PL83109B1 - 1-aminoalkyl-6-phenyl-4h-s-triazolo (4,3-a)(1,4) - benzodiazepines - with cns depressant activity[CH544764A] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o cennych wlas¬ ciwosciach farmakologicznych.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki objete sa wzorem ogólnym 1, w którym 5 R! i R2 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupy trójfluoromety- lowe, grupy nitrowe, grupy alkilowe lub alkoksy- lowe o 1—6 atomach wegla, R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—6 atomach 10 wegla, albo NR8R4 oznacza grupe polimetylenoimd- nowa o 5—7 czlonach pierscienia lufo grupe mor- folinowa, a A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów- 15 niez sole addycyjne z nieorganicznymi i organicz¬ nymi kwasami.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 podstawniki R3 i R4 jako grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla oznaczaja na przyklad grupe propylowa, izopro- 20 pylowa, butylowa, i2obutylowa, pentylowa, izopen- tylowa lub heksylowa, a korzystnie metylowa lub etylowa. Gruipe polimetylenoiminowa NR8R4 sta¬ nowi grupa pirolidynylowa, piperydynowa lub hek¬ sanydro-lH-azepin-1-ylowa. 25 Jako grupy alkilenowe A korzystnie wystepuja dwuwartosciowe nasycone, alifatyczne grupy weglo¬ wodorowe o 1—3 atomach wegla, jak grupa mety¬ lenowa, etylidenowa, 1-metylo-etylidenowa, etyle¬ nowa, propylenowa lub trójmetylenowa. Szczególnie 30 duze znaczenie wsród tych grup ma grupa mety¬ lenowa.Atomami chlorowca wystepujacymi jako pod¬ stawniki Rj i R2 sa atomy fluoru, chloru lub bro¬ mu, podczas gdy grupami alkilowymi lub alkoksy- lowymi o 1—6 atomach wegla sa na przyklad grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropyIo¬ wa, butylowa, izobultylowa, III-rzed. butylowa, pen¬ tylowa, izopentylowa, 2,2-dwumetylopropyIowa, hek¬ sylowa lub izoheksylowa lub grupy metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, buto- ksylowa, 'izobutoksylowa, pentyloksylowa, izopen- ityloksylowa, 2,2-dwumetylopropoksyIowa, heksylo- ksylowa lub izoheksyloksylowa. Podstawnik Rt wy¬ stepuje zwlaszcza w polozeniu 8 i jest nim przede wszystkim fluor, brom, grupa nitrowa, grupa trój- fluorometylowa, a w szczególnosci chlor. R2 ko¬ rzystnie stanowi atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu w dowolnym polozeniu, zwlaszcza jednak atom fluoru lub chloru w polozeniu orto.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, i ich odpowiednie sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. Dzialaja one tlumiaco na uklad cen¬ tralny, zwlaszcza przeciwdzialaja konwulsjom i agresywnosci, dalej hamuja one refleksy somatycz¬ ne. Przeciwkonwulsyjne dzialanie mozna stwier¬ dzic za pomoca testu przeprowadzanego na my¬ szach, u których wywolano drgawki pentetrazolem, przez podawanie im doustnie dawek okolo 0,3 mg/kg 831093 U108 4 i testu równiez przeprowadzonego na myszach pod¬ dawanym szokom ^psychomotorycznym elektrycz¬ nym, przez doustne stosowanie im dawek od okolo 0,4 mg/kg.Ogólne przytlumienie centralnego ukladu nerwo¬ wca wynfóa tn& przyklad z dzialania potegujacego nttfccze. i. z tak zwanego „test de la traktion" po stosowaniu doustnym myszom. Dzialanie w oby¬ dwóch tych testach jest jednakze przy stosowa¬ niu niektórych zwiazków o wzorze ogólnym 1, jak l-[/dwumetyloamino/-metylo]-6-fenylo-8-chlofH^H- -S-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny mniej u- wydaJstafcee sie w porównaniu z wysoka a&tyw-* nos*** amykonwulsyjna.Te wymiemione i ihfie dzialania, które stwier¬ dzono za pomoca wybitnych badan stano)&r4$W3rcl* [W^ Theobald i H. A. £unz. Arzneimittelforschung 13, 122 (1963) oraz W. Theobalck \ kr^ Ar«nw^^^ forach. 17, 561 (1967)] charakteryzuja zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi jako substancje czynne, odpowiednie do stosowania w postaci terapeutycznych preparatów w przypadkach schorzen psychoneurotycznych, i psjrchoaomaitycz-r riych, jak zaburzenia typu stressów i zaburzenia w dostosowywaniu sie, którym towarzysza stany niepokoju (anxiety). Przy czym nie wystepuje wcale lub tylko nieznacznie.O szczególnym znaczeniu sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym, Ra i R4 oznaczaja atomy wo¬ doru i/albo grupe metylftwa lub ttyJtoswa i A ozna¬ cza zwlaszcza grupe metylenowa, a wsród tych zwiazków przede wszystkim te, które zawieraja atom chloru jako R± w polozeniu 8 i atom wodoru, chloru lub fluoru jako B* w polozeniu orto, szcze- $4lnje l-/aj*ii$ometylp/,- l-[/metyloaminoy-metylo}-, H/etyloamino/-metylo]- i l-[/dwumetyloamino^me- l^y^-arfeny^a-aftlaj^i^sntmaolD. |4,3*aj [Miben- *o4wmze&in& jak i odpowiednie- swiazkfc a-/o-fltoO- ro|e&yk)/^ \ &-/<^chto W!tylQraraino^me^lrt^^ -Afc^tsiazol©- [4,3*aj [1,4} benzodwuatepina i Ir -V4ww»^lQajBrii^me^^^ -olrfQjPQ^4H-9-triazoio |ft$»a].. [1,4} benzogmiazepina.Spoa^b wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym X, U icl)i *4i *M&&ip$tht z kwasami* polega wedlug wy&alazlg* na tyn% ze reaktywny ester zwiazku o wzorze ogólnym 2; w którym A, Rt i A maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, pod- cjoje sie r«aXcj[i ze zwazkiera o wzorze ogólnym 3, w któajyjrjfc R3 i Ri maja znaczeni* podane przy omawianiu, wzoru 1, hib z, pochodna metalu alka- Ufnego zwiazku o wzorze 3, i otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól addy¬ cyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Jako reaktywne estey zwiazków hydroksylowych q wzorce ogólnym 2 sa* odpowiednie, na przyklad estry takich, kwasów sulfonowych, jak kwasu me- tanogulfonowego, estry kwasu, o- i p-toluenosul- foifeowega, estry kwasu o- lub p-nitrobenzenosul- fonowego lub estry kwasu o- i p-chlorobenzeno- su&OBOwego. Ponadto jako reaktywne estry zwiaz¬ ków Q waorze ogólnym, 3 stosuje sie estry kwa¬ sów chtaJo^ottiodorawych, zwlaszcza, chlorki hib bromki owe? wytwoiaone l nich m situ jodki.Jezeli jako produkt wyjfefewy sApuuj}* *t* wiar zek o wzorze ogólnym 3, to wtooaat jato sro¬ dowisko reakcyjne i jednoczesni* Jtkf) JV<}4efc wia¬ zacy kwas mozna uzyc nadmiar tego zasadowego 5 zwiazku. Dodatkowo lub zamiast* nadmiaru zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 3, mozna zastosowac jako sjodawisto reakcyjne równiez obojetna organiczny rozpu&zczaUak, na przyklad chlorc*KWvaftjr weglo¬ wodór, jak chloroform, chlorek n»ityl**Uii bib czte- y* rochlorek wegla, nizszy alkanol, ja% JMEfcftnol, eta¬ nol, prepanol, izopropartol lub butanofc toeton, jak aceton, metyloetyloketon lub dwuetyloketon, na¬ stepnie na. przyklad ciecze o charakterze eterów, jak dioksan, czterowodorofuran, amid kwasu, jak 15 dwumetyloformamid lub sulfotle*£fc jak sulfotle- ne& dwumetylow-y.Mozna dalej zwiazki o wzorae ag^layot 3 ewen¬ tualnie równiez w nadmiarze stosowac; w postaci wodnych roztworów lub zamiast nadmiaru tych 2P zwiazków lub dodatkowo stosowac inny srodek wiazacy kwas, na przyklad trzeciorzedowa orga¬ niczna zasade, jak etylodwuizopropyloamine lub ko- lidyne; lub meorgaateaila. zasadowa substancje, jak weglan potasu., Temperatura reakcji korzystnie wy- M nosi 0*—150°C ewentualnie stanowi temperature wrzenia srodowiska o ile jest ona niska i reakcje prowadzi sie w zamknietym naczyniu.Jezeli jako skladnik reakcji zamiast zwiazków o wzorze ogólnym 3; stosuje sie ich pochodna me- 0 talu alkalicznego, na przyklad pochodna sodowa, litowa lub potasowa, wówczas jako rozpuszczalniki wprowadza sie korzystnie weglowodory, jak ben¬ zen, toluen lub ksylen, ciecze o charakterze estrów, jak 1,2-dwumetoksyetan, czterowodorofuran, diok¬ san lub amidy kwasów, jak N,N-dwumetyloforma- mjA l«k ttójawwl kwasu, KJKJ*', N", &"-h*ksa«ie- tyJ#J!psi££ó.we£o luk sulfeUenak, lak sulfottenek dwumetylowy.Tworzenie sie Dochodnych. metali alkalicznych ^ zwiazków, o, wzorze 3 z wyjatkiem amoniaku na¬ stepuje korzystnie to situ, przez, dodanie o© nas- ipnjej, równotoiolowei ilosci wodorku, metalu aAkar lfczne^p, ja£ armdek sodowy lub potasowy lub zwiazku organicznego metalu, alkalicz*Leao, taktegp ^ jak fenylo- lub butyloMt W przypadku, gdy zwiazek o wzorze ogólnym 3 zawiera iedoa, lub dwie grupy bydroksyaikilowe, wówczas, najesy stonowac co najmniej podwójna lub potrójna ilosc molowa wspomnianych zwiaz- ków metali or^aniczn-ych, z, tego wzgledu, ten wa¬ riant sposobu ma mniejsze znaczenie dla, wytwa¬ rzania odpowiednich produktów koncowych. Tempe¬ ratury reakcji utworzonych pochodnych metali al¬ kalicznych z zdolnymi dor reakcji estrami zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym. 2, wynosza korzystnie 0°— 120°C ewentualnie proces prowacfzi sie w tempera¬ turze wrzenia stosowanego srodowiska o ile jest ona nizsza.Fotazebae jako bezposrednie substraty w sposo- 60 bie wytwarzania wedlug wynalazku, reaktywne estry zwiazków o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie. na drodze kondensacji zwiazku o wzorze ogól¬ nym 4, w którym X oznacza grupe; merkapto, nii- saa grupe alkoksylowa lub alkilotio, ewentualnie 65 zakftywowana podstawnikiem, albo grupe aniinor5 &3M9 6 wa lub nizsaa grupe? alkiUarainowa, a Bt i R2 avaja TffNarrwte podane przy omawianiu wzoru 1, ze zwiazkiem o wzorze ogólnymi 5» w którym R5 oauaacza grupa arylonoetylowa, zwlaszcza grupe benzylowa lub p-metoJssytwoaylawa, a A ma znar czegi* podam przy omawianiu wzoru U i ewentu¬ alni* w otrzymanym produtóf reakcji podstawnik R* wymienia sie na atom wodoru.W zwiazkach a ogotayn*, wzorze 4 syraboi X jako nizsza grupa alkilotio lub alkoksykiwa oznacza korzystni* grupa metyOoti* lub etylotto albo g^rupe o*etoksylowai lub stoks#low% Grupy te moga byc zaktgwowia&a podstawnikiem. Takimi zaktywows*- nyw» grupami sa np. grupa o- lub p-nitrobenzylo- tfo, lub, grupa, o- u& p-nitrabcaaAylokaylowa, Sym<- bol X jako? pJTwa, grupa alkiloeminow* stanoari np. grupe metyloaminowa.Omówiona kondensacje prowadzi sie korzystnie w temperaJairzet odj osrala 80p' do 188,°C w obojet¬ nym roapuszczabnku. Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sifc n przyklad wegknrodiocy, jak toluen lub ksylen, drionow€awegiewodory, jak cltlaroben- zenu deca* o- charakterze ©terów, jak eter dwume- fcylojwy glikolu dwue4&l*nsweiga, eter dwueiyiowy gtttohi ótouefcflauojrogft lub? dioksan, amidy, zwlasz¬ cza trójamid kwasu N,N,N',. W N-", N''-n*ksamety- lo-iosjfeffowegoi btb N^N-dTrum^toacetarawk, suKo- tfemfe jak sulfetfeaefc dwAwmtytawy* aUookatej jak n~butaao±. Osa* reakcji wynosi od okolo 1 der 24 godzin. zwiazki odpowiadajace wzorowi ogókiemu 4 sa opisane w btecatarar, mieday innymi przez L. H.StambalRat l EL Hbedert JL Org. Cft*m\ 2fr, lin Cttttb S. CL Beltfa. i mnychy Jl Mad; Chem. 5; 63 (1962) i G. A. Archer'a i L. Sternbach'a, J. Org.(ChftnL. 89, 20L CifcftM); Opisane sa równiez rózne zwiaztó o wzorze ogólnym 5. Dalsze zwiazki o wzo Hz» ogjólnynt 4: mozna wytwarzac w sposób analo- g&ziry do znanych^ Na przyklad* zwiazek o wzorze ogólnym 4, za¬ wierajacy g*upe* aminowa X otrzymuje sie przez retftikeje/ odpowiedniego, opisanego w literaturze 4-tlenku. Wytwarzanie niektórych zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 9, takich jak hydirazyd kwasu 2-ben- zyioksyoctowego jest znane, inne zwiazki tego typu wytwarza sie analogicznie. Prowadzone po konden¬ sacji rozszczeipienie produktów reakcji, w których R4 oznacza grupe arylometylowa, na odpowiednie zwiazki o wzorze ogólnym 2, przeprowadza sie za pomoce kwasów chlorowcowodorowycft, takich- jak kwa* chlorowodbrowy, jotfowoderowy; a zwlaszcza bremowodorowy, w rozpuszczalniku, na przyklad w nizszym kwasie alkawowym, jak kwas oetdwy, w temperaturze o& okolo- 20PC do okolo IS^C, ewentualnie w zamknietym naczyniu.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 przeprowadza sie w znany sposób, na przyklad prjsez reakcje z chlor¬ kiem kwasu sulfonowego, takim jak chlorek kwasu metanosulfonowego lub chlorkiem kwasu p-tolu- enosuffonowego, w obojetnym organicznym roz¬ puszczalniku, takim jaik chlorek metylenu, w obec¬ nosci organicznej zasady, takie jak trójetyloamina lub etylo-dwuizopropyloamina, lub przez reakcje z chlorkiem tionylu lub trójbromkiem fosforu i ewen¬ tualnie nastepna reakcje z jodkiem potasu, w od¬ powiedni ester kwasu sulfonowego lub halogenek, stanowiace reaktywne estry.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie 5 w znany sposób w fefc soie addycyjne z- kwasami nieorganicznym* i* organicznymi. Ife przy&fed ros- . twór zwiazku & wzorze ogólnym 1 w organicznym roapuszczaktrku zadaje sie pozadanym jako skladnik soH kwasem. Szczególfcle deWera sie do reakcji 10 rozpuszczalnik, w którym tworzaca sie sóH fest tintAno* rozpuszczalna, azefcy mozna ja bylo wy- osofenió przez* odsaczenie, Takkftr rozpuszczalnika^ tu) sa na przyklad metenof, etattof, acetony mety* lottyfoketon, aceton-eter, aeeton-efanol, metatto^ 15 -eter tato etanoi-ete*.W celu sporzadzania leków zamiast wolnych za¬ sad mozna stosowac farmokologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, to znaczy sole z, takimi kwasami, których aniony w branych, pod uwage *° dawkach* sa nietoksyczne. Korzystnym ieat* gdy stosowane jako leki. sole ss« dobrze krystalizujacy¬ mi i malo higroskopijnymi. W celu otrzymywania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 stosuje sie, kwa¬ sy,, takie jak kwas. chlorowodorowy, bromowodoro- 25 wy, siarkowy,, fosforowy, metanosulfohowy,. eta^ nosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, octowy, mlekowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, salicy¬ lowy, febylooctowy, migdalowy i embonowy^ 30 Nowe aufbstaaejer czynne. sto*uiB afe doustnie* dor- odbytniczo i poa*jelitdwo. Dawkowanie? zakiy od sposobu podawania, specyfiki pczypadka* wieku i kidywiduakiegp, stanu cborego^ Dawki dsienae wol¬ nych zasad lub^ farmakologicznie dopuszczalnych soli wolnycb. zaaad wynosza 0,02, mg/lqgr—% mg/kg dia stalacieplnofch, organizmów,. Odpowiednimi por- stadiami dawek jednostkowych, aa dcazetki^ tab¬ letki^ czopki lub ampmflw„ zawierajaca korzystnie 0^—25 mg substancji czynnej, otrzymanej, sposo¬ bem wedlug wynalazku.NagLeyujaee przykladr wyjasmaja hHzei wytw^a- rmmie mw-yciii wttkapUrm a waBrzei ogJÓftnyito h ir dsw tyskczsK me opisanych produktów posrednich^ me tó ogramkzajac zakresu: wynalazku. Temperatury po- daoie sa; w stoianachi Celajusza. Jako eter naftowy stosuje sie zawsze eter o temperaturze wrzenia 4IJ^*65PC Przyklad1 r. Do roztworu 3*25 g (O^W maia^ M 6-fenylb-»-cmorcMH^a-triazoIe- ft»-al [1,4? benztM- dwuazepino-1-mefenollr w 30 ml absolutnego chto^ rofbrmu dodaje sie ^;o^ g trójetylbaminy f 3,44 g metanosulfochlorftu. .Mieszanine reakcyjna miesza se 90 minut w 55 temperaturze 20°C i. przemywa. 2 razy woda i 2 razy nasyconym roztworem chlorku sodowego, su¬ szy nad siarczanem magnezu r odparowuje; przy czym pozostaje surowy ester kwasu metanosulfó* nowego i 6-fenylb--8-chroTo-4H-s-triazolo [4,3^-a] 60 [r,4IbenzodwuazepIno-l-metanoiu; Produkt ten roz¬ puszcza sie w 15 mi suifotlenku dwumetylowego i wkrapla w temperaturze 0^—5^C do roztworu a ml (okolo OjOSW mola) czystej dwuetyloaminy W 10 ml suifotlenku dwumetylowego podczas mie~- 65 szsmia, po czym rorftwór, który zabarwia sie na83109 7 fioletowo, miesza sie w temperaturze 20°C przez 2 godziny.Nastepnie ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, przemywa woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i 5 odparowuje. Przez krystalizacje pozostalosci z octa¬ nu etylu-eteru naftowego otrzymuje sie l-[/dwu- etyloamino/-metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo 9 [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny o temperaturze top¬ nienia 126—128°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie wychodzac z 3,25 g (0,010 mola) 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanolu 3,43 g me- tanosulfochlorku i odpowiedniej ilosci drugo lub pierwszorzedowej aminy lub amoniaku, która zaw¬ sze odpowiada co najmniej trzykrotnemu nadmia¬ rowi, nizej wymienione produkty koncowe, które krystalizowano, o ile nie zaznaczono inaczej, z octa¬ nu etylu-eteru naftowego: z okolo 2,5 ml cieklej dwumetyloaminy l-[/dwu- metyloamino/-metylo]-6fenylo-8-chloro-4H-s-triazo- lo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina, o temperaturze topnienia 165—166°C, z okolo 2 ml cieklej metyloaminy l-[/metyloami- no/-metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] benzodwuazepine, o temperaturze topnienia 145— 147°C (z octanu etylu-eteru), -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine, o temperaturze topnienia 153—154°C, z 3 ml pirolidyny l-[/pirolidynylo/-metylo]-6- fe- nylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] benzodwuazepine, o temperaturze topnienia 178—179°C, z 3,5 ml morfoliny l-/morfolinometylo/-6-fenylo- -8-chloro-4H-s-triazolo/4,3-a/ /1,4/benzodwuazepine, o temperaturze topnienia 212—213°C, z 2,5 ml 2-aminoetanolu l-{[/2-hydroksyetylo/- amino]-metylo}-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo[4,3- -a] [1,4] benzodwuazepino-/2-{[/6-feiiylb-8-chloro- -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepin-1-ylo/- -metylo]-amino} -etanol/, o temperaturze topnienia 165—167°C.W analogiczny sposób, stosujac podstawione 4H- -s-triazolo [4,3-a] [1*4] benzodwuazepino-1-metanole w ilosci 0,010 mola i 3,43 g metanosulfochlorku i okolo 2*5 ml (okolo 0,038 mola) dwumetyloaminy otrzymuje sie nastepujace produkty, oczyszczane • przez krystalizacje, z octanu etylu-eteru naftowego: z 2,90 g 6-f3nylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] ben¬ zodwuazepino-1-metanolu l-[/dwumetyloamino/-me- tylo]-6-fenylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu¬ azepine, o temperaturze topnienia 180—180,5°C, lv z 3,43 g 6-/o-fluorofenylo/-8-chloro-4H-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodwuazepino-l-metanolu l-[/dwume- tylpamino/-metylo]-6-/o-fluorofenylo/-8-chloro-4H- -s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine, o tempe¬ raturze topnienienia 143—144,5°C, z 3,99 g 6-/o-chlorofenylo/-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepirio-1-metanolu l-[/dwu- metyloamino/-metylo]-6-/o-chlorofenylo/-8-chloro- -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine, o tem¬ peraturze, topnienia 198—200°C.Stosowane jako produkty wyjsciowe podstawione Q-fenylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino- -1-metanole wytwarza sie nastepujaco: a) Roztwór 15,0 g 2-[metylotio/-5-fenylo-7-chloro- 8 -4H-l,4Tbenzodwuazepiny (G.A. Archer i ihni, J.Org. Chem. 29, 231 (1964) i 11,5 g hydrazydu kwa¬ su 2-/p-metoksybenzyloksy/-octowego w IGO ml trójamidu kwasu heksametylofosforowego ogrzewa sie do temperatury 140°C przez 10 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna przerabia sie analogicznie jak w przykladzie I, przy tzym otrzymuje sie l-[/p-meto- ksybenzyloksy/-metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s-tria- zolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine, o temperaturze topnienia 157—159°C.Stosujac 16,7 g 2-/metylotio/-5-/o-chloro-fenylo/- -7-chloro-3H-l,4-benzoazepine w analogiczny spo¬ sób otrzymuje sie l-[/p-metoksy-benzyloksy/-mety- lo]-6-/o-chlorofenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine, o temperaturze topnienia 200—203°C (z octanu etylu) i stosujac 13,3 g 2-/me- tylotio/-4-fenylo-3H-l,4-benzodwuazepine uzyskuje sie l-[/p-metoksybenzyloksy/-metylo]-6-fenylo-4H- -s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine.Równiez analogicznie otrzymuje sie podczas 14 godzinnej reakcji stosujac 15,9 g 2-/metylotio/-5-/o- -fluoro-fenylo/-7-chloro-3H-|l4-benzodwuazepiny 1- -[/p-metoksy-benzyloksy/-metylo]-6-/o-fluorofeny- lo/-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuaze¬ pine, o temperaturze topnienia 163^165°C (z octanu etylu-eteru naftowego).Stosowane jako produkty wyjsciowe do uprzednio wspomnianych produktów koncowych podstawione 2-/metylo«tio/-5-fenylo-3H-1,4-benzodwiuazepimy wy¬ twarza sie z odpowiednich, opisanych w J. Org.Chem. 29, 231 (1964) podstawionych 1,3-dwuwodoro- -5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepino-2-tionów, analo¬ gicznie tio tam opisanego dla 2-/metylotio/-5-fenylo- -7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny, sposobu wytwa¬ rzania.Stosowany we wszystkich przypadkach jako dru¬ gi skladnik reakcji hydrazyd kwasu 2-/p-metoksy- benzyloksy/-octowego otrzymuje sie przez reakcje . 58 g estru etylowego kwasu 2-/p-metoksybenzylo- ksy/-octowego [A. Viout i H. Gault Compt. rend. 237, 1162 (1953)] z 22,7 g wodzianu hydrazyny w absolutnym etanolu w temperaturze pokojowej i odparowanie rozpuszczalnika, b) Roztwór 3,0 g l-[/p-metoksybenzyloksy/-me- 45 tylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo] [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny w 30 ml kwasu octowego w tem¬ peraturze 25°C zadaje sie 24 ml 43% wodnego roz¬ tworu kwasu bromowodorowego.Mieszanine reakcyjna miesza sie 20 minut, zo- 50 bojetnia 30% lugiem sodowym i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Faze organiczna oddziela sie, prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odpa¬ rowuje .Po krystalizacji .pozostalosci z octanu etylu- -eteru naftowego otrzymuje sie 6-fenylo-8-chloro- 55 -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] ibenzodwuazepino-1-me- tanol, o temperaturze topnienia 209—211°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: z 2,76 g l-[/p-metoksybenzyloksy/-metylo]-6-fe- nylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny w 60 temperaturze 20°C i 15 minutach reakcji 6-fenylo- -4H-s-triazolo [4,3a] [1,4] benzoduwazepino-1-meta- nol, o temperaturze topnienia 205—206° (z octanu etylu-eteru naftowego), z 3,23 g l-![/p-metoksybenzyloksy/-metylo]-6-/o- 65 chlorofenylo/-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] ben-9 «1#9 10 zodwuazepiny w temperaturze 20°C i 55 minutach reakcji 6-/o-chlorofenylo/-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-l-metanol, o tempe¬ raturze topnienia 235—237°C (z octanu etylu-eteru naftowego) i z 3,12 g l-[/p-metoksybenzyloksy/-metylo]-6-/o- -fl(uoxofenylo/-8^cihloro-4H-s-triazolo [4,3-a] (1,4] ben- zodwuazepiny w temperaturze 20°C i 15 minutach reakcji 6-/o-fluorofenylo/-8-chloro-4H-s-triazqlo [4,3-a] [1,4] benzodfwuazepino-1-metanol, o tempe¬ raturze topnienia 195—197°C (z octanu etylu-eteru naftowego).Przyklad II. 10,0 g [/dwumetyloamiino/-me- tylo/-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] bon¬ zodwuazepiny rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, dodaje 2,73 g kwasu metanosulfonowego i miesza¬ nine miesza 15 minut w temperaturze 20°C. Nastep¬ nie mieszanine zateza sie w wyparce obrotowej do okolo polowy objetosci i zadaje eterem.Wytracona sól odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu-eteru. Otrzymuje sie meta- nosulfonian 1-[/dwumetyloamino/-metylo]-6-fenylo- -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4[ benzodwuzepiny,' o temperaturze topnienia 230—244°C.Metanosulfoniany dalszych zwiazków o wzorze ogólnym 1, opisanych w poprzednim przykladzie wytwarza sie analogicznie, przy czym ilosci poczat¬ kowe metanolu i eteru i po zalezeniu moga sie zmieniac. PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym RL i Rt oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca o licz¬ bie atomowej do 35, grupy trójfluorometylowe, grupy nitrowe, grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1—6 atomach wegla, R, i R4 oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—6 atomach wegla, albo NR, R4 oznacza grupe polimetylenoiminowa o 5—7 czlonach pierscienia lub grupe morfolinowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze reaktyw¬ ny ester zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym A4 Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a piers¬ cienie B i C moga byc podstawione jak podano wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R8 i R4 lub NR8 R4 maja wyzej podane znaczenie, lub z pochodna metalu alkalicznego zwiazku o wzorze ogólnym, 3, i otrzy¬ many produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznymi lub organicznym.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie reaktywny ester zwiazku o wzorze ogólnym 2,, w którym A oznacza grupe metylenowa, RA oznacza atom chloru w polozeniu 8 chlorem, a R2 oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru w polozeniu orto.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru i/lub grupe metylowa lub etylowa. 10 13 10 2583 109 R3 N ^N-A-C^XN / Ra ^m —cx XCH5 A HO-A-C N 2 Wzór 1 i u n N-cx R \ /-Ni I 3 C^2 RH R, ± K* ^jj -R2 ^o/- ^ Ifzflr 2 X CK ¦ Rr°-A-CO-NH-NH, Wzór5 L Bltk 815/76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL PL