in which the rings A and B, as indicated under the formula I, can be substituted. Such compounds are described in the literature, e.g. the 2-amino-5-chlorobenzophenone [cf. F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904), the 2-amino-2 ', 5-dichloroacetophenone [cf. LH Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] and the 2-amino-5-chloro 2'-fluorobenzophenone and others [see LH Sternbach et al., J. Org. Chem. 27, 3781-3788 (1962)].
The compounds of the general formula III are diazotized and then the diazonium salts obtained with (2-chloroalkanamido) malonic acid diethyl esters whose chloroalkanamido group has at most 5 carbon atoms, e.g. (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester [cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954) 1, coupled to the corresponding (2-chloroalkanamido) - (2-benzoyl-phenylazo) -malonic acid diethyl esters. The coupling products are then converted into the compounds of the general formula IV by the successive action of sodium hydroxide and hydrochloric acid,
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in which Rt has the meaning given under the formula I and the rings A and B, as given under the formula I, can be substituted over.
These compounds are converted into their acid chlorides by boiling with excess thionyl chloride and the latter with at least twice the molar amount, but preferably a larger excess, of a compound of the general formula V
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in which R2 and Ru have the meaning given under the formula I, in an inert organic solvent, e.g. Chloroform or methylene chloride. This gives compounds which differ from the starting materials of the general formula II only in that they have a chloro atom instead of the radical Y.
Starting materials of the general formula II with an azido group as the radical Y are obtained, for example, by analogous reaction of corresponding compounds with a chlorine or iodine atom instead of Y with sodium or potassium azide in an inert organic solvent, e.g.
Dimethyl sulfoxide.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or citric acid are used for salt formation, preferably in the presence of a solvent such as e.g. of acetone, methanol, ethanol, ether or their mixtures.
The compounds of general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferably administered orally or rectally. The daily doses range between 0.02 and 2 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets or suppositories, preferably contain 0.5-50 mg of an active ingredient obtained according to the invention, i.e. a compound of the general formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of hitherto unknown starting materials, as well as their use for the preparation of corresponding 5-oxides, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 4.38 g (0.010 mol) of N, N-diethyl-1- (2 -benzoyl-4-chlorophenyl) -5-azidomethyl) -1, 2,4-triazole-3-carboxamide and 3.14 g (0.012 mol) triphenylphosphine in 50 ml abs. Tetrahydrofuran is refluxed for two hours. The solvent is then evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride-methanol (95: 5) and the solution is chromatographed on a column of 250 g of silica gel. Methylene chloride-methanol (95: 5) is used as the eluent. The fractions which contain the desired reaction product are combined and evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from benzene-cyclohexane.
After drying, the N, N-diethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-5-triazolo [1,5-a] [1,4] benzo-diazepine-2-carboxamide melts at 175-177.
Example 2
To a solution of 2.19 g (0.005 mol) of N, N-diethyl-1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (azidomethyl) -1 H-1 2,4-triazole- -3-carboxamide A solution of 1.69 g (0.0075 mol) of tin (II) chloride dihydrate in 24 ml of 2N sodium hydroxide solution is slowly added dropwise to 200 ml of 95% aqueous ethanol at 0-5 ".
The reaction mixture is then stirred for a further hour at room temperature, then 5-n. Hydrochloric acid solution until the pH reaches 3 and the reaction mixture is evaporated in vacuo. 100 ml of water are added to the residue and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed once with 1-n. Hydrochloric acid solution, twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dries it over sodium sulfate and evaporates it to dryness in a vacuum. The residue is recrystallized from benzene-cyclohexane. After drying, the N, N-diethyl-5-phenyl-8-chloro-4H-5-triazolo [1, 5-ai [1, 4] benzodiazepine-2-carboxamide obtained melts at 175-177 ".
The (azidomethyl) compound required as starting material is e.g. manufactured as follows:
A solution of 1.29 g (0.003 mol) of N, N-diethyl-1- (2- -benzene-4-cNorphenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxamide in 15 ml of dimethyl sulfoxide, 0.490 g (0.0075 mol) of sodium azide and 0.050 g (0.003 mol) of potassium iodide are added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours.
100 ml of ice water are then added and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is washed three times with ice water and twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from methylene chloride-hexane. After drying, the N, N-diethyl-1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (azidomethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxamide obtained melts at 101-103.
The preparation of N, N-diethyl-1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) -lH-1,2,4-triazole-3-carboxamide can e.g. according to the details of patent specification no (2nd partial application no .. ..).
Example 3
A solution of 2.15 g (0.005 mol) of 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (azidomethyl) -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxamide and 1.57 g (0.006 mol) triphenylphosphine in 25 ml abs.
Tetrahydrofuran is refluxed for two hours.
The solvent is then evaporated off in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride-methanol (7: 3) and the solution is chromatographed on a column of 150 g of silica gel. Methylene chloride methanol (7: 3) is used as the eluent. The fractions which contain the desired product are combined and evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from methanol. After drying, the 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-al [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide melts at 283-285 ".
Example 4
To the solution of 4.31 g (0.010 mol) of 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (azidomethyl) -lH-1,2,4-triazole-3-carboxamide in A solution of 3.38 g (0.015 mol) of tin (II) chloride dihydrate in 48 ml of 2-n is added dropwise to 430 ml of 95% aqueous ethanol at 0-50. Caustic soda too. The reaction mixture is then stirred for a further hour at room temperature, then 5-n. Hydrochloric acid solution until the pH reaches 3 and the reaction mixture is evaporated in vacuo.
200 ml of water are added to the residue and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is washed once with 1-n. Hydrochloric acid solution, twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dries it over sodium sulfate and evaporates it to dryness in a vacuum. The residue is recrystallized from methanol. After drying, the 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H -s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxamide of mp.
283-2850.
The (azidomethyl) compound required as a starting material is produced as follows:
4.10 g (0.010 mol) of 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] - -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid are poured over with 20 ml of oxalyl chloride and refluxed for an hour. The clear, yellow solution is evaporated at 400 in a vacuum and the residue is mixed with 50 ml of toluene to completely remove the oxalyl chloride and evaporated again. The resulting crude 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -lH-1,2,4-triazole-3-carbonyl chloride is dissolved in 100 ml of dioxane and added to 2 ml (0.030 mol) of concentrated aqueous ammonia solution were added dropwise at room temperature. The reaction mixture is then evaporated in vacuo.
The residue is mixed with water and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is once with cold 1-n.
Potassium bicarbonate solution and washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude 1- [2- (o- -chlorobenzoyl) -4-chlorophenyli-5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide obtained is dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide with 1.625 g (0.025 mol) sodium azide and 0.150 g (0.009 mol) potassium iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 200 ml of ice water are then added and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The organic phase is washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated at 30 in a vacuum. The residue is recrystallized from methylene chloride-hexane.
After drying, the 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] - -5- (azidomethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide melts at 188-1900 with decomposition.
The preparation of N, N-diethyl-1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid can e.g. according to the information in patent specification no ......
(2nd partial application no ... ..) take place; N, N-dimethyl-6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo-El 5-alEl, 4] benzodiazepine-2-carboxamide of melting point 180-1820 (from Isopropanol); the N, N-dimethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] - benzodiazepine-2-carboxamide of melting point 135-1370 (from methylene chloride-hexane) ; the N, N-dimethyl-6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo- [1, 5-a) [1, 4jbenzodiazepine-2-carboxamide of melting point 142-1450 (from isopropanol) .
The starting materials can be manufactured according to the information in patent specification no. (2nd partial application no.).
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of new 4H-s-triazolo [1,5-a) - [1,4] benzodiazepines of the general formula I,
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in which
R, hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and
R2 and Ra denote hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms or hydroxyalkyl groups with 2 to 6 carbon atoms, or aralkyl groups with 7 to 9 carbon atoms, with lower alkyl groups R2 and R3 among themselves in the Ip or r position also directly or via an oxygen atom, the imino group,
a lower alkylamino or hydroxyalkylamino group with a maximum of 4 carbon atoms can be linked to a divalent radical with a total of not more than 10 carbon atoms and rings A and B can be substituted by halogen up to atom number 35, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms each, trifluoromethyl or nitro groups , and their addition salts with inorganic and organic acids, characterized in that a compound of the general formula II,
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