Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-s-Triazolotl ,5-ai[l ,4ibenzodiaze- pinen der allgemeinen Formel I,
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in welcher
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und R3, unter sich in ,8- oder y-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,
eine niedere Alkylamino- oder Hydroxyalkylaminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein kön nen und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, A}kyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht auch die Herstellung der 5-Oxide und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen-Formel I mit anorganischen und organischen Säuren
In den Verbindungen der allgemeinen Formel list R1 als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe;
R2 und Rs sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 6 Koh lenstoffatomen z.B. 2-Hydroxypropyl-, 3 -Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3 -Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-1-methyl-pro- pyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl- und insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppen, und als Aralkylgruppen mit höchstens 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z.B. Benzyl-, Phenäthyl-, -, o-, m- oder pMethylbenzyl-, 3-Phenylpropyl- oder a,-Methyl- phenäthylgruppen.
Unter sich in 0- oder y-Stellung in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R, und R bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, d.h. als Gruppierung NR2R3 z.B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH -azepin-l-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder Hexahydro -IH-1,4diazepin-1-ylgruppe. Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d.h. in der Iminogruppe z.B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-. 3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können. Ats Beispiele von C-alkylsubstituierten bzw.
C- und Nsubstituierten Resten NR2R3, seien die 2,5-Dimethyl-l-pyrrt > - lidinyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyl-piperidino-, 2,6-Dimethyl-piperidino-, 2,4,6-Trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6 -Tetramethyl-piperidino, 2,5-Dimethyl- 1 -piperazinyl-, 2,4,5 -Trimethyl-l -piperazinyl-, 2,4,6-Trimethyl-l -piperazinyl- und 3,4,5-Trimethyl-l -piperazinyl-gruppe genannt.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie wirken zentraldämpfend, insbesondere antikonwlsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend. Die antikonvulsive Wirksamkeit lasst sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,3 mg/kg per os und im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 1,5 mg/kg per os feststellen. Die zeirtral-dämpfenden, insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche tvgl. W.
Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)3 erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-Oxide sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedative (Tranquilizers) und Antikonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannung und Erregungszuständen sowie zur Behand hmg der Epilepsie anwendbar sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Ausgangsstoffe für ein anderes Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 5-Oxide mit ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften Verwendung finden.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allge- meinen Formel I, in denen Rt Wasserstoff ist, R2 und Rz Wasserstoff und/oder Methyl oder Äthylgruppen darstellen, der Ring A unsubstituiert oder vorzugsweise durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethyl-gruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten substituiert ist.
Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der obengenannten Substituenten, insbesondere einem Chloratom, mit Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in ortho-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die genannten Substitutionsmerkmale für die Ringe A und B auf sich vereinigen,
wie das 6-Phenyl-8-chlor 4H-s-tflazolo!1 ,5-a]t1 ,43benzodiazepin-2-carboxamid, das N,N-DimethyS und das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H -s-triazolot 1 ,5-a]t1 ,4ibenzodiazepin-2-carboxamld und die entsprechenden Verbindungen mit der 6-(o-Fluorphenyl)- und 6-(o-Chlorphenyl)-gruppe anstelle der 6-Phenylgruppe, wie das N,N-Diäthyl-6-(o-chlorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo [1,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid sowie das N,N-Dimethyl- und das N,N-Diäthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s- -triazolot 1 ,S-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre S-Oxi- de und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II,
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in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in welcher R2 und Rs die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw.
ihr 5 Oxid als freie Base oder als Additionssalz mit einer awrga- nischen oder organischen Säure isoliert. Zur Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z.B.
DicyclohexyI;carbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Niedere Alkylester, wie z.B. die Methylester oder Äthylester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, ferner auch die Amide liefern beim Erhitzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III die entsprechenden Amide der allgemeinen Formel I.
Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II eignen sich die Halogenide, insbesondaere die Chloride, und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalb estern Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, N-Äthyl-diisopro- pylamin, Pyridin oder s-Collidin, die im Überschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder in Gegenwart eines Überschusses der Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B.
Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, umgesetzt. Als weitere Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II kommen z.B. deren p-Nitrophenylester und Cyanmethylester in Betracht, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden. Unter analogen Bedingungen werden die l-Imidazolide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche direkt mit Säuren der allgemeinen Formel II umgesetzt werden können, seien die von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Wasserstoffatom als R, abgeleiteten Isocyanate und Isothiocyanate genannt. Diese werden mit den Säuren der allgemeinen Formel II erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid bzw. Kohlenoxysulfid freigesetzt ist. Die Reaktionen mit Isocyanaten und Isothiocyanaten können in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels von genügend hohem Siedepunkt bzw. -bereich durchgeführt werden.
Als weitere reakttonsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Wasserstoffatom als R, sind ferner zB. die durch Umsetzung dieser Amine mit Trimethylsilylchlorid in inerten, wasserfreien organischen Lösungsmitteln erhältlichen N-Trimethylsilylderivate zu nennen, die sich mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel II in inerten organischen Lösungsmitteln zu N-Trimethylsilylderivaten von Amiden der allgemeinen Formel I umsetzen, aus welchen beim Zersetzen mit Wasser oder niederen Alkanolen die gewünschten Amide entstehen.
Als funktionelle Derivate von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen weder R2 noch R3 ein Wasserstoffatom ist, werden z.B. deren N-Chlrcarbonyl- derivate mit Salzen, z.B. Alkalisalzen, von Carbonsäuren der allgemeinen Formel Hin Afr oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel umgesetzt und die Reaktionsgemische erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid aus den primär gebildeten Carbonsäure-Carbaminsäure-Anhydri- den freigesetzt ist Ebenfalls von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit von Wasserstoff verschiedenen Resten R2 und R3 lassen sich Schwefligsäuremonoalkylester-amide und Phosphorigsäure-o-phenylendiester-amide ableiten,
die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel II in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid bzw. Benzol, die gewünschten Amide der allgemeinen Formel I liefern des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 20 und 600C, erfolgen.
Die Bildung von Säureadditionssalzen und Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind weiter unten erläutert.
Die bereits erwähnte Verwendung der nach dem erfin dungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1, R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, zur Herstellung ihrer 5-Oxide ist dadurch gekennzeichnet, dass man diese Verbindungen oxidiert. Die Oxidation wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid oder mit einer Persäure bei einer Temperatur von ca. 0 bis 70"C durchgeführt. Geeignete Persäuren sind z.B. Peressigsäure oder Bemopersäuren, wie Benzopersäure oder insbesondere m-Chlorbenzopersäure.
Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lö sungsmittel eingesetzt, z.B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II für das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbin dungen der allgemeinen Formel I werden z.B. wie folgt erhalten:
Man geht von Verbindungen der allgemeinen Formel IV aus,
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in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z.B. das 2-Amino-5-chlorbenzo- phenon [vgl. F.D. Chattaway, J. Chem. Sac. 85, 344(1904)], das 2-Amino-2',5-dichloracetophenon [vgl. L.H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] sowie das 2-Amino-5 -chlor-2'-fluorbenzophenon und weitere [vgl. L.H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 27, 3781-3788 (1962)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden diazotiert und anschliessend die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2-Chloralkanamido) -malonsäurediäthylestern, deren Chloralkanamido-gruppe höchstens 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. (2-Chlor acetamido)-malonsäure-diäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)], zu den entsprechenden (2-Chloralkanamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malon- säure-diäthylestern gekuppelt. Dann führt man die Kupplungsprodukte durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Natriumhydroxid und Salzsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel V
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in welcher R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, über. Diese Verbindungen.
werden analog dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, vorzugsweise nach Vorbehandlung mit Kaliumjodid, mit wässrigern Ammoniak oder ferner mit Hexamethylentetramin um- gesetzt, wobei das Chlor- bzw. Jodatom durch die Aminogruppe ersetzt wird und gleichzeitig unter Wasserabspaltung Ringschluss zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel II eintritt. Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel V zunächst, nach Vorbehandlung mit Kaliumjodid, mit Natriumazid zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI
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umsetzen, in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden hierauf mit Triphenylphosphin unter Stickstoffentwicklung zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel II cyclisiert.
Aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel II werden gewünschtenfalls reaktionsfähige funktionelle Derivate nach üblichen Methoden hergestellt. Beispielsweise erhält man durch Einwirkung von überschüssigem Thionylchlorid bei dessen Siedetemperatur und Entfernen des Überschusses an Thionylchlorid im Vakuum die Hydrochloride der Chlorinde von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, die man vorzugsweise direkt mit einem entsprechend dem anwesenden Chlorwasserstoff erhöhten Überschuss an Verbindungen der allgemeinen Formel III umsetzt. Niedere Alkylester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II erhält man z.B.
durch Kochen der Carbonsäuren in den als Esterkomponente gewünschten, mit Chlorwasserstoff gesättigten niederen Alkanolen. Ferner erhält man z.B. gemischte Anhydride mit Alkoxyamei sensäuren durch Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit niederen Chlorameisensäurealkylestern in der Kälte in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Zur Herstellung der l-Imidazolide der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II lässt man z.B. letzte re bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur auf 1,1 -Carbonyldiimidazol einwirken, bis die Kohlendioxid- entwicklung beendet ist.
Die p-Nitrophenylester erhält man z.B. durch Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit pNitrophenol in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in der Kälte.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Ci tronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre 5-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,02 und 2 mg/ kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d.h.
einer Verbindung der allgemeinen Formel I, ihres 5-Oxides oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher so wie ihre Verwendung zur Herstellung von entsprechenden 5-Oxiden, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiels
5,08 g (0,015 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a]- 11 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure werden mit 50 ml Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die klare gelbe Lösung wird bei 409 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 100 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft.
Das erhaltene rohe 6-Phenl-8-chlor-4H-striazolo[ 1,5-al- [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonylchlorid-hydrochlorid wird mit einer Lösung von 22 g (0,3 Mol) Diäthylamin in 100 ml abs.
Dioxan übergossen und eine Stunde unter Rückfluss gekocht.
Dann wird das Reaktionsgemisch bei 40 im Vakuum eingedampft und der Rückstand' im Gemisch von 250 ml Chloroform und 100 ml Wasser gelöst. Die organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40 im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Hexan und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das N,N-Diäthyl-6-phe nyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4ibenzodiazepin-2-car- boxamid vom Smp. 175-1770.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung der nachstehend genannten Amine anstelle des Diäthylamins die unten genannten Endstoffe: mit 13,5 g (0,3 Mol) Dimethylamin das N,N-Dimethyl-6 -phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4lbenzodiazepin-2- -carboxamid vom Smp. 135-1370 (aus Methylenchlorid-Hexan); mit 9,3 g (0,3 Mol) Methylamin das N-Methyl-6-phenyl-8 -chlor-4H-s-triazolo[l ,5.aj[l ,4ibenzodiazepin2-carboxamid: mit 13,5 g (0,3 Mol) Methylamin das N-Äthyl-6-phenyl-8-chlor -4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid; mit 18 g (0,3 Mol) Isopropylamin das N-Isopropyl-Sphenyl- -8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid;
mit 21,3 g (0,3 Mol) Pyrrolidin das 1-{(6-Phenyl-8-chlor-4H -s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-yl)-carbonyl}-pyr- rolidin; mit 25,5 g (0,3 Mol) Piperidin das 1 -[(6-Phenyl-8-chlor-4H-s- -triazolo[ 1 ,5-a] [1 ,43benzodiazepin-2-yl)carbonylj-piperidin; mit 26 g (0,3 Mol) Morpholin das 4-[(6-Phenyl-8-chlor-4H-s- -triazolo[ 1 5-al [1 ,4]benzodiazepin-2-yl)-carbonyl] -morpholin;
; mit 15 g (0,15 Mol) l-Methyl-piperazin und Verwendung von 250 ml Methylenchlorid und 100 mi 0,1-n. Natronlauge anstelle von Chloroform-Wasser zum Lösen des Eindampfrückstandes des Reaktionsgemisches das 1-[(6-Phenyl-8-chlor- 4H-ftiazolo!l ,5-a][l ,43benzodiazepin-2-yI)-carbonyl]-4- -methyl-piperazin.
Ebenfalls analog erhält man unter Verwendung der nachstehend angegebenen, stets 0,015 Mol entsprechenden Mengen von substituierten 6-Phenyl-4H-s-triazolo[l ,5-ai[1 ,4]ben- zodiazepin-2-carbonsäuren und 22 g (0,3 Mol) Diäthylamin bzw. 13,5 g (0,3 Mol) Dimethylamin die entsprechenden Amide:
ausgehend von 5,60 g 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazo- lo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das N,N-Diäthyl -6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiaze- pin-2-carboxamid vom Smp. 156-158" (aus Isopropanol) und das N,N.Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [1 ,5.a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 142-1450 (aus Isopropanol);
ausgehend von 5,35 g 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor4H-s-triazolo [1 ,5-aj[1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das N,N-Diäthyl-6 -(o-fluorphenyi)-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 200-202" (aus Isopropanol) und das N,N-Dimethyl-6. (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo- [1 ,5-a][l ,4]benzodiazepin.2-carboxamid vom Smp. 180-1820 (aus Isopropanol); ausgehend von 6,10 g 6-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s- -triazolo[1,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das N,N Diäthyl- und das N,N-Dimethyl-6-(α,α,α-trifluor-o-tolyl) -8- -chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid;
ausgehend von 4,83 g 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[1,5-al- [1,4]benzodiazepin;2earbonsäure das N,N-Diäthyl- und das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-fluor-4H-s4riazolo[1 ,5-a][l ,4]ben- zod'iazepin-2-carboxamid; ausgehend von 5,75 g 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[1 ,5-a]- (1 ,4jbenzodiazepin-2-carbonsäure das N,N-Diäthyl- und das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]ben- zodiazepin-2-carboxamid; ausgehend von 6,10 g 6-Phenyl-8-(trifluormethyl);4H-s- -triazolo[ 1,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das N,N-Di äthyl- und das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-411.
-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid; ausgehend von 5,24 g 6-Phenyl- 8-nitro-4H-s-triazolo[1 ,5-a]- [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das N,N-Diäthyl- und das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8.nitro-4H-s-triazolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid.
Die 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiaze- pin-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von- 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor -benzophenon [vgl. F.D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido) -malonsäurediäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-100 im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchioridlösung zu.
Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 121 g rohen 2'-Chloracetamido-(2-benzoyl-4- -chlor-phenylazo)-malonsäurediäthylester, den man in 1,5 Liter Dioxan löst. Zur erhaltenen DioxanIösung fügt man 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser, rührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um.
Die erhaltene 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- -(chiormethyl) - 1 H-1 ,2,4-triazol-3 -carbonsäure sintert bei 137-1380 und schmilzt unter Zersetzung bei 169-171". Die Kristalle enthalten eine äquimolare Mengen Methanol.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon die 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]- -5-(chlonmethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure, Smp. 170 175 (Zersetzung; Substanz aus Lösung in wässrigem Ammo- niak ausgefällt mit 2-n.
Salzsäure); unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2' -fluorbenzophenon die 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]- -5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure, (erstarrter Schaum); unter Verwendung von 75,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2' -(trifluormethyl)-benzophenon die 1 -[2-(,za-Tnfluor-o- -tolyl)-4-chlorphenyl]-5- (chlormethyl)- 1H- 1, 2,4-triazol- 3- car- bonsäure;
unter Verwendung von 53,8 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-fluorbenzophenon die 1 -(2-Benzoyl-4-fluorphenyl) -5.(chlormethyl)- -1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure; unter Verwendung von 69,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-brombenzophenon die 1 -(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-5-(chlorme- thyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure; unter Verwendung von 66,2 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-(triflur- methyl)-benzophenon die 1-(2-Benzoyl-α,α,α-trifluor-p-tolyl)- -5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure; unter Verwendung von 60,8 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-nitro- benzophenon die 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlormethyl)- -1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure.
b) 33,2 g (0,20 Mol) Kaliumjodid werden in 85 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 850 ml Dioxan und fügt bei 25 unter Rühren 71,5 g (0,175 Mol) der nach a) hergestellten 1 .(2.Benzoyl.4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)- -1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure, welche eine äquimolare Menge Methanol enthält, zu. Die Reaktionslösung wird eine Stunde auf 45-50" erwärmt, mit 0,5 Liter wässrigem Ammoniak versetzt, das Gemisch 2 Stunden auf 45-50" erwärmt und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 2 Liter Wasser und versetzt die Lösung mit 2-n.
Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die freie Carbonsäure fällt aus; sie wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 120-1300 getrocknet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H -s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 1700.
In analoger Weise erhält man aus 72,0 g (0,175 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]- -5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,44riazol-3-carbonsäure die 6-(o -Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin -2-carbonsäure, Smp. 190-195 (Zersetzung; aus Methanol); aus 69,0 g (0,175 Mol) 1 .[2.(o-Fluorbenzoyl)-4.chlorphenyl]- -5-(chlormethyl3-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-(o -Fluorphenyl)- 8.chlor-4H-s-triazolo[ 1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin- -2-carbonsäure, Smp. 179-1820 (Zersetzung; aus Methanol);
aus 77,6 g (0,175 Mol) 1-[2-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-4-chlor- phenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3 -carbonsäure die 6-(cala-Trinuor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s- 1 ,5-a][1 41- benzodiazepin-2-carbonsäure; aus 63,0 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl)-5-(chlor- methyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-fluor -4H-s-triazolofl ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäur; aus 73,7 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-5-(chlor- methyl)-1H-1,2,4-triazol-3 -carbonsäure die 6-Phenyl-8-brom -4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure;
aus 71,8 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-sc,cc,0c-trifluor-p-tolyl)-5- -(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl -8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolol ,5-a1[1 ,4]benzdiazepin-2- -carbonsäure; aus 67,9 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlor- methyl)-1H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure die 6-Phenyl-8-nitro -4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazopin-2-carbonsäure.
Beispiel 2
Man löst 3,67 g (0,010 Mol) 6-Phenyl-8-chlor4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester bei 40 in 300 ml Äthanol und fügt dann 50 ml konz. wässrige Ammoniaklösung zu. Die klare Lösung wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und darauf bei 400 im Vakuum eingedampft. Den roten Rückstand schlämmt man in 100 ml Wasser auf, saugt ihn ab und wäscht das Filtergut mit Wasser nach. Nach Umkristallisation aus Metha- nol und Trocknen bei 100-120 im Vakuum erhält man das 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-al[l ,4]benzodiazepin-2 -carboxamid vom Smp. 252-2540.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4,02 g (0,010 Mol) 6-(o-Chlorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure - äthylester das 6- (o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a]- [1 ,4]henzodiazepin-2.carboxamid vom Smp. 283-2850 (aus Methanol), und unter Verwendung von 3,85 g (0,010 Mol) 6-(o-Fluorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1,4]benzodiazepin-2.carbonsäu.
reäthylester das 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a]- [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 250-2520 (unter Zersetzung, aus Äthanol).
Die als Ausgangsstoffe benötigten ethylester werden wie folgt hergestellt: a) 6,77 g (0,020 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure [vgl. Beispiel la) und b)1 werden in 250 ml abs. Äthanol suspendiert. Die Lösung wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluss mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die dabei entstandene, klare Lösung wird weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und darauf bei 40 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml eiskalter, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 400 im Vakuum eingedampft.
Der rohe, schmierige Rückstand wird eine Stunde mit 100 ml Äther unter Rückfluss gekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach Abkühlen auf 0 saugt man die Kristalle ab und wäscht sie mit Äther. Man erhält so den 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzo- diazepin-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 137-1380.
Analog erhält man ausgehend von 7,46 g (0,020 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor -4H-s-triazolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure deren Äthylester vom Smp. 211-2130 (aus Äthanol), und ausgehend von 7,13 g (0,020 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor -4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure deren Äthylester vom Smp. 177-179 .
Beispiel 3
3,63 g (0,0102 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s- -triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure werden mit 60 ml Thionylchlorid zwei Stunden unter Rückfluss gekocht.
Die klare gelbe Lösung wird bei 400 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 50 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft, wobei das rohe 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s -triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonylchlorid zurückbleibt. Es kann gewünschtenfalls aus Dioxan umkristallisiert werden und zeigt dann einen Smp. von 196-1980 (Zersetzung).
Zur weiteren Umsetzung wird das gesamte, oben erhaltene rohe Säurechlorid in 55 ml Dioxan gelöst und mit der Lösung von 5,10 g (0,050 mMol) I-Methylpiperazin in 5 ml Dioxan versetzt. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur, giesst es dann auf Eiswasser, das 20 ml l-n. Natriumcarbonatlösung enthält, und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 1-{[6-(o-Fluorphenyl)- -8-chlor-4H-s-triazdo[1,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-yl]-carbo- nyl}-4.methyl.piperazin löst man in wenig Äthanol und fügt alkanolische Chlorwasserstofflösung zu, bis der pH-Wert eine Probe 3 erreicht.
Man kühlt mit einer Eis-Natrium chlorid-Mischung ab, versetzt mit Äther und bringt das Hydrochlorid durch Anreiben zur Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene 1 - { [6-(o-Fluorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a3- [1,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl'} 4-methyl-piperazin-hydrochlorid schmilzt bei 190-195 .
Die als Ausgangsstoff benötigte Carbonsäure wird gemäss Beispiel 1 a), b) und c) oder in der nachstehenden Weise hergestellt: a) Eine Lösung von 78,6 g (0,315 Mol) 2-Amino-5-chlor -2'-fluorbenzophenon [vgl. L.H. Stembach et al., J. Org.
Chem. 26, 3781-3788 (1962)1 in 394 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 63 ml (0,315 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 240 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 79,0 g (0,315 Mol) (2.Chloracetamido)-malonsäurediäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 900 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 10-150 innerhalb 60 Minuten eine Lösung von 433,0 g (3,14 Mol) Kaliumcarbonat in 770 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Äther und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Ätherfösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den festen Rückstand löst man in der minimalen Menge Methylenchlorid, fügt heisses Hexan bis zur beginnenden Trübung zu und lässt unter Abkühlen und Animpfen auskristallisieren. Der erhaltene (2 -Chloracetamido)- [2- (o-fluorbenzoyl).4-chlorphenylazo]-ma lonsäurediäthylester schmilzt bei 98-1000.
b) Zu einer Lösung von 51,2 g (0,10 Mol) (2-Chloracet- amido)-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-malonsäure- diäthylester in 600 ml Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von anfänglich 20 auf höchstens 300 an und der pH-Wert erreicht am Schluss 8,5 bis 9,0. Das Gemisch wird nach 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und 5SO- iger Natriumbicarbonatlösung, schüttelt das Gemisch zweimal mit Äther aus und bewahrt die wässrige Phase auf.
Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 1.[2.(o.Fluorbenzoyl)-4- -chlorphenyl] -5-(chlormethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure- äthylester bei 97-980.
c) Eine Lösung von 8,44 g (0,02 Mol) 1-[2-(o-Fluorben.
zoyl).4-chlorphenyl]-5.(chiormethyl)-1 H- 1 ,2,44riazol-3 < ar- bonsäure-äthylester und 5,6 g (0,04 Mol) Hexamethylentetramin in 140 ml abs. Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40 im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 400 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter l-n. Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl > 8-chlor-4H-s-triazolotl,5-a][1,4]- benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester bei 177-179 .
d) 4,81 g (0,0125 Mol) 6-(o-Fluorpheyl)-8-chlor-4H-s- -triazolo[l ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin.2-carbonsäureäthylester werden in 250 ml Methanol und 25,5 ml (0,0255 Mol) l-n.
Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man die Reaktionsiösung ein, löst den Rückstand in 50 ml Wasser und versetzt ihn mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die ausgefallene Carbonsäure wird abgesaugt und mit Wasser neutralgewaschen. Anschliessend wäscht man sie noch dreimal mit je 50 ml Methanol und trocknet sie im Vakuum bei 100 . Die erhaltene 6-(o-Fluorphenyl).8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzo- diazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 179-182".
Beispiel 4
Aus 5,58 g (0,015 Mol) 6-Phenyl-8-(triiluormethyl)-4H-s.
-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure und 50 ml Thionylchlorid wird analog Beispiel 1 das rohe Säurechlorid hergestellt und mit 100 ml einer 20%igen Lösung von Dimethylamin in abs. Dioxan umgesetzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8 -(trifluormethyi)-4H.s-triazolo[l ,5-a][1,4]benzodiazepin-2- -carboxamid vom Smp. 195-1970 (aus Äther).
Analog erhält man mit 22 g (0,3 Mol) Diäthylamin in 100 ml abs. Dioxan das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-(trifluor- methyl) 4H-triazolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid.
Die als Ausgangsstoff benötigte Carbonsäure wird ganz analog Beispiel 3 a) - d) hergestellt: a) Aus 83,5 g (0,315 Mol) 2-Amino-5-(trifluormethyl) -benzophenon erhält man den (2-Chloracetamido)-(2-ben zoyl-a,Gcssc-trifluor-p-tolylazo)-malonsäurediäthylester als rotes Öl, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
b) Aus 53,0 g (0,10 Mol) des nach a) hergestellten Esters erhält man den 1-(2-Benzoylrc,cc,cc-trifluor-p-tolyl)-5-(ehlor- methyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester vom Smp.
110-1110 (aus Äther-Petroläther).
c) Aus 8,76 g (0,02 Mol) des Esters von b) erhält man den 6.Phenyl.8.(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[1 ,5-a][ 1 ,4]benzo- diazepin-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 162-1640 (aus abs. Äthanol).
d) Die Hydrolyse von 5,0 g (0,0125 Mol) des Esters von c) ergibt die 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H.s-triazolo[1 ,5-a]- tls4]benzodiazepin-2 carbonsäures die sich bei 195 zersetzt.
Beispiel 5
Aus 2,4 g (0,0069 Mol) 6.Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure und 50 ml Thionylchlorid stellt man analog Beispiel 1 das rohe Säurechlorid her. Dieses wird mit 50 ml einer 20%igen Lösung von Dimethylamin in abs. Dioxan umgesetzt, wobei man analog Beispiel 1 das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 209-211" (aus Athylacetat) erhält.
Analog erhält man unter Verwendung von 50 ml einer 20%igen Lösung von Diäthylamin in Dioxan das N,N-Di äthyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-trlazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin- -2-carboxamid.
Ebenfalls analog stellt man ausgehend von 2,5 g (0,0068 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8.nitro4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]ben- zodiazepin-2-carbonsäure, 50 ml Thionylchlorid und 50 ml einer 20%igen Lösung von Dimethylamin in abs. Dioxan bzw. 50 ml einer 20%igen Lösung von Diäthylamin in abs.
Dioxan das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo (1 ,5-a][1 ,43hnneodiazepi2-carboxamid, Smp. 178-180" (aus Äthylacetat) bzw. das N,N-Diäthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-nitro- -4H-s-triazolo[1 ,5-a) [1 ,4]benzodiazepin.2-carboxamid her.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Carbonsäuren werden wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 20 g (0,0826 Mol) 2-Amino-5-nitro -benzophenon (vgl. Ullmann, Ber. 31, 1965) in 400 ml Eisessig und 20 ml konz. Salzsäure wird bei 20-250 unter Rühren mit 16,5 ml (0,0826 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 400 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 17,4 g (0,69 Mol) (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthylester [vgL Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem.
Sec. 31, 108-110 (1954)1 in 400 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-100 innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 114 g (0,826 Mol) Kaliumcarbonat in 250 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Benzollösung wird abgetrennt, mehrmals mit einer Mischung von gesättigter Natriumchloridlösung und 5%iger Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der rohe (2 .Chloracetamido)-(2-benzoyl-4-nitrophenylazo)-malonsäure- diäthylester zurückbleibt.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 21,5 g (0,0826 Mol) 2-Amino-5-nitro-2'-fluorbenzophenon (vgl. niederländ. Patentanmeldung No. 64.05644 Ca 62, 16137 f, und französische Patentschrift Nr. 1 403 125) den rohen (2-Chloracetamido) -(2-(o-fluorberzoyl).4-nitrophenylazo]- -malonsäure-diäthylester.
b) Zu einer Lösung von 42 g (0,082 Mol) (2-Chloracetamido)-(2-benzoyl-4-nitrophenylazo)-malonsäurediäthylester in 1 Liter Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden 310 ml (0,155 Mol) 0,5-n. Natronlauge zu, wobei die Temperatur durch Kühlung auf 17-200 gehalten wirj Der pH-Wert erreicht am Schluss 8,0 - 8,5. Das Gemisch wird noch 30 Minuten bei 17-20 gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum auf ca. 300 ml eingedampft.
Das Konzentrat versetzt man mit Eis und 5%iger Natriumbicarbonatlösung und extrahiert zweimal mit Athylacetat.
Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 250 ml Äther, wobei Kristallisation eintritt. Nach Umkristallisation aus Benzol-Äther erhält man 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4 -triazol-3 -carbonsäure-äthylester vom Smp. 151 - 1520.
Analog erhält man ausgehend von 43,5 g (0,082 Mol) (2.Chloracetamido).(2.(o.fluorbbenzoyl).4-nitrophenylazo]- -malonsäure-diäthylester den 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)4-nitro- phenyl]-5-(.chlormethyl).1H. 1 ,2,4-triazol-3-casbonsäure- äthylester, vom Smp. 160-162 (aus Benzol).
c) Eine Lösung von 11,8 g (0,0285 Mol) des gemäss dem ersten Abschnitt von b) erhaltenen Esters und 12 g (0,0855 Mol) Hexamethylentetramin in 750 ml abs. Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40 im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 500 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extra hier. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter l-n.
Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Nach Trocknen im Vakuum schmilzt der erhaltene 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2 carbonsäure-äthylester bei 145 147".
In analoger Weise setzt man 12,3 g (0,0285 Mol) des im zweiten Abschnitt von b) genannten Esters mit 12 g Hexamethylentetramin zum 6-(o-Fluorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester um, Smp.
165-167" (aus Äthanol).
d) Eine Lösung von 2,85 g (0,0075 Mol) des gemäss dem ersten Abschnitt von c) erhaltenen Esters in 25 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 1 ml (0,01 Mol) konz. Natronlauge (40%ig) in 50 mi Methanol versetzt. Nach 30 Minuten Stehenlassen bei Raumtemperatur wird durch Zugabe von 10 ml l-n. Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand wäscht man mehrmals mit Wasser und trocknet ihn bei 80-1000 im Vakuum. Die erhaltene 6-Phenyl-8 -nitro4H-s-triazolotl ,S-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 2080.
Analog erhält man aus 3,0 g (0,0075 Mol) des im zweiten Abschnitt von c) genannten Esters die 6-(o-Fluorphenyl)-8 -nitro4H-s-triazolotl ,5-a][l ,4]benzodiazepin*2-carbonsäure, weiche sich bei 1900 zersetzt.
Beispiel 6
5,0 g (0,013 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s4riazolo- [1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester [vgl. Beispiel 3 a) - c)] werden unter Erwärmen in 150 ml Methanol gelöst Zu der noch warmen Lösung gibt man bei 3040" eine Lösung von 5,0 g (0,16 Mol) Methylamin in 25 ml Methanol zu und rührt hierauf 20 Stunden bei Raumtemperatur.
Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und filtriert die opaleszierende Lösung durch eine 2 cm dicke Schicht von neutralem Aluminiumoxid, Aktivität I. Man wäscht mit viel Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Methyienchlorid-Hexan um. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene N-Methyl-6-(ofluorphenyl)-8- -chlor-4H-s-triazolo(1 ,5-a](1 ,4ibenzodiazepin-2-carboxamid bei 202-203".
In analoger Weise erhält man aus 5,22 g (0,013 Mol) 6-(o-Chlorphenylp8-chlor-4H-s-triazo- lo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester [vgl.
Beispiel 2 a)] das N-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s- -triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp.
211-213" (aus Isopropanol); aus 5,20 g (0,013 Mol) 6-Phenyl-8-(trifíuormethyl)-4H-s- -triazolo[1,5-a][l ,4]benzodiazepin-2rarbonsäure-äthylester [vgl. Beispiel 4 a) - c)] das N-Methyl-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[1 5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid und aus 4,90 g (0,013 Mol) 6-PhenyL8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a]- [1,4]benzodiazepinW2-carbonsäure-äthylester (vgl. Beispiel 5 a) - c)i das N-Methyl-6-phenyS8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a]- [1f4]benszodiazepin-2=carboxamid.
Beispiel 7
In eine Suspension von 3,85 g (0,01 Mol) 6-(o-Fluorphe ny1)-8-chlor4H-triazolo( 1 ,5-a](1 ,4]benzodiazepin-2-carbon- säure-äthylester [vgl. Beispiel 3 a) - c)] in 200 ml Methanol leitet man unter Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden gasförmiges reines, insbesondere von Methylamin freies Dimethylamin ein. Das klare Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Isopropanol das reine N,N-Dime- thyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 180-1820.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung mit den nachstehend genannten Aminen anstelle des Dimethylamins unter den angegebenen Reaktionsbedingungen die folgenden Endstoffe: mit Äthylamin, das als Gas während 4 Stunden bei 50 durchgeleitet wird, das N-Äthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s -triazolo[1 ,5-aj[1 ,4ibenzodiazepin-2-carboxamid vom Smp.
232-234" (aus Isopropanol); mit 19 g (0,32 Mol) Isopropylamin während 4 Stunden bei 60 das N-Isopropyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo- 11 ,S-a][1 ,4]benzodiazepin-2.carboxamid vom Smp. 255-258 (aus Isopropanol); mit 2,1 g (0,034 Mol) 2-Aminoäthanol während 3 Stunden bei 650 das N-(2-Hydroxyäthyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor- -4H-s-triazolo[l ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 236-2400 (Zersetzung, aus Isopropanol);
mit 10,0 g (0,15 Mol) Morpholin während 16 Stunden bei 650 das 4-{[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-2-yl]-carbonyt}-morpholin vom Smp. 180 182" (aus Isopropanol); mit 2,1 g (0,0295 Mol) Pyrrolidin während 3 Stunden bei 65" das 1-{[6-(o-Fluorpheny0)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-2-yl]-carbonyl) -pyrrolidin vom Smp. 202-2040 (aus Isopropanol);
mit 3,5 g (0,041 Mol) Piperidin während 12 Stunden bei 650 amorphes 1-{[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a]- t1,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl}-piperidin, das sich bei 100-105 verflüssigt;
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0026 Mol) N,N-Dimethyl-6 -(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid in 40 ml Methylenchlorid wird bei 0 eine Lösung von 0,68 g (0,0039 Mol) 75%ige m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid innerhalb 5 Minuten zugetropft. Das klare Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0-5" und danach ca. 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Methylenchlorid und gibt Äther zu. Die ausgefallenen Kristalle werden ab filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das N,N-Dimethyl-6-(o-flUorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a]- [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid-5-oxid vom Smp. 160-1640 (unter Zersetzung).
In ganz analoger Weise können die 5-Oxide der weiteren Endstoffe der Beispiele 1-3 hergestellt werden.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-s-Triazolo {l,5-a][1,4]benzodiazepinen der allgemeinen Formel I,
EMI8.1
in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder HydroxyaLkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und Rs unter sich in g- oder r-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,
eine niedere Alkyliminooder Hydroxynlkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können, ihrer 5-Oxide und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II,
EMI8.2
in welcher Ra die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
EMI8.3
in welcher R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Be deutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäure der allgemeinen Formel II bzw. als funktionelles Derivat derselben solche verwendet, in denen R, Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor- oder Fluor substituiert ist.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das Chlorid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II verwendet.
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The present invention relates to a process for the preparation of new 4H-s-triazolotl, 5-ai [l, 4ibenzodiaze- pinen of the general formula I,
EMI1.1
in which
R1 is hydrogen or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and
R2 and R3 are hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms or hydroxyalkyl groups with 2 to 6 carbon atoms, or aralkyl groups with 7 to 9 carbon atoms, where lower alkyl groups R2 and R3, among themselves in, 8- or y-position, also directly or via a Oxygen atom, the imino group,
a lower alkylamino or hydroxyalkylamino group with a maximum of 4 carbon atoms to form a divalent radical with a total of not more than 10 carbon atoms and rings A and B by halogen up to atom number 35, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms each, trifluoromethyl or nitro groups can be substituted.
The process according to the invention also enables the preparation of the 5-oxides and the addition salts of the compounds of the general formula I with inorganic and organic acids
In the compounds of the general formula R1 as an alkyl group e.g. the methyl, ethyl or propyl group;
R2 and Rs as alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms are, for example, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl or hexyl groups and preferably methyl groups, as hydroxyalkyl groups with at most 6 carbon atoms e.g. 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxy-1-methyl-propyl, 2-hydroxypentyl, 2-hydroxyhexyl and especially 2-hydroxyethyl groups, and as Aralkyl groups with at most 7 to 9 carbon atoms, for example Benzyl, phenethyl, -, o-, m- or p-methylbenzyl, 3-phenylpropyl or α, -Methyl- phenethyl groups.
Alkyl groups R, and R, which are linked in the manner defined above in the 0- or y-position, together with the adjacent nitrogen atom, i.e. as a grouping NR2R3 e.g. the 1-pyrrolidinyl, piperidino, hexahydro-1H -azepin-1-yl, morpholino, 1-piperazinyl or hexahydro -IH-1,4diazepin-1-yl group. The latter two groups can be in the 4-position, i.e. in the imino group e.g. by a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl. 3-hydroxypropyl or 3-hydroxybutyl group can be substituted, while all the aforementioned rings on carbon atoms can still be substituted by ethyl, propyl or, in particular, methyl groups. Ats examples of C-alkyl-substituted resp.
C- and N-substituted radicals NR2R3, are the 2,5-dimethyl-1-pyrrite> - lidinyl, 2-methyl, 3-methyl and 4-methyl-piperidino, 2,6-dimethyl-piperidino, 2 , 4,6-trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6-tetramethyl-piperidino, 2,5-dimethyl-1-piperazinyl-, 2,4,5-trimethyl-1-piperazinyl-, 2,4, 6-trimethyl-1-piperazinyl and 3,4,5-trimethyl-1 -piperazinyl groups.
Halogen atoms as substituents of rings A and B are fluorine, chlorine or bromine atoms, while alkyl groups or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms are e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl or isohexyl groups or methoxy, ethoxy, propoxy -, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2,2-dimethylpropoxy, hexyloxy or isohexyloxy groups come into consideration. A substituent of ring A is in particular in the 8-position and is preferably fluorine, bromine, the nitro group, the trifluoromethyl group and especially chlorine. The ring B is preferably unsubstituted or substituted by fluorine, chlorine or bromine in any position, but in particular by fluorine or chlorine in the o-position.
The compounds of general formula I, their 5-oxides and their addition salts with inorganic and organic acids, have valuable pharmacological properties.
They have a central damping effect, in particular anticonvulsant, antiaggressive and anesthetic potentiating. The anticonvulsant effectiveness can e.g. in the pentetrazole convulsive test in mice with doses from approx. 0.3 mg / kg per os and in the strychnine convulsive test in mice with doses from approx. The zirtral-dampening, in particular anticonvulsant, properties as well as other qualities of action, which tvgl. W.
Theobald and H.A. Kunz, drug research. 13, 122 (1963) and W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) 3, characterize the compounds of general formula I and their 5-oxides as well as their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for psychosedatives (tranquilizers) and anticonvulsants, e.g. for the treatment of tension and excitement as well as for the treatment of epilepsy.
The compounds of general formula I can also be used as starting materials for another process for the preparation of the corresponding 5-oxides with similar pharmacological properties.
Of particular importance are compounds of the general formula I in which Rt is hydrogen, R2 and Rz are hydrogen and / or methyl or ethyl groups, the ring A is unsubstituted or preferably by a halogen atom up to atom number 35, the nitro or trifluoromethyl group is substituted and ring B is either unsubstituted or substituted by one of the substituents mentioned for ring A.
Within this group of compounds, on the one hand, compounds with one of the above-mentioned substituents, in particular a chlorine atom, with ring A in the 8-position and, on the other hand, those with unsubstituted or ortho-substituted ring B by fluorine or chlorine, and especially those compounds which the unite the mentioned substitution features for rings A and B,
like 6-phenyl-8-chloro 4H-s-tflazolo! 1, 5-a] t1, 43benzodiazepine-2-carboxamide, N, N-dimethyS and N, N-diethyl-6-phenyl-8-chloro -4H -s-triazolot 1, 5-a] t1, 4ibenzodiazepine-2-carboxamld and the corresponding compounds with the 6- (o-fluorophenyl) and 6- (o-chlorophenyl) group instead of the 6-phenyl group, such as the N, N-diethyl-6- (o-chlorophenyl) - 8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide and the N, N-dimethyl- and the N, N-diethyl-6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s- -triazolot 1, Sa] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide.
The compounds of general formula I, their S-oxides and their acid addition salts are prepared according to the invention by adding a carboxylic acid of general formula II,
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in which R, has the meaning given under the formula I and the rings A and B, as given under the formula I, may be substituted, a reactive functional derivative of such a carboxylic acid or the 5-oxide of such a compound with a compound of general formula III,
EMI2.2
in which R2 and Rs have the meaning given under the formula I, or reacts with a reactive functional derivative of such a compound and a compound of the general formula I or
their 5 oxide isolated as a free base or as an addition salt with an organic or organic acid. To carry out this process, for example, a carboxylic acid of the general formula II is reacted with a compound of the general formula III in the presence of a carbodiimide, e.g.
Dicyclohexyl; carbodiimide, in an inert solvent such as e.g. Tetrahydrofuran, implemented. Lower alkyl esters, e.g. the methyl esters or ethyl esters of the carboxylic acids of the general formula II, and also the amides, when heated with compounds of the general formula III, give the corresponding amides of the general formula I.
Other reactive functional derivatives of carboxylic acids of the general formula II are the halides, in particular the chlorides, and anhydrides, especially the mixed anhydrides with carbonic acid half esters. These functional derivatives are prepared with a compound of the general formula III, preferably in the presence of an acid-binding agent, e.g. a strong tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, pyridine or s-collidine, which in excess can also serve as a reaction medium, or in the presence of an excess of the reaction component of the general formula III in the presence or absence of an inert one organic solvent, such as
Dioxane, tetrahydrofuran, benzene or dimethylformamide, reacted. Further derivatives of the carboxylic acids of the general formula II are e.g. their p-nitrophenyl esters and cyanomethyl esters which are reacted with compounds of the general formula III in inert organic solvents, if necessary with heating. The l-imidazolides of the carboxylic acids of the general formula II are reacted with compounds of the general formula III under analogous conditions.
As reactive functional derivatives of compounds of the general formula III which can be reacted directly with acids of the general formula II, the isocyanates and isothiocyanates derived from compounds of the general formula III with a hydrogen atom as R may be mentioned. These are heated with the acids of general formula II until the equimolar amount of carbon dioxide or carbon oxysulfide is released. The reactions with isocyanates and isothiocyanates can be carried out in the presence or absence of an inert organic solvent with a sufficiently high boiling point or range.
Further reactive functional derivatives of compounds of the general formula III with a hydrogen atom as R are also, for example. mention the N-trimethylsilyl derivatives obtainable by reacting these amines with trimethylsilyl chloride in inert, anhydrous organic solvents, which react with reactive functional derivatives of the acids of the general formula II in inert organic solvents to form N-trimethylsilyl derivatives of amides of the general formula I, from which the desired amides are formed on decomposition with water or lower alkanols.
As functional derivatives of those compounds of general formula III in which neither R2 nor R3 is a hydrogen atom, e.g. their N-chlorocarbonyl derivatives with salts, e.g. Alkali salts, of carboxylic acids of the general formula Hin Afr or the absence of inert organic solvents, and the reaction mixtures are heated until the equimolar amount of carbon dioxide is released from the primarily formed carboxylic acid-carbamic acid anhydrides.Also of compounds of the general formula III with radicals other than hydrogen R2 and R3 can be derived from sulfurous monoalkyl ester amides and phosphorous acid o-phenylenediester amides,
those in the reaction with carboxylic acids of the general formula II in organic solvents, such as e.g. Pyridine, dioxane or dimethylformamide or benzene, the desired amides of the general formula I, provide the reaction mixture, preferably between about 20 ° and 60 ° C.
The formation of acid addition salts and the preparation of the starting materials of the general formula II are explained below.
The already mentioned use of the compounds of the general formula I obtained by the process according to the invention, in which R1, R2 and R3 have the meaning given under the formula I and the rings A and B, as indicated there, can be substituted, for the preparation of them 5-Oxide is characterized by the fact that these compounds are oxidized. The oxidation is preferably carried out with hydrogen peroxide or with a peracid at a temperature of about 0 to 70 ° C. Suitable peracids are, for example, peracetic acid or bemoper acids, such as benzoperic acid or, in particular, m-chlorobenzoic acid.
The oxidizing agents are preferably used in a solvent, e.g. Peracetic acid in acetic acid and benzoperic acid in halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform.
The starting materials of the general formula II for the process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formula I are e.g. obtained as follows:
One starts from compounds of the general formula IV,
EMI3.1
in which the rings A and B, as indicated under the formula I, can be substituted. Such compounds are described in the literature, e.g. the 2-amino-5-chlorobenzophenone [cf. F.D. Chattaway, J. Chem. Sac. 85, 344 (1904)], the 2-amino-2 ', 5-dichloroacetophenone [cf. L.H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] and 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophenone and others [cf. L.H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 27, 3781-3788 (1962)].
The compounds of the general formula IV are diazotized and then the diazonium salts obtained with (2-chloroalkanamido) malonic acid diethyl esters whose chloroalkanamido group has at most 5 carbon atoms, e.g. (2-chloro acetamido) malonic acid diethyl ester [cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)], coupled to the corresponding (2-chloroalkanamido) - (2-benzoyl-phenylazo) -malonic acid diethyl esters. The coupling products are then converted into the compounds of the general formula V by the successive action of sodium hydroxide and hydrochloric acid
EMI3.2
in which R1 has the meaning given under the formula I and the rings A and B, as given under the formula I, can be substituted via. These connections.
are implemented analogously to the inventive method for the preparation of the compounds of general formula I, preferably after pretreatment with potassium iodide, with aqueous ammonia or further with hexamethylenetetramine, the chlorine or iodine atom being replaced by the amino group and at the same time ring closure with elimination of water Carboxylic acids of the general formula II occurs. The compounds of the general formula V can also be converted initially, after pretreatment with potassium iodide, with sodium azide to give compounds of the general formula VI
EMI3.3
implement, in which R, has the meaning given under the formula I and the rings A and B, as given under the formula I, can be substituted.
The compounds of general formula VI are then cyclized with triphenylphosphine with evolution of nitrogen to give carboxylic acids of general formula II.
If desired, reactive functional derivatives are prepared from the carboxylic acids of the general formula II by customary methods. For example, by the action of excess thionyl chloride at its boiling point and removal of the excess of thionyl chloride in vacuo, the hydrochlorides of the chlorine inks of carboxylic acids of the general formula II, which are preferably reacted directly with an excess of compounds of the general formula III, which is increased according to the hydrogen chloride present. Lower alkyl esters of carboxylic acids of the general formula II are obtained e.g.
by boiling the carboxylic acids in the lower alkanols saturated with hydrogen chloride, desired as the ester component. Furthermore, e.g. mixed anhydrides with alkoxyamic acids by reacting the carboxylic acids of the general formula II with lower alkyl chloroformates in the cold in the presence of an acid-binding agent such as triethylamine in an inert solvent such as tetrahydrofuran. For the preparation of the l-imidazolides of the carboxylic acids of the general formula II, e.g. act last re at room temperature or slightly elevated temperature on 1,1-carbonyldiimidazole until the evolution of carbon dioxide has ended.
The p-nitrophenyl esters are obtained e.g. by reacting the carboxylic acids of general formula II with p-nitrophenol in the presence of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the cold.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or citric acid are used for salt formation, preferably in the presence of a solvent such as e.g. of acetone, methanol, ethanol, ether or their mixtures.
The compounds of the general formula I and their 5-oxides and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferably administered orally or rectally. The daily doses range between 0.02 and 2 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets or suppositories, preferably contain 0.5-50 mg of an active ingredient according to the invention, i.e.
a compound of the general formula I, its 5-oxide or one of its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of hitherto unknown starting materials and their use for the preparation of corresponding 5-oxides, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example
5.08 g (0.015 mol) of 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [l, 5-a] - 11, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid are refluxed with 50 ml of thionyl chloride for one hour. The clear yellow solution is evaporated at 409 in vacuo and the residue is again dissolved in 100 ml of abs to completely remove the thionyl chloride. Toluene dissolved and evaporated again.
The crude 6-phenl-8-chloro-4H-striazolo [1,5-al- [1,4] benzodiazepine-2-carbonyl chloride hydrochloride obtained is treated with a solution of 22 g (0.3 mol) of diethylamine in 100 ml Section.
Poured over dioxane and refluxed for an hour.
The reaction mixture is then evaporated at 40 in vacuo and the residue is dissolved in a mixture of 250 ml of chloroform and 100 ml of water. The organic phase is washed twice with 100 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 in a vacuum.
The residue is crystallized from benzene-hexane and, after drying in vacuo, the N, N-diethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4ibenzodiazepine-2- carboxamide of m.p. 175-1770.
In an analogous manner, using the amines mentioned below instead of diethylamine, the end products mentioned below are obtained: with 13.5 g (0.3 mol) of dimethylamine, N, N-dimethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s- triazolo [l, 5-a] [l, 4lbenzodiazepine-2-carboxamide of melting point 135-1370 (from methylene chloride-hexane); with 9.3 g (0.3 mol) of methylamine the N-methyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [l, 5.aj [l, 4ibenzodiazepine-2-carboxamide: with 13.5 g (0 , 3 mol) methylamine N-ethyl-6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4] benzodiazepine-2-carboxamide; with 18 g (0.3 mol) of isopropylamine, N-isopropyl-sphenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide;
with 21.3 g (0.3 mol) of pyrrolidine 1 - {(6-phenyl-8-chloro-4H -s-triazolo [l, 5-a] [l, 4] benzodiazepin-2-yl) -carbonyl } -pyrrolidine; with 25.5 g (0.3 mol) of piperidine the 1 - [(6-phenyl-8-chloro-4H-s- triazolo [1,5-a] [1,43-benzodiazepin-2-yl) carbonylj-piperidine ; with 26 g (0.3 mol) of morpholine, 4 - [(6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1 5-al [1,4] benzodiazepin-2-yl) carbonyl] morpholine ;
; with 15 g (0.15 mol) of 1-methyl-piperazine and using 250 ml of methylene chloride and 100 ml of 0.1-n. Sodium hydroxide solution instead of chloroform-water to dissolve the evaporation residue of the reaction mixture the 1 - [(6-phenyl-8-chloro-4H-ftiazolo! L, 5-a] [1,43benzodiazepin-2-yI) -carbonyl] -4- methyl piperazine.
Similarly, using the amounts of substituted 6-phenyl-4H-s-triazolo [1,5-ai [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acids and 22 g (0, 3 mol) diethylamine or 13.5 g (0.3 mol) dimethylamine the corresponding amides:
starting from 5.60 g of 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazo- lo [l, 5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid, the N, N-diethyl-6 - (o-Chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxamide of melting point 156-158 "(from isopropanol) and the N, N.Dimethyl-6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5.a] [l, 4] benzodiazepine-2-carboxamide of m.p. 142-1450 (from isopropanol);
Starting from 5.35 g of 6- (o-fluorophenyl) -8-chlor4H-s-triazolo [1, 5-aj [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid, the N, N-diethyl-6 - (o-fluorophenyi ) -8-chloro-4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4] benzodiazepine-2-carboxamide of melting point 200-202 "(from isopropanol) and the N, N-dimethyl-6. ( o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo- [1, 5-a] [l, 4] benzodiazepine-2-carboxamide of melting point 180-1820 (from isopropanol); starting from 6.10 g of 6 - (α, α, α-Trifluoro-o-tolyl) -8-chloro-4H-s- -triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid the N, N diethyl - and the N, N-dimethyl-6 - (α, α, α-trifluoro-o-tolyl) -8- -chloro-4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4] benzodiazepine-2-carboxamide;
starting from 4.83 g of 6-phenyl-8-fluoro-4H-s-triazolo [1,5-al- [1,4] benzodiazepine; 2earboxylic acid N, N-diethyl- and N, N-dimethyl-6 -phenyl-8-fluoro-4H-s4riazolo [1, 5-a] [l, 4] benzod'iazepine-2-carboxamide; starting from 5.75 g of 6-phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo [1, 5-a] - (1, 4jbenzodiazepine-2-carboxylic acid, the N, N-diethyl and the N, N-dimethyl 6-phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide, starting from 6.10 g 6-phenyl-8- (trifluoromethyl); 4H -s- -triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid N, N-diethyl and N, N-dimethyl-6-phenyl-8- (trifluoromethyl) -411.
-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide; starting from 5.24 g of 6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo [1, 5-a] - [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid, the N, N-diethyl and the N, N- Dimethyl-6-phenyl-8.nitro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxamide.
The 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid is prepared as follows: a) A solution of 58.0 g (0 , 25 mol) 2-amino-5-chlorobenzophenone [cf. F.D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] in 310 ml of glacial acetic acid conc. Hydrochloric acid (4: 1) is diazotized with 50 ml (0.25 mol) of aqueous sodium nitrite solution at room temperature while stirring. The resulting diazonium salt solution is mixed with 150 g of ice and quickly, dropwise, with a solution of 52.4 g (0.208 mol) of diethyl (2-chloroacetamido) malonate [cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 600 ml of acetone. A solution of 276.0 g (2 mol) of potassium carbonate in 500 ml of water is then added dropwise at 5-100 in the course of 20 minutes, the mixture is stirred for a further hour and then benzene and saturated sodium chloride solution are added.
The benzene solution is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
121 g of crude 2'-chloroacetamido (2-benzoyl-4- chlorophenylazo) malonic acid diethyl ester are obtained, which are dissolved in 1.5 liters of dioxane. 36 g (0.9 mol) of sodium hydroxide, dissolved in 2 liters of water, are added to the dioxane solution obtained, the mixture is stirred for 30 minutes and the dioxane is then evaporated off in vacuo. The residue is diluted with 500 ml of water, 20 g of activated charcoal are added, the mixture is stirred well and filtered through purified diatomaceous earth. 2-n is added to the filtrate with thorough stirring. Hydrochloric acid up to the Congo acidic reaction, sucks off the precipitated carboxylic acid, washed with water and recrystallized it from hot methanol.
The 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5- - (chloromethyl) -1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid obtained sinters at 137-1380 and melts at 169-171 "with decomposition. The crystals contain an equimolar amount of methanol.
In an analogous manner, using 66.5 g (0.25 mol) of 2-amino-2 ', 5-dichlorobenzophenone, 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) is obtained ) -lH-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid, m.p. 170 175 (decomposition; substance from solution in aqueous ammonia precipitated with 2-n.
Hydrochloric acid); using 62.5 g (0.25 mol) of 2-amino-5-chloro-2 '-fluorobenzophenone the 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -IH -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid, (solidified foam); using 75.0 g (0.25 mol) of 2-amino-5-chloro-2 '- (trifluoromethyl) -benzophenone the 1 - [2 - (, za-Tnfluoro-o-tolyl) -4-chlorophenyl ] -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid;
using 53.8 g (0.25 mol) of 2-amino-5-fluorobenzophenone, the 1 - (2-benzoyl-4-fluorophenyl) -5. (chloromethyl) - -1H-1,2,4-triazole- 3-carboxylic acid; using 69.0 g (0.25 mol) of 2-amino-5-bromobenzophenone the 1 - (2-benzoyl-4-bromophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole -3-carboxylic acid; using 66.2 g (0.25 mol) of 2-amino-5- (trifluoromethyl) -benzophenone the 1- (2-benzoyl-α, α, α-trifluoro-p-tolyl) - -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid; using 60.8 g (0.25 mol) of 2-amino-5-nitrobenzophenone 1- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4- triazole-3-carboxylic acid.
b) 33.2 g (0.20 mol) of potassium iodide are dissolved in 85 ml of water. The solution obtained is diluted with 850 ml of dioxane and 71.5 g (0.175 mol) of the 1. (2.Benzoyl.4-chlorophenyl) -5- (chloromethyl) - -1H-1 prepared according to a) are added at 25 with stirring , 2,4-triazole-3-carboxylic acid, which contains an equimolar amount of methanol, to. The reaction solution is heated to 45-50 "for one hour, mixed with 0.5 liters of aqueous ammonia, the mixture is heated to 45-50" for 2 hours and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 2 liters of water and 2-n is added to the solution.
Hydrochloric acid up to the Congo acid reaction. The free carboxylic acid precipitates; it is filtered off with suction, washed neutral with water, washed with methanol and dried in vacuo at 120-1300. The 6-phenyl-8-chloro-4H -s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid obtained decomposes at 1700.
In an analogous manner, from 72.0 g (0.175 mol) of 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] - -5- (chloromethyl) -1H-1,2,44riazole-3-carboxylic acid, the 6th is obtained - (o -Chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4] benzodiazepine -2-carboxylic acid, m.p. 190-195 (decomposition; from methanol); from 69.0 g (0.175 mol) 1. [2. (o-Fluorobenzoyl) -4.chlorophenyl] - -5- (chloromethyl3-lH-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid the 6- (o - Fluorophenyl) - 8.chlor-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine--2-carboxylic acid, m.p. 179-1820 (decomposition; from methanol);
from 77.6 g (0.175 mol) 1- [2 - (α, α, α-trifluoro-o-tolyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1, 2, 4-triazole-3-carboxylic acid 6- (cala-trinuor-o-tolyl) -8-chloro-4H-s-1, 5-a] [1 41-benzodiazepine-2-carboxylic acid; from 63.0 g (0.175 mol) of 1- (2-benzoyl-4-fluorophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid, 6-phenyl-8-fluoro -4H-s-triazolofl, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid; from 73.7 g (0.175 mol) of 1- (2-benzoyl-4-bromophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid the 6-phenyl-8-bromo -4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid;
from 71.8 g (0.175 mol) 1- (2-benzoyl-sc, cc, 0c-trifluoro-p-tolyl) -5- - (chloromethyl) -lH-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid die 6-phenyl -8- (trifluoromethyl) -4H-s-triazolol, 5-a1 [1,4] benzdiazepine-2-carboxylic acid; from 67.9 g (0.175 mol) of 1- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid, 6-phenyl-8-nitro -4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazopine-2-carboxylic acid.
Example 2
3.67 g (0.010 mol) of 6-phenyl-8-chloro4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester are dissolved at 40 in 300 ml of ethanol and then 50 ml of conc . aqueous ammonia solution too. The clear solution is left to stand for 24 hours at room temperature and then evaporated at 400 in a vacuum. The red residue is suspended in 100 ml of water, filtered off with suction and the filter material is washed with water. After recrystallization from methanol and drying at 100-120 in vacuo, 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-al [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide with a melting point of 252 is obtained -2540.
In an analogous manner, using 4.02 g (0.010 mol) of 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid is obtained - ethyl ester 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] - [1, 4] henzodiazepine-2.carboxamide of melting point 283-2850 (from methanol), and using 3.85 g (0.010 mol) of 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2.carboxylic acid.
ethyl ester 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] - [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide of melting point 250-2520 (with decomposition, from ethanol) .
The ethyl esters required as starting materials are prepared as follows: a) 6.77 g (0.020 mol) of 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid [see. Example la) and b) 1 are abs in 250 ml. Ethanol suspended. The solution is saturated with hydrogen chloride gas with stirring and refluxing. The resulting clear solution is refluxed for a further 10 hours and then evaporated at 40 in a vacuum. The residue is dissolved in 100 ml of ice-cold, 5% strength sodium bicarbonate solution and 100 ml of methylene chloride, the organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated at 400 in a vacuum.
The crude, greasy residue is refluxed with 100 ml of ether for one hour, whereupon crystallization occurs. After cooling to 0, the crystals are filtered off with suction and washed with ether. The 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester with a melting point of 137-1380 is thus obtained.
Analogously, starting from 7.46 g (0.020 mol) 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro -4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid, the ethyl ester thereof is obtained from Mp. 211-2130 (from ethanol), and starting from 7.13 g (0.020 mol) 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro -4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid, their ethyl esters of melting point 177-179.
Example 3
3.63 g (0.0102 mol) 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s- -triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid are mixed with 60 ml of thionyl chloride boiled under reflux for two hours.
The clear yellow solution is evaporated at 400 in vacuo and the residue is again dissolved in 50 ml of abs to completely remove the thionyl chloride. Dissolved toluene and evaporated again, the crude 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s -triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carbonyl chloride remaining. If desired, it can be recrystallized from dioxane and then has a melting point of 196-1980 (decomposition).
For further reaction, all of the crude acid chloride obtained above is dissolved in 55 ml of dioxane, and a solution of 5.10 g (0.050 mmol) of I-methylpiperazine in 5 ml of dioxane is added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, then poured onto ice water containing 20 ml of l-n. Contains sodium carbonate solution, and extracted three times with methylene chloride. The organic phase is washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness in vacuo. The crude 1 - {[6- (o-fluorophenyl) - -8-chloro-4H-s-triazdo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-yl] carbonyl} - 4.methyl.piperazine is dissolved in a little ethanol and an alkanolic hydrogen chloride solution is added until the pH value reaches a sample of 3.
It is cooled with an ice-sodium chloride mixture, ether is added and the hydrochloride is made to crystallize by grinding. The crystals are filtered off and dried in vacuo. The 1 - {[6- (o-fluorophenyl) - 8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a3- [1,4] benzodiazepin-2-yl] carbonyl '} 4-methyl-piperazine obtained -hydrochloride melts at 190-195.
The carboxylic acid required as starting material is prepared according to Example 1 a), b) and c) or in the following manner: a) A solution of 78.6 g (0.315 mol) of 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophenone [ see. L.H. Stembach et al., J. Org.
Chem. 26, 3781-3788 (1962) 1 in 394 ml of glacial acetic acid conc. Hydrochloric acid (4: 1) is diazotized at room temperature while stirring with 63 ml (0.315 mol) of aqueous sodium nitrite solution. 240 g of ice are added to the resulting diazonium salt solution and a solution of 79.0 g (0.315 mol) of diethyl (2. chloroacetamido) malonic acid diethyl ester is added dropwise quickly [cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 900 ml of acetone. A solution of 433.0 g (3.14 mol) of potassium carbonate in 770 ml of water is then added dropwise at 10-150 within 60 minutes, the mixture is stirred for a further hour and then ether and saturated sodium chloride solution are added. The ether solution is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
The solid residue is dissolved in the minimum amount of methylene chloride, hot hexane is added until the onset of cloudiness and allowed to crystallize with cooling and seeding. The (2-chloroacetamido) - [2- (o-fluorobenzoyl) .4-chlorophenylazo] -ma ionic acid diethyl ester melts at 98-1000.
b) To a solution of 51.2 g (0.10 mol) of (2-chloroacetamido) - [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenylazo] malonic acid diethyl ester in 600 ml of dioxane is added dropwise within two hours a solution of 8.0 g (0.20 mol) of sodium hydroxide in 400 ml of water. The temperature of the reaction mixture increases from initially 20 to a maximum of 300 and the pH reaches 8.5 to 9.0 at the end. After 45 minutes the mixture is stirred at room temperature, then neutralized by adding glacial acetic acid and evaporated in vacuo. The residue is mixed with ice and 5SO sodium bicarbonate solution, the mixture is extracted twice with ether and the aqueous phase is kept.
The organic phases are combined, washed with ice-cold 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from isopropanol. After drying, the 1. [2. (o.Fluorobenzoyl) -4- -chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester obtained melts at 97-980.
c) A solution of 8.44 g (0.02 mol) of 1- [2- (o-fluorobene.
zoyl) .4-chlorophenyl] -5. (chloromethyl) -1 H-1, 2,44riazol-3-ar- ethyl ester and 5.6 g (0.04 mol) of hexamethylenetetramine in 140 ml of abs. Ethanol is refluxed for 6 hours. The solution is then evaporated at 40 in vacuo, 400 ml of ice water are added to the residue and the mixture is extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed twice with ice-cold l-n. Hydrochloric acid and washed three times with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from isopropanol. After drying, the ethyl 6- (o-fluorophenyl> 8-chloro-4H-s-triazolotl, 5-a] [1,4] -benzodiazepine-2-carboxylate obtained melts at 177-179.
d) 4.81 g (0.0125 mol) of 6- (o-fluoropheyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [l, 5-a] [1,4] benzodiazepine. 2-carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 250 ml of methanol and 25.5 ml (0.0255 mol) of ln.
Sodium hydroxide solution boiled under reflux for 30 minutes. The reaction solution is then evaporated, the residue is dissolved in 50 ml of water and 2-n is added to it. Hydrochloric acid up to the Congo acid reaction. The precipitated carboxylic acid is filtered off with suction and washed neutral with water. They are then washed three times with 50 ml of methanol each time and dried in vacuo at 100. The 6- (o-fluorophenyl) .8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid obtained decomposes at 179-182 ".
Example 4
From 5.58 g (0.015 mol) of 6-phenyl-8- (triiluomethyl) -4H-s.
-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid and 50 ml of thionyl chloride is prepared analogously to Example 1, the crude acid chloride and with 100 ml of a 20% solution of dimethylamine in abs. Dioxane implemented. After working up as in Example 1, N, N-dimethyl-6-phenyl-8 - (trifluoromethyi) -4H.s-triazolo [l, 5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide of mp. 195-1970 (from ether).
Similarly, with 22 g (0.3 mol) of diethylamine in 100 ml of abs. Dioxane N, N-diethyl-6-phenyl-8- (trifluoromethyl) 4H-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxamide.
The carboxylic acid required as the starting material is prepared in exactly the same way as in Example 3 a) - d): a) From 83.5 g (0.315 mol) of 2-amino-5- (trifluoromethyl) -benzophenone, (2-chloroacetamido) - (2 -ben zoyl-a, Gcssc-trifluoro-p-tolylazo) -malonic acid diethyl ester as a red oil, which is further processed without purification.
b) From 53.0 g (0.10 mol) of the ester prepared according to a), 1- (2-Benzoylrc, cc, cc-trifluoro-p-tolyl) -5- (ehlor- methyl) -lH- is obtained 1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester of mp.
110-1110 (from ether-petroleum ether).
c) From 8.76 g (0.02 mol) of the ester from b), the 6.Phenyl.8. (trifluoromethyl) -4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzo- diazepine-2-carboxylic acid ethyl ester with a melting point of 162-1640 (from absolute ethanol).
d) The hydrolysis of 5.0 g (0.0125 mol) of the ester from c) gives the 6-phenyl-8- (trifluoromethyl) -4H.s-triazolo [1,5-a] - tls4] benzodiazepine-2 carboxylic acid which decomposes at 195.
Example 5
2.4 g (0.0069 mol) of 6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo- [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid and 50 ml of thionyl chloride are prepared analogously to the example 1 the crude acid chloride. This is with 50 ml of a 20% solution of dimethylamine in abs. Dioxane reacted, with N, N-dimethyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo- [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide having a melting point of 209 analogously to Example 1 -211 "(from ethyl acetate) is obtained.
Using 50 ml of a 20% strength solution of diethylamine in dioxane, N, N-diethyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-trlazolo [1, 5-a] [1, 4] is obtained analogously. benzodiazepine-2-carboxamide.
Likewise, starting from 2.5 g (0.0068 mol) of 6- (o-fluorophenyl) -8.nitro4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid is prepared , 50 ml of thionyl chloride and 50 ml of a 20% solution of dimethylamine in abs. Dioxane or 50 ml of a 20% solution of diethylamine in abs.
Dioxane, N, N-dimethyl-6- (o-fluorophenyl) -8-nitro-4H-s-triazolo (1,5-a] [1,43neodiazepi2-carboxamide, m.p. 178-180 "(from ethyl acetate) or the N, N-diethyl-6- (o-fluorophenyl) -8-nitro--4H-s-triazolo [1, 5-a) [1, 4] benzodiazepine-2-carboxamide.
The carboxylic acids required as starting materials are prepared as follows: a) A solution of 20 g (0.0826 mol) of 2-amino-5-nitrobenzophenone (cf. Ullmann, Ber. 31, 1965) in 400 ml of glacial acetic acid and 20 ml conc. Hydrochloric acid is diazotized at 20-250 with stirring with 16.5 ml (0.0826 mol) of aqueous sodium nitrite solution. 400 g of ice are added to the resulting diazonium salt solution, and a solution of 17.4 g (0.69 mol) of diethyl (2-chloroacetamido) malonic acid [see Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem.
Sec. 31, 108-110 (1954) 1 in 400 ml of acetone. A solution of 114 g (0.826 mol) of potassium carbonate in 250 ml of water is then added dropwise at 5-100 in the course of 20 minutes, the mixture is stirred for a further hour and then benzene and saturated sodium chloride solution are added. The benzene solution is separated off, washed several times with a mixture of saturated sodium chloride solution and 5% sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated, the crude (2 .Chloracetamido) - (2-benzoyl-4-nitrophenylazo) malonic acid diethyl ester remaining.
In an analogous manner, using 21.5 g (0.0826 mol) of 2-amino-5-nitro-2'-fluorobenzophenone (cf. Dutch patent application No. 64.05644 Ca 62, 16137 f, and French patent specification No. 1 403 125) the crude (2-chloroacetamido) - (2- (o-fluorobenzoyl) .4-nitrophenylazo] - -malonic acid diethyl ester.
b) To a solution of 42 g (0.082 mol) of (2-chloroacetamido) - (2-benzoyl-4-nitrophenylazo) malonic acid diethyl ester in 1 liter of dioxane is added dropwise 310 ml (0.155 mol) of 0.5N in the course of two hours. Sodium hydroxide solution is added, the temperature being kept at 17-200 by cooling. The pH value reaches 8.0-8.5 at the end. The mixture is stirred for a further 30 minutes at 17-20, then neutralized by adding glacial acetic acid and evaporated to approx. 300 ml in vacuo.
The concentrate is mixed with ice and 5% sodium bicarbonate solution and extracted twice with ethyl acetate.
The organic phases are combined, washed with ice-cold 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 250 ml of ether are added to the residue, whereupon crystallization occurs. After recrystallization from benzene ether, ethyl 1- (2-benzoyl-4-nitrophenyl) -5- (chloromethyl) -lH-1,2,4-triazole-3-carboxylate of melting point 151-1520 is obtained.
Analogously, starting from 43.5 g (0.082 mol) of (2. chloroacetamido). (2. (o.fluorobenzoyl) .4-nitrophenylazo] - malonic acid diethyl ester 1- [2- (o-fluorobenzoyl) 4- nitrophenyl] -5 - (.chloromethyl) .1H. 1, 2,4-triazol-3-casboxylic acid ethyl ester, with a melting point of 160-162 (from benzene).
c) A solution of 11.8 g (0.0285 mol) of the ester obtained in accordance with the first section of b) and 12 g (0.0855 mol) of hexamethylenetetramine in 750 ml of abs. Ethanol is refluxed for 6 hours. Then the solution is evaporated at 40 in a vacuum, the residue is mixed with 500 ml of ice water and twice with methylene chloride extra here. The organic phase is washed twice with ice-cold l-n.
Hydrochloric acid and washed three times with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from ethanol. After drying in vacuo, the 6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester obtained melts at 145 147 ".
In an analogous manner, 12.3 g (0.0285 mol) of the ester mentioned in the second section of b) are added with 12 g of hexamethylenetetramine to give 6- (o-fluorophenyl) -8-nitro-4H-s-triazolo [1.5 -a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester, mp.
165-167 "(from ethanol).
d) A solution of 2.85 g (0.0075 mol) of the ester obtained in accordance with the first section of c) in 25 ml of dioxane is concentrated with a solution of 1 ml (0.01 mol). Sodium hydroxide solution (40%) was added in 50 ml of methanol. After standing for 30 minutes at room temperature, 10 ml of l-n. Hydrochloric acid acidified and evaporated in vacuo.
The residue is washed several times with water and dried at 80-1000 in a vacuum. The 6-phenyl-8 -nitro4H-s-triazolotl, S-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid obtained decomposes at 2080.
From 3.0 g (0.0075 mol) of the ester mentioned in the second section of c), the 6- (o-fluorophenyl) -8 -nitro4H-s-triazolotl, 5-a] [1,4] benzodiazepine is obtained analogously * 2-carboxylic acid, which decomposes at 1900.
Example 6
5.0 g (0.013 mol) of 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s4riazolo- [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester [cf. Example 3 a) - c)] are dissolved in 150 ml of methanol while warming. A solution of 5.0 g (0.16 mol) of methylamine in 25 ml of methanol is added to the still warm solution at 3040 "and the mixture is then stirred for 20 hours at room temperature.
The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and the opalescent solution is filtered through a 2 cm thick layer of neutral aluminum oxide, activity I. It is washed with plenty of methylene chloride and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from methylene chloride-hexane. After drying, the N-methyl-6- (ofluorophenyl) -8- chloro-4H-s-triazolo (1, 5-a] (1, 4ibenzodiazepine-2-carboxamide) melts at 202-203 ".
In an analogous manner, from 5.22 g (0.013 mol) of ethyl 6- (o-chlorophenylp8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylate [ see.
Example 2 a)] N-methyl-6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s- -triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide of mp.
211-213 "(from isopropanol); from 5.20 g (0.013 mol) of 6-phenyl-8- (trifluoromethyl) -4H-s- -triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2rarboxylic acid ethyl ester [see Example 4 a) - c)] N-methyl-6-phenyl-8- (trifluoromethyl) -4H-s-triazolo [1 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxamide and off 4.90 g (0.013 mol) of 6-PhenyL8-nitro-4H-s-triazolo [1,5-a] - [1,4] benzodiazepine W2-carboxylic acid ethyl ester (cf. Example 5 a) - c) i the N -Methyl-6-phenyS8-nitro-4H-s-triazolo [1,5-a] - [1f4] benszodiazepine-2 = carboxamide.
Example 7
In a suspension of 3.85 g (0.01 mol) of 6- (o-fluorophen ny1) -8-chloro4H-triazolo (1, 5-a] (1, 4) ethyl benzodiazepine-2-carboxylate [ cf. Example 3 a) -c)] in 200 ml of methanol is passed in with stirring at room temperature for 2 hours, gaseous, pure, in particular free of methylamine, dimethylamine. The clear reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo. After recrystallization from isopropanol, the residue gives the pure N, N-dimethyl-6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2- carboxamide of m.p. 180-1820.
In an analogous manner, the following end products are obtained by reacting with the amines mentioned below instead of dimethylamine under the reaction conditions given: with ethylamine, which is passed through as a gas for 4 hours at 50, the N-ethyl-6- (o-fluorophenyl) - 8-chloro-4H-s -triazolo [1, 5-aj [1, 4ibenzodiazepine-2-carboxamide of m.p.
232-234 "(from isopropanol); with 19 g (0.32 mol) of isopropylamine for 4 hours at 60 the N-isopropyl-6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo-11, Sa ] [1, 4] benzodiazepine-2.carboxamide of m.p. 255-258 (from isopropanol); with 2.1 g (0.034 mol) of 2-aminoethanol for 3 hours at 650 the N- (2-hydroxyethyl) -6- (o-fluorophenyl) -8-chloro--4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide of m.p. 236-2400 (decomposition, from isopropanol);
with 10.0 g (0.15 mol) of morpholine for 16 hours at 650 the 4 - {[6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4 ] - benzodiazepin-2-yl] -carbonyt} -morpholine of m.p. 180 182 "(from isopropanol); with 2.1 g (0.0295 mol) pyrrolidine for 3 hours at 65" the 1 - {[6- ( o-Fluoropheny0) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] -benzodiazepin-2-yl] carbonyl) pyrrolidine of melting point 202-2040 (from isopropanol);
with 3.5 g (0.041 mol) of piperidine for 12 hours at 650 amorphous 1 - {[6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] - t1,4] benzodiazepine -2-yl] carbonyl} piperidine, which liquefies at 100-105;
Example 8
To a solution of 1.0 g (0.0026 mol) of N, N-dimethyl-6 - (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [l, 5-a] [l, 4] benzodiazepine -2-carboxamide in 40 ml of methylene chloride is added dropwise at 0 a solution of 0.68 g (0.0039 mol) of 75% m-chloroperbenzoic acid in 20 ml of methylene chloride within 5 minutes. The clear reaction mixture is stirred for 3 hours at 0-5 "and then for about 14 hours at room temperature.
The reaction solution is then evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in a little methylene chloride and ether is added. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from isopropanol. The N, N-dimethyl-6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [l, 5-a] - [1,4] benzodiazepine-2-carboxamide-5-oxide of mp 160-1640 (with decomposition).
The 5-oxides of the other end products of Examples 1-3 can be prepared in a completely analogous manner.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of new 4H-s-Triazolo {l, 5-a] [1,4] benzodiazepines of the general formula I,
EMI8.1
in which Rl is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and
R2 and R3 denote hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms or hydroxyalkyl groups with 2 to 6 carbon atoms, or aralkyl groups with 7 to 9 carbon atoms, with lower alkyl groups R2 and Rs among themselves in the g or r position also directly or via an oxygen atom, the imino group,
a lower alkylimino or hydroxynylimino group with a maximum of 4 carbon atoms can be linked to form a divalent radical with a total of at most 10 carbon atoms and rings A and B can be substituted by halogen up to atom number 35, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms each, trifluoromethyl or nitro groups , their 5-oxides and their addition salts with inorganic and organic acids, characterized in that a carboxylic acid of the general formula II,
EMI8.2
in which Ra has the meaning given under the formula I and the rings A and B, as given under the formula I, can be substituted, a reactive functional derivative of such a carboxylic acid or the 5-oxide of such a compound,
with a compound of the general formula III,
EMI8.3
in which R2 and R3 have the meaning given under the formula I, or reacts with a reactive functional derivative of such a compound and isolates a compound of the general formula I obtained as a free base or as an addition salt with an inorganic or organic acid.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the carboxylic acid of the general formula II or as a functional derivative thereof is used in which R, denotes hydrogen, ring A is unsubstituted in the 8-position by chlorine and ring B or in o- Position is substituted by chlorine or fluorine.
2. The method according to claim I, characterized in that the starting material used is the chloride of a carboxylic acid of the general formula II.
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