PT85014B

PT85014B - Processo de preparacao de derivados de benzo{b}tiofeno e benzo{b}furanocarboxamidas

Info

Publication number: PT85014B
Application number: PT85014A
Authority: PT
Inventors: Marie-Christine Dubroeucq; Christian Renault
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1986-06-05
Filing date: 1987-06-04
Publication date: 1990-03-08
Also published as: EP0248734B1; FR2599740B1; FR2599740A1; JPS6339874A; CA1280115C; AU591780B2; DK289087D0; US4808599A; AU7378587A; NZ220546A; ZA873978B; EP0248734A1; ATE46157T1; DK289087A; GR3000148T3; DE3760532D1; PT85014A; ES2011296B3

Description

presente invento refere-se a processos de preparação de derivados de benzo/ b_7tiofeno e de benzo/^-b_7furanocarboxamidas e de medicamentos que os contenham.

Os compostos do invento podem ser representados pela for mula:

(I) na qual R^ alquilo de e R^, idênticos ou diferentes, representam grupos cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilalquilo em que a fracção alquilo tem 1 a 3 átomos de carbono e a fracção cicloalquilo tem 3^6 átomos de carbono, ou fenilo.

e R_o pouem também formar, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, um anel piperidina.

Ar representa um radical fenilo, tienilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos entre os átomos de halogeneo (fluor, cloro, bromo), os grupo alquilo ou alcóxilo com 1 a 4 átomos ue carbono, nitro ou trifluorometi lo.

representa um dos encadeamentos seguintes

Dito de outra forma, os compostos de fórmula (I) do presente invento estão em conformidade com uma das 4 fórmulas seguintes:

66. c 85»

BREVETS PHARMA

WHF N^s 550/87

SC 4875

(IV)

nas fórmulas (II), (III), (IV) e (V), Ar, R^ e Rg têm os mesmos significados que na fórmula (I).

Uma vez que 0 grupo HR^R₀ comporta um ou mais átomos de carbono assimétrico, para cada concretização de Ar, R^ e Rg há vários estereoisómeros correspondentes à fórmula plana (I).

Esses diversos estereoisómeros, bem como os racemotos corres pondentes, fazem parte do invente.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de uma amina de fórmula:


^XRg	(VI)

ou um sal dessa amina, com um composto ae fórmula:

(VII) nas quais Ar, ZCÓ , R^ e Rg têm os mesmos significados que na fórmula (I).

-566.085

BREVETS PHARMA

MM/HF TT^S 550/87

SC 4-8/5

Como saís de amina de fórmula (VI) podem ser citados o cloridrato ou 0 p-toluenossulfonato.

Esta reacção pode ser realizada por processos bem conhecidos em si que permitem transformar um cloreto de ácido em carboxamida, tais como os descritos por C.A. BUEHLER e D.E. PEARSON, Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1970 p. 804.

E particularmente vantajoso, fazer reagir 0 cloreto de ácido de fórmula (VII) com a amina de fórmula (VI) na presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina, no seio de um solvente inerte como tolueno, clorofórmio ou cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente. ITo caso em que se utiliza um sal de amina de fórmula (VI) é necessário utilizar pelo menos dois equivalentes de amina terciária para um equivalente de sal de amina.

Os cloretos de ácido de fórmula (VII) podem ser obtidos por reacção, de um ácido de fórmula:

COOH (VIII) na qual Ar e ^{os mesmos} significados que na fórmula (VII),com um agente de cloração como o cloreto úe tionilo.

Esta reacção pode ser realizada na ausência de solvente ou no seio de um solvente inerte como o clorofórmio ou o tolueno, de preferência à temperatura de ebulição da mistura.

Certos ácidos de fórmula (VIII) são conhecidos. São os ácidos 4-(4-metilfenil, 4-metoxifenil e 4-clorofenil)benzo/b / furanocarboxilico-( 6) (A.J. HA3HE1I, Journal F. rrakt. Chemie, 319(4), 689-692 (1977)).

Os outros ácidos de fórmula (VIII) podem ser preparados por adaptação do método descrito por L.S. EL ASSAL e A.H. SHEHAB, J. Chem. Soc. 1658-1002, 1961 e que consiste em aque-

cer, a uma temperatura compreendida entre 100 e 120^c'C, um composto de fórmula:

66.085

BREVETS PHAOA

WHF Ν^δ 5%νθ7

SC 4075

(IX) na qual Z é um radical 2-tienil, 3-tienil, 2-furil ou 3-furil e Ar tem o mesmo significado que na fórmula (VIII), no seio de uma mistura de 50-50 partes de ácido metanossulfónico e de ácido acético.

Os compostos de fórmula (IX) podem ser ottiaos por reacção de tiofenocarboxaldeido-2 ou -3 ou de furanocarboxaldeído-2 ou -3 com um derivado de fórmula:

Ar-C0-CH₂-Cll₂-COOH (X) na qual Ar tem o mesmo significado que na fórmula (IX), em presença de anidrido acético e de um acetato alcalino, como acetato de sódio ou potássio, a uma temperatura de 30 a 90°C.

Os compostos de fórmula (I) na qual R^ é um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e R₂, Ar, X< têm os mesmos sig nifiçados que anteriormente, pouem ser preparados por alquilação dos compostos de fórmula:

(XI) na qual R₂, Ar e Χχ têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um halogeneto de alquilo de fórmula:

Hal-R^! (XII)

66.085

BREVETS PHARLIA

MLI/HF HS550/87

4875

-7· na qual Hal é um átomo ue halogéneo e R'q é um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

Esta reacção pode ser efectuaua por métodos conhecidos em si tal como o descrito por A.’.^r. JOHUSTOUE e LI.F. ROSE, Tetrahedron 25, 2169-73, 1979·

Um procedimento vantajoso consiste em operar sob atmosfera de azoto, à temperatura .ambiente, na presença de urna, base forte como hidróxido de potássio em pó, no seio de um solvente, como dimetilsulfóxido.

Os compostos de fórmula (XI) podem ser preparados por reacção ae uma amina de fórmula:

H_o ITRr, d d (XIII) na qual R^ tem 0 mesmo significado que na fórmula (I), com un composto de fórmula (VII) na qual Ar e XXÍ têm os mesmos significados que na fórmula (I).

Esta reacção é realizada nas mesmas condições que as aqui anteriormente mencionadas para a preparação dos compostos de fórmula (I) a partir dos compostos de fórmula (VII) e das aminas de fórmula (VI).

Os estereoisómeros dos compostos de fórmula (I), em que o grupo NRqR2 comporta um ou vários átomos de carbono assimétricos, podem ser obtidos por resolução da mistura racémica, por exemplo, por cromatografia sobre coluna quiral segundo 77. H. PIRKLE e Coli, Asymetric Synthesis, vol 1, Academic Press (I9Ô3), ou ainda por síntese a partir dos percursores quirais.

As misturas reaccionais obtidas pelos diversos processos descritos anteriormente, são tratadas ue acordo com os métodos físicos clássicos (evaporação, extracção, destilação, cristalização, cromatografia) ou químicos (formação ue sal e recuperação da base cu do ácido) a fim ue isolar os compostos de for mula (I) no estado puro.

Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Estes compostos ligam-se aos receptores das benzodiazepinas do tipo periférico e são úteis como ansioliticos, ant i-anginoeos e imunomoduladores.

66.085

BREVETS PHARMA

Mlvl/Hl·¹ 1T2 550/37

SC 4875

A afinidade dos compostos de fórmula (I) pelos referidos receptores das benzoaiazepinas do tipo periférico foi determinada utilizando c protocolo de BRAESTRUP e CGLL, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 74, 3805 (1977) sobre membranas de rim de rato, usando como ligando o ^H-PK 111'95 (H-metil-H-íl-metil-propil)-l-(2-clorofenil)-isoquinoleinacarboxamida-3)· Esta afinidade traduz-se por uma constante de inibição (ki) compreendida entre 0,001 e 0,200 juR.

Os compostos dc presente invento apresentam uma fraca toxicidade. 0 seu por via oral nos ratos é superior a

200 mg/kg. Os DL_U-_O foram calcuS.ados após 3 dias de observação pelo método cumulativo de J.J. REED e H. MUE1ICH, Amer. J. Hyg., 27, 493 (1938).

Ião particularmente interessantes os compostos de fórmula (I) na qual R^ e R₂, idênticos ou diferentes, são grupos alquilo ue cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e Ar é um radical fenilo, eventualmente substituído por um átomo de halogenec ou um grupo nitro ou um radical 2-tie nilo.

São particularmente interessantes os compostos seguintes:

- N-metil-IT-( l-metilpropil)-4-fenil-benzo/~b_7furanocarboxami- * da-o

- T’-metil-lI-(l-metilpropil)-(2-clorofenil)-ben _zo z-_b_7t iofenocarboxamiaa-5

- IJ-metil-’T-(l-metilpropil)-4-fenil-benzo/”b_/t icfenoc arboxamida-ó

- l-metil-IT-(l-metilpropil)-7-(2-fluorofenil)-benzo/”b_7-tΙο- ί enocarboxamida-5

- b^r,N-dietil-7-(3-nitrofenil)-benzo/b_7tiofenocarboxamida-5

- E-metil-N-(l-metilpropil) 7-(2-tienil)-benzo/“b^furanocarboxamida-5

- N-metil-?-(l-metilpropil)-7-fenil-benzo/”b_j7ticfenocarboxamida-5

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, demonstram como se pode por em prática o presente invento.

66.085

BREVETS PHARLIA LCd/HF TIS 550/87 SC 4875

EXEJPLC 1

Aquecem-se a 90°C durante 2 heras, 3 g de ácido 7-fenil-benzo/’b__J7ticfenocarboxilico-5 e 2,6 cm3 de cloreto de tionilo em 30 crr ue tolueno. Evapora-se sobre pressão reuuzida, 0 solvente e 0 cloreto de tienilo em excesso, após o que se adi/ * s cicnam ao resíduo 30 enr cie tolueno e 5,1 cm^J de trietilamina.

Agita-se e adiciona-se, gota a gota, 1,23 crP de dietilamina. Agita-se por mais 1 hora a temperatura ambiente (20 C) evapora-se o tolueno sob pressão reuuzida recupera-se o resíduo em cloreto de metileno e numa solução aquosa de carbonato de potássio. Agita-se 5 minutos e a fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sobre pres são reduzida. 0 resíduo obtido é cromatografado sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (30-10-10 em volume) como eluente.

Após recristalização do resíduo em éter isopropílico, ob tem-se 2g de l^T,^7T-dietil-7-fenil-benzo/^-bJ/tiofenocarboxamida-5, que funde a /8°C.

ácido 7-fohil-benzo/~b_7tiofenocarboxílico-5 pode ser preparado de maneira seguinte:

Aqueceu-se a 120°C, durante 1 hora, 44,7 g de 5-fenil-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2, 220 cm^ de ácido metanossulfónico e 220 cnP ae ácido acético glacial. Arrefece-se a 40°C, verte-se a mistura sobre gelG picado e efectua-se a extraeção com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com água e extraída com uma solução normal ae hidroxido ae sodio. A fase aquosa básica é lavada com cloreto de metileno, acidificada a pH 1 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico e extraída com cloreto de metileno. 0 precipitado que se forma é filtrado, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo da evaporação e o precipitado são reunidos e agitauos em acetato ue etilo na pre sença de 100 g de sílica gel. A sílica é eliminada por filtra ção e o acetato de etilo é evaporado sob pressão reduzida. Repete-se esta operação para obter 29 g de ácido 7-fenil-benόό.οβ^

BREVETS PHAR-IA

WHF 55C/Ô7

SC 4875

zo/^_b_^t icf enocarboxilico-j que funde a 234°C.

A 5-feuil-3-(3-tienilmetilenc)-furanona-2 pode ser preparada de maneira seguinte:

Aquecem-se a 3o°C, durante uma noite, 27 g de tiofenocar boxaldeido-3, 35,8 g de ácido 3-benzoil propiónico, 57 cm? de anidrido acético e 16,5 g de acetato de potássio fundido. Arrefece-se a 40°C, adiciona-se clorofórmio e verte-se a mistura sobre gelo picaao. Efectua-se a extracção com clorofórmio e a fase orgânica- é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo é agitado durante 45 minutos em éter de petróleo 40-6o9 Após filtração e secagem, isolam-se 49 g de 5-f©uil-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2 que funde a 153°C.

EXEMPLO 2

A. 12 ce? de dimetilsulfoxido sob atmosfera de azoto, adiciona-se, com agitação, l,bg ue hidróxido de potássio em pó, depois 2g de M-(l-metilprcpil)-7-fenil-benzo/“b_7tÍGfenocarboxamida-5 © por fim 0,3 cm^J de ioaeto ue metileno. Agita-se durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente (cerca de 20°C) e verte-se a mistura reaccional sobre 50 ce? de água e 60 ce? de acetato de etilo. Agita-se 15 minutos e decanta-se | a fase orgânica que é lavada cora água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada a seco sob pressão reduzida, o resíduo é cromatografado sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (5O-5t em volume) como eluente. As fracções que contêm o produto são reunidas, evaporadas sob pressão reduzida e recuperadas com uma mistura de água e éter etílico. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo é agitado durante 1 hora e 3θ minutos com 20 cn? ae éter de petróleo 40-60°, filtrado e seco.

Isolam-se assim 1,2 g ae N-metil-l!-(l-metilpropil)-7-fenil-benzo/ b_/tiofenocarboxamida-5 que funde a 105 C.

A N-(l-metilpropil)-7-fenil-benzo/”b_-7tiofenocarboxami-

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BREVETS PHARMA

MM/HF H« 550/87

SC 4875 da-5 pode ser preparada de maneira seguinte:

Prqpede-se como no exemplo 1, a partir de 3 g de ácido 7-f enll-benzo/~b^tiofenocarboxilico-5 em 30 cnp de tolueno e 2,6 cnP de cloreto de tionilo e depois com 9,94 cm^ de trietilamina e 1,2 cm^ de butanamina-2 em 30 cnP de tolueno.

Após cromatografia do resíduo sobre sílica gel utilizandô como éluente uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (5O-5O em volume), obtêm-se 2,35 g de N-(l-metilpropil)-7-fenil-benzo/”b_7tiofenocarboxamida-5_? que funde a 195°C.

Wemplo 3

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4 g de ácido 4-fenil-benzo/~b_7tiofenocarboxílico-6 e de 3,5 cm^ de cloreto de tioniló em 40 cm^ de tolueno e, depois, com 13,25 cnP de trietilamina e 1,6 cnP de dietilamina em 40 cm^ de tolueno.

Após cromatografia do resíduo sobre sílica gel utilizando como eluente uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (50-50 em volume), agitação do produto recolhido em 30 cm^ de éter de petróleo 40-60° e filtração, isolam-se 2,55 g de N,N-dietll“4-fenil-benzo/b^7tiofenocarboxamida-6 que funde a 60°C.

ácido 4-fenil-benzo/bJ7tiofenocarboxílico-6 pode ser preparado da maneira seguinte:

<quecem-se a 120°C, durante uma hora, 34,9 g de 5-fenil-3-(2-tienil-metileno)-furanona-2, l?0 cnP de ácido metanossulfónico e I70 cbP de ácido acético glacial. Arrefece-se a 40° C, verte-se a mistura sobre gelo picado e efectua-se a extracção com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com água e extraída com uma solução normal de hidróxido de sódio. A fase aquosa básica é lavada com cloreto de metileno, acidificada a |H 1 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico e eítraída com cloreto de metileno. 0 precipitado que se forma é filtrado e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio d evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo de evaporação e o precipitado são reunidos e cromatografados sobre

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BKEVETS PHARMA

MM/HF N^e 550/87

SC 4875 sílica gel utilizando acetato de etilo como eluente. Isolam-se assim 17,4 g de ácido 4-fenil-benzo/biofenocarboxílico-6 que funde a 222°C.

A 5f©nil-3-(2-tienil-metlleno)-furanona-2 pode ser pre, il· parada da maneira seguinte:

aquecem-se a 80°C, durante uma noite, 27,4 cm^ de tiofenocarboxaldeído-2, 44,5 g de ácido 3-benzoíl-propiónico, 71 cm^ de anldrido acético e 20,5 g de acetato de potáisio fundido. Arrefece-se a mistura a 40°C, adiciona-se clorofórmio e verte-se sobre gelo picado. Efectua-se a extracção com cloroffomio e a fase orgânica ê lavada com uma solução decinormal de hidróxido de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo é agitado durante 45 minutos em éter de petróleo 40-60°, filtrado e seco. Isolam-se assim 45,3 g de 5“f^enil”3”(2-tienll-metileno)-furanona-2, que funde a 141°C.

EXEMPLO 4

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 24 cm^ de dime tilsulfóxldo, de 3,6 g de hidrcotido de potássio (potassa) em pó, de 4 g de N-(l-metilpropil)-4-fenil-benzo/^-b_/tiofenocarboxado resíduo sobre sílica gel usando uma mistura de ciclo-hexano .acetato de etilo (5θ-5θ ^em volume) como eluente, e recristalização em éter isopropílico, isolam-se 1,2 g de N-metil-N-(l-metll-propil)-4-fenll-benzo/b_7tiofenocarboxamida-6 que funde

composto N-(l-metil-propil)-4-fenil-benzo/b_/tiofenocarboxamida-6 pode ser preparado da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1, a partir de 4 g de ácido

tanamina-2 e de 13,3 ^cm^ de trietilamina em 40 cm^ de tolueno. Este produto apresenta um ponto de fusão de 194°C.

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BREVETS PHARJU

WHF 550/87

SC 4875

-137 KOMPLO 5 í%·

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 2,5 g de ácido 7-fenll-benzo/“b_7tiofenocarboxílico-5 em 25 cm^ de tolueno e de 2,2 crn^ de cloreto de tionilo e,_ em seguida, de 4,15 cnP de trietilamina e de 0,97 cm^ de piperidina em 25 cnP de tolueno. Após 2 cromatografias sucessivas do resíduo sobre silica gel, a primeirà com uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (80-10-10 em volume) como eluente e a segunda com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume) como eluente, isola-se um resíduo que é agitado durante 1 hora em éter de petróleo 40-60°. Após filtração e secagem isolam-se 1,55 g de l-/~(7-f®nil-benzo/“b_7tienil-5)carbonil_7piperidina que funde a 112°C.

exbmplq 6

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 2,5 g de ácido 7-fenil-benzo/”b 7tiofenocarboxílico-5 em 25 cm^ de tolueno e · de 2,2 cm· de cloreto de tionilo e em seguida de 4,15 cm° de

3 trietilamina e de 1,06 cm^J de N-metilanilina em 25 cnr de ιοί lueno.

Após cromatografia do resíduo sobre sílica gel utilizan£ do uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo-etanol (80-10-10 em volume) como eluente, isola-se um resíduo que se agita fe· durante 3 horas em éter de petróleo 40-60°. Após filtração e secagem Isolam-se 1,9 g de N-metil-N-fenil-7-fenil-benzo/”b_7 tiofenocarboxamida-5 que funde a 127°C.

EMWLO 2

Éí · · fir' ’ ||f· rir ' *

ftiK:

Probede-se como no exemplo 1, a partir de 3 g de ácido 7-f enil-benzo/^-b_7tiofenocarboxílico-5 em 3θ ^cm^ d® tolueno e de 2,64 cm^ de cloreto de tionilo e em seguida, de 5 ^Gm^ de trietilamina e de 1,01 cnr de N-metiletilamina em 30 cm^J de to liieno. Após cromatografia do residuo sobre sílica gel, utilizando uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (90-

-14F^{T s}

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BREVETS PHARMA

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SC 4875

«•Ifi

-5-5 ®^m volume) como eluente, obtém-se um resíduo que é agitado em 50 cm^ de éter de petróleo 40-60° durante uma noite.

Após filtração e secagem isolam-se 1,5 g de N-etil-N-metil-7-fenil-benzo/bJ^tiofenocarboxamida-5 que funde a 93°C.

EXEMPLO 8

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4,67 g de ácido 4-(4~clorofenil)-benzo/^bJ7tiofenocarboxílico-6 em 45 cm^ de tolueno e de 3>ó cnP de cloreto de tionilo e em seguida de 6,9 ^cm^ dé trietilamina e de 1,7 cm^ de dietilamina em 45 cnP de tolueno. Após cromatografia do resíduo utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (90-10 em volume) como eluente, obtém-se um resíduo que é agitado durante duas horas em éter de petróleo 40-60°. Após filtração e secagem, obtém-se 1,07 g de N,N-diet 11-4-(4-clorofenil)-benzo/~b_J7tiofenocarboxamida-6 que funde a 135°C.

ácido 4-(4-clorofenil)-benzo/“b-7tiofenocarboxílico-6 pode ser preparado de maneira seguinte:

proéede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo2fbJ7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanossulfÓnico (5 cm^), de ácido acético (5 e de 5-(4-clo rofenil)~3~(2-tienilmetileno)-furanona-2(0,0037 mole) e aquecendo-se a 110°C em vez de a 120°C. 0 composto apresenta um ponto de fusão de 240°C.

A 5“(4~clorofenil)-3-(2-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser preparada de maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação da $-fenil-3“(3“tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-(4-clorobenioíl) propiónico (0,05 mole), de tiofenocarboxaldeído-2 (0,06 mole), de anidrido acético (14,2 cia ) e de acetato de sódio anidro (0,05 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 222°C.

•RTRIÍPLO 9

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 2,9 g de ácido

-154-(4-metoxifenll)benzo/^-b_7tiofenocarboxílico-6 em 30 cnP de tolueno e de 2,3 cm de cloreto de tionilo e, em seguida, de

4,3 cnr^ de trietilamina e 1,1 cm^ de dietilamina em 30 cnP de tolueno anidro. Após cromatografia do resíduo sobre sílica λ ' ’;

I gel, Utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (80-20 em volume) como eluente, e recristalização em éter isopropílico, isolam-se 1,12 g de N,N-diet11-4-(4-metoxifenil)-benzo/“b^7tiofenocarboxamida-6 que funde a 88°C.

ácido 4-(4-metoxifenil)-benzo/*b_7tiofenocarboxílico-6 pode ser preparado de maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo/”bj^tiofenocarboxílico-jí, a partir de ácido metanos sulfónico (10 cm^), de ácido acético (10 cm^) e de 5-(4-metoxifellil)-3-(2-tienilmetileno)-furanona-2 (0,007 mole) e aquecendo a 110°C em vez de a 120°G. 0 composto apresenta um ponto de fusão de 144°C.

A 5-(4-metoxifenil)-3-(2-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser prepaiada de maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação de 5-fenil-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-(4--metoxibenzoÍD-propiónico (0,05 mole), de tiofenocarboxaldeído-2 (0,0£ mole), de anidrido acético (14,2 cm^) e de acetato

fusão de 175°C.

de sódio anidro (0,05 mole). 0 composto apresenta um ponto de

Aquece-se durante uma hora e trinta minutos, sob refluxo, 1,3 g de ácido 7-(3-nitrofenil)-benzo/’b_ytiofenocarboxílico-5 em 4 cxP de cloreto de tionilo. Evapora-se o cloreto de tionilo em excesso, sob pressão reduzida, adicionam-se ao resíduo 30 cm^ de tolueno e 1,9 cnP de trietilamina, agita-se e adicionam-se em seguida, gota a gota, 0,45 cnP de dietilami

na. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente (cerca de 20 Ç) verte-se a mistura reaccional sobre acetato de etilo e uma solução aquosa de carbonato de sódio. Decanta-se

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BREVBTS PHARMA

WHF 550/87

SC 4875 a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Reúnem-se as fases orgânicas que são lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é cromatografado, sob pressão, sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (80-20 em volume) como eluente. 0 resíduo é agitado durante 2 horas em éter de petróleo 40-60°. Após filtração e secagem obtém- se 1,42 g de N^r,N‘-dietil-7-(3-nitrofenil)-benzo/”b_7-tiofenocarboxamida-5 que funde a 10ó°C.

ácido 7-(3-nitrofenil)-benzo/“b_7tiofenocarboxílico-5 pode ser preparado da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-b0nzo/b_>__t7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanossulfónico (10 cnrb, de ácido acético (10 cnP) e de 5-(3~nitrôfenil)-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2(0,00Ó2 mole) e cendo a H0°C em vez de a 120°C. 0 composto decompõe-se ca de 220°C.

A 5*^,(3“UÍtrofenil)-3~(3“tienilmetileno)-furanona-2 se? preparada de maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 5-fenil -3-(3-tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-(3-nitrobenzóil) propiónico (0,023 mole), de tiofenocarboxaldeldo (0,03 mole), de anidrido acético (6,6 cuP) e de acetato de sódio anidro (0,023 mole) e aquecendo a 90°C em vez de a 8o°C. 0 composto funde acima de 220°C, com decomposição.

aquea cer pode

8θ C.

SXRMPLO 11

Procede-se como no exemplo 10, a partir de 2,5 g de ácido 7“(3,4-dimetilfenil)-benzo/~’b_7tiofenocarboxílico-5 em 7cnP de cloreto de tionilo e, em seguida, de 3,74 cm^ de trietilamina e de 0,77 g de N-metilbutanamina-2 em 30 cnr de tolueno anidro.

Após cromatografia, sob pressão, do resíduo utilizando Uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (85-15 em volume) como eluente, isola-se um óleo que se faz cristalizar em éter isopropilico. Isolam-se assim 1,2 g de N-metil-N-(1-metilpro-

-1766,085

BREVETS PHARMA

MM/HF N« 55θ/θ7

SC 4875 pÍl)-7-(3,4-dimetilfenil)-benzo/~b_7tiofenocarboxamlda-5 que funde a 120°C.

ácido 7-(3,4-dimetilfenil)-benzo/“b_7tiofenocarboxílico-5 pode ser preparado de maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7“fenil-benzo/~b_7tiofenocarboxllico-5, a partir de ácido metanos sulfónico (20 cm^), de ácido acético (20 cm-^) β de 5-(3,4dÍmetllfeRil)-3-(3-tienil-metileno)-furanona-2 (0,014 mole). 0 composto decompõe-se a cerca de 25O°C.

.1,:: :

’ A 5-(3,4-dimetilfenil)-3-(3-tieⁿilmetileno)-furanona-2 pode ser preparada da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 5-fenil-3-(3“tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-(3,4dimetilbenzóil)-propiónico (0,025 mole), de tiofenocarboxaldeldo-3 (0,03 mole), de anidrido acético (6,6 cm-⁵) e de acetato de sódio anidro (0,025 mole). 0 composto decompõe-se a cerca | de 25O°C.

EXEMPLO 12

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 2 g de N-ciclopropilmetil-7-fenil-benzo/^-bJ7tiofenocarboxamida-5, de 0,8 cnr de iodeto de metilo e de 1,83 g de hidróxido de potássio em pó em 12 coP de dimetilsulfóxido.

Após cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (80-20 em volume) como eluente, obtémr-se 1,8 g de um resíduo que é recuperado em éter etílico. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magiasio e evaporada sob pressão reduzida.

Isolam-se assim 1,1 g de N-ciclopropilmetil-N-metil-7-fenil-benzo/~b_7tiofenocarboxamida-5 cujo espetro de RMN em clorofórmio deuterado apresenta as caracteristicas seguintes:

^K4. « ^! 7,6 ppm

S : 7,8 ppm outros H aromáticos 8: entre 7,3 θ 8 ppm

N-CHg 6 : 3,1 PP^m

BREVETS PÔARMA

MM/HF Ν® 55°/⁸7

-1866»o8f?

SC 48?5

N-CH₂ 6: 3,3 ppm

-CHg-CH-6: 1 ppm

CH₀-CH₉ <5: entre 0 e 0,8 ppm 'y

A N-ciclopropilmetil-7-fenil-benzo/b_7tiofenocarboxamida-5 pode ser preparada da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1, a pahtir de 5,08 g de ácido 7f®nil-benzo/’b_7-tiofenocarboxílico-5 e de 4,36 cm⁸ de cloreto de tionilo em 5θ de tolueno é, em seguida, de 2,15 g de cloridrato de ciclopropanometilamina e de 11,3 cm^J de trietilamina em 5θ cm⁸ tolueno. 0 seu espectro de RMN em clorofórmio deuterado apresenta as caracterlsticas seguintes:

H₄ <S· 7,8 ppm

H₆ 6: 8,2 ppm outros H aromáticos 6: entre 7,4 e 7,3 ppm

NH <f: 6,5 ppm

N-CH₂ <£: 3,3 ppm

EXEMPLO 13

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 1,9 g de N-(l-met ilpropil)-7-(2-clorofenil)-benzo/b_7tiofenoc arboxamida-5, de 0,7 °m⁸ de iodeto de metilo e de 1,55 g de hidróxido de potássio em pó em 12 cm⁸ de dimetilsulfóxido.

Após cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume) como eluente, isola-se um resíduo que se agita em éter de petróleo 40-00°. Após filtração e secagem obtêm-se 1,05 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-7-(2-clorofenil)-benzo/b _7tiofenocarboxamida-5 que funde a 9θ°0.

A N-(l-metilpropil)-7-(2-clorofenil)-benzo/b_7tiofenocarboxamida-5 pode ser preparada da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1, a partir de 2,35 g de ácido 7-(2-clorofenil)-benzo/“b_7tiofenocarboxílico-5 e de 1,8 cm⁸ de cloreto de tionilo em 23 cm⁸ de tolueno e, em seguida, de 0,83 cm⁸ de butanamina-2 e de 6,9 cm⁸ de trietilamina em

66.085

BKEVETS PHARMA

MM/HF N® 550/87

SC 4875

-1923 cm^ d® tolueno. O composto apresenta um ponto de fusão de ‘ 125°c.

ácido 7-(2-clorofenil)-benzo/”b_7tiofenocarboxílico-5 pode ser preparado da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7“fenil-benzo/’*b_i>w7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanos sulfónico (22,5 cnP), de ácido acético (22,5 crn-b e de 5“(2-clorofenil)-3-(3~tienilmetileno)-furanona-2 (0,016 mole). 0 composto Apresenta um ponto de fusão de 225°C.

A 5*(2Clorofenil)-3(3-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser preparada da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 5-fenll-3-(3'tienllmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3“(2-cloro-benzó(l) propiónico (0,017 mole), de tiofenocarboxaldeido-3 (0,021 mole), de anidrido acético (4,9 cm^) e de acetato de sódio anidro (0,17 mole).

wmiP^Q 14

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 2,65 g de N-(1-metilpropil)-7-(2-fluorofenil)-benzo/^-b_7tiofenocarboxamida~5, de 1 cm^ de iodeto de metilo e de 2,3 g de hidróxido de potássio em pó, em 16 cnP de dimetilsulfóxido.

ApÓs cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistura de clclo-hexano-acetato de etilo (7θ-3Ο em volume) como eluente, isola-se um resíduo que se agita durante 30 minutos em éter de petróleo 40-60°. Após filtração e secagem, obtêm-se 0,85 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-7-(2-fluorofenil)-benzo/”b_7tiÕfenocarboxamlda-5 que funde a 89°C.

A N«( 1-metilpropil )-7-( 2-fluoro-fenil )-benzo/~b_>-7tiofenocarboxamlda-5 pode ser preparada da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1, a partir de 3,2 g de ácido 7-(2-fluoro-fenil)-benzo/'b 7tiofenocarboxllico-5 e de 2,6 cnPde cloreto de tionilo em 32 cm-’ de tolueno e, em seguida, de 1,2 cm^ de butahamlna-2 e de 9,9 cmP de trietilamina em 32 cm^ de tolueno. 0 composto apresenta um ponto de fusão de 185°C ácido 7-(2-fluorofenil)-benzo/~bJ/’tiofenocarboxllico-5

-^T :

66.085

BRBVETS PHARMA

10Í/HF N^Q 550/87

SC 4875

-20pode ser preparado da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo/~b_7tiofenocarboxllico-5, a partir de ácido metanossulfónico (44 cm^), de ácido acético (44 cm^) e de 5-(2-fluo rofenll)-3-(3-tienllmetileno)-furanona-2 (0,032 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 223°C.

A 5(2-fluorofenil)-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser prepafada da maneira s^uinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação de 5-fenil -3-(3-tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3~(2-fluoro -benzoíD-propiónicó (0,037 mole), de tiofenocarboxaldeído-3 (0,045 mole), de anldrido acético (10,5 cnP) e de acetato de sódio anidro (0,037 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 88°C.

IXBMPLO 15 hwmwhí*>iiu· jim i iwÍMtiiBm>HMii·»

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 2 g de ácido 7-(3-trifluorometilfenil)-benzo/~bJ7tiofenocarboxílico~5 em 20 cnP de tolueno e de 1,4 cnP de cloreto de tionilo e, em seguida, de 0,77 g de cloridrato de N-metil-butanaminà-2 e de 6,1 cm^ de trietilamina em 20 cnP de tolueno.

Após duas cromatografias sucessivas sobre sílica gel, a primeira ao seio de uma mistura de clclo-hexano-acetato de eti lo (7O-3O em volume) como eluente e a segunda no seio de uma mistura de ciclo-hexano-éter etílico (70-30 em volume) como eluente, obtêm-se 1,1 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-7-(3-trifluorometÍlfenil)-benzo/~b_7tiofenocarboxamida-5 sob a forma de um Óleo amarelo e cujo espectro de RMN em clorofórmio deute rado apresenta as características seguintes:

H₄ 6: 7,6 ppm ξ « 7,9 ppm aromáticos : 2,9 : 1,2 : 1,6 : 0,8 outros H N-CH. 6 N-CH-CH^ —2

N-ÇM-CH₂~^CH3

N-CH-CH_O-ÇH_

I ‘ í entre 7,3 θ 8 ppm ppm ppm ppm ppm ~3

BREVETS PH ARMA

MM/HF N^s 550787 *** * *

SC 4875

-210 ácido 7-(3-trifluorometilfenil)-benzo/”b_7tiofenocarboxílico-5 pode ser preparado de maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo/”b 7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanossulfónico (15 cnr), de ácido acético (15 cnr) e de 5-(3-trifluororaetilfenil)-3-(3-1 ienilmetileno)-furanona-2 (0,00 92 mole) 0 composto apresenta um ponto de fusão de 15o°C.

A 5-(3-trifluorometilfenil)-3-( 3-tienilmetileno)-furanona-2 pode ser preparada da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação de 5-fenil -3“(3“tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3^-(3-trifluorometilbenzoíD-propiónico (0,012 mole), de tiofenocarboxaldeído-3 (0,0146 mole), de anidrido acético (3,45 cnr) e de acetato de sódio anidro (0,012 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 192°C.

EXEMPLO 16

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 1 g de ácido — — 7

4-fenil-benzo/ b_/tiofenocarboxílico-6 em 10 cm⁰ de tolueno e de 0,92 cnP de cloreto de tionilo e, em seguida, de 3,5 cm^ de trietilamina e de 0,43 cnr de dietilamina em 10 cnr de tolueno.

Após duas cromatografias sucessivas sobre sílica gel, a primeira no seio de uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (80-10-10 em volume) como eluente e a segunda no seio de uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (92-4-4 em volume) como eluente, obtém-se um resíduo (0,6 g) que é cromatografado sob pressão sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (85-15 θ® volume) como eluente, Obtêm-se 0,32 g de N,N-dietil-4-fenil-benzo/”b_7furanocarboxamida-6 sob a forma de um óleo espesso cujo espectro de RMN protónico, em clorofórmio deuterado apresenta as características seguintes:

H₂ £ : 7,8 ppm : 6,9 ppm outros H aromáticos &: entre 7,4 e 7,7 ppm CH^ 6: 1,2 ppm

-2266.085

BREVETS PHARMA

MM/HF N^s 550/87 sc 4875

CH₂ ó : 3,4 ppm ácido 4-fenil-benzo/'b_7furanocarboxílico-6 pode ser preparado da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido7-fenil-benzo/b_7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanossulfónico (600 cm^), de ácido acético (600 cm^) e de 3-(2-furilmetileno)-5~fenil-furanona-2 (0,521 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 18o°C.

A 3-(2-furilmetileno)-5-fenil-furanona-2 pode ser preparada de maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 5-fenil-3-( 3-'tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-benzoíl-propiónico (0,5 mole), de furanocarboxaldeído-2(0,6 mole), 3 de anidrido acético (142 ciir) e de acetato de sódio anidro (0,5 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 117°C.

EXEMPLO 17

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 1,1 g de ácido 4-fenil-benzo/~b_7furanocarboxílico-6 em 11 cnr* de tolueno e de 1,01 cm³ de cloreto de tionilo e, em seguida, de 4,6 cm³ de trietilamina e de 0,57 g de N-metilbutanamina-2 em 11 cnP de tolueno.

Após duas cromatografias sucessivas sobre sílica gel, a primeira no seio de uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo-etanol (80-10-10 em volume) como eluente e a segunda no seio de uma mistura ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (92-4-4 em volume) como eluente, obtém-se um resíduo (0,6 g) que é cromatografado sob pressão sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (85-15 em volume) como eluente.

Obtem-se 0,35 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-4-fenil-ben zo/“b_7furanocarboxamida-6 sob a forma de óleo e cujo espectro de RMN protónico, em clorofórmio deuterado, apresenta as caracteristicas seguintes:

66.085

BREVETS PHARM

MM/HF N² 550/87

3C 4875

H₂	7,8	PP®
H. cT:	6,9	Ppm
outros	H aromático
_If-_CH₃		2,9	Ppm
CH-CH^	c t	1,2	ppm
ÇH-CH^	4 . •	H- , 8	e 3
çh₂-^CH3	t»	1,5	PPm
CH₂-ÇH₃	j :	o,8	ppm

entre 7,4 r 7,7ppm

EXEMPLO 18

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4 g de ácido 7-fenil-benzo/b 7furanocarboxílico-5 em 20 cm^ de tolueno e de

7,4 cnr de cloreto de tionilo e, em seguida, de_l,7 cnr de dietilamina e de 14,1 cnP de trietilamina em 40 cnP q_e tolueno.

Após duas cromatografias sucessivas sobre silica gel, a primeira no seio de uma mistura de ciclo-hexano-etanol-acetato de etilo (90-5-5 em volume) como eluente e a segunda no seio de uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (80-20 em volume) como eluente, isola-se um resíduo que se agita durante uma hora em éter de petróleo 40-60°.

Após filtração e secagem, obtêm-se 2,75 g de N,N-dietil-7-fenil-benzo/b_7furanocarboxamida-5 que funde a 56°C.

ácido 7-fenil-benzo/b_7furanocarboxílico-5 pode ser preparado da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo/“b-7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido metanossulfónico (31 cnP), de ácido acético (31 cm^) e de 3—(3— -furilmetileno)-5-fenil-furanona-2 (0,0263 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 197°C.

A 3-(3“furilmetileno)-5-fenil-furanona-2 pode ser preparada da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação da 5-fenil-3-(3-tienilmetileno)-furanona-2, a partir de ácido 3-benzoíl-propiónico (0,23 mole), de furanocarboxaldeído-3 (0,276 □ mole), de anidrido acético (65,2 cm^J) e de acetato de sódio anidro (0,23 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de

66.085

BREVETS PHARMA MM/HF N^s 550/87 sc 4875

174°C.

EXEMPLO 19

Procede-se como no exemplo 2, a partir de 3 g de N-(l-metilpropil)-7-fenil-benzo/”b_7furanocarboxamida-5, de 1,9 cnP de iodeto de metilo e de 2,9 g de hidróxido de potássio em pó em 18 cuP de dimetilsulfóxido.

Após duas cromatografias sucessivas, a primeira no seio de uma mistura de ciclo-hexano-acetato ue etilo (70-30 em volume) como eluente, e a segunda no seio de éter etílico como eluente, obtêm-se 2,55 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-7-fenilbenzo/^-b_7furanocarboxamida-5 cujo espectro de RMN protónico em clorofórmio deuterado apresenta as características seguintes:

H₂ S : 7,8 ppm

H^ 6 : 6,9 ppm

outros H	aromáticos δ : entre 7,3 θ θ ppm
N-CH^	6 : 2,9	ppm
CH-CH₃	6 : 1,2	ppm
çh-ch^	6 : 4,8	e 3,8 ppm
çh₂-C^H3	6 : 1,5	ppm
CH₂-CH₃	6 *· 0,9	ppm

A N-(l-metilpropil)-7-fenil-benzq_!/^-b_7furanocarboxamida-5 pode ser preparada da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1, a partir de 8 g de ácido 7-fenil-benzo/b_7furanocarboxílico-5 e de 14,8 cm^ de cloreto de tionilo em 40 cnr de tolueno e, em seguida, de 3,4 cnr de bu tanamina-2 e de 17,2 cnP de trietilamina em 80 cnP de tolueno.

EXEMPLO 20

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 3,5 g de ácido 7-(2-tienil)-benzo/”b 7furanocarboxílico-5 em 17,5 cm^ de

3* * tolueno e de 3,15 cm^J de cloreto de tionilo e, em seguida, de 12 cnP de trietilamina e de 1,47 cnp de dietilamina em 35 cuP

-2566.085

BREVETS PHARMA

MM/HF N^s 550/87 sc 4875

de tolueno.

Após cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 volume) como eluente, obtém-se um óleo que cristaliza em éter de petróleo. Isolam-se assim 1,8 g de N’,N-dietil-7-(2-tienil)-benzo/'b_7 furanocarboxamida-5 que funde a Ó4°C.

ácido 7-(2-tienil)-benzo/“b_7furanocarboxílico-5 pode ser preparado da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação do ácido 7-fenil-benzo/”b_7tiofenocarboxílico-5, a partir de ácido meta nossulfónico (90 cnP), de ácido acético (90 cm-^) e de 3-(3-furil-metileno)-5-(2-tienil)-furanona-2 (0,071 mole). 0 composto apresenta um ponto de fusão de 192°C.

A 3-(3-furilmetileno)-5-(2-tienil)-furanona-2 pode ser preparada da maneira seguinte:

procede-se como no exemplo 1 para a preparação de 5-fenil-3-(3“''tienilmetileno)-furanona-2, a partir do ácido 4-oxo-4-(2-tienil)-butírico (0, 102 mole), de furanocarboxaldeído-3 (0,122 mole), de anidrido acético (29 ciP) _e acetato de sódio anidro (0,102 mole). 0 composto apresenta ura ponto de fusão de 114°C.

EXEMPLO 21

Procede-se como no exemplo 1, a partir de 4 g de ácido 7-(2-tienil)-benzo/“b_7furanocarboxílico-5 20 cm^ de tolueno e de 3,6 cbP de cloreto de tionilo e, em seguida, de 16,1 cnr de trietilamina e de 2,2 g de cloridrato de N-metilbutanamina-2 em 40 cnr de tolueno.

Após cromatografia sobre sílica gel utilizando uma mistu ra de ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume) como eluente, isolam-se 1,5 g de N-metil-N-(l-metilpropil)-7-(2-tie nil)-benzo/“b_7furanocarboxamida~5 que funde a 96°G.

Os medicamentos do presente invento são constituídos por um composto de fórmula (I) ou quando o grupo NRjJL, ^coraP^ort^epelo menos um átomo de carbono assimétrico, pelos seus racenatos ou pelos seus estereoisómeros, no estado puro ou sob a

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MM/HF N^s 550/87

SC 4875 forma de uma composição na qual ele se encontra associado a qualquer outro produto farmaceoticamente compatível, que pode ser inerte ou fisiologicamente activo. Estes medicamentos do invento podem ser utilizados por via oral, parentérica, rectal ou tópica.

Como composições sólidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, invólucros) ou granulados. Nestas composições, 0 principio activo do presente invento é misturado com um ou vários diluentes inertes tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica. Estas composições podem também compreender outras substâncias que não os diluentes, por exemplo um ou vários lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, uma película protectora (drageias) ou um verniz.

Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes como água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou óleo de parafina. Estas composições podem compreender outras substâncias que não os diluentes por exemplo produtos humidificantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.

As composições estéreis para administração parentérica podem ser de preferência soluções não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo pode empregar-se a água, o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular o azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes.

Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes humidificantes, isotonizantes, emulsicnantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer -se de várias maneiras, por exemplo por filtração asséptica, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradia ção ou por aquecimento. Elas podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas, no momento de utilização, num meio estéril injectável.

As composições para administração rectal são os suposi66.085

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MM/HF N² 550/87 sc 4875

tórios ou as cápsulas rectais, que contêm, além do produto activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, os glicerideos semi-sintéticos ou os polietilenoglícois.

As composições para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios (soluções para gargarejes), gotas nasais ou aerosois.

Em terapêutica humana, os compostos do presente invento são particularmente uteis como ansiolíticos, anti-anginosos e imuno mo dul ado re s.

As doses dependem do efeito pretendido, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; encontram-se geralmente compreendidas entre 10 e $U0 mg por dia por via oral para um actulto com doses unitárias variando de 2 a 100 mg de substância activa.

Duma maneira geral o médico determinará a posologia apro priada em função da idade, do peso e de todos os outros factores particulares do indivíduo a tratar.

Os exemplos seguintes ilustram as composições do presente invento:

EXEMPLO A

Preparam-se, de acordo com a técnica habitual cápsulas de gelatina doseadas a mg de produto activo, com a composição seguinte:

- iT-metil-N-(l-metilpropil)-4-fenil-benzo/'b_7tiofenocarboxamida-6...... 50mg

- Celulose......................................... 18mg

- Lactose............................... 55rag

- Silica coloidal .................................. 1mg

- Carboximetilamido sóaico ......................... 10mg

- Talco.......................... 10mg

- Estearato de magnésio............................ 1mg

EXEMPLO B

Preparam-se, de acordo con a técnica habitual, comprimi-

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MM/HF N² 550/87

SC 4875

-28dos doseados a $0 mg de produto activo, coei a composição seguinte:

- N-metil-N-(1-metilpropil)-7-(2-clorofenil)-benzo/~b_/t iofeno carboxamida-5 ...................................... 5θmg

- Lactose .......................................... 104mg

- Celulose.......................................... 40mg

- Poliviuona...................... ............ 10mg

- Carboximetilamido sódico .......................... 22mg

- Talco............................................. 10mg

- Estearato de magnésio ............. 2mg

- Silica coloidal................................... 2mg

- Mistura de hiaroximetilcelulose, glicerina, oxido de titânio (72-3,5-24,5)............................. q.b.p.1 comprimido peliculad^erminado a

245 mg

EXEMfLO C

Prepara-se uma solução injectável contendo 10 mg de produto activo, com a composição seguinte:

- N-meti 1-N- (1-met ilpropil)-4-fenil-benzo/b_7furanocarboxami·

da -6.............................................

- Ácido benzóico ....................................

- Álcool benzílico ..................................

- Benzoato de sódio .................................

- Etanol a 95$ ......................................

- Hidróxido de sódio ................................

- Propileno-glicol

- Água ...........

10	mg
8o	mg
0,06	3 cm^J
8o	mg
0,4	cnP
24	mg
1,6	3 cnr
4	3 cnr

q.b.p

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SC 4875

Claims

“ REIVINDICAÇÕES 1^B. - rrocesso de preparação dos compostos de fórmula:

CO-N ^x (I) na qual R^ e R₂, idênticos ou diferentes, representam grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilalquilo cuja fracção alquilo tem 1 a 3 átomos de carbono e a fracção cicloalquilo tem 3 a 6 átomos de carbono ou fenilo, R^ e R₂ podem também formar, em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, um anel piperiaino,

Ar representa um radical fenilo, tienilo ou fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo, os grupos alquilo ou alcóxilo com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou trifluorometilo e X\ representa um dos encadeamentos seguintes:

►

I — ’ \z e, quando o grupo NRjR₂ comporta pelo menos um átomo de carbono assimétrico, dos seus racematos e estereoisómeros, processo esse caracterizado por:

A - para os compostos de fórmula (I) na qual R^, R₂, Ar e X^têm os significados acima mencionados, se fazer reagix¹ uma amina de fórmula (VI)

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SC 4875 fflZ¹ ^S2 com um composto de fórmula:

(VII) nas quais mula (I),

Rp Rp Ar e X<têm os mesmos significados que na fór e isolar-se o produto;

B - para os compostos para os quais R^ representa um gru po alquilo com um a quatro átomos de carbono e R₂, Ar e X( têm os significados acima mencionados, se fazer a alquilação de um derivado de fórmula:

(XI) na qual R₂, Ar e X·^ têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um halogeneto de alquilo de fórmula:

Iíal-R^' (XII) na qual Hal éum átomo de halogeneo e R j é um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e isolar-se o produto.