PT85014B - Processo de preparacao de derivados de benzo{b}tiofeno e benzo{b}furanocarboxamidas - Google Patents
Processo de preparacao de derivados de benzo{b}tiofeno e benzo{b}furanocarboxamidas Download PDFInfo
- Publication number
- PT85014B PT85014B PT85014A PT8501487A PT85014B PT 85014 B PT85014 B PT 85014B PT 85014 A PT85014 A PT 85014A PT 8501487 A PT8501487 A PT 8501487A PT 85014 B PT85014 B PT 85014B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- benzo
- phenyl
- formula
- acid
- proceed
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 43
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 9
- SNDBGVVLDAPORX-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O.C1CCCCC1 SNDBGVVLDAPORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- CDIBJWSXNLKHLC-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCCl CDIBJWSXNLKHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YNCQETLATQBOQK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C(C)C(O)=O)C=C1 YNCQETLATQBOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UXIHUHNPOHTZAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1C UXIHUHNPOHTZAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDVLOPITGDGOG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VNDVLOPITGDGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULJMYWHLMLRYSO-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(2-thienyl)butyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CS1 ULJMYWHLMLRYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKTOOVHLZLBERQ-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C=12SC=NC2=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 MKTOOVHLZLBERQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical group FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000181025 Rosa gallica Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031274 Translocator protein Human genes 0.000 description 1
- 101710166801 Translocator protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- VSUBSHMCMRUEAG-IQVZWRNHSA-N qbp1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VSUBSHMCMRUEAG-IQVZWRNHSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
presente invento refere-se a processos de preparação de derivados de benzo/ b_7tiofeno e de benzo/-b_7furanocarboxamidas e de medicamentos que os contenham.
Os compostos do invento podem ser representados pela for mula:
(I) na qual R^ alquilo de e R^, idênticos ou diferentes, representam grupos cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilalquilo em que a fracção alquilo tem 1 a 3 átomos de carbono e a fracção cicloalquilo tem 3^6 átomos de carbono, ou fenilo.
e Ro pouem também formar, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, um anel piperidina.
Ar representa um radical fenilo, tienilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos entre os átomos de halogeneo (fluor, cloro, bromo), os grupo alquilo ou alcóxilo com 1 a 4 átomos ue carbono, nitro ou trifluorometi lo.
representa um dos encadeamentos seguintes
Dito de outra forma, os compostos de fórmula (I) do presente invento estão em conformidade com uma das 4 fórmulas seguintes:
66. c 85»
BREVETS PHARMA
WHF Ns 550/87
SC 4875
(IV)
nas fórmulas (II), (III), (IV) e (V), Ar, R^ e Rg têm os mesmos significados que na fórmula (I).
Uma vez que 0 grupo HR^R0 comporta um ou mais átomos de carbono assimétrico, para cada concretização de Ar, R^ e Rg há vários estereoisómeros correspondentes à fórmula plana (I).
Esses diversos estereoisómeros, bem como os racemotos corres pondentes, fazem parte do invente.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de uma amina de fórmula:
| XRg | (VI) |
ou um sal dessa amina, com um composto ae fórmula:
(VII) nas quais Ar, ZCÓ , R^ e Rg têm os mesmos significados que na fórmula (I).
-566.085
BREVETS PHARMA
MM/HF TTS 550/87
SC 4-8/5
Como saís de amina de fórmula (VI) podem ser citados o cloridrato ou 0 p-toluenossulfonato.
Esta reacção pode ser realizada por processos bem conhecidos em si que permitem transformar um cloreto de ácido em carboxamida, tais como os descritos por C.A. BUEHLER e D.E. PEARSON, Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1970 p. 804.
E particularmente vantajoso, fazer reagir 0 cloreto de ácido de fórmula (VII) com a amina de fórmula (VI) na presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina, no seio de um solvente inerte como tolueno, clorofórmio ou cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente. ITo caso em que se utiliza um sal de amina de fórmula (VI) é necessário utilizar pelo menos dois equivalentes de amina terciária para um equivalente de sal de amina.
Os cloretos de ácido de fórmula (VII) podem ser obtidos por reacção, de um ácido de fórmula:
COOH (VIII) na qual Ar e os mesmos significados que na fórmula (VII),com um agente de cloração como o cloreto úe tionilo.
Esta reacção pode ser realizada na ausência de solvente ou no seio de um solvente inerte como o clorofórmio ou o tolueno, de preferência à temperatura de ebulição da mistura.
Certos ácidos de fórmula (VIII) são conhecidos. São os ácidos 4-(4-metilfenil, 4-metoxifenil e 4-clorofenil)benzo/b / furanocarboxilico-( 6) (A.J. HA3HE1I, Journal F. rrakt. Chemie, 319(4), 689-692 (1977)).
Os outros ácidos de fórmula (VIII) podem ser preparados por adaptação do método descrito por L.S. EL ASSAL e A.H. SHEHAB, J. Chem. Soc. 1658-1002, 1961 e que consiste em aque-
cer, a uma temperatura compreendida entre 100 e 120c'C, um composto de fórmula:
66.085
BREVETS PHAOA
WHF Νδ 5%νθ7
SC 4075
(IX) na qual Z é um radical 2-tienil, 3-tienil, 2-furil ou 3-furil e Ar tem o mesmo significado que na fórmula (VIII), no seio de uma mistura de 50-50 partes de ácido metanossulfónico e de ácido acético.
Os compostos de fórmula (IX) podem ser ottiaos por reacção de tiofenocarboxaldeido-2 ou -3 ou de furanocarboxaldeído-2 ou -3 com um derivado de fórmula:
Ar-C0-CH2-Cll2-COOH (X) na qual Ar tem o mesmo significado que na fórmula (IX), em presença de anidrido acético e de um acetato alcalino, como acetato de sódio ou potássio, a uma temperatura de 30 a 90°C.
Os compostos de fórmula (I) na qual R^ é um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e R2, Ar, X< têm os mesmos sig nifiçados que anteriormente, pouem ser preparados por alquilação dos compostos de fórmula:
(XI) na qual R2, Ar e Χχ têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um halogeneto de alquilo de fórmula:
Hal-R! (XII)
66.085
BREVETS PHARLIA
MLI/HF HS550/87
4875
-7· na qual Hal é um átomo ue halogéneo e R'q é um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.
Esta reacção pode ser efectuaua por métodos conhecidos em si tal como o descrito por A.’.r. JOHUSTOUE e LI.F. ROSE, Tetrahedron 25, 2169-73, 1979·
Um procedimento vantajoso consiste em operar sob atmosfera de azoto, à temperatura .ambiente, na presença de urna, base forte como hidróxido de potássio em pó, no seio de um solvente, como dimetilsulfóxido.
Os compostos de fórmula (XI) podem ser preparados por reacção ae uma amina de fórmula:
Ho ITRr, d d (XIII) na qual R^ tem 0 mesmo significado que na fórmula (I), com un composto de fórmula (VII) na qual Ar e XXÍ têm os mesmos significados que na fórmula (I).
Esta reacção é realizada nas mesmas condições que as aqui anteriormente mencionadas para a preparação dos compostos de fórmula (I) a partir dos compostos de fórmula (VII) e das aminas de fórmula (VI).
Os estereoisómeros dos compostos de fórmula (I), em que o grupo NRqR2 comporta um ou vários átomos de carbono assimétricos, podem ser obtidos por resolução da mistura racémica, por exemplo, por cromatografia sobre coluna quiral segundo 77. H. PIRKLE e Coli, Asymetric Synthesis, vol 1, Academic Press (I9Ô3), ou ainda por síntese a partir dos percursores quirais.
As misturas reaccionais obtidas pelos diversos processos descritos anteriormente, são tratadas ue acordo com os métodos físicos clássicos (evaporação, extracção, destilação, cristalização, cromatografia) ou químicos (formação ue sal e recuperação da base cu do ácido) a fim ue isolar os compostos de for mula (I) no estado puro.
Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Estes compostos ligam-se aos receptores das benzodiazepinas do tipo periférico e são úteis como ansioliticos, ant i-anginoeos e imunomoduladores.
66.085
BREVETS PHARMA
Mlvl/Hl·1 1T2 550/37
SC 4875
A afinidade dos compostos de fórmula (I) pelos referidos receptores das benzoaiazepinas do tipo periférico foi determinada utilizando c protocolo de BRAESTRUP e CGLL, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 74, 3805 (1977) sobre membranas de rim de rato, usando como ligando o ^H-PK 111'95 (H-metil-H-íl-metil-propil)-l-(2-clorofenil)-isoquinoleinacarboxamida-3)· Esta afinidade traduz-se por uma constante de inibição (ki) compreendida entre 0,001 e 0,200 juR.
Os compostos dc presente invento apresentam uma fraca toxicidade. 0 seu por via oral nos ratos é superior a
200 mg/kg. Os DLU-O foram calcuS.ados após 3 dias de observação pelo método cumulativo de J.J. REED e H. MUE1ICH, Amer. J. Hyg., 27, 493 (1938).
Ião particularmente interessantes os compostos de fórmula (I) na qual R^ e R2, idênticos ou diferentes, são grupos alquilo ue cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e Ar é um radical fenilo, eventualmente substituído por um átomo de halogenec ou um grupo nitro ou um radical 2-tie nilo.
São particularmente interessantes os compostos seguintes:
- N-metil-IT-( l-metilpropil)-4-fenil-benzo/~b_7furanocarboxami- * da-o
- T’-metil-lI-(l-metilpropil)-(2-clorofenil)-ben zo z-b_7t iofenocarboxamiaa-5
- IJ-metil-’T-(l-metilpropil)-4-fenil-benzo/”b_/t icfenoc arboxamida-ó
- l-metil-IT-(l-metilpropil)-7-(2-fluorofenil)-benzo/”b_7-tΙο- ί enocarboxamida-5
- br,N-dietil-7-(3-nitrofenil)-benzo/b_7tiofenocarboxamida-5
- E-metil-N-(l-metilpropil) 7-(2-tienil)-benzo/“b^furanocarboxamida-5
- N-metil-?-(l-metilpropil)-7-fenil-benzo/”b_j7ticfenocarboxamida-5
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, demonstram como se pode por em prática o presente invento.
66.085
BREVETS PHARLIA LCd/HF TIS 550/87 SC 4875
EXEJPLC 1
Aquecem-se a 90°C durante 2 heras, 3 g de ácido 7-fenil-benzo/’b_J7ticfenocarboxilico-5 e 2,6 cm3 de cloreto de tionilo em 30 crr ue tolueno. Evapora-se sobre pressão reuuzida, 0 solvente e 0 cloreto de tienilo em excesso, após o que se adi/ * s cicnam ao resíduo 30 enr cie tolueno e 5,1 cmJ de trietilamina.
Agita-se e adiciona-se, gota a gota, 1,23 crP de dietilamina. Agita-se por mais 1 hora a temperatura ambiente (20 C) evapora-se o tolueno sob pressão reuuzida recupera-se o resíduo em cloreto de metileno e numa solução aquosa de carbonato de potássio. Agita-se 5 minutos e a fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sobre pres são reduzida. 0 resíduo obtido é cromatografado sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (30-10-10 em volume) como eluente.
Após recristalização do resíduo em éter isopropílico, ob tem-se 2g de lT,7T-dietil-7-fenil-benzo/-bJ/tiofenocarboxamida-5, que funde a /8°C.
ácido 7-fohil-benzo/~b_7tiofenocarboxílico-5 pode ser preparado de maneira seguinte:
Aqueceu-se a 120°C, durante 1 hora, 44,7 g de 5-fenil-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2, 220 cm^ de ácido metanossulfónico e 220 cnP ae ácido acético glacial. Arrefece-se a 40°C, verte-se a mistura sobre gelG picado e efectua-se a extraeção com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com água e extraída com uma solução normal ae hidroxido ae sodio. A fase aquosa básica é lavada com cloreto de metileno, acidificada a pH 1 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico e extraída com cloreto de metileno. 0 precipitado que se forma é filtrado, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo da evaporação e o precipitado são reunidos e agitauos em acetato ue etilo na pre sença de 100 g de sílica gel. A sílica é eliminada por filtra ção e o acetato de etilo é evaporado sob pressão reduzida. Repete-se esta operação para obter 29 g de ácido 7-fenil-benόό.οβ^
BREVETS PHAR-IA
WHF 55C/Ô7
SC 4875
zo/_b_^t icf enocarboxilico-j que funde a 234°C.
A 5-feuil-3-(3-tienilmetilenc)-furanona-2 pode ser preparada de maneira seguinte:
Aquecem-se a 3o°C, durante uma noite, 27 g de tiofenocar boxaldeido-3, 35,8 g de ácido 3-benzoil propiónico, 57 cm? de anidrido acético e 16,5 g de acetato de potássio fundido. Arrefece-se a 40°C, adiciona-se clorofórmio e verte-se a mistura sobre gelo picaao. Efectua-se a extracção com clorofórmio e a fase orgânica- é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo é agitado durante 45 minutos em éter de petróleo 40-6o9 Após filtração e secagem, isolam-se 49 g de 5-f©uil-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2 que funde a 153°C.
EXEMPLO 2
A. 12 ce? de dimetilsulfoxido sob atmosfera de azoto, adiciona-se, com agitação, l,bg ue hidróxido de potássio em pó, depois 2g de M-(l-metilprcpil)-7-fenil-benzo/“b_7tÍGfenocarboxamida-5 © por fim 0,3 cmJ de ioaeto ue metileno. Agita-se durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente (cerca de 20°C) e verte-se a mistura reaccional sobre 50 ce? de água e 60 ce? de acetato de etilo. Agita-se 15 minutos e decanta-se | a fase orgânica que é lavada cora água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada a seco sob pressão reduzida, o resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (5O-5t em volume) como eluente. As fracções que contêm o produto são reunidas, evaporadas sob pressão reduzida e recuperadas com uma mistura de água e éter etílico. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo é agitado durante 1 hora e 3θ minutos com 20 cn? ae éter de petróleo 40-60°, filtrado e seco.
Isolam-se assim 1,2 g ae N-metil-l!-(l-metilpropil)-7-fenil-benzo/ b_/tiofenocarboxamida-5 que funde a 105 C.
A N-(l-metilpropil)-7-fenil-benzo/”b-7tiofenocarboxami-
-1166.085
BREVETS PHARMA
MM/HF H« 550/87
SC 4875 da-5 pode ser preparada de maneira seguinte:
Prqpede-se como no exemplo 1, a partir de 3 g de ácido 7-f enll-benzo/~b^tiofenocarboxilico-5 em 30 cnp de tolueno e 2,6 cnP de cloreto de tionilo e depois com 9,94 cm^ de trietilamina e 1,2 cm^ de butanamina-2 em 30 cnP de tolueno.
Após cromatografia do resíduo sobre sílica gel utilizandô como éluente uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (5O-5O em volume), obtêm-se 2,35 g de N-(l-metilpropil)-7-fenil-benzo/”b_7tiofenocarboxamida-5? que funde a 195°C.
Wemplo 3
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4 g de ácido 4-fenil-benzo/~b_7tiofenocarboxílico-6 e de 3,5 cm^ de cloreto de tioniló em 40 cm^ de tolueno e, depois, com 13,25 cnP de trietilamina e 1,6 cnP de dietilamina em 40 cm^ de tolueno.
Após cromatografia do resíduo sobre sílica gel utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (50-50 em volume), agitação do produto recolhido em 30 cm^ de éter de petróleo 40-60° e filtração, isolam-se 2,55 g de N,N-dietll“4-fenil-benzo/b^7tiofenocarboxamida-6 que funde a 60°C.
ácido 4-fenil-benzo/bJ7tiofenocarboxílico-6 pode ser preparado da maneira seguinte:
<quecem-se a 120°C, durante uma hora, 34,9 g de 5-fenil-3-(2-tienil-metileno)-furanona-2, l?0 cnP de ácido metanossulfónico e I70 cbP de ácido acético glacial. Arrefece-se a 40° C, verte-se a mistura sobre gelo picado e efectua-se a extracção com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com água e extraída com uma solução normal de hidróxido de sódio. A fase aquosa básica é lavada com cloreto de metileno, acidificada a |H 1 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico e eítraída com cloreto de metileno. 0 precipitado que se forma é filtrado e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio d evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo de evaporação e o precipitado são reunidos e cromatografados sobre
-1266.085
BKEVETS PHARMA
MM/HF Ne 550/87
SC 4875 sílica gel utilizando acetato de etilo como eluente. Isolam-se assim 17,4 g de ácido 4-fenil-benzo/biofenocarboxílico-6 que funde a 222°C.
A 5f©nil-3-(2-tienil-metlleno)-furanona-2 pode ser pre, il· parada da maneira seguinte:
aquecem-se a 80°C, durante uma noite, 27,4 cm^ de tiofenocarboxaldeído-2, 44,5 g de ácido 3-benzoíl-propiónico, 71 cm^ de anldrido acético e 20,5 g de acetato de potáisio fundido. Arrefece-se a mistura a 40°C, adiciona-se clorofórmio e verte-se sobre gelo picado. Efectua-se a extracção com cloroffomio e a fase orgânica ê lavada com uma solução decinormal de hidróxido de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo é agitado durante 45 minutos em éter de petróleo 40-60°, filtrado e seco. Isolam-se assim 45,3 g de 5“fenil”3”(2-tienll-metileno)-furanona-2, que funde a 141°C.
EXEMPLO 4
Procede-se como no exemplo 2, a partir de 24 cm^ de dime tilsulfóxldo, de 3,6 g de hidrcotido de potássio (potassa) em pó, de 4 g de N-(l-metilpropil)-4-fenil-benzo/-b_/tiofenocarboxado resíduo sobre sílica gel usando uma mistura de ciclo-hexano .acetato de etilo (5θ-5θ em volume) como eluente, e recristalização em éter isopropílico, isolam-se 1,2 g de N-metil-N-(l-metll-propil)-4-fenll-benzo/b_7tiofenocarboxamida-6 que funde
composto N-(l-metil-propil)-4-fenil-benzo/b_/tiofenocarboxamida-6 pode ser preparado da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1, a partir de 4 g de ácido
tanamina-2 e de 13,3 cm^ de trietilamina em 40 cm^ de tolueno. Este produto apresenta um ponto de fusão de 194°C.
66.085
BREVETS PHARJU
WHF 550/87
SC 4875
-137 KOMPLO 5 í%·
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 2,5 g de ácido 7-fenll-benzo/“b_7tiofenocarboxílico-5 em 25 cm^ de tolueno e de 2,2 crn^ de cloreto de tionilo e,_ em seguida, de 4,15 cnP de trietilamina e de 0,97 cm^ de piperidina em 25 cnP de tolueno. Após 2 cromatografias sucessivas do resíduo sobre silica gel, a primeirà com uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (80-10-10 em volume) como eluente e a segunda com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume) como eluente, isola-se um resíduo que é agitado durante 1 hora em éter de petróleo 40-60°. Após filtração e secagem isolam-se 1,55 g de l-/~(7-f®nil-benzo/“b_7tienil-5)carbonil_7piperidina que funde a 112°C.
exbmplq 6
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 2,5 g de ácido 7-fenil-benzo/”b 7tiofenocarboxílico-5 em 25 cm^ de tolueno e · de 2,2 cm· de cloreto de tionilo e em seguida de 4,15 cm° de
3 trietilamina e de 1,06 cmJ de N-metilanilina em 25 cnr de ιοί lueno.
Após cromatografia do resíduo sobre sílica gel utilizan£ do uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo-etanol (80-10-10 em volume) como eluente, isola-se um resíduo que se agita fe· durante 3 horas em éter de petróleo 40-60°. Após filtração e secagem Isolam-se 1,9 g de N-metil-N-fenil-7-fenil-benzo/”b_7 tiofenocarboxamida-5 que funde a 127°C.
EMWLO 2
Éí · · fir' ’ ||f· rir ' *
ftiK:
Probede-se como no exemplo 1, a partir de 3 g de ácido 7-f enil-benzo/-b_7tiofenocarboxílico-5 em 3θ cm^ d® tolueno e de 2,64 cm^ de cloreto de tionilo e em seguida, de 5 Gm^ de trietilamina e de 1,01 cnr de N-metiletilamina em 30 cmJ de to liieno. Após cromatografia do residuo sobre sílica gel, utilizando uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (90-
-14FT s
66.085
BREVETS PHARMA
MM/HF N« 550/87
SC 4875
«•Ifi
-5-5 ®m volume) como eluente, obtém-se um resíduo que é agitado em 50 cm^ de éter de petróleo 40-60° durante uma noite.
Após filtração e secagem isolam-se 1,5 g de N-etil-N-metil-7-fenil-benzo/bJ^tiofenocarboxamida-5 que funde a 93°C.
EXEMPLO 8
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4,67 g de ácido 4-(4~clorofenil)-benzo/^bJ7tiofenocarboxílico-6 em 45 cm^ de tolueno e de 3>ó cnP de cloreto de tionilo e em seguida de 6,9 cm^ dé trietilamina e de 1,7 cm^ de dietilamina em 45 cnP de tolueno. Após cromatografia do resíduo utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (90-10 em volume) como eluente, obtém-se um resíduo que é agitado durante duas horas em éter de petróleo 40-60°. Após filtração e secagem, obtém-se 1,07 g de N,N-diet 11-4-(4-clorofenil)-benzo/~b_J7tiofenocarboxamida-6 que funde a 135°C.
ácido 4-(4-clorofenil)-benzo/“b-7tiofenocarboxílico-6 pode ser preparado de maneira seguinte:
proéede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo2fbJ7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanossulfÓnico (5 cm^), de ácido acético (5 e de 5-(4-clo rofenil)~3~(2-tienilmetileno)-furanona-2(0,0037 mole) e aquecendo-se a 110°C em vez de a 120°C. 0 composto apresenta um ponto de fusão de 240°C.
A 5“(4~clorofenil)-3-(2-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser preparada de maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação da $-fenil-3“(3“tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-(4-clorobenioíl) propiónico (0,05 mole), de tiofenocarboxaldeído-2 (0,06 mole), de anidrido acético (14,2 cia ) e de acetato de sódio anidro (0,05 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 222°C.
•RTRIÍPLO 9
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 2,9 g de ácido
-154-(4-metoxifenll)benzo/-b_7tiofenocarboxílico-6 em 30 cnP de tolueno e de 2,3 cm de cloreto de tionilo e, em seguida, de
4,3 cnr^ de trietilamina e 1,1 cm^ de dietilamina em 30 cnP de tolueno anidro. Após cromatografia do resíduo sobre sílica λ ' ’;
I gel, Utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (80-20 em volume) como eluente, e recristalização em éter isopropílico, isolam-se 1,12 g de N,N-diet11-4-(4-metoxifenil)-benzo/“b^7tiofenocarboxamida-6 que funde a 88°C.
ácido 4-(4-metoxifenil)-benzo/*b_7tiofenocarboxílico-6 pode ser preparado de maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo/”bj^tiofenocarboxílico-jí, a partir de ácido metanos sulfónico (10 cm^), de ácido acético (10 cm^) e de 5-(4-metoxifellil)-3-(2-tienilmetileno)-furanona-2 (0,007 mole) e aquecendo a 110°C em vez de a 120°G. 0 composto apresenta um ponto de fusão de 144°C.
A 5-(4-metoxifenil)-3-(2-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser prepaiada de maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação de 5-fenil-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-(4--metoxibenzoÍD-propiónico (0,05 mole), de tiofenocarboxaldeído-2 (0,0£ mole), de anidrido acético (14,2 cm^) e de acetato
fusão de 175°C.
de sódio anidro (0,05 mole). 0 composto apresenta um ponto de
Aquece-se durante uma hora e trinta minutos, sob refluxo, 1,3 g de ácido 7-(3-nitrofenil)-benzo/’b_ytiofenocarboxílico-5 em 4 cxP de cloreto de tionilo. Evapora-se o cloreto de tionilo em excesso, sob pressão reduzida, adicionam-se ao resíduo 30 cm^ de tolueno e 1,9 cnP de trietilamina, agita-se e adicionam-se em seguida, gota a gota, 0,45 cnP de dietilami
na. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente (cerca de 20 Ç) verte-se a mistura reaccional sobre acetato de etilo e uma solução aquosa de carbonato de sódio. Decanta-se
-1666.085
BREVBTS PHARMA
WHF 550/87
SC 4875 a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas que são lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é cromatografado, sob pressão, sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (80-20 em volume) como eluente. 0 resíduo é agitado durante 2 horas em éter de petróleo 40-60°. Após filtração e secagem obtém- se 1,42 g de Nr,N‘-dietil-7-(3-nitrofenil)-benzo/”b_7-tiofenocarboxamida-5 que funde a 10ó°C.
ácido 7-(3-nitrofenil)-benzo/“b_7tiofenocarboxílico-5 pode ser preparado da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-b0nzo/b>_t7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanossulfónico (10 cnrb, de ácido acético (10 cnP) e de 5-(3~nitrôfenil)-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2(0,00Ó2 mole) e cendo a H0°C em vez de a 120°C. 0 composto decompõe-se ca de 220°C.
A 5*,(3“UÍtrofenil)-3~(3“tienilmetileno)-furanona-2 se? preparada de maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 5-fenil -3-(3-tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-(3-nitrobenzóil) propiónico (0,023 mole), de tiofenocarboxaldeldo (0,03 mole), de anidrido acético (6,6 cuP) e de acetato de sódio anidro (0,023 mole) e aquecendo a 90°C em vez de a 8o°C. 0 composto funde acima de 220°C, com decomposição.
aquea cer pode
8θ C.
SXRMPLO 11
Procede-se como no exemplo 10, a partir de 2,5 g de ácido 7“(3,4-dimetilfenil)-benzo/~’b_7tiofenocarboxílico-5 em 7cnP de cloreto de tionilo e, em seguida, de 3,74 cm^ de trietilamina e de 0,77 g de N-metilbutanamina-2 em 30 cnr de tolueno anidro.
Após cromatografia, sob pressão, do resíduo utilizando Uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (85-15 em volume) como eluente, isola-se um óleo que se faz cristalizar em éter isopropilico. Isolam-se assim 1,2 g de N-metil-N-(1-metilpro-
-1766,085
BREVETS PHARMA
MM/HF N« 55θ/θ7
SC 4875 pÍl)-7-(3,4-dimetilfenil)-benzo/~b_7tiofenocarboxamlda-5 que funde a 120°C.
ácido 7-(3,4-dimetilfenil)-benzo/“b_7tiofenocarboxílico-5 pode ser preparado de maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7“fenil-benzo/~b_7tiofenocarboxllico-5, a partir de ácido metanos sulfónico (20 cm^), de ácido acético (20 cm-^) β de 5-(3,4dÍmetllfeRil)-3-(3-tienil-metileno)-furanona-2 (0,014 mole). 0 composto decompõe-se a cerca de 25O°C.
.1,:: :
’ A 5-(3,4-dimetilfenil)-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser preparada da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 5-fenil-3-(3“tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-(3,4dimetilbenzóil)-propiónico (0,025 mole), de tiofenocarboxaldeldo-3 (0,03 mole), de anidrido acético (6,6 cm-5) e de acetato de sódio anidro (0,025 mole). 0 composto decompõe-se a cerca | de 25O°C.
EXEMPLO 12
Procede-se como no exemplo 2, a partir de 2 g de N-ciclopropilmetil-7-fenil-benzo/-bJ7tiofenocarboxamida-5, de 0,8 cnr de iodeto de metilo e de 1,83 g de hidróxido de potássio em pó em 12 coP de dimetilsulfóxido.
Após cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (80-20 em volume) como eluente, obtémr-se 1,8 g de um resíduo que é recuperado em éter etílico. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magiasio e evaporada sob pressão reduzida.
Isolam-se assim 1,1 g de N-ciclopropilmetil-N-metil-7-fenil-benzo/~b_7tiofenocarboxamida-5 cujo espetro de RMN em clorofórmio deuterado apresenta as caracteristicas seguintes:
K4. « ! 7,6 ppm
S : 7,8 ppm outros H aromáticos 8: entre 7,3 θ 8 ppm
N-CHg 6 : 3,1 PPm
BREVETS PÔARMA
MM/HF Ν® 55°/87
-1866»o8f?
SC 48?5
N-CH2 6: 3,3 ppm
-CHg-CH-6: 1 ppm
CH0-CH9 <5: entre 0 e 0,8 ppm 'y
A N-ciclopropilmetil-7-fenil-benzo/b_7tiofenocarboxamida-5 pode ser preparada da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1, a pahtir de 5,08 g de ácido 7f®nil-benzo/’b_7-tiofenocarboxílico-5 e de 4,36 cm8 de cloreto de tionilo em 5θ de tolueno é, em seguida, de 2,15 g de cloridrato de ciclopropanometilamina e de 11,3 cmJ de trietilamina em 5θ cm8 tolueno. 0 seu espectro de RMN em clorofórmio deuterado apresenta as caracterlsticas seguintes:
H4 <S· 7,8 ppm
H6 6: 8,2 ppm outros H aromáticos 6: entre 7,4 e 7,3 ppm
NH <f: 6,5 ppm
N-CH2 <£: 3,3 ppm
EXEMPLO 13
Procede-se como no exemplo 2, a partir de 1,9 g de N-(l-met ilpropil)-7-(2-clorofenil)-benzo/b_7tiofenoc arboxamida-5, de 0,7 °m8 de iodeto de metilo e de 1,55 g de hidróxido de potássio em pó em 12 cm8 de dimetilsulfóxido.
Após cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume) como eluente, isola-se um resíduo que se agita em éter de petróleo 40-00°. Após filtração e secagem obtêm-se 1,05 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-7-(2-clorofenil)-benzo/b _7tiofenocarboxamida-5 que funde a 9θ°0.
A N-(l-metilpropil)-7-(2-clorofenil)-benzo/b_7tiofenocarboxamida-5 pode ser preparada da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1, a partir de 2,35 g de ácido 7-(2-clorofenil)-benzo/“b_7tiofenocarboxílico-5 e de 1,8 cm8 de cloreto de tionilo em 23 cm8 de tolueno e, em seguida, de 0,83 cm8 de butanamina-2 e de 6,9 cm8 de trietilamina em
66.085
BKEVETS PHARMA
MM/HF N® 550/87
SC 4875
-1923 cm^ d® tolueno. O composto apresenta um ponto de fusão de ‘ 125°c.
ácido 7-(2-clorofenil)-benzo/”b_7tiofenocarboxílico-5 pode ser preparado da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7“fenil-benzo/’*bi>w7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanos sulfónico (22,5 cnP), de ácido acético (22,5 crn-b e de 5“(2-clorofenil)-3-(3~tienilmetileno)-furanona-2 (0,016 mole). 0 composto Apresenta um ponto de fusão de 225°C.
A 5*(2Clorofenil)-3(3-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser preparada da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 5-fenll-3-(3'tienllmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3“(2-cloro-benzó(l) propiónico (0,017 mole), de tiofenocarboxaldeido-3 (0,021 mole), de anidrido acético (4,9 cm^) e de acetato de sódio anidro (0,17 mole).
wmiP^Q 14
Procede-se como no exemplo 2, a partir de 2,65 g de N-(1-metilpropil)-7-(2-fluorofenil)-benzo/-b_7tiofenocarboxamida~5, de 1 cm^ de iodeto de metilo e de 2,3 g de hidróxido de potássio em pó, em 16 cnP de dimetilsulfóxido.
ApÓs cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistura de clclo-hexano-acetato de etilo (7θ-3Ο em volume) como eluente, isola-se um resíduo que se agita durante 30 minutos em éter de petróleo 40-60°. Após filtração e secagem, obtêm-se 0,85 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-7-(2-fluorofenil)-benzo/”b_7tiÕfenocarboxamlda-5 que funde a 89°C.
A N«( 1-metilpropil )-7-( 2-fluoro-fenil )-benzo/~b>-7tiofenocarboxamlda-5 pode ser preparada da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1, a partir de 3,2 g de ácido 7-(2-fluoro-fenil)-benzo/'b 7tiofenocarboxllico-5 e de 2,6 cnPde cloreto de tionilo em 32 cm-’ de tolueno e, em seguida, de 1,2 cm^ de butahamlna-2 e de 9,9 cmP de trietilamina em 32 cm^ de tolueno. 0 composto apresenta um ponto de fusão de 185°C ácido 7-(2-fluorofenil)-benzo/~bJ/’tiofenocarboxllico-5
-T :
66.085
BRBVETS PHARMA
10Í/HF NQ 550/87
SC 4875
-20pode ser preparado da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo/~b_7tiofenocarboxllico-5, a partir de ácido metanossulfónico (44 cm^), de ácido acético (44 cm^) e de 5-(2-fluo rofenll)-3-(3-tienllmetileno)-furanona-2 (0,032 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 223°C.
A 5(2-fluorofenil)-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser prepafada da maneira s^uinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação de 5-fenil -3-(3-tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3~(2-fluoro -benzoíD-propiónicó (0,037 mole), de tiofenocarboxaldeído-3 (0,045 mole), de anldrido acético (10,5 cnP) e de acetato de sódio anidro (0,037 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 88°C.
IXBMPLO 15 hwmwhí*>iiu· jim i iwÍMtiiBm>HMii·»
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 2 g de ácido 7-(3-trifluorometilfenil)-benzo/~bJ7tiofenocarboxílico~5 em 20 cnP de tolueno e de 1,4 cnP de cloreto de tionilo e, em seguida, de 0,77 g de cloridrato de N-metil-butanaminà-2 e de 6,1 cm^ de trietilamina em 20 cnP de tolueno.
Após duas cromatografias sucessivas sobre sílica gel, a primeira ao seio de uma mistura de clclo-hexano-acetato de eti lo (7O-3O em volume) como eluente e a segunda no seio de uma mistura de ciclo-hexano-éter etílico (70-30 em volume) como eluente, obtêm-se 1,1 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-7-(3-trifluorometÍlfenil)-benzo/~b_7tiofenocarboxamida-5 sob a forma de um Óleo amarelo e cujo espectro de RMN em clorofórmio deute rado apresenta as características seguintes:
H4 6: 7,6 ppm ξ « 7,9 ppm aromáticos : 2,9 : 1,2 : 1,6 : 0,8 outros H N-CH. 6 N-CH-CH^ —2
N-ÇM-CH2~CH3
N-CH-CHO-ÇH_
I ‘ í entre 7,3 θ 8 ppm ppm ppm ppm ppm ~3
BREVETS PH ARMA
MM/HF Ns 550787 *** * *
SC 4875
-210 ácido 7-(3-trifluorometilfenil)-benzo/”b_7tiofenocarboxílico-5 pode ser preparado de maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo/”b 7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanossulfónico (15 cnr), de ácido acético (15 cnr) e de 5-(3-trifluororaetilfenil)-3-(3-1 ienilmetileno)-furanona-2 (0,00 92 mole) 0 composto apresenta um ponto de fusão de 15o°C.
A 5-(3-trifluorometilfenil)-3-( 3-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser preparada da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação de 5-fenil -3“(3“tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-(3-trifluorometilbenzoíD-propiónico (0,012 mole), de tiofenocarboxaldeído-3 (0,0146 mole), de anidrido acético (3,45 cnr) e de acetato de sódio anidro (0,012 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 192°C.
EXEMPLO 16
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 1 g de ácido — — 7
4-fenil-benzo/ b_/tiofenocarboxílico-6 em 10 cm0 de tolueno e de 0,92 cnP de cloreto de tionilo e, em seguida, de 3,5 cm^ de trietilamina e de 0,43 cnr de dietilamina em 10 cnr de tolueno.
Após duas cromatografias sucessivas sobre sílica gel, a primeira no seio de uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (80-10-10 em volume) como eluente e a segunda no seio de uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (92-4-4 em volume) como eluente, obtém-se um resíduo (0,6 g) que é cromatografado sob pressão sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (85-15 θ® volume) como eluente, Obtêm-se 0,32 g de N,N-dietil-4-fenil-benzo/”b_7furanocarboxamida-6 sob a forma de um óleo espesso cujo espectro de RMN protónico, em clorofórmio deuterado apresenta as características seguintes:
H2 £ : 7,8 ppm : 6,9 ppm outros H aromáticos &: entre 7,4 e 7,7 ppm CH^ 6: 1,2 ppm
-2266.085
BREVETS PHARMA
MM/HF Ns 550/87 sc 4875
CH2 ó : 3,4 ppm ácido 4-fenil-benzo/'b_7furanocarboxílico-6 pode ser preparado da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido7-fenil-benzo/b_7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanossulfónico (600 cm^), de ácido acético (600 cm^) e de 3-(2-furilmetileno)-5~fenil-furanona-2 (0,521 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 18o°C.
A 3-(2-furilmetileno)-5-fenil-furanona-2 pode ser preparada de maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 5-fenil-3-( 3-'tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-benzoíl-propiónico (0,5 mole), de furanocarboxaldeído-2(0,6 mole), 3 de anidrido acético (142 ciir) e de acetato de sódio anidro (0,5 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 117°C.
EXEMPLO 17
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 1,1 g de ácido 4-fenil-benzo/~b_7furanocarboxílico-6 em 11 cnr* de tolueno e de 1,01 cm3 de cloreto de tionilo e, em seguida, de 4,6 cm3 de trietilamina e de 0,57 g de N-metilbutanamina-2 em 11 cnP de tolueno.
Após duas cromatografias sucessivas sobre sílica gel, a primeira no seio de uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo-etanol (80-10-10 em volume) como eluente e a segunda no seio de uma mistura ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (92-4-4 em volume) como eluente, obtém-se um resíduo (0,6 g) que é cromatografado sob pressão sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (85-15 em volume) como eluente.
Obtem-se 0,35 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-4-fenil-ben zo/“b_7furanocarboxamida-6 sob a forma de óleo e cujo espectro de RMN protónico, em clorofórmio deuterado, apresenta as caracteristicas seguintes:
66.085
BREVETS PHARM
MM/HF N2 550/87
3C 4875
| H2 | 7,8 | PP® | |
| H. cT: | 6,9 | Ppm | |
| outros | H aromático | ||
| If-CH3 | 2,9 | Ppm | |
| CH-CH^ | c t | 1,2 | ppm |
| ÇH-CH^ | 4 . • | H- , 8 | e 3 |
| çh2-CH3 | t» | 1,5 | PPm |
| CH2-ÇH3 | j : | o,8 | ppm |
entre 7,4 r 7,7ppm
EXEMPLO 18
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4 g de ácido 7-fenil-benzo/b 7furanocarboxílico-5 em 20 cm^ de tolueno e de
7,4 cnr de cloreto de tionilo e, em seguida, de_l,7 cnr de dietilamina e de 14,1 cnP de trietilamina em 40 cnP qe tolueno.
Após duas cromatografias sucessivas sobre silica gel, a primeira no seio de uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (90-5-5 em volume) como eluente e a segunda no seio de uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (80-20 em volume) como eluente, isola-se um resíduo que se agita durante uma hora em éter de petróleo 40-60°.
Após filtração e secagem, obtêm-se 2,75 g de N,N-dietil-7-fenil-benzo/b_7furanocarboxamida-5 que funde a 56°C.
ácido 7-fenil-benzo/b_7furanocarboxílico-5 pode ser preparado da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo/“b-7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanossulfónico (31 cnP), de ácido acético (31 cm^) e de 3—(3— -furilmetileno)-5-fenil-furanona-2 (0,0263 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 197°C.
A 3-(3“furilmetileno)-5-fenil-furanona-2 pode ser preparada da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 5-fenil-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-benzoíl-propiónico (0,23 mole), de furanocarboxaldeído-3 (0,276 □ mole), de anidrido acético (65,2 cmJ) e de acetato de sódio anidro (0,23 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de
66.085
BREVETS PHARMA MM/HF Ns 550/87 sc 4875
174°C.
EXEMPLO 19
Procede-se como no exemplo 2, a partir de 3 g de N-(l-metilpropil)-7-fenil-benzo/”b_7furanocarboxamida-5, de 1,9 cnP de iodeto de metilo e de 2,9 g de hidróxido de potássio em pó em 18 cuP de dimetilsulfóxido.
Após duas cromatografias sucessivas, a primeira no seio de uma mistura de ciclo-hexano-acetato ue etilo (70-30 em volume) como eluente, e a segunda no seio de éter etílico como eluente, obtêm-se 2,55 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-7-fenilbenzo/-b_7furanocarboxamida-5 cujo espectro de RMN protónico em clorofórmio deuterado apresenta as características seguintes:
H2 S : 7,8 ppm
H^ 6 : 6,9 ppm
| outros H | aromáticos δ : entre 7,3 θ θ ppm | |
| N-CH^ | 6 : 2,9 | ppm |
| CH-CH3 | 6 : 1,2 | ppm |
| çh-ch^ | 6 : 4,8 | e 3,8 ppm |
| çh2-CH3 | 6 : 1,5 | ppm |
| CH2-CH3 | 6 *· 0,9 | ppm |
A N-(l-metilpropil)-7-fenil-benzq!/-b_7furanocarboxamida-5 pode ser preparada da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1, a partir de 8 g de ácido 7-fenil-benzo/b_7furanocarboxílico-5 e de 14,8 cm^ de cloreto de tionilo em 40 cnr de tolueno e, em seguida, de 3,4 cnr de bu tanamina-2 e de 17,2 cnP de trietilamina em 80 cnP de tolueno.
EXEMPLO 20
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 3,5 g de ácido 7-(2-tienil)-benzo/”b 7furanocarboxílico-5 em 17,5 cm^ de
3* * tolueno e de 3,15 cmJ de cloreto de tionilo e, em seguida, de 12 cnP de trietilamina e de 1,47 cnp de dietilamina em 35 cuP
-2566.085
BREVETS PHARMA
MM/HF Ns 550/87 sc 4875
de tolueno.
Após cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 volume) como eluente, obtém-se um óleo que cristaliza em éter de petróleo. Isolam-se assim 1,8 g de N’,N-dietil-7-(2-tienil)-benzo/'b_7 furanocarboxamida-5 que funde a Ó4°C.
ácido 7-(2-tienil)-benzo/“b_7furanocarboxílico-5 pode ser preparado da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo/”b_7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido meta nossulfónico (90 cnP), de ácido acético (90 cm-^) e de 3-(3-furil-metileno)-5-(2-tienil)-furanona-2 (0,071 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 192°C.
A 3-(3-furilmetileno)-5-(2-tienil)-furanona-2 pode ser preparada da maneira seguinte:
procede-se como no exemplo 1 para a preparação de 5-fenil-3-(3“''tienilmetileno)-furanona-2, a partir do ácido 4-oxo-4-(2-tienil)-butírico (0, 102 mole), de furanocarboxaldeído-3 (0,122 mole), de anidrido acético (29 ciP) e acetato de sódio anidro (0,102 mole). 0 composto apresenta ura ponto de fusão de 114°C.
EXEMPLO 21
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4 g de ácido 7-(2-tienil)-benzo/“b_7furanocarboxílico-5 20 cm^ de tolueno e de 3,6 cbP de cloreto de tionilo e, em seguida, de 16,1 cnr de trietilamina e de 2,2 g de cloridrato de N-metilbutanamina-2 em 40 cnr de tolueno.
Após cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistu ra de ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume) como eluente, isolam-se 1,5 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-7-(2-tie nil)-benzo/“b_7furanocarboxamida~5 que funde a 96°G.
Os medicamentos do presente invento são constituídos por um composto de fórmula (I) ou quando o grupo NRjJL, coraPorte pelo menos um átomo de carbono assimétrico, pelos seus racenatos ou pelos seus estereoisómeros, no estado puro ou sob a
-2666.085
BREVETS PHARMA
MM/HF Ns 550/87
SC 4875 forma de uma composição na qual ele se encontra associado a qualquer outro produto farmaceoticamente compatível, que pode ser inerte ou fisiologicamente activo. Estes medicamentos do invento podem ser utilizados por via oral, parentérica, rectal ou tópica.
Como composições sólidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, invólucros) ou granulados. Nestas composições, 0 principio activo do presente invento é misturado com um ou vários diluentes inertes tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica. Estas composições podem também compreender outras substâncias que não os diluentes, por exemplo um ou vários lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, uma película protectora (drageias) ou um verniz.
Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes como água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou óleo de parafina. Estas composições podem compreender outras substâncias que não os diluentes por exemplo produtos humidificantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.
As composições estéreis para administração parentérica podem ser de preferência soluções não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo pode empregar-se a água, o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular o azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes.
Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes humidificantes, isotonizantes, emulsicnantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer -se de várias maneiras, por exemplo por filtração asséptica, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradia ção ou por aquecimento. Elas podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas, no momento de utilização, num meio estéril injectável.
As composições para administração rectal são os suposi66.085
BREVETS PHARMA
MM/HF N2 550/87 sc 4875
tórios ou as cápsulas rectais, que contêm, além do produto activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, os glicerideos semi-sintéticos ou os polietilenoglícois.
As composições para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios (soluções para gargarejes), gotas nasais ou aerosois.
Em terapêutica humana, os compostos do presente invento são particularmente uteis como ansiolíticos, anti-anginosos e imuno mo dul ado re s.
As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; encontram-se geralmente compreendidas entre 10 e $U0 mg por dia por via oral para um actulto com doses unitárias variando de 2 a 100 mg de substância activa.
Duma maneira geral o médico determinará a posologia apro priada em função da idade, do peso e de todos os outros factores particulares do indivíduo a tratar.
Os exemplos seguintes ilustram as composições do presente invento:
EXEMPLO A
Preparam-se, de acordo com a técnica habitual cápsulas de gelatina doseadas a mg de produto activo, com a composição seguinte:
- iT-metil-N-(l-metilpropil)-4-fenil-benzo/'b_7tiofenocarboxamida-6...... 50mg
- Celulose......................................... 18mg
- Lactose............................... 55rag
- Silica coloidal .................................. 1mg
- Carboximetilamido sóaico ......................... 10mg
- Talco.......................... 10mg
- Estearato de magnésio............................ 1mg
EXEMPLO B
Preparam-se, de acordo con a técnica habitual, comprimi-
66.ο85
BREVETS PHARMA
MM/HF N2 550/87
SC 4875
-28dos doseados a $0 mg de produto activo, coei a composição seguinte:
- N-metil-N-(1-metilpropil)-7-(2-clorofenil)-benzo/~b_/t iofeno carboxamida-5 ...................................... 5θmg
- Lactose .......................................... 104mg
- Celulose.......................................... 40mg
- Poliviuona...................... ............ 10mg
- Carboximetilamido sódico .......................... 22mg
- Talco............................................. 10mg
- Estearato de magnésio ............. 2mg
- Silica coloidal................................... 2mg
- Mistura de hiaroximetilcelulose, glicerina, oxido de titânio (72-3,5-24,5)............................. q.b.p.1 comprimido peliculad^erminado a
245 mg
EXEMfLO C
Prepara-se uma solução injectável contendo 10 mg de produto activo, com a composição seguinte:
- N-meti 1-N- (1-met ilpropil)-4-fenil-benzo/b_7furanocarboxami·
da -6.............................................
- Ácido benzóico ....................................
- Álcool benzílico ..................................
- Benzoato de sódio .................................
- Etanol a 95$ ......................................
- Hidróxido de sódio ................................
- Propileno-glicol
- Água ...........
| 10 | mg |
| 8o | mg |
| 0,06 | 3 cmJ |
| 8o | mg |
| 0,4 | cnP |
| 24 | mg |
| 1,6 | 3 cnr |
| 4 | 3 cnr |
q.b.p
66.085
BREVETS PHARMA
MM/HF N®550/87
SC 4875
Claims (1)
- “ REIVINDICAÇÕES 1B. - rrocesso de preparação dos compostos de fórmula:CO-N x (I) na qual R^ e R2, idênticos ou diferentes, representam grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilalquilo cuja fracção alquilo tem 1 a 3 átomos de carbono e a fracção cicloalquilo tem 3 a 6 átomos de carbono ou fenilo, R^ e R2 podem também formar, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, um anel piperiaino,Ar representa um radical fenilo, tienilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, os grupos alquilo ou alcóxilo com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou trifluorometilo e X\ representa um dos encadeamentos seguintes:►I — ’ \z e, quando o grupo NRjR2 comporta pelo menos um átomo de carbono assimétrico, dos seus racematos e estereoisómeros, processo esse caracterizado por:A - para os compostos de fórmula (I) na qual R^, R2, Ar e X^têm os significados acima mencionados, se fazer reagix1 uma amina de fórmula (VI)66.085BREVETS PHARMAMM/HF Ns 550/87SC 4875 fflZ1 S2 com um composto de fórmula:(VII) nas quais mula (I),Rp Rp Ar e X<têm os mesmos significados que na fór e isolar-se o produto;B - para os compostos para os quais R^ representa um gru po alquilo com um a quatro átomos de carbono e R2, Ar e X( têm os significados acima mencionados, se fazer a alquilação de um derivado de fórmula:(XI) na qual R2, Ar e X·^ têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um halogeneto de alquilo de fórmula:Iíal-R^' (XII) na qual Hal éum átomo de halogeneo e R j é um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e isolar-se o produto.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8608110A FR2599740B1 (fr) | 1986-06-05 | 1986-06-05 | Derives de benzo(b)thiophene de benzo(b)furannecarboxamides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT85014A PT85014A (fr) | 1987-07-01 |
| PT85014B true PT85014B (pt) | 1990-03-08 |
Family
ID=9336032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT85014A PT85014B (pt) | 1986-06-05 | 1987-06-04 | Processo de preparacao de derivados de benzo{b}tiofeno e benzo{b}furanocarboxamidas |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808599A (pt) |
| EP (1) | EP0248734B1 (pt) |
| JP (1) | JPS6339874A (pt) |
| AT (1) | ATE46157T1 (pt) |
| AU (1) | AU591780B2 (pt) |
| CA (1) | CA1280115C (pt) |
| DE (1) | DE3760532D1 (pt) |
| DK (1) | DK289087A (pt) |
| ES (1) | ES2011296B3 (pt) |
| FR (1) | FR2599740B1 (pt) |
| GR (1) | GR3000148T3 (pt) |
| NZ (1) | NZ220546A (pt) |
| PT (1) | PT85014B (pt) |
| ZA (1) | ZA873978B (pt) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196849B (it) * | 1986-02-16 | 1988-11-25 | Rotta Research Lab | Nuovi derivati degli acidi 5 pentilammino 5 oxo pentaoico e 4 pentilammino 4 oxo butanoico ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione |
| JP3415946B2 (ja) * | 1994-10-31 | 2003-06-09 | タイコエレクトロニクスアンプ株式会社 | 電気コネクタ |
| US5776946A (en) * | 1995-08-28 | 1998-07-07 | Mcgeer; Patrick L. | Peripheral benzodiazepine receptor ligands as antiinflammatory agents |
| US6699896B1 (en) | 1998-05-12 | 2004-03-02 | Wyeth | Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6221902B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-04-24 | American Home Products Corporation | Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| JP2002516305A (ja) | 1998-05-12 | 2002-06-04 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な２，３，５−置換ビフェニル |
| US6110962A (en) * | 1998-05-12 | 2000-08-29 | American Home Products Corporation | 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]furans and 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6110963A (en) * | 1998-05-12 | 2000-08-29 | American Home Products Corporation | Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6251936B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-06-26 | American Home Products Corporation | Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6232322B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-05-15 | American Home Products Corporation | Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| HRP20000767A2 (en) * | 1998-05-12 | 2001-10-31 | American Home Prod | Benzothiophenes, benzofurans and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| US6451827B2 (en) | 1998-05-12 | 2002-09-17 | Wyeth | 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| WO1999058117A1 (fr) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
| FR2778564B1 (fr) * | 1998-05-13 | 2001-07-13 | Sanofi Sa | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
| US6342495B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-01-29 | Scios, Inc. | Agonists and antagonists of peripheral-type benzodiazepine receptors |
| WO2000037085A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Scios Inc. | Treatment of diseases involving cyst formation |
| US6310081B1 (en) | 1999-05-10 | 2001-10-30 | American Home Products Corporation | Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
| JP3745608B2 (ja) | 2000-09-27 | 2006-02-15 | 矢崎総業株式会社 | フロントホルダの係止構造 |
| JP4678139B2 (ja) * | 2004-05-10 | 2011-04-27 | トヨタ自動車株式会社 | 自動車の暖房制御システム |
| WO2006010379A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents |
| WO2006100631A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Hydrogenated benzo (c) thiophene derivatives as immunomodulators |
| ES2370791T3 (es) | 2005-03-23 | 2011-12-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1. |
| CN101370805B (zh) | 2006-01-24 | 2011-04-27 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 吡啶衍生物 |
| GB0905328D0 (en) * | 2009-03-27 | 2009-05-13 | Ge Healthcare Ltd | Indole derivatives |
| SG183837A1 (en) * | 2010-03-26 | 2012-10-30 | Ge Healthcare Ltd | Tricyclic indole derivatives as pbr ligands |
| US9220795B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-12-29 | Ge Healthcare Limited | Indole derivatives |
| GB201312768D0 (en) | 2013-07-17 | 2013-08-28 | Ge Healthcare Ltd | Work-up procedure |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1297877C (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-24 | Daniel Lednicer | Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
-
1986
- 1986-06-05 FR FR8608110A patent/FR2599740B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-06-03 NZ NZ220546A patent/NZ220546A/xx unknown
- 1987-06-03 ZA ZA873978A patent/ZA873978B/xx unknown
- 1987-06-03 AU AU73785/87A patent/AU591780B2/en not_active Ceased
- 1987-06-04 EP EP87401244A patent/EP0248734B1/fr not_active Expired
- 1987-06-04 DK DK289087A patent/DK289087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-04 CA CA000538850A patent/CA1280115C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 ES ES87401244T patent/ES2011296B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 PT PT85014A patent/PT85014B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 DE DE8787401244T patent/DE3760532D1/de not_active Expired
- 1987-06-04 AT AT87401244T patent/ATE46157T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 US US07/058,780 patent/US4808599A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-05 JP JP62140119A patent/JPS6339874A/ja active Pending
-
1989
- 1989-09-07 GR GR89400043T patent/GR3000148T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ220546A (en) | 1989-02-24 |
| DK289087A (da) | 1987-12-06 |
| ES2011296B3 (es) | 1990-01-01 |
| PT85014A (fr) | 1987-07-01 |
| AU591780B2 (en) | 1989-12-14 |
| ZA873978B (en) | 1987-12-02 |
| CA1280115C (fr) | 1991-02-12 |
| FR2599740A1 (fr) | 1987-12-11 |
| DE3760532D1 (en) | 1989-10-12 |
| FR2599740B1 (fr) | 1988-08-12 |
| GR3000148T3 (en) | 1990-11-29 |
| ATE46157T1 (de) | 1989-09-15 |
| US4808599A (en) | 1989-02-28 |
| AU7378587A (en) | 1987-12-10 |
| JPS6339874A (ja) | 1988-02-20 |
| EP0248734A1 (fr) | 1987-12-09 |
| DK289087D0 (da) | 1987-06-04 |
| EP0248734B1 (fr) | 1989-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT85014B (pt) | Processo de preparacao de derivados de benzo{b}tiofeno e benzo{b}furanocarboxamidas | |
| FI63587B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat | |
| FR2654725A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US5541209A (en) | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative | |
| US3354174A (en) | 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines | |
| US4585772A (en) | Agents for combating circulatory illnesses and their use | |
| GB2111482A (en) | Azetidine medicaments | |
| HU191785B (en) | Process for the production of 1,5-benzothiazapine-derivatives | |
| AU679452B2 (en) | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase | |
| US3530139A (en) | Process for producing certain intermediates for 1,4-benzodiazepines | |
| PT887350E (pt) | Novos derivados cromenicos processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FR2495153A1 (fr) | Nouvelles dibenzazepines, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
| PL83109B1 (en) | 1-aminoalkyl-6-phenyl-4h-s-triazolo (4,3-a)(1,4) - benzodiazepines - with cns depressant activity[CH544764A] | |
| JPS62153280A (ja) | １，４−ジアザシクロアルカン誘導体 | |
| US6777430B2 (en) | Phenylsulphonyl derivatives as 5-HT receptor ligands | |
| US4235895A (en) | Substituted 5H-dibenz[b,f]azepine | |
| US3872089A (en) | Substituted thienodiazepines | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| US4064270A (en) | N'-(Aminoacylaminophenyl) acetamidines | |
| KR960001206B1 (ko) | 에탄온 옥심 | |
| HU204821B (en) | Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| CN101119971B (zh) | 环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品 | |
| PT88245B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tetrazole antagonistas de leucotrienos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19920229 |