Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher Rl und R2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen bedeuten, und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Rl und R2 als Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Tert.- pentyl- oder Hexylgruppe und als Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxyoder Hexyloxygruppe. Der Rest Rl befindet sich vorzugsweise in 8-Stellung und ist insbesondere eines der genannten Halogenatome, vor allem Chlor, die Nitrogruppe, die Trifluorme :hylgruppe oder Wasserstoff.
Der Rest R2 ist insbesondere Wassers off, ein Chlor- oder Fluoratom und kann sich in jeder Stellung der Phenylgruppe, bevorzugt jedoch in stellung, befinden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie antikonvulsiv wirksam, wie z. B. bei oraler Verabreichung im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus und im Elektroschock-Test feststellbar ist. Die sedative Wirksamkeit ist im Vergleich zur antikonvulsiven weniger ausgeprägt, wie z. B.
aus den Resultaten des Test de la traction an der Maus nach oraler Verabreichung erkennbar ist. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 [1963] sowie E. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 [1967]) erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedativa (Tranquillizers) und Antikonvulsiva, die z. B. zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen ohne oder mit nur geringer Beeinflussung der Vigilität, sowie zur Behandlung der Epilepsie anwendbar sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher Rl und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert und das erhaltene Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder in Form ihres Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II deren Herstellung weiter unten erläutert wird, kann sowohl nach chemischen Methoden als auch durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthanol Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden. Als chemische Methode kommt insbesondere die Reduktion mit Zinn(II)-chlorid in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolisch-wässriger Alkalilauge, insbesondere Natronlauge, bei Temperaturen zwischen ca. 0o und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 0 und Raumtemperatur, in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden ihrerseits durch eine von Verbindungen der allgemeinen Formel IIa,
EMI1.3
in welcher Rl und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgehende Reaktionsfolge erhalten. Verbindungen der allgemeinen Formel IIa sind in der Literatur beschrieben, z. B. das 2-Amino-5-chlor-benzophenon (vgl.
F.D. Chattaway, J. Chem.Soc. 85, 344 [1904j) oder das 2- Amino-2',5-dichlor-benzophenon (vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. 26, 4488 [1961]). Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa werden diazotiert und anschliessend die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2-Chloracetamido)-malonsäurediäthylester (vgl. Ajay Kumar Bose, J.Indian Chem.Soc. 31, 108-110 [1954]) zu den entsprechenden 2'-Chloracetamido (2-benzoyl-phenylazo)-malonsäurediäthylestern gekuppelt.
Dann führt man die Kupplungsprodukte durch Behandlung mit Natriumhydroxid und anschliessend mit Salzsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel IIb,
EMI2.1
in welcher Rl und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, über. Diese Verbindungen werden, gegebenenfalls nach Vorbehandlung mit Kaliumjodid, mit wässrigem Ammoniak oder ferner mit Hexamethylentetramin umgesetzt, wobei das Chloratom durch die Aminogruppe ersetzt wird und gleichzeitig unter Wasserabspaltung Ringschluss zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel IIc,
EMI2.2
in welcher Rl und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, eintritt.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IIc werden in an sich bekannter Weise, z. B. mit Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol oder Methanol, in ihre Äthyl- oder Methylester übergeführt und diese mit Lithiumaluminiumhydrid in einem äther artigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturei um 0OC zu Verbindungen der allgemeinen Formel IId
EMI2.3
in welcher Rl und R2 die unter. der Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IId werden in an sich bekannter Weise, z.
B. durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Äthyldi- isopropylamin, oder durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid und gegebenenfalls anschliessend mit Kaliumjodid, in geeignete reaktionsfähige Ester übergeführt.
Aus den letzteren, vorzugsweise aus den Methansulfonsäureestern, erhält man schliesslich durch Umsetzung mit Alkalimetallaziden, wie Natriumazid, in inerten organischen oder organisch-wässrigen Lösungsmitteln, wie z. B. wasserhaltigem Aceton, die Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äther, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Acenton Äthanol, Methanol-Ather oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5 Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,5 mg/kg und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) Zu einer Lösung von 1,75 g (0,005 Mol) 2-(Azi domethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[2,3-a][1,4] benzodiazepin in 175 ml 95 %igem wässrigen Äthanol tropft man bei 0-5O langsam eine Lösung von 1,69 g (0,007 Mol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 24 ml 2-n. Natronlauge zu. Das Reaktionsgemisch wird sofort trüb. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch weitere 30 Minuten bei 5-10o. Hierauf neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit 2-n. Salzsäure und dampft es im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 2-n. Natronlauge und Eis versetzt und mit einem Gemisch von Äther-Methylenchlorid (5:1) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit kalter 1-n. Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden vereinigt, mit 5-n. Natronlauge bis zum pH Wert 10 versetzt und mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält amorphes 2-(Aminome thyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [2,3 -a] [1 ,4]benzodiaze- pin, das sich bei 69-750 verflüssigt.
Die als Ausgangsstoff benötigte (Azidomethyl)-verbindung wird wie folgt hergestellt: b) Eine Lösung von 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon (vgl. F.D. Chattaway, J.Chem.Soc. 85, 344 [1904]) in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhalteneDiazoniumsalzlö- sung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido)malonsäurediäthylester (vgl. Ajay Kumar Bose, J.Indian Chem.Soc. 31, 108-110 [1954]) in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-10 im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte Natriumchloridlösung zu.
Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 121 g rohen (2-Benzoyl-4-chlor-phenylazo)-(2-chloracetamido)-malonsäurediäthylester erhält. Dieses Rohprodukt löst man in 1,5 Liter Dioxan, fügt 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser, zu, rührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n.
Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. saugt die ausgefallene Carbonsäure ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um. Die erhaltene 1-(2-Benzoyl-4 chlor-phenyl)-5 -(chlormethyl)- 111-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure sintert bei 137-1380 und schmilzt unter Zersetzung bei 169 1710.
c) 0,408 g (0,001 Mol) der nach b) erhaltenen Chlormethylverbindung und 0,320 g (0,003 Mol) Hexamethylentetramin werden in 20 ml Äthanol gelöst und die Lösung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40O im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 20 ml 0,05-n. Natronlauge gelöst, mit 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und das ausgefallene Rohprodukt wie unter c) aufgearbeitet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[2,3- a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure schmilzt bei 170 unter Zersetzung.
d) 6,77 g (0,020 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[2,3 [1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure werden in 250 ml abs.
Athanol suspendiert. Die Lösung wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluss mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die dabei entstandene, klare Lösung wird weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und darauf bei 40O im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml eiskalter, 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 40O im Vakuum eingedampft. Der rohe, schmierige Rückstand wird eine Stunde mit 100 ml Äther unter Rückfluss gekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach Abkühlen auf 0O saugt man die Kristalle ab und wäscht sie mit Äther.
Man erhält so den 6-Phenyl-8-chlor-4H s-triazolo[2,3-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 137-138 .
e) 11,0 g (0,030 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo [2,3-a][ 1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester, gelöst in 110 ml abs. Tetrahydrofuran, werden unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 2,3 g (0,06 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Man rührt das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei 0-5 und tropft anschliessend 11,5 ml 1-n. Natronlauge zu.
Die anorganischen Salze werden abfiltriert. Darauf dampft man das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Chloroform, wäscht mit 1-n. Natronlauge und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Chloroformlösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[2,3-a][1,4]benzodiazepin- 2-methanol bei 185-186 .
f) 3,25 g (0,01 Mol) des nach e) erhaltenen Alkohols und 1,52 g (0,015 Mol) Triäthylamin werden in 40 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren werden bei 3 10o 1,71 g (0,015 Mol) Methansulfochlorid, gelöst in 10 ml abs. Methylenchlorid, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 200 und rührt es noch 30 Minuten. Dann kühlt man es auf 5 ab und versetzt es mit 25 ml Eiswasser. Die Methylenchlorid-Phase wird abgetrennt und noch dreimal mit je 25 ml Eiswasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei 30O im Vakuum eingedampft.
Der Methansulfonsäureester des 6-Phenyl-8-chlor-4H s-triazolo[2,3-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-methan9ls wird als dunkelgelbes, nicht kristallisierendes Ö1 erhalten und wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
g) Die Gesamtmenge des gemäss f) hergestellten rohen Methansulfonsäureesters löst man in 50 ml Aceton und gibt eine Lösung von 3,25 g (0,15 Mol) Nätriumazid in 25 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 30O gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. Die erhaltene rohe Azidomethyl-Verbindung wird in Benzol gelöst und mit kalter 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Benzol und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 30 g Kieselgel, wobei man mit Benzol eluiert.
Die Fraktionen, in welchen das gewünschte Reaktionsprodukt gelöst ist, werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Man erhält das 2-(Azidomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[2,3-a][1,4]benzodiazepin als gelbes 01, das direkt weiter umgesetzt werden kann.
Beispiel 2 a) Analog Beispiel la) erhält man ausgehend von 184 g (0,005 Mol) 2-(Azidomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin das 2-(Aminomethyl-6-(o fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a;l[1,4]benzodiazepin, dessen mit Chlorwasserstoff in Äthanol-Athylacetat bereitetes Hydrochlorid bei 228-230 schmilzt, und ausgehend von 1,92 g (0,005 Mol) 2-(Azidomethyl)-6-(o chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin das 2-(Aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-tria zolo [1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin, dessen Fumarat-(2:1) nach Kristallisation aus Äthanol-Äther bei 221-223 schmilzt.
Die als Ausgangsstoffe benötigten (Azidomethyl)-verbindungen werden wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel Ib) erhält man unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon den [2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-(2-chloracetamido)- malonsäure-diäthylester, und unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-2,5dichlorbenzophenon den [2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl- azo] -(2-chloracetamido)-malonsäure-diäthylester.
c) Zu einer Lösung von 51,2 g (0,10 Mol) [2-(o-Fluorben zoyl)-4-chlorphenylazo]-(2-chloracetamido)-malonsäure-di- äthylester in 600 ml Dioxan tropft man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von anfänglich 200 auf höchstens 30O an und der pH Wert erreicht am Schluss 8,5 bis 9,0. Das Gemisch wird noch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und 5 %-iger Natriumbicarbonatlösung, schüttelt das Gemisch zweimal mit Äther aus und bewahrt die wässrige Phase auf.
Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5 %-iger Natrium bicarbonadösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der als Hauptprodukt erhaltene 1-[2-(o-Fluorbenzoyl) -4-chlorphenyl]-5 -(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-car- bonsäure-äthylester bei 97-980.
Die obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösungen (ursprüngliche und Waschlösungen) werden vereinigt, mit
10 %-iger Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so als Nebenprodukt die rohe amorphe 1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-5 - (chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure. Diese rohe
Säure kann direkt zur Cyclisierung analog Beispiel 1c) eingesetzt und das Cyclisierungsprodukt anschliessend analog Beispiel ld) verestert werden.
Analog erhält man unter Verwendung von 52,9 g (0,10
Mol) [2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-(2-chloraceta- mido)-malonsäure-diäthylester den 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4 chlorphenyl]-5 -(chlormethyl)- 1H- 1,2,4-triazol-3 -carbonsäure- äthylester und die entsprechende Säure vom Smp. 170-175 .
d) Eine Lösung von 16,88 g (0,04 Mol) 1-[2-(o-Fluorben zoyl)-4-chlorphenyl]-5-(chlormethyl)--1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester und 11,2 g (0,08 Mol) Hexamethylentetramin in 250 ml abs. Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei 40O im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 800 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter 1-n. Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus
Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene 6 (o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiaze- pin-2-carbonsäure-äthylester bei 177-179 .
In analoger Weise erhält man aus 17,54 g (0,04 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl] 5-(chlormethyl)-1H-1 .2.4-triazol-3-carbonsäure-äthylesterlden
6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodia- zepin-2-carbonsäure-äthylester.
e) Analog Beispiel le) erhält man aus 11,54 g (0,03 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-tria zol[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester das 6 (o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a] [1 ,4]benzodiaze- -pin-2-methanol vom Smp. 138-145 (aus Isopropanol), und aus 12,04 g (0,03 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodia- zepin-2-methanol.
f) und g) Analog Beispiel lg) erhält man das 2-(Azidomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chIor-4H-s-triazolo[1,5- a] [1 ,4]benzodiazepin und das 2-(Azidomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s triazolo[1 ,5-a] [1,4]benzodiazepin unter Verwendung der entsprechenden, mit 1,71 g (0,015 Mol) Methansulfochlorid aus
3,43 g (0,01 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-tria zoloL1,5-a] L1,4jbenzodiazepin-2-methanol bzw.
3,59 g (0,01 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-tria zolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-methanol analog Beispiel lf) bereiteten, rohen Methansulfonsäureester.