DE2201210A1 - Neue Diazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Diazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2201210A1
DE2201210A1 DE19722201210 DE2201210A DE2201210A1 DE 2201210 A1 DE2201210 A1 DE 2201210A1 DE 19722201210 DE19722201210 DE 19722201210 DE 2201210 A DE2201210 A DE 2201210A DE 2201210 A1 DE2201210 A1 DE 2201210A1
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methyl
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benzodiazepine
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DE19722201210
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Hans Dr Allgeier
Andre Dr Gagneux
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes

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Description

CIBA-GEIGY AG. CH-4002 Basal V-TIjL-^i
Neue Diazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Anwendung . χ-
Die neuen Diazepinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher
R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
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R-2 und Ro Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
NIURo einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche Reste durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können und einschliesslieh diesen höchstens 10 Kohlenstoff atome aufweisen und
A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und die Ringe B und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethy1gruppen, Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-0xide mit anorganischen und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R^ als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppe.
R« und Ro sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexy!gruppen und vorzugsweise Methyloder Aethylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen z.B. 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-l-methyl-propyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl- und insbesondere 2-Hydroxyäthy1-
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gruppen, und als Aralkylgruppen mit 7 bis 9. Kohlenstoffatomen z.B. Benzyl-, Phenäthyl-, α-, ο-, m- oder p-Methylbenzyl-, 3-Phenyl-propyl- oder a-Methylphenäthylgruppen. Der Polymethyleniminorest NR^R-, ist ein 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Hexahydro-lH-azepin-1-yl-rest. Diese Reste können ebenso wie der Morpholinprest durch Aethyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein, sofern die maximale Zahl von 10 Kohlenstoffatomen nicht überschritten wird.
Unter einer Alkylengruppe A wird ein beliebiger zweiwertiger, gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Aethyliden-, 1-Methyläthyliden-, Aethylen-, Propylen- oder TrimethyIengruppe, verstanden; von besonderer Bedeutung ist unter diesen Gruppen die Methylengruppe.
Halogenatome als Substituenten der Ringe B und C sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. AIkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethyl-propoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxygruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes B befindet sich insbesondere in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring C ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, insbesondere antikonvulsiv und antiaggressiv, ferner hemmen sie somatische Reflexe. Die antikonvulsive Wirksamkeit lässt sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,3 mg/kg per os und im psychomotorischen Elektroschock-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,4 mg/kg per os feststellen. Die allgemeine Dämpfung des Zentralnervensystems geht z.B. aus der Narkose-potenzierenden Wirkung und aus dem test de la traction nach oraler Verabreichung an der Maus hervor. Die Wirkung in diesen beiden Tests ist jedoch bei einigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, "'■'■.· wie dem l-[ (Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-striazolof4,3-a][1,4]benzodiazepin, im Vergleich zur starken antikonvulsiven Wirksamkeit weniger ausgeprägt. Die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. W. Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13., 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. Γ7, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-0xide sowie die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-0xide mit anorganischen und organischen Säuren als Wirk-
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stoffe für therapeutische Präparate zur Behandlung psychoneurotischer und psychosomatischer Krankheiten, wie Stress- und Anpassungs-Störungen, die von Beklemmungszuständen (anxiety) begleitet sind. Hierbei ist keine oder nur geringe Beeinträchtigung der Vigilität zu erwarten.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen. Formel I mit Wasserstoff als R1, Wasserstoff und/oder Methyl- oder Aethylgruppen als R2 und R. und einer Alkylengruppe, insbesondere der Methylengruppe als A, und unter diesen Verbindungen vor allem diejenigen mit einem Chloratom in 8-Stellung, und tinsubstituiertem oder in ortho-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiertem 6-Phenylrest, insbesondere das 1-(Aminomethyl)-, das l-[(Methylamino)-methyl]-, das l-[(Aethylamino)-methyl]- und das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor~4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin sowie die entsprechenden 6-(o-Fluorphenyl)- und 6-(o-Chlorphenyl)-verbindungen, wie das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-S-chlor^H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin und das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin. 5-Oxide von Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ebenfalls pharmakologische Wirksamkeit, daneben liegt ihre Bedeutung aber auch in ihrer Verwendbarkeit als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer pharmakologisch wirksamer Stoffe.
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Nach einem ersten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre 5-Oxide und ihre Säureadditionssalze her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
CH -
(II)
in welcher A und R. die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, oder des 5-Oxids einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
R2\
(III)
N-H
in welcher R« und
bzw. NR2R3 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat
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einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Als reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II eignen sich beispielsweise Sulfonsäureester, wie die Methansulfonsäureester, die o- und p-Toluolsulfonsäureester, die o- oder p-Nitrobenzolsulfonsäureester oder die o- oder p-Chlorbenzolsulfonsäureester. Weiter kommen als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II auch deren Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chloride oder Bromide, sowie die aus solchen in situ hergestellten Jodide in Frage. Wenn man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III als solche verwendet, so kann als Reaktionsmedium und zugleich als säurebindendes Mittel ein Ueberschuss an dieser basischen Verbindung dienen. Zusätzlich oder anstelle der überschüssigen Verbindung der allgemeinen Formel III kann als Reaktionsmedium auch ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, ein niederes Alkanol, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol
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oder Butanol, ein Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Diäthylketon, weiter z.B. eine ätherartige Flüssigkeit, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Säureamid, wie Ν,Ν-Dimethyl-formamid, oder ein Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, verwendet werden. Ferner kann man die Verbindung der allgemeinen Formel III gegebenenfalls auch im Ueberschuss als wässrige Lösung einsetzen oder anderseits anstelle eines UeberSchusses an dieser Verbindung oder zusätzlich ein anderes säurebindendes Mittel> z.B. eine tertiäre organische Base, wie Aethyl-diisopropylamin oder Collidin, oder einen anorganischen basischen Stoff, wie z.B. Kaliumcarbonat, verwenden. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen O und 150 C bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese niedriger ist und die Reaktion nicht im geschlossenen Gefäss durchgeführt wird.
Verwendet man als Reaktionskomponente anstelle der Verbindung der allgemeinen Formel III ein Alkalimetallderivat einer solchen, z.B. ein Natrium-, Lithium- oder Kaliumderivat, so setzt man als Lösungsmittel vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Säureamide, wie N,N-Dimethyl-
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formamid oder N,N,N1,N',N",N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder Sulfoxide, wie.Dimethylsulfoxid, ein. Die Bildung der Alkalimetallderivate der Verbindungen der Formel III, ausgenommen von Ammoniak, erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch Zusatz der mindestens äquimolaren Menge Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamid, wie Natrium- oder Lithiumamid, oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wie Phenyl- oder Butyllithium. Falls die Verbindung der allgemeinen Formel III eine oder zwei Hydroxyalkylgruppen enthält, muss die mindestens doppelt bzw. dreifach molare Menge der genannten Alkalimetallverbindungen eingesetzt werden, deshalb ist diese Verfahrensvariante für die Herstellung entsprechender Endstoffe von geringerer Bedeutung. Die Reaktionstemperaturen für die Umsetzung der gebildeten Alkalimetallderivate mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel II liegen vorzugsweise zwischen O und 12O°C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums,falls diese niedriger ist. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und ihrer reaktionsfähigen Ester wird weiter unten erläutert.
Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren stellt man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
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und ihre Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
(IV)
in welcher
X die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, R-, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
N-A-CO-NH-NH,
(V)
in welcher R2, R« bzw. NR2Ro und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, kondensiert und gewünschtenfalls
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das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Als niedere Alkylthio- oder Alkoxygruppe ist X vorzugsweise die Methylthio- oder Aethylthiogruppe bzw. die Methoxy- oder Aethoxygruppe. Diese Gruppen können durch einen Substituenten aktiviert sein. Solche aktivierte Gruppen sind z.B. die o- oder p-Nitro-benzylthio- bzw. die o- oder p-Nitrobenzyloxygruppe. Als monosubstituierte Aminogruppe ist X insbesondere eine niedere Alkylaminogruppe, wie die Methylaminogruppe, oder eine Aralkylaminogruppe, wie die Benzylaminogruppe. Als disubstituierte Aminogruppe ist X insbesondere eine niedere Dialkylaminogruppe, wie die Dimethylaminogruppe.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 80 bis 180 C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Mtherartige Flüssigkeiten, wie Diäthylenglykoldimethylather, Diäthylenglykoldiäthyläther oder Dioxan, Amide, insbesondere N,N,N1,N1,N",N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid
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oder N,N-Dimethyl-acetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Alkohole, wie n-Butanol. Die Reaktionszeiten liegen vorzugsweise.zwischen ca. einer und 24 Stunden.
Ausgangsstoffe, die unter die allgemeine Formel IV fallen, sind in der Literatur beschrieben, siehe u.a. L.H. Sternbach und E. Reeder, J.Org.Chem. 2£, 1111 (1961), S.C. Bell et al., J.Med.Chem. £, 63 (1962) und G.A. Archer und L.H. Sternbach, J.Org.Chem. 29_, 231 (1964). Ferner sind verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel V beschrieben. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V können analog zu den bekannten hergestellt werden. Beispielsweise erhält man weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV mit einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe X durch Reduktion der entsprechenden, in der Literatur beschriebenen 4-Oxide.
Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Rest R3 Wasserstoff ist und deren Gruppen R,, R? und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, sowie die 5-Oxide solcher Verbindungen und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Man kann diese Verbindungen herstellen,
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indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
CH -
(VI)
in welcher
a
einen Acylrest bedeutet,
während A, R-. und R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Gruppe R^a ist z.B. eine niedere Alkanoylgruppe, wie die Formyl- oder Acetylgruppe, ein Arylcarbonylrest, wie die Benzoylgruppe, oder der Acylrest eines monofunktioneilen Derivates der Kohlensäure oder der Thiokohlensäure, wie z.B.
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die Chiorcarbonyl- oder Cyanogruppe,und insbesondere der Acylrest eines Monoesters, wie die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe oder eine entsprechende Thiocarbonylgruppe.
Die Hydrolyse kann z.B. mit Hilfe eines Alkalimet al lhydroxids, wie des Kalium- oder Natriumhydroxids, bei einer Temperatur von ca. 50 bis 120 C, vorzugsweise in einem höher siedenden, hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glykols, wie z.B. 2-Methoxyäthanol, ferner auch in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, vorgenommen werden. Ferner kann die Hydrolyse, auch in saurem Medium durchgeführt werden, z.B. mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in wässrigem Eisessig oder in alkanolischer Salzsäure bei einer Temperatur von ca. 50° bis 1200C.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe des Verfahrens wird weiter unten erläutert.
Nach einem vierten, mit dem vorangehenden verwandten Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R« und R« Wasser stoff atome sind, während R^ und A die
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unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, deren 5-Oxide und die entsprechenden Säureadditionssalze her, indem man auf ein N-substituiertes Phthalimid der allgemeinen Formel VII,
(VII)
in welcher R, und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können und auch Ring D inerte Substituenten tragen kann, Hydrazin und/oder eine starke Säure einwirken lässt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Freisetzung der primären Aminogruppe aus den Phthalimido-verbindungen der allgemeinen Formel VII kann z.B. durch Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat, welche vor-
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zugsweise im Ueberschuss angewendet werden, in einem gegenüber Hydrazin inerten organischen Lösungsmittel, wie Aethanol oder Methanol, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erfolgen. Eine Nachbehandlung in einem sauren Medium ist oft unnötig, falls jedoch die Einwirkung des Hydrazins nicht bereits zur völligen Spaltung der Phthalimidogruppe führte, kann man diese z.B. durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit überschüssiger Salzsäure und kurzes Kochen unter Rückfluss vervollständigen. Anderseits kann man zur Spaltung der Phthalimido-verbindungen der allgemeinen Formel VII dieselben auch ohne Vorbehandlung mit Hydrazin in saurem Medium, z.B. in äthanolischer Salzsäure oder in Bromwasserstoffsäure zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder nötigenfalls im geschlossenen Gefäss auf noch höhere Temperaturen erhitzen.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII wird weiter unten erläutert.
Nach einem fünften Verfahren stellt man ebenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 und R3 Wasserstoffatome sind, während R, und A die unter der Formel I angegebene Be-
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deutung haben und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, deren 5-Oxide und die entsprechenden Säureadditionssalze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
CH -
(VIII)
in weicher R* und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. . . . . :.
Die Reduktion der Azide der allgemeinen Formel VIII, deren Herstellung weiter unten erläutert wird, kann sowohl nach chemischen Methoden als auch durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysatoren, Platinoxid oder Raney-Nickel, in einem organischen Lösungs-
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mittel, wie Dioxan, Aethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden. Als chemische Methode kommt insbesondere die Reduktion mit Zinn(II)-chlorid in niederalkanolisch-wässriger, insbesondere äthanolisch-wässriger Alkalilauge, wie z.B. Natronlauge, bei Temperaturen zwischen ca. 0 C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 0 C und Raumtemperatur, in Betracht.
Nach einem sechsten erf indungsgemäs sen Verfahren
erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen jedoch R„ nicht Wasserstoff sein kann und R3 eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, ist und in denen die Reste A undR, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, und deren Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, sowie die 5-Oxide solcher Verbindungen und ihre Additionssalze. Verfahrensgemäss stellt man diese Verbindungen her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,
(IX)
CH.-
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in welcher A, R-, und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung mit einer gesättigten aliphatischen Oxoverbindung mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt, das Reaktionsprodukt .anschliessend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reduktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure.überführt.
Als gesättigte aliphatische Oxoverbindung kann man z.B. Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Valeraldehyd, Hexanal, Aceton, Butanon, ein Pentanon oder ein Hexanon einsetzen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol, ferner ätherartige Flüssigkeiten, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das erhaltene Reaktionsprodukt kann anschliessend mit einem Reduktionsmittel, z.B. Ameisensäure, reduziert werden. Vorzugsweise wird jedoch die N-Alkylierung in einem Arbeitsgang vorgenommen, indem man die aliphatische Oxoverbindung, vorzugsweise Formaldehyd, in Ameisensäure einsetzt. Die Reaktionstemperatur liegt bei ca. 30° bis 100°C.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX fallen bereits unter die allgemeine Formel I; sie können nach einem der vorgenannten, vorzugsweise nach dem ersten, dritten, vierten oder" fünften Verfahren hergestellt werden.
Die den für das erstgenannte Herstellungsverfahren als unmittelbare Ausgangsstoffe benötigten reaktionsfähigen Estern zugrundeliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher X die unter der Formel IV und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X,
R4-O-A-CO-NH-NH2 (X)
in welcher
R» Wasserstoff oder eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe, insbesondere die Benzyl-, p-Methoxybenzyl- bzw. Diphenylmethylgruppe bedeutet
und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und nötigenfalls im erhaltenen Reaktionsprodukt den Rest R4 durch Wasserstoff ersetzt. Die Kondensation wird ganz analog dem zweitgenannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durchgeführt. Von den
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Verbindungen der allgemeinen Formel X sind einige, wie das 2-Benzyloxyessigsäurehydrazid und das Glykolsäurehydrazid, bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar. Die nötigenfalls an die Kondensation anschiiessende Spaltung von Reaktionsprodukten, in denen R, eine Arylmethyl- oder Diarylmethyl—gruppe ist, zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Hilfe von Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff oder insbesondere Bromwasserstoff, in.einem Lösungsmittel, z.B. in einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, -\ bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 150 C, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss, durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Sulfonsäurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Aethyl-diisopropylamin, oder durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid und gegebenenfalls anschliessend mit Kaliumjodid in als reaktionsfähige Ester geeignete Sulfonsäureester bzw. Halogenide übergeführt.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI für das drittgenannte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man ebenfalls analog dem zweitgenannten Verfahren herstellen, indem man anstelle einer Verbindung der allgemeinen Formel V eine solche der allgemeinen Formel XI,
N-A-CO-NH-NH9 ' (XI)
in welcher R„, A und R^ die unter der Formel I bzw. unter der Formel VI angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher R1 und X die unter der Formel I bzw. der Formel IV angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, kondensiert.
Ferner erhält man die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI, in denen R~ Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, beispielsweise auch analog der zweiten Variante des erstgenannten Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man anstelle einer Alkalimetallverbindung eines Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel III z.B. eine solche eines in der Amidgruppe gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen
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substituierten Formamide, Acetamide oder Cyanamide, oder eines am Stickstoffatom gegebenenfalls analog substituierten Carbaminsäure-
niederalkylesters oder -benzylesters verwendet.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII für das viertgenannte Verfahren erhält man ebenfalls analog der zweiten Variante des erstgenannten Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Alkaliverbindung des Phthalimide, insbesondere Phthalimidkalium, mit einem reaktionsfähigen Ester, z.B. dem Methansulfonsäureester oder einem Halogenid, einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt. Die Umsetzung kann in einem der für Umsetzungen der genannten reaktionsfähigen Ester mit Alkalimetallverbindungen von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III angegebenen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, bei massig erhöhten Temperaturen erfolgen.
Die als Ausgangsstoffe für das fünfte Verfahren dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern der Verbindungen der allgemeinen Formel II, z.B. der Methansulfonsäureester, mit Alkalimetallaziden, wie Natriumazid, in inerten organischen oder organisch-wässrigen Lösungsmitteln, wie z.B. wasserhaltigem Aceton, hergestellt.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-Oxide werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen
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Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung
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hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5-Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen· 0,02 mg/kg und 2 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien· oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-25 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-50% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverfb'rmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungs-' mittelgemisehen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
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Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O1-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise
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0,1—1%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puff er substanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:
a) 50 g l-[(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 80 mg Gewicht und 5 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 50 g l-[(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je
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100 rag und enthalten je 5 mg Wirkstoff.
c) Um 1000 Kapseln mit je 5 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 5 g l-[(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit 268 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grosse 1.
d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 1,0 g l-[(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin und 169,0 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 10 mg Wirkstoffgehalt.
e) Eine Lösung von 5,0 g l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-methansulfonat in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 0,5%-ige Lösung von 5 mg Wirkstoff.
Als Wirkstoff für Tabletten, Dragees, Kapseln und Suppositorien können z.B. auch dieselben Mengen l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin oder l-(Aminomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Als Petroläther wird stets solcher vom
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Siedebereich 40-65 verwendet.
Beispiel i
Zur Lösung von 3,25 g (0,010 Mol) o-Phenyl-Sr-chlor-4H-s-triäzölo[4,3-ä][l,4]benzodiazepin-l-methanol in .30 ml abs. Chloroform werden 3,03 g Triäthylamin und hierauf 3,44 g Methansulfochlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 20 gerührt und dann zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der rohe Methansulf ensäureester des 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanols zurückbleibt. Dieses Rohprodukt wird in 15 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die Lösung bei .0° bis 5° zu einer Lösung von 3 ml (ca. 0,03.0 Mol) reinem Diethylamin in 10 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren zugetropft. Anschliessend wird die Lösung, welche sich violett färbt, 2 Stunden bei 20° gerührt. Hierauf wird sie in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat-Petroläther erhält man das l-[(Diäthylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 126-128°.
In analoger Weise erhält man
ausgehend von 3,25 g (0,010 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol, 3,43 g Methansulfochlorid und der angegebenen Menge
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sekundärem oder primärem Amin oder Ammoniak, welche stets einem mindestens dreifachen Ueberschuss entspricht, die darunter genannten Endstoffe, deren Kristallisation, soweit nichts anderes bemerkt, aus Aethylacetat-Petroläther erfolgte:
mit ca. 2,5 ml flüssigem Dimethylamin das l-[ (Dimethylamino)-methyl]-6-phertyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Smp. 165-166°; '
mit ca. 2 ml flüssigem Methylamin das l-[ (Methylamino) -methyl] 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Smp. 145-147° (aus Aethylacetat-Aether);
mit ca. 2 ml flüssigem Ammoniak das 1-(Aminomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Smp. 164-166°;
mit 2,5 ml Aethylamin das l-[(Aethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Smp. 153-154°;
mit 3 ml Pyrrolidin das l-[(1-Pyrrolidinyl)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Smp. 178-179°;
. mit 3,5 ml Morpholin das l-(Morpholinomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Smp. 212-213°;
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mit 2,5 .ml 2-AminoSthanol das l-[[(2-Hydroxyäthyl)-amino]-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin (2-[[(6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-yl)-methyl]-amino]-äthanol), Smp. 165-167 ,
mit 3,5 ml Piperidin das 1-(Piperidinomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, und
mit 3,5 ml Benzylamin das l-[(Benzylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Ebenfalls in analoger Weise erhält man unter Verwendung der angegebenen substituierten 4H-s-Triazolo[4,3-ä] [l,4]benzodiazepin-l-methanole, deren Menge stets 0,010 Mol entspricht, sowie 3,43 g Methansulfochlorid und ca. 2,5 ml (ca. 0,038 Mol) Dimethylamin die darunter angegebenen Endstoffe, die zur Reinigung aus Aethylacetat-Petroläther kristallisiert wurden:
ausgehend von 2,90 g 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-methanol das l-[(Dirnethylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]il,4]benzodiazepin vom Smp. 180-180,5°;
ausgehend von 3,43 g 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol das l-[(Dimethylamine)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin vom Smp. 143-144,5 ;
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ausgehend von 3,59 g 6-(o-Chlorphenyl)-8-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol das 1-[ (Dimethylamino) -methyl] -6- (o-chlorphenyl) -e-chlortriazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 198-200 ;
ausgehend von 3,04 g 6-Phenyl-8-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-l-methanol das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
ausgehend von 3,69 g 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
ausgehend von 3,55 g 6-(o-Methoxyphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol das !-[(Dimethylamino) -methyl]-6-(o-methoxyphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]. [1,4]benzodiazepin;
ausgehend von 3,39 g 4-Methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-methanol das 1- [ (Dimethylamino) -rmethyl] -4-methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 200-202°;
ausgehend von 3,08 g 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
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ausgehend von 3,39 g 6-(o-Tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-l-methanol das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine
ausgehend von 3,20 g 6-Phenyl-8-methoxy-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-l-methanol das l-[ (Dimethylamine)-methyl]-6-phenyl-8-methoxy-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine
ausgehend von 3,58 g 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol das l-[(Dimethylamino) -methyl]-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepine
ausgehend von 3,58 g 6-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol das 1-[ (Dimethylamino)-methyl]-6-(α,α,α-trifluor-o-tolyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepine
ausgehend von 4,26 g 6-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-8-(trifluormethyl) -4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(α,α,α-trifluor-o-tolyl)-8-(trifluormethyl) -4H-s-triazolo[ 4, 3-a] [l,4]benzodiazepin, und
ausgehend von 3,93 g 6-(α,α,arTrifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol das !-[(Dimethylamino) -methyl]-6-(α,α,α-trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten
6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanole werden wie folgt hergestellt:
a) Eine Lösung von 15,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. G.A. Archer et al.,
J.Org.Chem. 2<L> 231 (1964)] und 11,5 g 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid in 100 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 10 Stunden auf 140 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und das Rohprodukt aus Aethylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das
1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl}-6-phenyl-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin vom Snip. 157-159° erhält.
Analog erhält man unter Verwendung von 16,7 g 2-(Methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 200-203° (aus Aethylacetat) und
unter Verwendung von 13,3 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
Ebenfalls analog, jedoch mit 14 Stunden Reaktionsdauer, erhält man
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unter Verwendung von 15,9 g 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-T-chlor-SH-ljA—benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin vom Smp. 163,5-165° (aus Aethylacetat-Petroläther);
unter Verwendung von 14,0 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-methyl-3H-l,4~benzodiazepin das l-[ (p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
unter Verwendung von 17,3 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-brom-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, und
unter Verwendung von 16,5 g 2-(Methylthio)-5-(o-methoxyphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-methoxyphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin.
Die als Ausgangsstoffe für die vorgenannten Endstoffe benötigten, substituierten 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine sind aus den entsprechenden, im J.Org.Chem. 29, 231 (1964) beschriebenen, substituierten 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thionen analog zu dem dort für das 2-(Methylthioy-S-phenyl^-chlor-SH-l^-benzodiazepin beschriebenen Verfahren herstellbar.
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Weiter erhält man ebenfalls analog zu obigem Beispiel mit 14 Stunden Reaktionsdauer
aus 15,7 g 2-(Methylthio)-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-4-methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
aus 14,2 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-fluor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-fluor-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
aus 15,7 g 2-(Methylthio)-5-(o-tolyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
aus 14,8 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-methoxy-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-methoxy-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
aus 16,7 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-(trifluormethyl)-3H-1,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
aus 16,7 g 2-(Methylthio)-5-(ot,a,a-trifluor-o-tolyl)-3H-l,4-benzodiazepin das 1-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(α,α,α-trifluor-o-tolyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
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aus 20,1 g 2-(Methylthio)-5-(α,α,α-trifluor-o-tolyl)-7-(trifluormethyl)-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(α,α,α-trifluor-o-tolyl)-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, und
aus 18,4 g 2-(Methylthio)-5-(α,α,α-trifluor-o-tolyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(a,a,a-trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo-, diazepin.
Zu den als Ausgangsstoffe benötigten, substituierten 2-(Methylthio)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepinen gelangt man ausgehend von den entsprechend substituierten l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen, von denen die eine Trifluormethylgruppe enthaltenden Verbindungen in der amerikanischen Patentschrift 3.341.392 und teilweise auch in HeIv.Chim. Acta 45, 2226 (1962), und die übrigen vier Verbindungen in J.Org.Chem. 27, 3788 (1962) beschrieben sind, durch Umwandlung in die entsprechenden 2 -Thione und Umsetzung der letzteren mit Dimethylsulfat in methanoliseher Natronlauge analog zu dem in J.Org.Chem. £9, 231 (1964) beschriebenen Verfahren.
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Das in allen Fällen als zweite Reaktionskomponente verwendete 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-hydrazid wird durch Umsetzung von 58 g 2-(p-Methoxybenzyloxy)-essigsäure-äthylester [vgl. A. Viout und H. Gault, Compt.rend. 237, 1162 (1953)] mit 22,7 g Hydrazinhydrat in abs. Aethanol bei Raumtemperatur und Abdampfen des Lösungsmittels erhalten.
b) Eine Lösung von 3,0 g !-[(p-Methoxybenzyloxy) -methyl] -6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin in 30 ml Eisessig wird bei 25 mit 24 ml 48%-iger wässriger Bromwasserstoffsäure versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten, neutralisiert es dann mit 30%-iger Natronlauge und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
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getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat-Aether-Petroläther ergibt 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol vom Stnp. 209-211°.
In analoger Weise erhält man
ausgehend von 2,76 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin bei 20 Reaktionstempera-. tür und 15 Minuten Reaktionsdauer das 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepin-1-tnethanol vom Smp. 205-206 (aus Aethylacetat-Petroläther);
ausgehend von 3,23 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(ochlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin bei 20 Reaktionstemperatur und 55 Minuten Reaktionsdauer das 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-!-methanol vom Smp. 235-237° (aus Aethylacetat-Petroläther), und
ausgehend von 3,12 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(ofluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin bei 20° Reaktionstemperatur und 15 Minuten Reaktionsdauer das 16-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 195-197° (aus Aethylacetat-Petroläther).
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Ebenfalls analog erhält man bei 20 und 75 Minuten Reaktionsdauer
aus 2,86 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methy]-6-phenyl-8-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 6-Phenyl-8-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol;
aus 3,32 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-S-brom-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin das 6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol;
aus 3,2Og l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-methoxyphenyl)■ 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin das 6-(o-Methoxyphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin- 1-methanol;
aus 3,10 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-4-methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin das 4-Methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol;
aus 3,12 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol;
aus 3,10 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 6-(o-Tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol;
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aus 2,98 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-ö-phenyl-e-methoxy-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin das 6-Phenyl-8-methoxy-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol;
aus 3,23 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-1-methanol;
aus 3,23 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(α,α,α-trifluoro-tolyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 6-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-lmethanöl;
aus 3,70 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(α,α,α-trifluoro-tolyl)-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 6-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol, und
aus 3,46 g l-[(p-Methoxybenzyloxy)-methyl]-6-(α,α,α-trifluor-. o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 6-(a,a,a-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol.
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Beispiel 2
Man erhitzt eine Lösung von 10,0 g (0,033 Mol) 2-(Methylthio)-S-phenyl-y-chlor-SH-l^-benzodiazepin [vgl. G.A. Archer und L.H. Sternbach, J.Org.Chem. 2£, 231 (1964)] und 4,68 g (0,040 Mol) Ν,Ν-Dimethyl-glycinhydrazid [vgl. M. Viscontini und J. Meier, Helv.Chim.Acta 13, 1773 (1950) in 70 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid 7 Stunden auf 140°. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aethylacetat-Petroläther, wonach man das l-[ (Dimethylamino)-methyl] 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 165-166° erhält.
In analoger Weise erhält man durch Kondensation von 4,68 g Ν,Ν-Dimethyl-glycinhydrazid mit den unten angegebenen, stets 0,033 Mol entsprechenden Mengen verschiedener 2-Methylthio-verbindungen die entsprechenden Endstoffe, die aus Aethylacetat-Petroläther kristallisiert werden:
Mit 10,62 g 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 143-144,5°;
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. - 43 -
mit 11,18 g 2-(Methylthio)-5-(o-chlorpheny^-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das 1- [ (Dimethylamine)) -methyl] -6- (o-chlorphenyl) 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 198-200°;
mit 8,78 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-methyl-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-methyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepine
mit 11,50 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-brom-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-brom-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepine
mit 11,0 g 2-(Methylthio)-5-(o-methoxyphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-methoxyphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine
mit 10,45 g 2-(Methylthio)-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-4-methyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 200-202°;
mit 9,38 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-fluor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-£luor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin;
mit 10,45 g 2-(Methylthio)-5-(o-tolyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-tolyl)-8-chlor-
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4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
mit 9,77 g 2- (Methylthio) -S-phenyl^-methoxy-SH-l^-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-ö-phenyl-e-methoxy^H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin;
mit 11,14 g 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-(trifluormethyl)-3H-1,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
mit 11,14 g 2-(Methylthio)-5-(a,a,a-trifluor-o-tolyl)-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6- : (a,a,a-trifluor-o-tolyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
mit 13,40 g 2-(Methylthio)-5-(a,a,a-trifluor-o-tolyl)-7-(trifluormethyl)-3H-l,4-benzodiazepin das 1-[ (Dimethylamino) methyl]-6-(α,α,α-trifluor-o-tolyl)-8-(trifluormethyl)-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, und
mit 12,30 g 2-(Methylthio)-5-(a,a,a-trifluor-o-tolyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(α,α,α-trif luor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4, 3-a] [1,4]benzodiazepin.
Ebenfalls in analoger Weise erhalt man durch Kondensation von 10,0 g (0,033 Mol, wie oben) 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin mit den unten angegebenen, stets
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0,04 Mol entsprechenden Mengen verschiedener Hydrazide die entsprechenden Endstoffe, die aus Aethylacetat-Petroläther kristallisiert werden:
Mit 5,80 g Ν,Ν-Diä'thyl-glycinhydrazid das l-[ (Diäthylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 126-128°;
mit 5,72 g 1-Pyrrolidinessigsäure-hydrazid das l-[ (1-Pyrrolidinyl)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 178-179°;
mit 6,36 g 4-Morpholinessigsäure-hydrazid das 1-(Morpholinomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]fl,4]benzodiazepin vom Smp. 212-213°;
mit 6,28 g 1-Piperidinessigsäure-hydrazid das 1- (Piperidinomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]il,4]benzodiazepin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazide werden
analog zu den in Helv.Chim.Acta .33, 1773 (1950) für das
ι
Ν,Ν-Dimethyl-glycinhydrazid angegebenen Herstellungsmethode durch Umsetzung von Chloressigsa*ure-a*thylester oder -methylester mit dem entsprechenden sekundären Amin in Benzol zum entsprechenden Tertiäramino-essigsäure-äthylester oder -methylester. und Kochen derselben mit Hydrazin-hydrat in Aethanol hergestellt.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 10,0 g (0,033 Mol) 7-Chlor-2-methylthio-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin und 5,15 g (0,05 Mol) N-Methyl-glycinhydrazid in 80 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 9 Stunden auf 140° erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit. gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Aethylacetat-Aether-Petroläther und kristallisiert die erhaltenen Kristalle aus demselben Lösungsmittelgemisch ttm, wonach man das l-{(Methylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 145-147° erhält.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 5,85 g (0,05 Mol) N-Aethyl-glycinhydrazid das l-[(Aethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 153-154°.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-Methyl-glycinhydrazid stellt man wie folgt her:
a) Der aus 100 g Hydrochlorid mit 35,2 g Natriummethylat in 600 ml Aethanol freigesetzte Sarcosin-äthylester [vgl. E. Fischer, Chem.Ber. 34, 452 (1901)] wird unter Eis-
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kühlung und Rühren mit 64,7 g Hydrazinhydrat versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 25 stehen und dampft es im Vakuum ein. Nach Destillation des Rückstandes beim Kp. 150°/0,001 Torr wird das N-Methyl-glycinhydrazid als farbloser Sirup erhalten, der teilweise erstarrt.
Analog erhält man das N-Aethyl-glycinhydrazid ausgehend von dem von H. Hanke, Pharm. Zentralhalle 99, 318-322 (1960), vgl. CA. jtf, 14970 h (1965), beschriebenen N-Aethyl-glycin-äthylester.
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Beispiel 4
Eine Lösung von 1,35 g (0,005 Mol) 2-Amino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,"4-benzodiazepin [vgl. S.C. Bell et al., J.Med. Chem. 5_, 63 (1962)] und 1,17 g (0,010 Mol) N,N-Dimethylglycinhydrazid in 10 ml abs. Hexamethyl-phosphorsäuretriamid wird 24 Stunden auf 160° und noch 4 Stunden auf 170° erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat-Aether-Petroläther erhält man das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 165-166
Den gleichen Endstoff erhält man in analoger Weise auch unter Verwendung folgender Ausgangsstoffe anstelle des 2-Amino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepins:
1,42 g (0,005 Mol) 2-(Methylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [vgl. L.H. Sternbach et al., J.Org.Chem. ^6, 1111 (1961)] oder
1,80 g (0,005 Mol) 2-(Benzylamino)-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin [gemäss britischer Patentschrift 1.023.793 oder aus dem von S.C. Bell et al., loc.cit. beschriebenen 4-Oxid analog L.H. Sternbach et al., loc.cit. herstellbar].
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Beispiel 5
4,57 g (0,01 Mol) l-[[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolof4,3-a][1,4]benzodiazepin werden in 60 ml mit Bromwasserstoff, gesättigtem Eisessig gelöst und eine Stunde bei 20 C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer auf ca. das halbe Volumen eingeengt und mit Aether versetzt. Die ausgefallenen Kristalle des rohen Hydrobromids des Hydrolysenproduktes werden abfiltriert, in Methylenchlorid suspendiert und die Suspension mit 2-n. Natriumcarbonatlösung geschüttelt, bis die Base vollständig freigesetzt und im Methylenchlorid gelöst ist. Die organische Phase wird nun abgetrennt, zweimal mit Wasser gwaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Aethylacetat-Petroläther kristallisiert, wobei man das 1-(Aminomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 164-166° erhalt.
Analog erhält man
das 1-(Aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin aus 4,92 g (0,01 Mol) !-[[(Benzyloxycarbonyl) -amino]-methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, und
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das 1- (Aminomethyl) -6- (o-f luorphenyl) -S-chlor-^-H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin aus 4,75 g l-[[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe kondensiert man analog Beispiel 2 8,47 g (0,038 Mol) N-(Benzyloxycarbonyl)-glycin-hydrazid (N-Carboxy-glycin-N-benzylester-hydrazid)
mit 10,0 g (0,033 Mol) 2-(Methylthio)-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin zum l-[[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-methyl]-6-phenyl~8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-aJ[1,4]benzodiazepin, Smp. 175-182 (aus Aethylacetat unter Zusatz von Aether und wenig Petroläther);
mit 11,18 g (0,033 Mol) 2-(Methylthio)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin zum l-[[(Benzyloxycarbonyl)-amino] · methyl]-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin;
mit 10,62 g (0,033 Mol) 2-(Methylthio)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin zum l-[[(Benzyloxycarbonyl)-amino] methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin.
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Beispiel. 6
1,0 g (0,0022 Mol) l-[ (Phthalimido)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin werden in 100 ml Aethanol gelöst und 10 ml Hydrazinhydrat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20 gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die erhaltene Lösung dreimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Aethylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 1- (Aminomethyl)· 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 164-166° erhält.
In analoger Weise erhält man
aus 1,07 g (0,0022 Mol) l-[(Phthalimido)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)· 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin das 1-(Aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin, und
aus 1,04 g (0,0022 Mol) l-[(Phthalimido)-methyl]-6-(ο-fluorphenyl) 8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin das 1-(Aminomethyl) 6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:
a) 2,0 g (0,0048 Mol) Methansulfonsäureester des 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1-
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methanol werden in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 1,8 g (0,0096 Mol) Phthalimidkalium versetzt. Die nun violette Lösung wird 20 Stunden bei 60° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in Aethylacetat aufgenommen, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethylacetat-Petrol'äther umkristallisiert, wobei man das l-[(Phthalimido)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (N-f(6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinl-yiy-methyl] -phthalimid) vom Smp. 242-244° erhält.
Die weiteren Phthalimido-verbindüngen erhält man ganz analog unter Verwendung von 2,17 g (0,0048 Mol) Methansulfonsäureester des 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol bzw. 2,09 g (0,0048 Mol) MethansulfonsMureester des 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol.
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Beispiel 7
Zu der Lösung von 1,2 g (0,00344 Mol) 1-(Azidomethyl) 6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 40 ml 957o-igem wässrigem Aethanol tropft man bei 0-5 langsam eine Lösung von 1,16 g (0,0052 Mol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 16,4 ml 2-n. Natronlauge. Das Reaktionsgemisch wird sofort trüb. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch weitere 30 Minuten bei 5-10 . Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Aethylacetat aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit kalter 1-n. Salzsäure ausgeschüttelt, die sauren Auszüge werden vereinigt, mit 5-n. Natronlauge bis pH 10 versetzt und mit Aethylacetat extrahiert. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Aethylacetat-Petroläther kristallisiert und ergibt das 1-(Aminomethyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin vom Smp. 164-166 .
ι In analoger Weise erhält man
das 1- (Aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin ausgehend von 1,33 g (0,00344 Mol) !-(Azidomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,41 benzodiazepin, und
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das 1-(Aminomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin ausgehend von 1,26 g (0,00344 Mol) 1-(Azidomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin.
Die als Ausgangsstoffe benötigten 1-(Azidomethyl)-verbindungen werden wie folgt hergestellt:
a) 2,0 g (0,005 Mol) Methansulfonsäureester des 6-Phenyl-δ-chior-4H-s-triazolol4,3-a][l,4]benzodiazepin-lmethanol (vgl. Beispiel 1) werden in 20 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 0,52 g (0,008 Mol) Natriumazid versetzt und • 3 Stunden bei 50 gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Diese Lösung wird mit 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel, wobei man mit Aethylacetat-Methanol (7:1) eluiert. Die Fraktionen, welche das 1-(Azidomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin [R^ 0,57 im System Aethylacetat-Aceton-Methanol (7:7:6)] enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Das so erhaltene, rohe Azid wird direkt weiterverarbeitet.
Ganz analog werden die entsprechenden Azide aus jeweils 0,005 Mol der Methansulfonsäureester des 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-methanol (2,2 g) bzw. des 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-1-methanol (2,1 g) hergestellt.
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Beispiel 8
Man gibt 3,23 g (0,01 Mol) 1- (Aminomethyl) -6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin zu 5 ml (ca. 0,1 Mol) 80%-iger Ameisensäure, fügt dann 2 ml (ca. 0,025 Mol) 37%-ige Formaldehydlösung hinzu und erhitzt das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss auf dem Dampfbad. Dann stellt man das Reaktionsgemisch mit 2-n. Natronlauge alkalisch und extrahiert es mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und' eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Aethylacetat-Aether-Petroläther ergibt das l-[(Diraethylamino)-methyll-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin vom Smp. 165-166 .
In analoger Weise erhält man
das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(ο-chiorphenyl)-8-chlor-4H~striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin unter Verwendung von 3,58 g (0,01 Mol) 1-(Aminomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, und
das 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin unter Verwendung von 3,41 g (0,01 Mol) 1-(Aminomethyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
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Beispiel 9
10,0 g 1- [(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-S-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin werden in 100 ml Methanol gelöst, 2,73 g Methansulfonsäure zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten bei 20° gerührt. Anschliessend wird das Gemisch im Rotationsverdampfer auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt und mit Aether versetzt. Das dabei ausgefallene Salz wird abfiltriert und dreimal aus Methanol-Aether umkristallisiert. Man erhält das l-[(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin- methansulfonat vom Smp. 230-244°.
Die Methansulfonate der weiteren, in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel können analog hergestellt werden, wobei gegebenenfalls die Mengen des am Anfang und nach dem Einengen vorhandenen Methanols sowie des Aethers zu variieren sind.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in welcher
    R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    R.2 und Ro Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten oder
    NR2R3 einen Polymethyleniminorest mit 5 bis 7 Ringgliedern oder einen Morpholinorest, welche Reste durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können und einschliesslich diesen höchstens 10 Kohlenstoffatome aufweisen und
    A eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
    - 53 -
    und die Ringe B. und C durch Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, sowie die 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren.
    2^. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 und R3 Wasserstoff, Methyl- und/oder Aethylgruppen. bedeuten, A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren.
    3. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R1 Wasserstoff, R2 und R3 Wasserstoff, Methyl- und/oder Aethylgruppen bedeuten und A die Methylengruppe bedeutet, Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit artorganischen und organischen Säuren.
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    4. 1-f(Dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin und sein Methansulfonat.
    5. 1- [ (Methylamine) -methyl] -o-phenyl-S-chlor^H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
    6. l-(Aminomethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo 14,3-a][1,4]benzodiazepin.
    7. 1-[(Diäthylamino)-methyl]-6-phenyl-8-chlor-4H-s· triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
    8. 1-i (Aethylamino) -methyl] -ö-phenyl-S-chlor^H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
    9. 1- [ (Dimethylamino) -methyl] -6- (o-chi or phenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[l,3-a][1,4]benzodiazepin.
    10. 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
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    11. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , R«, Rn und A die dort definierte Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder dem 5-Oxid einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres 5-Oxides, und üblichen· Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
    12. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 und R^ Wasserstoff, Methyl- und/oder Aethylgruppen bedeuten, A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer solchen Verbindung und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
    13. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff, R„ und R~ Wasserstoff, Methyl- und/oder Aethylgruppen bedeuten und A die Methylengruppe bedeutet, Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz einer solchen Verbindung und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.
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    14. Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , Rrt, Rq und A die dort definierte Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie dort angegeben, substituiert sein können, sowie der 5-Oxide der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer 5-Oxide mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (II)
    in welcher A und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, oder des 5-Oxids einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    R3
    - H (III)
    in welcher R« und R^ bzw. NR^Ro die im Anspruch 1
    209832/121 β
    t*
    gegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und gewünscht enf alls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    15. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    (IV)
    in welcher
    X die Mercaptogruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die gegebenenfalls durch einen Substituenten aktiviert sind, oder eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet,
    R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können,
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    .mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
    N-A-CO-NH-NH,
    (V)
    in welcher R~, R-, bzw. NR2Ro und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt: in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    16. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 14,, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
    CH - R-,
    (VI)
    in welcher
    Ro einen Acylrest bedeutet,
    während A, R, und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben,
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    substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    17. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein N-substituiertes Phthalimid der allgemeinen Formel VII,
    in welcher R, und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können und auch Ring D inerte Substituenten tragen kann, Hydrazin und/oder eine starke Säure einwirken lässt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    209832/1218
    18." Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
    (VIII)
    in welcher R, und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    19. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,
    (IX)
    - R1
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    - 6b -
    in welcher A, R^ und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können, oder das 5-0xid einer solchen Verbindung mit einer gesättigten aliphatischen Oxoverbindung mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt, das Reaktionsprodukt anschliessend oder im gleichen Arbeitsgang reduziert und gewünscht enfalIs das erhaltene Reduktionsprodukt in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
    20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel IIverwendet, in welcher R, Wasserstoff oder die Methylgruppe und A die Methylengruppe bedeutet, Ring B in 8-Stellung durch Chlor und Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist.
    21. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, in welcher R2 und R~ Wasserstoff und/ oder Methyl- oder Aethylgruppen bedeuten.
    22. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen
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    Formel IV verwendet, in welcher X die Methylthiogruppe bedeutet, während R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.
    23. . Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet, in welcher X die Amino-,. Methylamino- oder Benzylaminogruppe bedeutet, während.R, die im Anspruch angegebene Bedeutung hat und die Ringe B und C, wie im Anspruch 1 angegeben, substituiert sein können.
    24. Verfahren nach Anspruch 15 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet, in welcher X die im Anspruch 15 angegebene Bedeutung hat, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring C unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist.
    25. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher A die Methylengruppe, R2 eine. Methyl- oder Aethylgruppe und R„ Wasserstoff oder eine Methyloder Aethylgruppe bedeutet.
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    26. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher A die Methylengruppe und R« und R~ Methylgruppen bedeuten.
    27. ■ Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet, in welcher R-, Wasserstoff oder die Methylgruppe, R~ Wasserstoff, die Methyl" oder Aethylgruppe, A die. Methylengruppe und R„a einen Acylrest, insbesondere den Benzyloxycarbonylrest bedeutet, Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring C unsubstitüiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist.
    28. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass"man als Ausgangsstoff ein N-substituiertes Phthalimid der allgemeinen Formel VII verwendet, in welcher R, Wasserstoff oder die Methylgruppe und A die Methylengruppe bedeutet, Ring B in 8-Stellung durch Chlor substituiert, Ring C unsubstitüiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert und Ring D unsubstitüiert ist.
    29. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen
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    Formel VIII verwendet, in welcher R, Wasserstoff oder die Methylgruppe und A die Methylengruppe bedeutet, RingB in 8-Stellung durch Chlor substituiert und Ring C unsubstituiert oder in ©--Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert· ist,.
    30." Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel IX verwendet, in welcher R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, R2 Wasserstoff, die Methyl- oder Aethylgruppe und A die Methylengruppe bedeutet, Ring B in 8-Stellung durch ■ Chlor substituiert und Ring C linsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor oder Fluor substituiert ist .^
    31- Verfahren nach Ansprüchen 19 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass, man als aliphatische Oxoverbindung Formaldehyd und als Reduktionsmittel Ameisensäure im gleichen Arbeitsgang verwendet.
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