Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Rl und R2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen bedeuten, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Rl und R2 als Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Tert.- pentyl- oder Hexylgruppe und als Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxyoder Hexyloxygruppe. Der Rest Rl befindet sich vorzugsweise in 8-Stellung und ist insbesondere eines der genannten Halogenatome, vor allem Chlor, die Nitrogruppe, die Trifluorme :hylgruppe oder Wasserstoff.
Der Rest R2 ist insbesondere Wassers off, ein Chlor- oder Fluoratom und kann sich in jeder Stellung der Phenylgruppe, bevorzugt jedoch in stellung, befinden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z. B. bei oraler Verabreichung im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus und im Elektroschock-Test feststellbar ist. Die sedative Wirksamkeit ist im Vergleich zur antikonvulsiven weniger ausgeprägt, wie z. B.
aus den Resultaten des Test de la traction an der Maus nach oraler Verabreichung erkennbar ist. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 [1963] sowie E. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 [1967]) erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquillizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen ohne oder mit nur geringer Beeinflussung der Vigilität, sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Rl und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert und das erhaltene Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder in Form ihres Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II deren Herstellung weiter unten erläutert wird, kann sowohl nach chemischen Methoden als auch durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthanol Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden. Als chemische Methode kommt insbesondere die Reduktion mit Zinn(II)-chlorid in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolisch-wässriger Alkalilauge, insbesondere Natronlauge, bei Temperaturen zwischen ca. 0o und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 0 und Raumtemperatur, in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden ihrerseits durch eine von Verbindungen der allgemeinen Formel IIa,
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in welcher Rl und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgehende Reaktionsfolge erhalten. Verbindungen der allgemeinen Formel IIa sind in der Literatur beschrieben, z. B. das 2-Amino-5-chlor-benzophenon (vgl.
F.D. Chattaway, J. Chem.Soc. 85, 344 [1904j) oder das 2- Amino-2',5-dichlor-benzophenon (vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 26, 4488 [1961]). Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa werden diazotiert und anschliessend die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2-Chloracetamido)-malonsäurediäthylester (vgl. Ajay Kumar Bose, J.Indian Chem.Soc. 31, 108-110 [1954]) zu den entsprechenden 2'-Chloracetamido (2-benzoyl-phenylazo)-malonsäurediäthylestern gekuppelt.
Dann führt man die Kupplungsprodukte durch Behandlung mit Natriumhydroxid und anschliessend mit Salzsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel IIb,
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in welcher Rl und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, über. Diese Verbindungen werden, gegebenenfalls nach Vorbehandlung mit Kaliumjodid, mit wässrigem Ammoniak oder ferner mit Hexamethylentetramin umgesetzt, wobei das Chloratom durch die Aminogruppe ersetzt wird und gleichzeitig unter Wasserabspaltung Ringschluss zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel IIc,
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in welcher Rl und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, eintritt.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IIc werden in an sich bekannter Weise, z. B. mit Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol oder Methanol, in ihre Äthyl- oder Methylester übergeführt und diese mit Lithiumaluminiumhydrid in einem äther artigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturei um 0OC zu Verbindungen der allgemeinen Formel IId
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in welcher Rl und R2 die unter. der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IId werden in an sich bekannter Weise, z.
B. durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Äthyldi- isopropylamin, oder durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid und gegebenenfalls anschliessend mit Kaliumjodid, in geeignete reaktionsfähige Ester übergeführt.
Aus den letzteren, vorzugsweise aus den Methansulfonsäureestern, erhält man schliesslich durch Umsetzung mit Alkalimetallaziden, wie Natriumazid, in inerten organischen oder organisch-wässrigen Lösungsmitteln, wie z. B. wasserhaltigem Aceton, die Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Acenton Äthanol, Methanol-Ather oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,5 mg/kg und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) Zu einer Lösung von 1,75 g (0,005 Mol) 2-(Azi domethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[2,3-a][1,4] benzodiazepin in 175 ml 95 %igem wässrigen Äthanol tropft man bei 0-5O langsam eine Lösung von 1,69 g (0,007 Mol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 24 ml 2-n. Natronlauge zu. Das Reaktionsgemisch wird sofort trüb. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch weitere 30 Minuten bei 5-10o. Hierauf neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit 2-n. Salzsäure und dampft es im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 2-n. Natronlauge und Eis versetzt und mit einem Gemisch von Äther-Methylenchlorid (5:1) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit kalter 1-n. Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden vereinigt, mit 5-n. Natronlauge bis zum pH Wert 10 versetzt und mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält amorphes 2-(Aminome thyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [2,3 -a] [1 ,4]benzodiaze- pin, das sich bei 69-750 verflüssigt.
Die als Ausgangsstoff benötigte (Azidomethyl)-verbindung wird wie folgt hergestellt: b) Eine Lösung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon (vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. 85, 344 [1904]) in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhalteneDiazoniumsalzlö- sung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido)malonsäurediäthylester (vgl. Ajay Kumar Bose, J.Indian Chem.Soc. 31, 108-110 [1954]) in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-10 im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu.
Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 121 g rohen (2-Benzoyl-4-chlor-phenylazo)-(2-chloracetamido)-malonsäurediäthylester erhält. Dieses Rohprodukt löst man in 1,5 Liter Dioxan, fügt 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser, zu, rührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n.
Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltene 1-(2-Benzoyl-4 chlor-phenyl)-5 -(chlormethyl)- 111-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure sintert bei 137-1380 und schmilzt unter Zersetzung bei 169 1710.
c) 0,408 g (0,001 Mol) der nach b) erhaltenen Chlormethylverbindung und 0,320 g (0,003 Mol) Hexamethylentetramin werden in 20 ml Äthanol gelöst und die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40O im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 ml 0,05-n. Natronlauge gelöst, mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und das ausgefallene Rohprodukt wie unter c) aufgearbeitet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[2,3- a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure schmilzt bei 170 unter Zersetzung.
d) 6,77 g (0,020 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[2,3 [1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure werden in 250 ml abs.
Athanol suspendiert. Die Lösung wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluss mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die dabei entstandene, klare Lösung wird weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und darauf bei 40O im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml eiskalter, 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40O im Vakuum eingedampft. Der rohe, schmierige Rückstand wird eine Stunde mit 100 ml Äther unter Rückfluss gekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach Abkühlen auf 0O saugt man die Kristalle ab und wäscht sie mit Äther.
Man erhält so den 6-Phenyl-8-chlor-4H s-triazolo[2,3-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 137-138 .
e) 11,0 g (0,030 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [2,3-a][ 1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester, gelöst in 110 ml abs. Tetrahydrofuran, werden unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 2,3 g (0,06 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Man rührt das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei 0-5 und tropft anschliessend 11,5 ml 1-n. Natronlauge zu.
Die anorganischen Salze werden abfiltriert. Darauf dampft man das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Chloroform, wäscht mit 1-n. Natronlauge und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Chloroformlösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[2,3-a][1,4]benzodiazepin- 2-methanol bei 185-186 .
f) 3,25 g (0,01 Mol) des nach e) erhaltenen Alkohols und 1,52 g (0,015 Mol) Triäthylamin werden in 40 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren werden bei 3 10o 1,71 g (0,015 Mol) Methansulfochlorid, gelöst in 10 ml abs. Methylenchlorid, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 200 und rührt es noch 30 Minuten. Dann kühlt man es auf 5 ab und versetzt es mit 25 ml Eiswasser. Die Methylenchlorid-Phase wird abgetrennt und noch dreimal mit je 25 ml Eiswasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei 30O im Vakuum eingedampft.
Der Methansulfonsäureester des 6-Phenyl-8-chlor-4H s-triazolo[2,3-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-methan9ls wird als dunkelgelbes, nicht kristallisierendes Ö1 erhalten und wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
g) Die Gesamtmenge des gemäss f) hergestellten rohen Methansulfonsäureesters löst man in 50 ml Aceton und gibt eine Lösung von 3,25 g (0,15 Mol) Nätriumazid in 25 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 30O gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. Die erhaltene rohe Azidomethyl-Verbindung wird in Benzol gelöst und mit kalter 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 30 g Kieselgel, wobei man mit Benzol eluiert.
Die Fraktionen, in welchen das gewünschte Reaktionsprodukt gelöst ist, werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Man erhält das 2-(Azidomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[2,3-a][1,4]benzodiazepin als gelbes 01, das direkt weiter umgesetzt werden kann.
Beispiel 2 a) Analog Beispiel la) erhält man ausgehend von 184 g (0,005 Mol) 2-(Azidomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin das 2-(Aminomethyl-6-(o fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a;l[1,4]benzodiazepin, dessen mit Chlorwasserstoff in Äthanol-Athylacetat bereitetes Hydrochlorid bei 228-230 schmilzt, und ausgehend von 1,92 g (0,005 Mol) 2-(Azidomethyl)-6-(o chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin das 2-(Aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-tria zolo [1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin, dessen Fumarat-(2:1) nach Kristallisation aus Äthanol-Äther bei 221-223 schmilzt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten (Azidomethyl)-verbindungen werden wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel Ib) erhält man unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon den [2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-(2-chloracetamido)- malonsäure-diäthylester, und unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-2,5dichlorbenzophenon den [2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl- azo] -(2-chloracetamido)-malonsäure-diäthylester.
c) Zu einer Lösung von 51,2 g (0,10 Mol) [2-(o-Fluorben zoyl)-4-chlorphenylazo]-(2-chloracetamido)-malonsäure-di- äthylester in 600 ml Dioxan tropft man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von anfänglich 200 auf höchstens 30O an und der pH Wert erreicht am Schluss 8,5 bis 9,0. Das Gemisch wird noch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und 5 %-iger Natriumbicarbonatlösung, schüttelt das Gemisch zweimal mit Äther aus und bewahrt die wässrige Phase auf.
Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5 %-iger Natrium bicarbonadösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der als Hauptprodukt erhaltene 1-[2-(o-Fluorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-5 -(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-car- bonsäure-äthylester bei 97-980.
Die obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösungen (ursprüngliche und Waschlösungen) werden vereinigt, mit
10 %-iger Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so als Nebenprodukt die rohe amorphe 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5 - (chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure. Diese rohe
Säure kann direkt zur Cyclisierung analog Beispiel 1c) eingesetzt und das Cyclisierungsprodukt anschliessend analog Beispiel ld) verestert werden.
Analog erhält man unter Verwendung von 52,9 g (0,10
Mol) [2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-(2-chloraceta- mido)-malonsäure-diäthylester den 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4 chlorphenyl]-5 -(chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3 -carbonsäure- äthylester und die entsprechende Säure vom Smp. 170-175 .
d) Eine Lösung von 16,88 g (0,04 Mol) 1-[2-(o-Fluorben zoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)--1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und 11,2 g (0,08 Mol) Hexamethylentetramin in 250 ml abs. Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40O im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 800 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter 1-n. Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus
Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6 (o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiaze- pin-2-carbonsäure-äthylester bei 177-179 .
In analoger Weise erhält man aus 17,54 g (0,04 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] 5-(chlormethyl)-1H-1 .2.4-triazol-3-carbonsäure-äthylesterlden
6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodia- zepin-2-carbonsäure-äthylester.
e) Analog Beispiel le) erhält man aus 11,54 g (0,03 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-tria zol[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester das 6 (o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [1 ,4]benzodiaze- -pin-2-methanol vom Smp. 138-145 (aus Isopropanol), und aus 12,04 g (0,03 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodia- zepin-2-methanol.
f) und g) Analog Beispiel lg) erhält man das 2-(Azidomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chIor-4H-s-triazolo[1,5- a] [1 ,4]benzodiazepin und das 2-(Azidomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[1 ,5-a] [1,4]benzodiazepin unter Verwendung der entsprechenden, mit 1,71 g (0,015 Mol) Methansulfochlorid aus
3,43 g (0,01 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-tria zoloL1,5-a] L1,4jbenzodiazepin-2-methanol bzw.
3,59 g (0,01 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-tria zolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-methanol analog Beispiel lf) bereiteten, rohen Methansulfonsäureester.
The present invention relates to a process for the preparation of new diazepine derivatives of the general formula
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in which R1 and R2 are hydrogen, halogen up to atomic number 35, alkyl or alkoxy groups each having 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl or nitro groups, and their addition salts with inorganic and organic acids.
In the compounds of general formula I, Rl and R2 are alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms each, for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl , Neopentyl, tert-pentyl or hexyl groups and as alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, e.g. B. the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy or hexyloxy group. The Rl radical is preferably in the 8-position and is in particular one of the halogen atoms mentioned, especially chlorine, the nitro group, the trifluoromethyl group or hydrogen.
The radical R2 is in particular water off, a chlorine or fluorine atom and can be in any position of the phenyl group, but preferably in position.
The compounds of general formula I and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. In particular, they are anticonvulsant, such. B. in the case of oral administration in the pentetrazole convulsive test in mice and in the electric shock test. The sedative effectiveness is less pronounced compared to the anticonvulsant, e.g. B.
can be seen from the results of the Test de la traction on the mouse after oral administration. The mentioned and other qualities of action, which can be determined by selected standard experiments (cf. W. Theobald and HA Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 [1963] and E. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 [1967]) characterize the compounds of general formula I, and their pharmaceutically acceptable addition salts with inorganic and organic acids as active ingredients for psychosedativa (tranquillizers) and anticonvulsants, the z. B. for the treatment of states of tension and excitement with little or no effect on vigility, as well as for the treatment of epilepsy can be used.
The process according to the invention for preparing the compounds of the general formula 1 and their addition salts with inorganic and organic acids is characterized in that a compound of the general formula II
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in which R1 and R2 have the meaning given under the formula I, and the reaction product obtained is isolated in the form of the free base or in the form of its addition salt with an inorganic or organic acid.
The reduction of the compounds of general formula II, the preparation of which is explained below, can be carried out either by chemical methods or by catalytic hydrogenation, e.g. B. in the presence of palladium-carbon catalysts, platinum oxide or Raney nickel, in an organic solvent such as dioxane, ethanol, methanol or tetrahydrofuran, at room temperature and normal pressure. A particularly suitable chemical method is reduction with tin (II) chloride in lower alkanolic-aqueous, in particular ethanolic-aqueous alkali hydroxide solution, especially sodium hydroxide solution, at temperatures between about 0 ° and the boiling point of the reaction mixture, preferably between about 0 and room temperature.
The compounds of general formula II required as starting materials are in turn replaced by one of compounds of general formula IIa,
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in which R1 and R2 have the meaning given under formula I, the starting reaction sequence is obtained. Compounds of general formula IIa are described in the literature, e.g. B. the 2-amino-5-chlorobenzophenone (cf.
F.D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 [1904j) or the 2-amino-2 ', 5-dichlorobenzophenone (cf. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 26, 4488 [1961]). The compounds of the general formula IIa are diazotized and then the resulting diazonium salts with (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester (cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 [1954]) to the corresponding 2'- Chloracetamido (2-benzoyl-phenylazo) -malonic acid diethyl esters coupled.
The coupling products are then converted into the compounds of the general formula IIb by treatment with sodium hydroxide and then with hydrochloric acid,
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in which Rl and R2 have the meaning given under formula I over. These compounds are reacted, optionally after pretreatment with potassium iodide, with aqueous ammonia or further with hexamethylenetetramine, the chlorine atom being replaced by the amino group and, at the same time, ring closure to carboxylic acids of the general formula IIc, with elimination of water
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in which R1 and R2 have the meaning given under formula I, occurs.
The carboxylic acids of the general formula IIc are known in a manner such. B. with hydrogen chloride containing ethanol or methanol, converted into their ethyl or methyl esters and these with lithium aluminum hydride in an ether-like solvent such as tetrahydrofuran, at Temperaturei around 0OC to compounds of the general formula IId
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in which Rl and R2 the under. of the formula I have given meaning, reduced. The compounds of general formula IId are known in a manner such.
B. by reaction with a sulfonic acid chloride, such as methanesulfonic acid chloride or p-toluenesulfonic acid chloride, in an inert organic solvent such as methylene chloride, in the presence of an organic base such as triethylamine or ethyldiisopropylamine, or by reaction with thionyl chloride or phosphorus tribromide and, if appropriate, then with potassium iodide, converted into suitable reactive esters.
The latter, preferably from the methanesulfonic acid esters, are finally obtained by reaction with alkali metal azides, such as sodium azide, in inert organic or organic-aqueous solvents, such as. B. aqueous acetone, the compounds of general formula II.
The compounds of general formula I obtained by the process according to the invention are, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the general formula I in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. B. methanol, ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used in place of free bases; H. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of general formula I, for. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid and emboxylic acid, mandelic acid.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases, their oxides or pharmaceutically acceptable salts of the free bases range between 0.5 mg / kg and 2 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-25 mg of an active ingredient according to the invention.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) To a solution of 1.75 g (0.005 mol) of 2- (azidomethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [2,3-a] [1,4] benzodiazepine in A solution of 1.69 g (0.007 mol) of tin (II) chloride dihydrate in 24 ml of 2N is slowly added dropwise at 0-5O to 175 ml of 95% aqueous ethanol. Caustic soda too. The reaction mixture immediately becomes cloudy. When the dropwise addition is complete, the mixture is stirred for a further 30 minutes at 5-10o. The reaction mixture is then neutralized with 2-n. Hydrochloric acid and evaporate it to dryness in a vacuum. The residue is with 2-n. Sodium hydroxide solution and ice are added and the mixture is extracted with a mixture of ether-methylene chloride (5: 1). The organic phases are cold 1-n. Hydrochloric acid extracted. The sour extracts are combined with 5-n. Sodium hydroxide solution was added up to pH 10 and extracted with ether.
The combined ether extracts are washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Amorphous 2- (aminomethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [2,3-a] [1,4] benzodiazepine is obtained, which liquefies at 69-750.
The (azidomethyl) compound required as starting material is prepared as follows: b) A solution of 58.0 g (0.25 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone (cf. FD Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 [1904]) in 310 ml glacial acetic acid conc. Hydrochloric acid (4: 1) is diazotized with 50 ml (0.25 mol) of aqueous sodium nitrite solution at room temperature while stirring. 150 g of ice are added to the diazonium salt solution obtained, and a solution of 52.4 g (0.208 mol) of (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester is added dropwise (cf. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 [1954]) in 600 ml of acetone. A solution of 276.0 g (2 mol) of potassium carbonate in 500 ml of water is then added dropwise at 5-10 in the course of 20 minutes, stirring is continued for a further hour and then benzene and saturated sodium chloride solution are added.
The benzene solution is separated off, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to give 121 g of crude (2-benzoyl-4-chlorophenylazo) - (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester. This crude product is dissolved in 1.5 liters of dioxane, 36 g (0.9 mol) of sodium hydroxide, dissolved in 2 liters of water, are added, the mixture is stirred for 30 minutes and the dioxane is then evaporated off in vacuo. The residue is diluted with 500 ml of water, 20 g of activated charcoal are added, the mixture is stirred well and filtered through purified diatomaceous earth. 2-n is added to the filtrate with thorough stirring.
Hydrochloric acid up to the Congo acid reaction. The precipitated carboxylic acid is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from hot methanol. The 1- (2-benzoyl-4-chlorophenyl) -5 - (chloromethyl) - 111-1, 2,4-triazole-3-carboxylic acid obtained sinters at 137-1380 and melts at 169 1710 with decomposition.
c) 0.408 g (0.001 mol) of the chloromethyl compound obtained according to b) and 0.320 g (0.003 mol) of hexamethylenetetramine are dissolved in 20 ml of ethanol and the solution is refluxed for 12 hours. Then the solution is evaporated at 40O in vacuo, the residue in 20 ml 0.05-n. Sodium hydroxide solution dissolved, with 2-n. Hydrochloric acid is added until the Congo acid reaction occurs and the precipitated crude product is worked up as under c). The 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [2,3-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid obtained melts at 170 ° C. with decomposition.
d) 6.77 g (0.020 mol) of 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [2,3 [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid are dissolved in 250 ml of abs.
Ethanol suspended. The solution is saturated with hydrogen chloride gas with stirring and refluxing. The resulting clear solution is refluxed for a further 10 hours and then evaporated at 40 ° in a vacuum. The residue is dissolved in 100 ml of ice-cold, 5% strength sodium bicarbonate solution and 100 ml of methylene chloride, the organic phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated at 40 ° in a vacuum. The crude, greasy residue is refluxed with 100 ml of ether for one hour, whereupon crystallization occurs. After cooling to 0O, the crystals are filtered off with suction and washed with ether.
The ethyl 6-phenyl-8-chloro-4H s-triazolo [2,3-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylate of melting point 137-138 is obtained.
e) 11.0 g (0.030 mol) of 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [2,3-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester, dissolved in 110 ml of abs. Tetrahydrofuran, with ice cooling within one hour to a suspension of 2.3 g (0.06 mol) of lithium aluminum hydride in 150 ml of abs. Tetrahydrofuran added dropwise. The mixture is stirred for a further 30 minutes at 0-5 and 11.5 ml of 1-n are then added dropwise. Caustic soda too.
The inorganic salts are filtered off. The filtrate is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of chloroform and washed with 1-n. Caustic soda and then with water. After drying over sodium sulfate, the chloroform solution is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from isopropanol. After drying, the 6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [2,3-a] [1,4] benzodiazepine-2-methanol obtained melts at 185-186.
f) 3.25 g (0.01 mol) of the alcohol obtained according to e) and 1.52 g (0.015 mol) of triethylamine are dissolved in 40 ml of abs. Dissolved methylene chloride. While cooling with ice and stirring, 1.71 g (0.015 mol) of methanesulfonyl chloride, dissolved in 10 ml of abs. Methylene chloride, added dropwise. When the dropwise addition is complete, the reaction mixture is heated to 200 and stirred for a further 30 minutes. Then it is cooled to 5 and mixed with 25 ml of ice water. The methylene chloride phase is separated off and washed three times with 25 ml of ice water each time, dried with sodium sulfate and evaporated at 30 ° in a vacuum.
The methanesulfonic acid ester of 6-phenyl-8-chloro-4H s-triazolo [2,3-a] [1,4] benzodiazepine-2-methane is obtained as a dark yellow, non-crystallizing oil and is reacted further without purification.
g) The total amount of the crude methanesulfonic acid ester prepared according to f) is dissolved in 50 ml of acetone and a solution of 3.25 g (0.15 mol) of sodium azide in 25 ml of water is added. The reaction mixture is stirred for one hour at 30 ° and then evaporated in vacuo. The crude azidomethyl compound obtained is dissolved in benzene and washed with cold 5% sodium bicarbonate solution and twice with water. The organic solution is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in benzene and the solution is chromatographed on a column of 30 g of silica gel, eluting with benzene.
The fractions in which the desired reaction product is dissolved are combined and evaporated in vacuo. The 2- (azidomethyl) -6-phenyl-8-chloro-4H-s-triazolo [2,3-a] [1,4] benzodiazepine is obtained as a yellow oil which can be further reacted directly.
Example 2 a) Analogously to example la), starting from 184 g (0.005 mol) of 2- (azidomethyl) -6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s triazolo [1,5-a] [1, 4] benzodiazepine 2- (aminomethyl-6- (o fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a; l [1,4] benzodiazepine, its hydrochloride prepared with hydrogen chloride in ethanol-ethyl acetate 228-230 melts, and starting from 1.92 g (0.005 mol) 2- (azidomethyl) -6- (o chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine 2- (aminomethyl) -6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine, its fumarate (2: 1) after crystallization from ethanol-ether melts at 221-223.
The (azidomethyl) compounds required as starting materials are prepared as follows: b) Analogously to Example Ib), using 62.5 g (0.25 mol) of 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophenone, the [2 - (o-Fluorobenzoyl) -4-chlorophenylazo] - (2-chloroacetamido) - malonic acid diethyl ester, and using 66.5 g (0.25 mol) of 2-amino-2,5dichlorobenzophenone [2- (o- Chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl azo] - (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester.
c) To a solution of 51.2 g (0.10 mol) of [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenylazo] - (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester in 600 ml of dioxane is added dropwise within 2 Hours a solution of 8.0 g (0.20 mol) of sodium hydroxide in 400 ml of water. The temperature of the reaction mixture rises from initially 200 to a maximum of 30O and the pH value reaches 8.5 to 9.0 at the end. The mixture is stirred for a further 45 minutes at room temperature, then neutralized by adding glacial acetic acid and evaporated in vacuo. Ice and 5% sodium bicarbonate solution are added to the residue, the mixture is extracted twice with ether and the aqueous phase is kept.
The organic phases are combined, washed with ice-cold 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from isopropanol. After drying, the 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5 - (chloromethyl) -lH-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester melts at 97- 980.
The above aqueous sodium bicarbonate solutions (original and wash solutions) are combined with
10% hydrochloric acid was added until the Congo acidic reaction occurred and the mixture was extracted three times with methylene chloride. The combined organic extracts are washed with water and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude amorphous 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5 - (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid is thus obtained as a by-product. This raw
Acid can be used directly for the cyclization as in example 1c) and the cyclization product can then be esterified as in example ld).
Using 52.9 g (0.10
Mol) [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenylazo] - (2-chloroacetamido) malonic acid diethyl ester 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4 chlorophenyl] -5 - (chloromethyl) -1H - 1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester and the corresponding acid of melting point 170-175.
d) A solution of 16.88 g (0.04 mol) of 1- [2- (o-fluorobenzoyl) -4-chlorophenyl] -5- (chloromethyl) -1H-1,2,4-triazole-3 carboxylic acid ethyl ester and 11.2 g (0.08 mol) of hexamethylenetetramine in 250 ml of abs. Ethanol is refluxed for 6 hours. The solution is then evaporated at 40 ° in vacuo, 800 ml of ice water are added to the residue and the mixture is extracted twice with methylene chloride. The organic phase is washed twice with ice-cold 1-n. Hydrochloric acid and washed three times with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized out
Isopropanol. After drying, the ethyl 6 (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-carboxylate obtained melts at 177-179.
In an analogous manner, 17.54 g (0.04 mol) of ethyl 1- [2- (o-chlorobenzoyl) -4-chlorophenyl] 5- (chloromethyl) -1H-1 .2.4-triazole-3-carboxylic acid are obtained
Ethyl 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-carboxylate.
e) Analogously to Example le), 11.54 g (0.03 mol) of 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazole [1,5-a] [1,4] benzodiazepine are obtained Ethyl -2-carboxylate 6 (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiaze-pin-2-methanol of m.p. 138-145 ( from isopropanol), and from 12.04 g (0.03 mol) 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-carboxylic acid ethyl ester 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine-2-methanol.
f) and g) Analogously to Example lg), the 2- (azidomethyl) -6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine and the 2- (Azidomethyl) -6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine using the corresponding, with 1.71 g (0.015 mol) methanesulfonyl chloride out
3.43 g (0.01 mol) 6- (o-fluorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazoloL1,5-a] L1,4jbenzodiazepine-2-methanol or
3.59 g (0.01 mol) 6- (o-chlorophenyl) -8-chloro-4H-s-triazolo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-2-methanol analogously to Example 1f) , crude methanesulfonic acid ester.