Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1 -(2-Benzoyl-phenyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-3- -carbonsäureestern.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen l-(2-Benzoyl- -phenyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäureester entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher Y ein Halogenatom oder eine stickstoffhaltige, durch
Solvolyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe und R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mitje 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält R1 als niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und ist z.B. die Äthyl-, Propyl- und insbesondere die Methylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, kann aber z.B. auch eine Propyloder Butylgruppe darstellen.
Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Athyl-, Propyl-. Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-. 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-. Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich insbesondere in 4Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor.
Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung. substituiert.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Stoffen. Man kann bei der Weiterverarbeitung so vorgehen, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach Vorbehandlung mit einem Alkalimetalljodid, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin umsetzt oder zunächst mit einem Alkalimetallazid umsetzt und die erhaltene Azidoverbindung reduziert, oder mit einer Alkalimetallverbindung eines Amids oder Dicarbonsäureimids, insbesondere Phthalimid, umsetzt und die so oder direkt bei der obengenannten Einwirkung eines basischen Mediums erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1, in welcher Y einen stickstoffhaltigen, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, einer entsprechenden Solvolyse unterzieht.
Dabei erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel V
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Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in welchen Y ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin wird bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, d.h. vorzugsweise zwischen 20 und 100"C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese tiefer liegt, durchgeführt, wobei die Umsetzung mit Ammoniak vorzugsweise in der untern Hälfte des genannten Temperaturbereichs und die Umsetzung mit Hexamethylentetramin vorzugsweise in dessen oberer Hälfte erfolgt. Milde Reaktionsbedingungen sind einzuhalten. Das Ammoniak kann als solches oder in Form der konzentrierten wässrigen Lösung eingesetzt und als inertes organisches Lösungsmittel z.B.
Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Butanol oder bei Verwendung von trockenem Ammoniak z.B. auch Benzol oder Toluol verwendet werden. Ist das Halogenatom der Verbindung der allgemeinen Formel I ein Chloratom, so kann es von Vorteil sein, dieses unmittelbar vor der Reaktion mit Ammoniak bzw. Hexamethylentetramin durch Umsetzung der betreffenden Verbindung der allgemeinen Formel I mit Kalium- oder Natriumjodid durch ein Jodatom zu ersetzen.
Die gewünschtenfalls an die Stelle des direkten Ringschlusses tretende Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel 1, die als Rest Y ein Halogenatom enthält, mit einem Alkalimetallazid, insbesondere Natriumazid, wird vorzugsweise ebenfalls nach Vorbehandlung mit Natrium- oder Kaliumjodid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen ca. 200 und 40 C durchgeführt.
Zur Reduktion und gleichzeitigen Cyclisierung der aus Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Azidoverbindungen kann z.B. Triphenylphosphin verwendet werden. Dessen Einwirkung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur, d.h. zwischen ca.
20 und 1000C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol. Unter Stickstoffentwicklung entsteht aus der Azidogruppe zunächst eine n-(Triphenyl-phosphoranyliden)-aminogruppe, die sogleich mit der Ketogruppe unter Ringschluss und Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V reagiert.
Dabei wird Triphenylphosphinoxid freigesetzt, somit kann die Gesamtreaktion als Reduktion betrachtet werden. Als weiteres reduzierendes Mittel eignet sich Zinn(II)-chlorid, das z.B. in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolisch-wässriger Alkalihydroxidlösung, z.B. Natriumhydroxidlösung, bei Temperaturen zwischen 0" und Siedetemperatur angewendet wird. Ferner kommt auch die Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator, z.B. von Palladium Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Normaldruck und mässig erhöhter Temperatur in Betracht.
Als Reste Y, die durch Solvolyse in die Aminogruppe übergeführt werden können, kommen in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III insbesondere die Phthalimidogruppe, ferner auch im Benzolkern inerte Substituenten tragende Phthalimidogruppen sowie die Succinimidogruppe in Betracht. Sofern solche Gruppen, insbesondere die Phthalimidogruppe, nicht bereits als Rest Y in der Verbindung der allgemeinen Formel I vorliegen, werden sie anschliessend an das erfindungsgemässe Verfahren in entsprechende Verbindungen mit einem Halogenatom Y durch Umsetzung derselben mit Alkalimetallderivaten von Amiden oder Imiden, wie z.B.
Phthalimid-kalium oder Succinimid-natrium in geeigneten, inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis ca. 80"C eingeführt.
Die Solvolyse und gleichzeitige Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Y eine gegebenenfalls substituierte Phthalimidogruppe ist, kann insbesondere mit Hydrazin, das z.B. als Hydrat eingesetzt wird, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol dem zur Verbesserung des Lösungsvermögens vorzugsweise noch ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform, beigefügt wird, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 20 und 60"C, erfolgen. Die Solvolyse und Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Succinimidogruppe Y kann ebenfalls mittels Hydrazin, aber auch mittels einer alkanolischwässrigen Alkalihydroxidlösung in der Wärme erfolgen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V können dann durch Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsäuren übergeführt werden, die dann ihrerseits durch Decarboxylierung in die 6-Phenyl-4H-s-triazolo[ 1 ,5-a][ 1 ,4]benzo- diazepine übergeführt werden. Die Decarboxylierung kann z.B. durch Erhitzen der Lösung einer solchen Carbonsäure in Diäthylenglykol, der wenig Kupferpulver beigefügt ist, auf Temperaturen zwischen ca. 1200 und 150 C bis zur Beendigung der Kohlendioxidentwicklung erfolgen. Die so erhaltenen Decarboxylierungsprodukte, wie z.B. das 6-Phenyl-8 -chlor-4H-s-triazolo[ 1 ,5][ 1 ,4]benzodiazepin und das 6-(o -Chlorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[ 1 ,5-a][ 1 ,4]benzodiazepin, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie wirken antikonvulsiv, zentraldämpfend und hemmen somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus nach oraler Verarbeitung nachweisen. Die genannten sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie E. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561(1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Decarboxylierungsprodukte von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquillizers) und Antikonvulsiva, die z.B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind. Die Verabreichung kann insbesondere oral rektal in Form von üblichen Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln bzw.
Suppositorien, erfolgen. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,15 mg/kg und 15 mg/kg für Warmblüter.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V kann man gewünschtenfalls auch in üblicher Weise, z.B. durch Kochen in stark verdünnter, niederalkanolisch-wässriger Alkalihydroxydlösung, in die entsprechenden Lösungen von Alkalisalzen der Carbonsäuren überführen und aus letzteren nach Abdampfen des niederen Alkanols die Carbonsäure durch Ansäuern freisetzen. Die Alkalisalze und andere Salze dieser Carbonsäuren können auch aus den letzteren in üblicher Weise, beispielsweise durch Neutralisation von organischen Lösungen der genannten Carbonsäuren mit anorganischen Basen bzw. Versetzen mit äquivalenten Mengen organischer Basen und anschliessendes Eindampfen, erhalten werden.
Als Beispiele von Salzen seien die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Isopropylamin, Triäthylamin, 2-Aminoäthanol, 2,2'-Imino-diäthanol, 2-(Dimethylamino)-äthanol, 2-(Diäthylamino)-äthanol, Äthylendiamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperidin, Morpholin und l-Piperidinäthanol genannt.
Die genannten Carbonsäuren können nicht nur für die weiter vorn genannte Decarboxylierung, sondern auch als Ausgangsstoffe für die Synthese von weiteren pharmakologisch wertvollen Verbindungen verwendet werden. Dasselbe gilt auch für die niederen Alkylester sowie die Salze, insbesondere die Alkalisalze, der genannten Carbonsäuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt man erfindungsgemäss her, indem man ein o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II
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in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, in ein Diazoniumsalz überführt, das Diazoniumsalz mit einem substituierten Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel III
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in welcher Y ein Halogenatom oder eine stickstoffhaltige, durch Solvo lyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe und R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine grössere Anzahl in der Literatur beschrieben, z.B. das 2 -Amino5-chlorbenzophenon [vgl. F. D. Chattaway, J. Chem.
Soc. 85, 344(1904)], das 2-Amino-2',5-dichloracetophenon [vgl. L. H. Stennbach et al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] sowie das 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und weitere [vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 27, 3781-3788 (1962)].
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einem Halogenatom insbesondere einem Chloratom als Rest Y, erhält man beispielsweise nach der von Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954) für die Herstellung des (2 -Chloracetamido)-malonsäure-diäthylesters beschriebenen Methode, indem man das Hydrochlorid eines niederen Aminomalonsäure-dialkylesters und eine 2-Halogenalkansäure, insbesondere 2-Chloralkansäure, von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen mit Phosphortrichlorid in 1,2-Dichloräthan mehrere Stunden unterRückfluss kocht und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise abtrennt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III mit einem stickstoffhaltigen, durch Solvolyse in die Aminogruppe überführbaren Rest Y, wie z.B. der Phthalimidogruppe, erhält man z.B. durch Umsetzung der entsprechenden, als Y ein Chloratom enthaltenden Verbindungen mit Alkalimetallderivaten von geeigneten Stickstoffverbindungen, insbesondere von Imiden, wie z.B. Phthalimid-kalium. Man kann aber auch gemäss der von A. K. Bose, loc. cit., angegebenen-Methode 2-Phthalimido-alkansäuren, wie z.B. 2 -Phthalimido-essigsäure, mit niederen Aminomalonsäure-dialkylester-hydrochloriden unter Verwendung von Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel in siedendem 1,2-Dichlor äthan umsetzen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten sowie die erwähnte Diazepinringschlussreaktion und die Decarboxylierung näher. Die Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Für die Elutionschromatographie wird Kieselgel Merck (eingetragene Schutzmarke), Korngrösse 0,05 - 0,2 mm, verwendet.
Beispiel 1
Eine Lösung von 59,0 (0,236 Mol) 2-Amino-5-chlor-2' -fluorbenzophenon in 240 ml Eisessig und 59 ml konz. Salz- säure wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 47 ml (0,236 Mol) Smolarer wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 180 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 59,0 g (0,236 Mol) (2 -Chloracetamido)-malonsäurediäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 650 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5 - 10 im Laufe von 30 Minuten eine Lösung von 325 g (2,35 Mol) Kaliumcarbonat in 325 ml Wasser zu, rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter und fügt dann 500 ml Toluol zu. Die Toluollösung wird abgetrennt, zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand löst man unter Erwärmen in 150 ml Methylenchlorid und fügt hernach 450 ml Petroläther zu. Nach Abkühlen und Animpfen kristallisiert das Produkt aus. Nach
18 Stunden filtriert man ab und wäscht mit Äther und Petrol äther nach. Nach dem Trocknen erhält man den [2-(o-Fluor benzoyl-4-chlor-phenylazo-(2-chloracetamido)-malonsäure- -diäthylester vom Smp. 98 - 100 ; Ausbeute 101 g 83% der Theorie.
Zu einer Lösung von 51,2 g (0,10 Mol) [2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlor-phenylazo]-(2-chloracetamido)-malonsäure-di äthylester in 600 ml Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden eine Lösung von Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) natriumhydroxid in
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in welcher R1, R2 und Y die angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie angegeben, substituiert sein können, kuppelt und auf die Verbindung der allgemeinen Formel IV ein basisches Medium einwirken lässt.
Die Diazotierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. mittels wässriger Natriumnitritlösung in einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure, z.B. von konz. Salzsäure und Eisessig im Verhältnis 4:1, bei Raumtemperatur. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III wird z.B. als Lösung in Aceton oder Äthanol, gegebenenfalls gepuffert mit Kaliumacetat, bei Temperaturen von 0 bis 5"C mit der Diazoniumsalzlösung zusammengebracht, das Reaktionsgemisch vorzugsweise durch allmähliche Zugabe von wässriger Kaliumcarbonat- oder Natriumcarbonatlösung bei 5 bis 200C schwach alkalisch gestellt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV in üblicher Weise abgetrennt und vorzugsweise als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Der Ringschluss von Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu Triazolderivaten der allgemeinen Formel I unter gleichzeitiger Abspaltung einer Alkoxycarbonylgruppe in basischem Medium erfolgt z.B. mittels einer verdünnten wässrigen oder wässrig-organischen Alkalihydroxidlösung, insbesondere Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung, bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums. Als organisches Lösungsmittel verwendet man z.B. Dioxan oder ein niederes Alkanol, wie Äthanol.
Wenn man milde Reaktionsbedingungen wählt, z.B. die bezogen auf die Verbindung der Formel IV höchstens doppeltmolare Menge Alkalihydroxid bei Raumtemperatur einwirken lässt und das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung neutralisiert, erhält man als Hauptprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, während unter weniger milden Bedingungen die entsprechende Carbonsäure erhalten wird. Der Ringschluss kann ferner auch mittels einer wässrig- organischen Ammoniaklösung, z.B. in einem Gemisch von konz. wässerigem Ammoniak und Dimethylformamid, durchgeführt werden. Bei Verwendung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV, in denen Y ein Halogenatom ist, können unter milden Bedingungen und niedriger Ammoniakkonzentration die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln erhalten werden.
Mit Vorteil wählt man jedoch die Reaktionsbedingungen derart, dass in situ auch das Halogenatom Y mit dem Ammoniak reagiert und der zweite Ringschluss zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V, erfolgt.
Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist 400 ml Wasser zu. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von anfänglich 200 auf höchstens 30 an und der pH-Wert erreicht am Schluss 8,5 bis 9,0. Das Gemisch wird nach 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und 5%Der Natriumbicarbonatlösung, schüttelt das Gemisch zweimal mit Äther aus und bewahrt die wässrige Phase auf. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5%Der Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um.
Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]- -5-(chlormethyl)- IH- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester bei 97-98 . Ausbeute 19,2 g, 45,5% der Theorie.
19,2 g (0,046 Mol) 1 -[2-(o-Fluorbenzoyl)-chlorphenyl]- 5- -(chlormethyl)- lH- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und
10,2 g (0,068 Mol) Natriumjodid werden mit 400 ml Aceton übergossen. Das Gemisch wird 40 Minuten unter Rückfluss gekocht und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 30 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Hexan umkristallisiert. Nach dem Trocken schmilzt der erhaltene 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4chlorphenyl]- 5-(odme- thyl)- lH- 1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester bei 100-102".
Ausbeute 18,5 g, 79% der Theorie.
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,0078 Mol) Natriumazid in 70 ml Dimethylsulfoxid tropft man bei 300 eine Lösung von 1,6 g (0,0031 Mol) 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5- -(jodmethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester in 30 ml Dimethylsulfoxid innerhalb 5 Minuten zu und erwärmt anschliessend das Gemisch unter Rühren 4 Stunden auf 400.
Die Reaktionslösung wird mit 200 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 1-[2-(0- 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4- -chlorphenyl]-5-(azidomethyl)- lH- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure- -äthylester bei 114-116 .Ausbeute 1,1 g, 83% der Theorie.
Die Lösung von 1,0 g (0,0023 Mol) 1-[2-(o-Fluorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-5-(azidomethyl)- lH- 1 ,2,4-triazol-3-carbon- säure-äthylester und 0,76 g (0,0029 Mol) Triphenylphosphin in 100 ml Tetrahydrofuran wird 3 Stunden bei 25 gerührt. Das Reaktionsgemisch dampft man im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in Äther und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[ 1 ,5-a]- [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester bei 177-1790.
Ausbeute 0,70 g, 79% der Theorie.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 0,43 g (0,001 Mol) 1-[2-(o-Fluorben- zoyl)-4-chlorphenyl]- 5-(azidomethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester (vgl. Beispiel 1) in 400 ml 95%igem wäss rigem Äthanol tropft man bei - 5 " langsam eine Lösung von 0,34 g (0,0013 Mol) Zinn(II)-chloriddihydrat in 3 ml 2-n. Natronlauge zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0 gerührt, hierauf mit Eisessig neutralisiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit eiskalter l-n. Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8 -chlor-4H-s-triazolo[ 1 ,5-a][ 1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure- -äthylester bei 177-179". Ausbeute 0,25 g, 65% der Theorie.
Beispiel 3 a) Eine Lösung von 0,84 g (0,002 Mol) 1-[2-(o-Fluorben- zoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-car- bonsäure-äthylester (vgl. Beispiel 1) und 0,56 g (0,003 Mol) Phthalimidkalium in 40 ml Dimethylformamid wird eine Stunde bei 40 gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat.
Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther um.
Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene l-[2-(o-Fluor- benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)- 1 H- 1,2,4- -triazol-3-carbonsäure-äthylester bei 146- 148 . Ausbeute 0,8 g, 75,5% der Theorie.
b) Zu einer Lösung von 0,53 g (0,001 Mol) l-[2-(o-Fluor benzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthalimidomethyl)- lH- l,2,4-tri- azol-3-carbonsäure-äthylester in 50 ml Äthanol und 20 ml Chloroform gibt man 0,10 g (0,002 Mol) Hydrazinhydrat und rührt das Reaktionsgemi"'i 20 Stunden bei Raumtemperatur.
Dann dampft man es zur Trockne ein und extrahiert den Rückstand mehrmals mit Methylenchlorid, wobei sich das gewünschte Reaktionsprodukt löst und das bei der Reaktion gebildete Phthalhydrazid ungelöst bleibt. Man filtriert die vereinigten Methylenchloridextrakte über gereinigte Diatomeenerde, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor -4H- s- triazolo[ l,5-a][ 1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthyl- ester bei 177-179". Ausbeute 0,30 g, 78% der Theorie.
Beispiel 4 a) Eine Lösung von 8,0 g (0,043 Mol) Phthalimidkalium und 7,5 g (0,03 Mol) (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthyl- ester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 120 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 2 Stunden auf 700 erwärmt. Das Reaktionsgemisch giesst man auf 400 ml Eiswasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene (2-Phthalimidoacetamido) -malonsäure-diäthylester [(l,3-Dioxoisoindolin-2-acetamido)- -malonsäure-diäthylester] bei 193-195 . Ausbeute 6,8 g, 63% der Theorie.
b) Eine Lösung von 2,50 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-chlor -2'-fluorbenzophenon in 20 ml des Gemisches von Eisessig u. konz. Salzsäure (4: 1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 2,06 ml (0,01 Mol) 5-n. wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 5 g Eis und dann tropfenweise mit einer Lösung von 2,9 g (0,008 Mol) (2-Phthalimidoacetamido)-malonsäure-diäthylester in 80 ml Aceton. Nachdem die Hälfte der Kupplungskomponente zugetropft ist, beginnt man mit dem gleichzeitigen Zutropfen einer Lösung von 8,0 g (0,058 Mol) Kaliumcarbonat in 15 ml Wasser. Während des Zutropfens erreicht die Temperatur des orange-roten Reaktionsgemisches 20 .
Man rührt nach beendetem Zutropfen noch 30 Minuten bei Raumtemperatur und fügt dann 50 ml Äther und 200 g eiskaltes Wasser zu. Die Ätherphase wird abgetrennt, mit kalter 0, l-n. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne ein gedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Äther. Man trennt die erhaltenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methylenchlorid-Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene [2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlor-phenyl- azo]-(2-phthalimidoacetamido)-malonsäure-diäthylester [(2- < o-Fluorbenzoyl > -4-chlor-phenylazo)-( 1 ,3-dioxoisoindolin- -2-acetamido)-malonsäure-diäthylesterj bei 137-139". Ausbeute 2,8 g, 55^wo der Theorie.
c) Eine Lösung von 0*64 g (0,001 Mol) [2-(o-Fluorbenzoyl) -4-chlor-phenylazo]-(2-phthalimidoacetamido)-malonsäure- -diäthylester in 10 ml Dioxan wird bei 100 tropfenweise mit einer Lösung von 0,08 g (0,002 Mol) Natriumhydroxid in 4 ml Wasser versetzt. Man rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter, neutralisiert dann mit Eisessig und dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Eiswasser und extrahiert mit Äthylacetat. Die organischen Phasen werden mit eiskalter 0,1 -n. Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reibt man mit Äther bis zur Kristallisation an. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Äther umkristallisiert.
Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5-(phthalimido- methyl)-lH-12.4-triazol-3-carbonsäure-äthylesterbei 146 bis 148 . Ausbeute 0,32 g, 60c: der Theorie.
d) Das Reaktionsprodukt von c) wird analog Beispiel 6b) mit 0,06 g Hydrazinhydrat in 30 ml Äthanol und 12 ml Chloroform 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 6b) erhält man den 6-(o-Fluorphe nyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[ 1.5-a1[1 ,4]benzodiazepin-2-carbon- säure-äthylester vom Smp. 177-179 .
Beispiel 5
Eine Lösung von 2.56 g (0.005 Mol) (2-Chloracetamido)- -[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlor-phenylazoj-malonsäure-diäthyl- ester [hergestellt analog Beispiel 1 a)J in 10 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur tropfenweise in 1,0 ml (0,014 Mol) konz. Ammoniak versetzt. Man rührt das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf giesst man es auf 100 ml Eiswasser und extrahiert zweimal mit Äther. Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst.
man in Benzol-Äthylacetat (1:1) und chromatographiert die Lösung an 200 g Kieselgel. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol-Athylacetat (1:1). Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten [RrWert: 3,7 im System Benzol-Äthylacetat (1: 1)]. werden vereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s- triazolot l ,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbon- säure-äthylester bei 177-179". Ausbeute 0,8 g, 43% der Theorie.
Beispiel 6
Eine Lösung von 4,22 g (0,01 Mol) 1-[2-(o-Fluorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carbon- säure-äthylester (vgl. Beispiel 1) und 2,8 g (0.02 Mol) Hexamethylentetramin in 70 ml abs. Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 400 im Vakuum eingedampft der Rückstand mit 200 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter l-n. Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodi- azepin-2-carbonsäure-äthylester bei 177-1 79O; Ausbeute 2,85 g, 74% der Theorie.
Beispiel 7
0,962 g (0,0025 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-tri azolo[ 1 ,5-a][ 1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester werden in 50 ml Methanol und 5,1 ml (0,0051 Mol) I-n. Natronlauge 32 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung ein, löst den Rückstand in 10 ml Wasser und versetzt ihn mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die ausgefallene Carbonsäure wird abgesaugt und mit Wasser neutralgewaschen. Anschliessend wäscht man sie noch dreimal mit je 10 ml Methanol und trocknet sie im Vakuum bei 1000. Die erhaltene 6-(o-Fluorphenyl)-8 -chlor-4H-s-triazolo[ 1 ,5-aj[ 1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 179-1820. Ausbeute 0,817 g, 88% der Theorie.
The present invention relates to a process for the preparation of new 1 - (2-benzoyl-phenyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid esters.
The novel 1- (2-benzoyl-phenyl) -lH-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid esters which can be prepared according to the invention correspond to the general formula I.
EMI1.1
in which Y is a halogen atom or a nitrogen-containing one
Solvolysis group convertible into the amino group and R1 denotes hydrogen or a lower alkyl group, R2 denotes a lower alkyl group and rings A and B can be substituted by halogen up to atom number 35, alkyl or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms each, trifluoromethyl or nitro groups.
In the compounds of general formula I, R1 as a lower alkyl group preferably contains 1 to 3 carbon atoms and is e.g. the ethyl, propyl and especially the methyl group. As a lower alkyl group, R2 is in particular the methyl or ethyl group, but can be e.g. also represent a propyl or butyl group.
Halogen atoms as substituents of rings A and B are fluorine, chlorine or bromine atoms, while alkyl groups or alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms are e.g. Methyl, ethyl, propyl. Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl. 2,2-dimethylpropyl, hexyl or isohexyl groups or methoxy. Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2,2-dimethylpropoxy, hexyloxy or isohexyloxy groups come into consideration. A substituent of ring A is in particular in position 4 and is preferably fluorine, bromine, the nitro group, the trifluoromethyl group and, above all, chlorine.
The ring B is preferably unsubstituted or by fluorine, chlorine or bromine, the nitro or trifluoromethyl group in any position, but in particular by fluorine or chlorine in the o-position. substituted.
The compounds of general formula I are valuable intermediates for the production of pharmacologically active substances. One can proceed in the further processing that one reacts the compounds of the general formula I, optionally after pretreatment with an alkali metal iodide, with ammonia or hexamethylenetetramine or first with an alkali metal azide and reducing the azido compound obtained, or with an alkali metal compound of an amide or dicarboximide, in particular Phthalimide, and subjecting the compound of general formula 1, in which Y is a nitrogen-containing radical which can be converted into the amino group by solvolysis, to a corresponding solvolysis, which is obtained in this way or directly from the above-mentioned action of a basic medium.
Compounds of the general formula V are obtained
EMI1.2
The reaction of compounds of the general formula 1 in which Y is a halogen atom with ammonia or hexamethylenetetramine is carried out at room temperature or at moderately elevated temperatures, i. preferably between 20 and 100 ° C. or the boiling point of the reaction medium, if this is lower, the reaction with ammonia preferably taking place in the lower half of the stated temperature range and the reaction with hexamethylenetetramine preferably in its upper half. Mild reaction conditions are to be observed. The ammonia can be used as such or in the form of the concentrated aqueous solution and, for example, as an inert organic solvent
Dioxane, tetrahydrofuran, ethanol, butanol or, if dry ammonia is used, e.g. benzene or toluene can also be used. If the halogen atom of the compound of general formula I is a chlorine atom, it can be advantageous to replace this with an iodine atom immediately before the reaction with ammonia or hexamethylenetetramine by reacting the relevant compound of general formula I with potassium or sodium iodide.
The reaction of the compound of the general formula 1, which contains a halogen atom as radical Y, with an alkali metal azide, in particular sodium azide, is preferably also carried out after pretreatment with sodium or potassium iodide in an inert organic solvent, such as e.g. Dimethyl sulfoxide, carried out at room temperature or slightly elevated temperatures, preferably between about 200 and 40.degree.
For the reduction and simultaneous cyclization of the azido compounds obtained from compounds of the general formula I, e.g. Triphenylphosphine can be used. Its action is preferably at room temperature or at a moderately elevated temperature, i.e. between approx.
20 and 1000C, in an inert organic solvent such as e.g. Tetrahydrofuran, dioxane or benzene. With evolution of nitrogen, the azido group initially forms an n- (triphenyl-phosphoranylidene) -amino group, which immediately reacts with the keto group to form the corresponding compound of general formula V to form the ring.
Triphenylphosphine oxide is released, so the overall reaction can be viewed as a reduction. A further reducing agent is tin (II) chloride, e.g. in lower alkanolic-aqueous, especially ethanolic-aqueous alkali hydroxide solution, e.g. Sodium hydroxide solution, is used at temperatures between 0 "and the boiling point. Furthermore, there is also the action of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example palladium carbon catalysts, platinum oxide or Raney nickel, in an organic solvent such as dioxane, ethanol, methanol or tetrahydrofuran , at normal pressure and moderately elevated temperature.
In the starting materials of the general formula III, suitable radicals Y which can be converted into the amino group by solvolysis are in particular the phthalimido group, furthermore phthalimido groups bearing inert substituents in the benzene nucleus, and the succinimido group. If such groups, in particular the phthalimido group, are not already present as radical Y in the compound of the general formula I, they are converted into corresponding compounds with a halogen atom Y by reacting them with alkali metal derivatives of amides or imides, e.g.
Phthalimide-potassium or succinimide-sodium in suitable, inert organic solvents, e.g. Dimethylformamide, introduced at room temperature or moderately elevated temperatures up to approx. 80 "C.
The solvolysis and simultaneous cyclization of compounds of the general formula I in which Y is an optionally substituted phthalimido group can in particular be carried out with hydrazine, which e.g. is used as a hydrate, in a lower alkanol such as methanol or ethanol to which a halogenated hydrocarbon such as chloroform is preferably added to improve the solubility, at room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably between about 20 and 60 ° C. The Solvolysis and cyclization of compounds of the general formula I with a succinimido group Y can likewise be carried out by means of hydrazine, but also by means of an alkanolic aqueous alkali metal hydroxide solution under heat.
The compounds of general formula V obtained can then be converted into the corresponding carboxylic acids by hydrolysis, which in turn are converted into the 6-phenyl-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepines by decarboxylation will. The decarboxylation can e.g. by heating the solution of such a carboxylic acid in diethylene glycol, to which a little copper powder is added, to temperatures between about 1200 and 150 ° C. until the evolution of carbon dioxide has ended. The decarboxylation products thus obtained, e.g. 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5] [1, 4] benzodiazepine and 6- (o -chlorophenyl) - 8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a ] [1, 4] benzodiazepine, have valuable pharmacological properties.
They have an anticonvulsant, central damping effect and inhibit somatic reflexes. The anticonvulsant effectiveness can e.g. in the pentetrazole convulsive test on mice after oral processing. The above and other effective qualities, which are determined by selected standard tests [cf. W. Theobald and H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) and E. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] characterize the decarboxylation products of carboxylic acids falling under the general formula I as active ingredients for psychosedativa (tranquillizers) and anticonvulsants, which e.g. for the treatment of states of tension and excitement as well as for the treatment of epilepsy are applicable. The administration can in particular orally rectally in the form of conventional dosage unit forms, such as tablets, dragees, capsules or
Suppositories. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses range between 0.15 mg / kg and 15 mg / kg for warm-blooded animals.
If desired, the compounds of the general formula V can also be used in a conventional manner, e.g. by boiling in a very dilute, lower alkanolic aqueous alkali metal hydroxide solution, converted into the corresponding solutions of alkali metal salts of the carboxylic acids and, after the lower alkanol has evaporated, the carboxylic acid is released from the latter by acidification. The alkali metal salts and other salts of these carboxylic acids can also be obtained from the latter in a customary manner, for example by neutralizing organic solutions of the carboxylic acids mentioned with inorganic bases or adding equivalent amounts of organic bases and then evaporating.
Examples of salts are the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts, as well as salts with ethylamine, isopropylamine, triethylamine, 2-aminoethanol, 2,2'-imino-diethanol, 2- (dimethylamino) -ethanol, 2- (diethylamino) -ethanol, ethylenediamine, pyrrolidine, piperidine, piperidine, morpholine and l-piperidine ethanol called.
The carboxylic acids mentioned can be used not only for the decarboxylation mentioned above, but also as starting materials for the synthesis of further pharmacologically valuable compounds. The same also applies to the lower alkyl esters and the salts, in particular the alkali metal salts, of the carboxylic acids mentioned.
The compounds of the general formula I are prepared according to the invention by adding an o-aminobenzophenone of the general formula II
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in which the rings A and B, as indicated under the formula I, can be substituted, converted into a diazonium salt, the diazonium salt with a substituted dialkyl malonate of the general formula III
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in which Y is a halogen atom or a nitrogen-containing group which can be converted into the amino group by solvolysis and R1 and R2 have the meaning given under the formula I, a large number of a compound of the general formula IV has been described in the literature, e.g. the 2-amino5-chlorobenzophenone [cf. F. D. Chattaway, J. Chem.
Soc. 85, 344 (1904)], the 2-amino-2 ', 5-dichloroacetophenone [cf. L. H. Stennbach et al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] and 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophenone and others [cf. Sternbach, L. H. et al., J. Org. Chem. 27, 3781-3788 (1962)].
Starting materials of the general formula III with a halogen atom, in particular a chlorine atom, as the radical Y, are obtained, for example, according to the method described by Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954) for the preparation of the (2 -chloroacetamido) malonic acid diethyl ester by adding the hydrochloride of a lower aminomalonic acid dialkyl ester and a 2-haloalkanoic acid, in particular 2-chloroalkanoic acid, of 2 to 5 carbon atoms Phosphorus trichloride is refluxed for several hours in 1,2-dichloroethane and the reaction product is separated off in the usual way.
Starting materials of the general formula III with a nitrogen-containing radical Y which can be converted into the amino group by solvolysis, such as e.g. the phthalimido group, e.g. by reaction of the corresponding compounds containing a chlorine atom as Y with alkali metal derivatives of suitable nitrogen compounds, in particular of imides, such as e.g. Phthalimide potassium. But you can also according to the by A. K. Bose, loc. cit., indicated method 2-phthalimido-alkanoic acids, e.g. React 2-phthalimido-acetic acid with lower aminomalonic acid dialkyl ester hydrochlorides using phosphorus trichloride as a condensing agent in boiling 1,2-dichloroethane.
The following examples explain in more detail the preparation according to the invention of the compounds of general formula I and intermediates not previously described, as well as the mentioned diazepine ring closure reaction and the decarboxylation. However, the examples are not intended to limit the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. Silica gel Merck (registered trademark), grain size 0.05-0.2 mm, is used for the elution chromatography.
example 1
A solution of 59.0 (0.236 mol) of 2-amino-5-chloro-2 '-fluorobenzophenone in 240 ml of glacial acetic acid and 59 ml of conc. Hydrochloric acid is diazotized with 47 ml (0.236 mol) of molar aqueous sodium nitrite solution at room temperature while stirring. 180 g of ice are added to the resulting diazonium salt solution and a solution of 59.0 g (0.236 mol) of diethyl (2-chloroacetamido) malonic acid [cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 650 ml of acetone. A solution of 325 g (2.35 mol) of potassium carbonate in 325 ml of water is then added dropwise at 5-10 in the course of 30 minutes, stirring is continued for a further hour at room temperature and then 500 ml of toluene are added. The toluene solution is separated off, washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is dissolved in 150 ml of methylene chloride while warming and 450 ml of petroleum ether are then added. After cooling and seeding, the product crystallizes out. To
It is filtered off for 18 hours and washed with ether and petroleum ether. After drying, the [2- (o-fluoro-benzoyl-4-chloro-phenylazo- (2-chloroacetamido) -malonic acid diethyl ester of mp 98-100; yield 101 g 83% of theory.
To a solution of 51.2 g (0.10 mol) of [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chloro-phenylazo] - (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester in 600 ml of dioxane is added dropwise within two hours Solution of dioxane is added dropwise within two hours a solution of 8.0 g (0.20 mol) of sodium hydroxide in
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in which R1, R2 and Y have the meaning indicated and the rings A and B, as indicated, can be substituted, couples and allows a basic medium to act on the compound of the general formula IV.
The compounds of the general formula II are diazotized in a manner known per se, e.g. by means of aqueous sodium nitrite solution in a mixture of hydrochloric acid and acetic acid, e.g. of conc. Hydrochloric acid and glacial acetic acid in a ratio of 4: 1, at room temperature. The starting material of the general formula III is e.g. as a solution in acetone or ethanol, optionally buffered with potassium acetate, brought together with the diazonium salt solution at temperatures of 0 to 5 "C, the reaction mixture is preferably made weakly alkaline by gradually adding aqueous potassium carbonate or sodium carbonate solution at 5 to 200C and the resulting compound generally Formula IV separated off in the usual way and preferably processed further as a crude product.
The ring closure of compounds of the general formula IV to give triazole derivatives of the general formula I with simultaneous cleavage of an alkoxycarbonyl group takes place in a basic medium, e.g. by means of a dilute aqueous or aqueous-organic alkali metal hydroxide solution, in particular sodium hydroxide or potassium hydroxide solution, at room temperature or at moderately elevated temperatures up to the boiling point of the reaction medium. The organic solvent used is e.g. Dioxane or a lower alkanol such as ethanol.
If one chooses mild reaction conditions, e.g. which, based on the compound of formula IV, allows a maximum of twice the molar amount of alkali metal hydroxide to act at room temperature and neutralizes the reaction mixture before work-up, the main product obtained is a compound of general formula 1, while the corresponding carboxylic acid is obtained under less mild conditions. The ring closure can also be carried out by means of an aqueous-organic ammonia solution, e.g. in a mixture of conc. aqueous ammonia and dimethylformamide. When using starting materials of the general formula IV in which Y is a halogen atom, the corresponding compounds of the general formulas can be obtained under mild conditions and a low ammonia concentration.
However, it is advantageous to choose the reaction conditions such that the halogen atom Y also reacts with the ammonia in situ and the second ring closure to the corresponding compound of the general formula V takes place.
400 ml of water are added from the starting materials of general formula II. The temperature of the reaction mixture increases from initially 200 to a maximum of 30 and the pH reaches 8.5 to 9.0 at the end. After 45 minutes the mixture is stirred at room temperature, then neutralized by adding glacial acetic acid and evaporated in vacuo. The residue is mixed with ice and 5% of the sodium bicarbonate solution, the mixture is extracted twice with ether and the aqueous phase is kept. The organic phases are combined, washed with ice-cold 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from isopropanol.
After drying, the ethyl 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -IH-1,2,4-triazole-3-carboxylate obtained melts at 97-98. Yield 19.2 g, 45.5% of theory.
19.2 g (0.046 mol) of 1 - [2- (o-fluorobenzoyl) chlorophenyl] - 5- - (chloromethyl) - 1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester and
10.2 g (0.068 mol) of sodium iodide are poured over with 400 ml of acetone. The mixture is refluxed for 40 minutes and then evaporated to dryness in vacuo.
The residue is dissolved in 100 ml of water and 200 ml of methylene chloride, the organic phase is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated at 30 in a vacuum. The residue is recrystallized from ether-hexane. After drying, the ethyl 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4chlorophenyl] -5- (odmethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylate obtained melts at 100-102 ".
Yield 18.5 g, 79% of theory.
A solution of 1.6 g (0.0031 mol) of 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl is added dropwise at 300 to a solution of 0.5 g (0.0078 mol) of sodium azide in 70 ml of dimethyl sulfoxide ] -5- - (iodomethyl) - 1 H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester in 30 ml of dimethyl sulfoxide within 5 minutes and then the mixture is heated to 400 for 4 hours while stirring.
The reaction solution is mixed with 200 ml of ice water and extracted twice with 100 ml of methylene chloride. The organic phase is washed three times with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from isopropanol. After drying, the 1- [2- (0- 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4- -chlorophenyl] -5- (azidomethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid obtained melts - Ethyl ester at 114-116. Yield 1.1 g, 83% of theory.
The solution of 1.0 g (0.0023 mol) 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (azidomethyl) -1H-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester and 0.76 g (0.0029 mol) of triphenylphosphine in 100 ml of tetrahydrofuran is stirred at 25 for 3 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is dissolved in ether and water. The organic phase is separated off, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from isopropanol. After drying, the 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] - [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester obtained melts at 177-1790.
Yield 0.70 g, 79% of theory.
Example 2
To a solution of 0.43 g (0.001 mol) 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] - 5- (azidomethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester (see. Example 1) in 400 ml of 95% aqueous ethanol is slowly added dropwise at -5 "a solution of 0.34 g (0.0013 mol) of tin (II) chloride dihydrate in 3 ml of 2-n. The reaction mixture is stirred for 20 minutes at 0, then neutralized with glacial acetic acid and evaporated to dryness in vacuo. The residue is mixed with ice water and extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed once with ice-cold sodium bicarbonate solution and twice with water , dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is recrystallized from isopropanol. After drying, the 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester obtained melts at 177-179 ". Yield 0.25 g, 65% of theory.
Example 3 a) A solution of 0.84 g (0.002 mol) 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1, 2,4-triazole- Ethyl 3-carboxylate (cf. Example 1) and 0.56 g (0.003 mol) of potassium phthalimide in 40 ml of dimethylformamide are stirred at 40 for one hour. The reaction mixture is then poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate.
The organic phase is washed three times with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from ether.
After drying, the l- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl) -1H- 1,2,4- -triazole-3-carboxylic acid ethyl ester obtained melts at 146- 148. Yield 0.8 g, 75.5% of theory.
b) To a solution of 0.53 g (0.001 mol) of 1- [2- (o-fluoro benzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl) -1H-1,2,4-triazole-3 ethyl carboxylate in 50 ml of ethanol and 20 ml of chloroform is added to 0.10 g (0.002 mol) of hydrazine hydrate and the reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature.
It is then evaporated to dryness and the residue is extracted several times with methylene chloride, the desired reaction product dissolving and the phthalhydrazide formed in the reaction remaining undissolved. The combined methylene chloride extracts are filtered through purified diatomaceous earth, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from isopropanol. After drying, the 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro -4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester obtained melts at 177-179 ". Yield 0.30 g, 78% of theory.
Example 4 a) A solution of 8.0 g (0.043 mol) of phthalimide potassium and 7.5 g (0.03 mol) (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester [cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 120 ml of dimethylformamide is heated to 700 for 2 hours with stirring. The reaction mixture is poured into 400 ml of ice water and extracted twice with methylene chloride. The organic extracts are washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is recrystallized from ethanol. After drying, the (2-phthalimidoacetamido) -malonic acid diethyl ester [(1,3-dioxoisoindoline-2-acetamido) -malonic acid diethyl ester] melts at 193-195. Yield 6.8 g, 63% of theory.
b) A solution of 2.50 g (0.01 mol) of 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophenone in 20 ml of the mixture of glacial acetic acid and. conc. Hydrochloric acid (4: 1) is added at room temperature while stirring with 2.06 ml (0.01 mol) of 5-n. diazotized aqueous sodium nitrite solution. The resulting diazonium salt solution is mixed with 5 g of ice and then, dropwise, with a solution of 2.9 g (0.008 mol) of (2-phthalimidoacetamido) malonic acid diethyl ester in 80 ml of acetone. After half of the coupling component has been added dropwise, the simultaneous dropwise addition of a solution of 8.0 g (0.058 mol) of potassium carbonate in 15 ml of water is started. During the dropwise addition, the temperature of the orange-red reaction mixture reached 20.
When the dropwise addition is complete, the mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature and then 50 ml of ether and 200 g of ice-cold water are added. The ether phase is separated, with cold 0, l-n. Washed sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The residue crystallizes on trituration with ether. The crystals obtained are separated off and recrystallized from methylene chloride-isopropanol. After drying, the [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chloro-phenyl-azo] - (2-phthalimidoacetamido) -malonic acid diethyl ester [(2- <o-fluorobenzoyl> -4-chloro-phenylazo) - (1,3-dioxoisoindoline- -2-acetamido) -malonic acid diethyl ester at 137-139 ". Yield 2.8 g, 55% of theory.
c) A solution of 0 * 64 g (0.001 mol) of [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenylazo] - (2-phthalimidoacetamido) malonic acid diethyl ester in 10 ml of dioxane is added dropwise at 100 to a solution of 0.08 g (0.002 mol) of sodium hydroxide in 4 ml of water are added. The mixture is stirred for a further 30 minutes at room temperature, then neutralized with glacial acetic acid and the reaction mixture is evaporated in vacuo. Ice water is added to the residue and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phases are with ice-cold 0.1 -n. Washed sodium bicarbonate solution and water. dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is rubbed with ether until it crystallizes. The precipitated crystals are recrystallized from ether.
After drying, the 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (phthalimidomethyl) -lH-12.4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester obtained melts at 146 to 148. Yield 0.32 g, 60c: the theory.
d) The reaction product from c) is stirred analogously to Example 6b) with 0.06 g of hydrazine hydrate in 30 ml of ethanol and 12 ml of chloroform for 20 hours at room temperature. After working up according to Example 6b), the 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1.5-a1 [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester of melting point 177- is obtained 179.
Example 5
A solution of 2.56 g (0.005 mol) of (2-chloroacetamido) - - [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenylazoj-malonic acid diethyl ester [prepared analogously to Example 1 a) J in 10 ml of dimethylformamide is used in Room temperature dropwise in 1.0 ml (0.014 mol) conc. Ammonia added. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature. It is then poured into 100 ml of ice water and extracted twice with ether. The organic extracts are washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Dissolves the residue.
one in benzene-ethyl acetate (1: 1) and the solution is chromatographed on 200 g of silica gel. Benzene ethyl acetate (1: 1) is used as the eluent. The fractions which contain the crude product [Rr value: 3.7 in the benzene-ethyl acetate system (1: 1)]. are combined and recrystallized from isopropanol.
After drying, the 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolot 1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester melts at 177-179 ". Yield 0.8 g, 43% of theory.
Example 6
A solution of 4.22 g (0.01 mol) 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) - 1 H- 1, 2,4-triazole-3-carbon- acid ethyl ester (see. Example 1) and 2.8 g (0.02 mol) of hexamethylenetetramine in 70 ml of abs. Ethanol is refluxed for 6 hours. Then the solution is evaporated at 400 in vacuo, the residue is mixed with 200 ml of ice water and extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed twice with ice-cold l-n. Hydrochloric acid and washed three times with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from isopropanol. After drying, the 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester obtained melts at 177-1,790; Yield 2.85 g, 74% of theory.
Example 7
0.962 g (0.0025 mol) of 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-tri azolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 50 ml of methanol and 5.1 ml (0.0051 moles) of In. Sodium hydroxide solution boiled under reflux for 32 hours. The reaction solution is then evaporated, the residue is dissolved in 10 ml of water and 2-n is added to it. Hydrochloric acid up to the Congo acid reaction. The precipitated carboxylic acid is filtered off with suction and washed neutral with water. They are then washed three times with 10 ml of methanol each time and dried in vacuo at 1000. The 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-aj [1, 4] benzodiazepine obtained -2-carboxylic acid decomposes at 179-1820. Yield 0.817 g, 88% of theory.