Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-s-Triazolo[4,3-a][1 ,4jbenzo- diazepin-1-carboxamiden der allgemeinen Formel I,
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oder von deren 5-Oxid-Verbindungen, in welcher R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und R3 unter sich in t3- oder stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,
eine niedere Alkylamino- oder Hydroxyalkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können.
Zum Gegenstand der Erfindung gehört auch die Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list Rl als Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe; R2 und R3 sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen z. B. 2-Hydroxylpropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2 Hydroxybutyl-, 2-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-1 -methyl-propyl- 2-Hydroxypentyl-, 3-Hydroxyhexyl- und insbesondere 2 Hydroxyäthylgruppen, und als Aralkylgruppen mit höchstens 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z. B. Benzyl-, Phenäthyl-, a -, o-, moder p-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl- oder a-Methylphen äthylgruppen.
Unter sich in p- oder stellung in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R2 und R3 bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom. d. h. als Gruppierung NR2R3 z. B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-1H azepin-1 -yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder Hexahydro 1H-1,4-diazepin-1-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung. d. h. in der Iminogruppe z. B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2 Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- oder 3 Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Athyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können. Als Beispiele von C-alkylsubstituierten bzw.
C- und Nsubstituierten Resten NR2R3 seien die 2,5-Dimethyl- 1-pyrrolidinyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyl-piperidino-, 2,6-Dimethyl-piperidino-, 2,4,6-Trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidino-, 2,5-Dimethyl-1-piperazinyl-, 2,4,5-Trimethyl- 1 -piperazinyl-, 2,4,6-Trimethyl- 1-piperazinyl- und 3,4,5 -Trimethyl- 1 -piperazinyl-gruppe genannt.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B.
Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2 Dimethyl-propoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, insbesondere antikonvulsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z. B. im Pentetrazol krampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,5 mg/kg per os feststellen. Die zentraldämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-Oxide sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Spannungsund Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie verwendet werden können.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 Wasserstoff ist, R2 und R3 Wasserstoff und/oder Methyl- oder Äthylgruppen darstellen, der Ring A unsubstituiert oder vorzugsweise durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten substituiert ist.
Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der obengenannten Substituenten, insbesondere einem Chloratom, im Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in ortho-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die genannten Substitutionsmerkmale für die Ringe A und B auf sich vereinigen, wie das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-aj- [1 ,4]benzodiazepin-1-carboxamin und das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-l -carboxamid und die entsprechenden Verbindungen mit der 6-(o-Fluorphenyl)- und 6-(o-Chlorphenyl)-gruppe anstelle der 6-Phenylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
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in welcher R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II eignen sich beispielsweise niedere Alkylester wie die Methylester oder Äthylester de. Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, die sich bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel I umsetzen lassen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind in grösserer Zahl bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar.
Zur Herstellung von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II setzt man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher X die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, R1 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, von welchen einige Vertreter bekannt sind, mit Benzyloxyessigsäure-hydrazid zum entsprechenden 1-(Benzyloxymethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin um.
Durch Spaltung des letzteren mit Bromwasserstoff in Essigsäure zum entsprechenden 4H-s-Triazolo[4,3 -a] [1 ,4]ben- zodiazepin-1-methanol und Oxidation desselben mittels Mangandioxid, z. B. in Benzol, oder mittels Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Phosphorsäure erhält man einen Aldehyd der allgemeinen Formel
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in welcher R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können und aus diesem Aldehyd die niederen Alkylester der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel II beispielsweise durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol in Gegenwart von Natriumcyanid und Mangandioxid in Essigsäure bei Raumtemperatur.
Die gewünschtenfalls an das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I anschliessende Oxidation zu den entsprechenden 5-Oxiden erfolgt vorzugsweise mittels Wasserstoffperoxid oder Persäuren bei einer Temperatur von ca. 0 bis 700C. Geeignete Persäuren sind z. B. Peressigsäure oder Perbenzoesäuren, wie Perbenzoesäure oder insbesondere m-Chlorperbenzoesäure.
Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt, z. B. Peressigsäure in Essigsäure und Perbenzoesäuren in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre 5
Oxide und die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,02 und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I, ihres 5
Oxides oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureaddi tionssalzes der ersteren.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,705 g (0,002 Mol) 6-Phenyl-8 chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-1- carbonsäure-methylester in 10 ml Methanol wird bei 250 mit 10 ml einer 20%gen Lösung von Dimethylamin in Dioxan versetzt. Nach 24 Stunden dampft man das Reaktionsgemisch ein, kristallisiert den Rückstand aus Äthylacetat-Petroläther und erhält das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo- [4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-1-carboxamid vom Smp. 1801810.
Analog erhält man unter Venvendung von 20 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol - anstelle der Dimethylamino-Lösung - das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1 ,4]benzodiazepin-1-carboxamid vom Smp. 285-2890 (aus Methanol-Äthylacetat-Petroläther).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Ein Gemisch von 1,62 g (0,005 Mol) 6-Phenyl-8 chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4jbenzodiazepin-1 carboxaldehyd (siehe unten), 20 ml Methanol, 1,225 g (0,025 Mol) Natriumcyanid, 8,70 g (0,10 Mol) Mangandioxid und 0,40 g Eisessig wird 16 Stunden bei 250 gerührt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Methanol, filtriert durch eine Schicht Kieselgur und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, diese Lösung mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den öligen Rückstand chromatographiert man an Kieselgel Merck (0,063-0,2 mm Korngrösse) mit Äthylacetat-Methanol (9:1) als Eluiermittel.
Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten [Rf = 0,7 im Fliessmittel-System Äthylacetat-Isopropanol (7:1)], werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazepin-1-carbonsäuremethylester vom Smp. 2162170.
Der für obige Reaktion benötigte Aldehyd wird seinerseits wie folgt hergestellt: b) Ein Gemisch von 1,3 g 6-Phenyl-8-chlor-4H-s triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol [vgl. z. B. Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 156 472, Belgisches Patent Nr.
775 558], 3,4 g Mangandioxid und 80 ml Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch durch eine Schicht Kieselgel und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird an Kieselgel (Merck, 0,0630,2 mm Korngrösse) mit verschiedenen Äthylacetat-Äthanol Gemischen von steigendem Äthanolgehalt als Eluiermittel chromatographiert Die mit Äthylacetat-Äthanol (4:1) eluierten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat-Petroläther und erhält 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3 -a]- [1,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd vom Smp. 1611630.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,050 g (0,0083 Mol) des nach Beispiel 5 erhaltenen 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-1-carbonsäure- isopropylester in 2 ml Methanol wird mit 2 ml einer 20%gen Lösung von Dimethylamin in Dioxan versetzt. Nach 5 Stunden Stehen bei 250 dampft man die Lösung ein, löst den Rückstand in wenig Essigsäureäthylester, filtriert von ungelösten Teilen ab und versetzt das Filtrat mit Petroläther. Nach dem Abfiltrieren erhält man N,N-Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-carboxamid vom Smp. 124-1340.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Eine Suspension von 1,3 g 6-(o-Chlorphenyl)-8 chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin- 1-meth- anol und 3,4 g Mangandioxid in 200 m Benzol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat ein. Der erhaltene Schaum wird in wenig Essigsäureäthylester gelöst und an ca. 60 g Kieselgel (Merck, 0,063-0,2 mm Korngrösse) mit Essigsäureäthylester als Eluiermittel chromatographiert. Es werden Fraktionen zu je ca. 80 ml gesammelt.
Man vereinigt die Fraktionen 4-8, dampft diese ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigsäu reäthylester-Äther-Petroläther-Gemisch, wobei man den 6 -(o -Chlorphenyl) -8 -chlor-4H-s -triazolo [4,3 -a] - [1 ,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd vom Smp. 1821890 erhält.
b) Zu 60 ml mit Ammoniak gesättigtem Isopropanol gibt man bei 0-5o unter Rühren 1,1 g (0,0225 Mol) Natriumcyanid.
Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 1,61 g (0,0045 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 ,4]benzodiazepin-1-carboxaldehyd in ca. 20 ml Isopropanol sowie 3,9 g Mangandioxid zugefügt.
Nach weiteren 10 Minuten gibt man nochmals 3,5 g Mangandioxid (total 0,09 Mol) zu und rührt das Gemisch 4 Stunden bei 050. Nach Zufügen von 50 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand löst man in wenig Äthanol und chromatographiert diese Lösung über ca. 80 g Kieselgel (Merck 0,063-0,2 mm Korngrösse), wobei als Eluiermittel das System Essigsäureäthylester-Äthanol (10:1) dient.
Die Fraktionen 13-16 werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester/Petroläther umkristallisiert, wobei man den 6-(o-Chlorphenyl)-8-Chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1-carbonsäure-isopropylester vom Smp. 229-230' erhält.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-s-Triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1-carboxamiden der allgemeinen Formel I
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oder von deren 5-Oxid-Verbindungen, in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffato
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The present invention relates to a process for the preparation of new 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4jbenzo- diazepine-1-carboxamides of the general formula I,
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or of their 5-oxide compounds in which R1 is hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and R2 and R3 are hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms or hydroxyalkyl groups with 2 to 6 carbon atoms, or aralkyl groups with 7 to 9 carbon atoms, where lower alkyl groups R2 and R3 among themselves in t3- or position also directly or via an oxygen atom, the imino group,
a lower alkylamino or hydroxyalkylimino group with a maximum of 4 carbon atoms can be connected to a divalent radical with a total of not more than 10 carbon atoms and the rings A and B are substituted by halogen up to atom number 35, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms each, trifluoromethyl or nitro groups could be.
The subject matter of the invention also includes the preparation of the addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids.
In the compounds of the general formula, Rl as an alkyl group z. B. the methyl, ethyl or propyl group; R2 and R3 are as alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, for example propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl or hexyl groups and preferably methyl or ethyl groups, as hydroxyalkyl groups with at most 6 carbon atoms z. B. 2-hydroxylpropyl, 3-hydroxypropyl, 2 hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 2-hydroxy-1-methyl-propyl, 2-hydroxypentyl, 3-hydroxyhexyl and especially 2 hydroxyethyl groups, and as aralkyl groups with at most 7 to 9 carbon atoms e.g. B. benzyl, phenethyl, a-, o-, moder p-methylbenzyl, 3-phenylpropyl or a-methylphen ethyl groups.
Alkyl groups R2 and R3 which are linked in the p- or position in the manner defined above form together with the adjacent nitrogen atom. d. H. as a grouping NR2R3 z. B. the 1-pyrrolidinyl, piperidino, hexahydro-1H azepin-1-yl, morpholino, 1-piperazinyl or hexahydro 1H-1,4-diazepin-1-yl group. The latter two groups can be in 4-position. d. H. in the imino group e.g. B. be substituted by a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 2 hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl or 3 hydroxybutyl group, while all the aforementioned rings on carbon atoms are still substituted by ethyl -, propyl or, in particular, methyl groups can be substituted. As examples of C-alkyl substituted or
C- and N-substituted radicals NR2R3 are the 2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl-, 2-methyl-, 3-methyl- and 4-methyl-piperidino-, 2,6-dimethyl-piperidino-, 2,4,6 -Trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6-tetramethyl-piperidino-, 2,5-dimethyl-1-piperazinyl-, 2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl-, 2,4,6-trimethyl - called 1-piperazinyl and 3,4,5-trimethyl 1 -piperazinyl groups.
Halogen atoms as substituents of rings A and B are fluorine, chlorine or bromine atoms, while as alkyl groups or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms, for. B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl or isohexyl groups or methoxy, ethoxy, propoxy groups , Isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2,2 dimethyl-propoxy, hexyloxy or isohexyloxy groups come into consideration. A substituent of ring A is in particular in the 8-position and is preferably fluorine, bromine, the nitro group, the trifluoromethyl group and especially chlorine. The ring B is preferably unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine, the trifluoromethyl group or the nitro group in any position, but in particular by fluorine or chlorine in the o-position.
The compounds of general formula I, their 5-oxides and the corresponding addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. They have a central damping effect, in particular anticonvulsant, antiaggressive and anesthetic potentiating. The anticonvulsant effectiveness can be z. B. in the pentetrazole convulsive test on mice with doses from about 0.5 mg / kg per os. The central damping properties, in particular anticonvulsant properties, as well as other qualities of action, which are determined by selected standard tests [cf. W. Theobald and H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) and W.
Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)], characterize the compounds of general formula I and their 5-oxides and their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for psychosedativa (tranquilizers) and anticonvulsants, the z. B. can be used to treat states of tension and excitement as well as to treat epilepsy.
Of particular importance are compounds of the general formula I in which R1 is hydrogen, R2 and R3 are hydrogen and / or methyl or ethyl groups, the ring A is unsubstituted or preferably substituted by a halogen atom up to atom number 35, the nitro or trifluoromethyl group and ring B is either unsubstituted or substituted by one of the substituents mentioned for ring A.
Within this group of compounds, on the one hand, compounds with one of the abovementioned substituents, in particular a chlorine atom, in ring A in the 8-position and, on the other hand, those with unsubstituted ring B or ring B substituted in ortho-position by fluorine or chlorine, and especially those compounds which have mentioned substitution features for the rings A and B, such as the 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-aj- [1,4] benzodiazepine-1-carboxamine and the N, N- Dimethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine-l-carboxamide and the corresponding compounds with the 6- (o-fluorophenyl) - and 6- ( o-chlorophenyl) group instead of the 6-phenyl group.
According to the process of the invention, the compounds of general formula I, their 5-oxides and their acid addition salts are prepared by adding a reactive functional derivative of a carboxylic acid of general formula
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in which R1 has the meaning given under the formula I and the rings A and B, as given under the formula I, can be substituted, or the 5-oxide of such a compound with a compound of the general formula
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in which R2 and R3 have the meaning given under the formula I, and the compound of the general formula I obtained is isolated as a free base or as an addition salt with an inorganic or organic acid.
Suitable reactive functional derivatives of carboxylic acids of the general formula II are, for example, lower alkyl esters such as the methyl esters or ethyl esters. Carboxylic acids of the general formula II, which are at room temperature or, if necessary, with heating in the presence or absence of an inert organic solvent, such as. B. dioxane or tetrahydrofuran, can be reacted with compounds of general formula III to form the corresponding amides of general formula I.
Compounds of the general formula III are known in large numbers and others can be prepared analogously to the known.
To prepare reactive functional derivatives of the carboxylic acids of the general formula II, a compound of the general formula is first used
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in which X is the mercapto group, a lower alkoxy or alkylthio group, optionally activated by a substituent, or an optionally mono- or disubstituted amino group, R1 has the meaning given under the general formula I and the rings A and B, as under of the formula I indicated, can be substituted, some representatives of which are known, with benzyloxyacetic acid hydrazide to the corresponding 1- (benzyloxymethyl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine.
By cleavage of the latter with hydrogen bromide in acetic acid to give the corresponding 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-methanol and oxidation of the same using manganese dioxide, e.g. B. in benzene, or by means of dimethyl sulfoxide in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and phosphoric acid, an aldehyde of the general formula is obtained
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in which R1 has the meaning given under the formula I and the rings A and B, as given under the formula I, can be substituted and from this aldehyde the lower alkyl esters of the corresponding carboxylic acid of general formula II, for example by reaction with a lower alkanol in Presence of sodium cyanide and manganese dioxide in acetic acid at room temperature.
The oxidation to the corresponding 5-oxides, if desired following the process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formula I, is preferably carried out by means of hydrogen peroxide or peracids at a temperature of approx. Suitable peracids are e.g. B. peracetic acid or perbenzoic acids, such as perbenzoic acid or especially m-chloroperbenzoic acid.
The oxidizing agents are preferably used in a solvent, e.g. B. peracetic acid in acetic acid and perbenzoic acids in halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride or chloroform.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or citric acid are used for salt formation, preferably in the presence of a solvent, such as. B. of acetone, methanol, ethanol, ether or their mixtures.
The compounds of general formula I and their 5th
Oxides and the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferably administered orally or rectally. The daily doses range between 0.02 and 2 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets or suppositories, preferably contain 0.5-50 mg of an active ingredient according to the invention, i. H. a compound of the general formula I, its 5th
Oxides or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the former.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the general formula I and of previously unknown starting materials in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 0.705 g (0.002 mol) of 6-phenyl-8 chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine-1-carboxylic acid methyl ester in 10 ml of methanol is added at 250 to 10 ml a 20% solution of dimethylamine in dioxane was added. After 24 hours, the reaction mixture is evaporated, the residue is crystallized from ethyl acetate-petroleum ether and N, N-dimethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4 is obtained ] benzodiazepine-1-carboxamide of m.p. 1801810.
Using 20 ml of a saturated solution of ammonia in methanol, instead of the dimethylamino solution, 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine is obtained analogously -1-carboxamide of melting point 285-2890 (from methanol-ethyl acetate-petroleum ether).
The starting material is prepared as follows: a) A mixture of 1.62 g (0.005 mol) of 6-phenyl-8 chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4jbenzodiazepin-1-carboxaldehyde (see below) , 20 ml of methanol, 1.225 g (0.025 mol) of sodium cyanide, 8.70 g (0.10 mol) of manganese dioxide and 0.40 g of glacial acetic acid is stirred at 250 for 16 hours. The reaction mixture is diluted with methanol, filtered through a layer of kieselguhr and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in methylene chloride, this solution is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The oily residue is chromatographed on Merck silica gel (0.063-0.2 mm particle size) with ethyl acetate-methanol (9: 1) as the eluent.
The fractions which contain the desired product [Rf = 0.7 in the eluent system ethyl acetate-isopropanol (7: 1)] are combined, evaporated and the residue crystallized from ethyl acetate. 6-Phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine-1-carboxylic acid methyl ester with a melting point of 2162170 is obtained.
The aldehyde required for the above reaction is in turn prepared as follows: b) A mixture of 1.3 g of 6-phenyl-8-chloro-4H-s triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-methanol [see. z. B. German Offenlegungsschrift No. 2 156 472, Belgian Patent No.
775 558], 3.4 g of manganese dioxide and 80 ml of benzene are refluxed for 2 hours. The reaction mixture is then filtered through a layer of silica gel and the filtrate is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (Merck, 0.0630.2 mm particle size) with various ethyl acetate-ethanol mixtures of increasing ethanol content as the eluent. The fractions eluted with ethyl acetate-ethanol (4: 1) are combined and evaporated. The residue is crystallized from ethyl acetate-petroleum ether and 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde with a melting point of 1611630 is obtained.
Example 2
A solution of 0.050 g (0.0083 mol) of the 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxylic acid obtained according to Example 5 isopropyl ester in 2 ml of methanol is mixed with 2 ml of a 20% solution of dimethylamine in dioxane. After standing at 250 ° for 5 hours, the solution is evaporated, the residue is dissolved in a little ethyl acetate, undissolved parts are filtered off and petroleum ether is added to the filtrate. After filtering off, N, N-dimethyl-6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxamide with a melting point of 124-1340 is obtained .
The starting material is prepared as follows: a) A suspension of 1.3 g of 6- (o-chlorophenyl) -8 chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepine-1-meth- Anol and 3.4 g of manganese dioxide in 200 ml of benzene are refluxed for 2 hours. The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated. The foam obtained is dissolved in a little ethyl acetate and chromatographed on about 60 g of silica gel (Merck, 0.063-0.2 mm particle size) with ethyl acetate as the eluent. Fractions of approx. 80 ml each are collected.
The fractions 4-8 are combined, these are evaporated and the residue is crystallized from ethyl acetate-ether-petroleum ether mixture, the 6 - (o -chlorophenyl) -8-chloro-4H-s -triazolo [4,3 - a] - [1, 4] benzodiazepine-1-carboxaldehyde of melting point 1821890 is obtained.
b) 1.1 g (0.0225 mol) of sodium cyanide are added to 60 ml of isopropanol saturated with ammonia at 0-5 ° while stirring.
After 5 minutes, a solution of 1.61 g (0.0045 mol) 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1- carboxaldehyde in about 20 ml of isopropanol and 3.9 g of manganese dioxide were added.
After a further 10 minutes, another 3.5 g of manganese dioxide (total 0.09 mol) are added and the mixture is stirred at 050 for 4 hours. After adding 50 ml of methylene chloride, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in a little ethanol and this solution is chromatographed over about 80 g of silica gel (Merck 0.063-0.2 mm particle size), the ethyl acetate-ethanol system (10: 1) serving as the eluent.
The fractions 13-16 are combined, evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether, the 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxylic acid isopropyl ester of melting point 229-230 'is obtained.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of new 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine-1-carboxamides of the general formula I.
EMI3.1
or of their 5-oxide compounds in which R1 is hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and R2 and R3 are hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms or hydroxyalkyl groups with 2 to 6 carbon atoms
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