PT86175B - Processo para a preparacao de derivados substituidos de tienoimidazoltoluidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados substituidos de tienoimidazoltoluidina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT86175B
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Hans-Jochen Lang
Manfred Rosner
Klaus Weidmanan
Robert Rippel
Andreas W Herling
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Hoechst Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D229/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Os derivados de benzimidazol com ac ção de inibição de secreção gástrica são jã conhecidos, por exem pio das Especificações DE-A 2 548 340, EP-A 5 129, DE-A 3 240 248 DE-A 3 333 314 e DE-A 3 509 333.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que determinadas tienoimidazoltoluidinas substituídas são altamente eficazes como inibidores da secrecção de suco gástrico.
A presente invenção refere-se a tie noimidazoltoluidinas de fórmula em que
A repre senta
T representa -S-, -SO- ou -S09
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alqui lo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono,
2
R e R conjuntamente formam uma cadeia metileno -/CHg/ - ^ue de conter uma dupla ligação, sendo n=2, 3, 4, 5 ou 6, eem que um grupo metileno pode estar permutado por oxigénio, enxo fre ou NR13 f
R3, r4, θ r6 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogénio, ciano, trifluormetilo, benziloxi, alquil-Y com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, ou fenil-Y, representado Y oxigénio, enxofre, sulfinilo, sulfonilo ou -/CH^ - com m = 0, 1 ou 2, -CO-R13, -SO9NR14R15, -O-COR14, m 1 5 Ί 4 15 14 15 Z
-NR1· -COR , -NRX -SO9R·*·0 ou -NR R ,
8- *
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou metilo,
R representa hidrogénio, alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbamoilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um outro grupo de bloqueio de azoto Nim fisiologicamente aceitável, insta vel em meio ácido e/ou dissociável em condições fisiológicas, R^ e R11 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogênio, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo, alcoxi, alqui] mercapto, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, possuindo cada um dos grupos alquilo destes radicais 1 a 6 á*3
tomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, benzilo, benziloxi, fenoxi, feniImercapto, fenilsulfi nilo, fenilsulfonilo, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono ou Ν,Ν-dialquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou, no caso de A ser de finido como anteriormente em (a) ou (c), podem também em conjunto representar - com n = 3,4,5 ou 6, podendo 1 ou 2 de grupos CHg não adjacentes estar eventualmente permutados com oxigénio, in
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou acilo,
R representa alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 ãto14 15 mos de carbono ou -NR R ,
R·^ e r!5 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo que pode estar mo no, di ou trissubstituído por alquilo com 1 a 3 átomos de car bono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo e/ou halogênio, cadeia metileno -/^Η^ ou
15
R e R em conjunto formam uma em que q = 3,4,5 ou 6 e em que um grupo metileno pode estar permutado com oxigénio, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
São preferidos os derivados de 1H-tieno/3,4-d/imidazoltoluidina de fórmula I em que A ê definido como anteriormente em (b).
T representa de preferência um gru po -S0-.
São ainda preferidos os compostos nos quais
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou em conjunto formam uma cadeia metileno -/tH97 - com n = 4 ou 5, em que um grupo meti Z. 11 leno pode estar permutado com oxigénio,
4 5 6 ~
R , R , R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo ou alcoxi, possuindo cada um 1 a 4 átomos de car bono,
O
__ 7 8 R fe R representam hidrogénio e
R^O e rH são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo ou metoxi.
São de destacar os compostos de fór mula I nos quais
R^ representa hidrogénio ou um grupo de bloqueio Nim fisiológica mente aceitável, instável em meio ácido e/ou dissociável em condições fisiológicas, especialmente alcanoiloxi com 1 a 6 átomos de carbono.
São especialmente preferidos deriva dos de lH-tieno/3,4-d7iiflidazoltoluidina de fórmula I em que A é definido preferivelmente como em (b), T representa de preferência um grupo -SO-,
R e R sao iguais ou diferentes e representam metilo ou etilo, R8, r4, r8 e representam hidrogénio, ou um ou 2 destes radicais representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo,
8 * r' e R representam cada um hidrogénio,
R representa hidrogénio ou alcanoiloxi com 1 a 6 átomos de carbono e
R^O e R·'··' são iguais ou diferentes e representam metilo ou metoxi, especialmente os compostos
2-(2-dimetilaminobenzilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d7imidazol e 2-(2-dietilaminobenzilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d/imióazol.
Halogénio representa nestes casos fluor, cloro, bromo ou iodo.
Por grupos de bloqueio de azoto Nim instáveis aos ácidos e/ou dissociáveis em condições fisiológicas, entendem-se por exemplo os radicais alcanoilo e alquilcarbamoilo já referidos, assim como acetilo, trifluoracetilo, trimetilsililetoxicarbonilo, alcanoiloxi com 1 a 6 átomos de carbono, vinilo xicarbonilo, grupos dissociáveis em meio ácido do tipo uretano, como Boc, Bpoc, Moc e Pyoc (ver por exemplo Kontakte Merck 3/79, págs 14 e 16-19; Kontakte Merck 1/80 pãg 31; Schroder, Lubke, The Beptides, vol I, Nova Yorque, Londres, 1965, págs 3-50).
Os átomos de carbono e enxofre qui. rálicos eventualmente existentes podem estar presentes tanto na 1 configuração R como também na configuração S. Em ambos os casos _ Λ _ estes compostos de formula I ocorrem como misturas de estereoisó meros (como misturas de enantiõmeros e misturas de diastereõmeros) .
Como sais interessam em particular sais alcalinos e alcalinoterrosos.
A invenção refere-se ainda ao processo para a preparação de compostos de fórmula I, o qual Ó caracterizado pelo facto de se fazerem reagir compostos de fórmula II
N
R9 representa hidrogénio, alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbamoilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um outro gru po de bloqueio de azoto Nim fisiologicamente aceitável, instável em meio ácido e/ou dissociãvel em condições fisiológicas, *
X representa I. Um grupo dissociãvel ou
II. -SH ou -s, com um composto de fórmula III
(III) na qual
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alqui lo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 ãtoR1 mos de carbono, alfenilo com 3 a 6 átomos de carbono ou alei nilo com 3 a 6 átomos de carbono, e R em conjunto podem representar uma cadeia metileno
-/CH^ -, que pode conter uma dupla ligação, em que n = 2,3,
4,5 ou 6 e na qual o grupo metileno pode estar substituído
- · ™12 por oxigénio ou NR ,
R^, r4, r5 e r6 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogénio, ciano, trifluormetilo, benziloxi, alquil-Y com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquilo ou fenil-Y, representando Y oxigénio, enxofre, sulfinilo, sulfonilo ou 13 14 i r 14
-/CHJ7 - com m = 0, 1 ou 2 -CO-R , -SO?NR R , -O-COR ,
Ί 4 m 15 14 15 14 15 Z
-NR -COR , -NR -SO2R ou -NR R , iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou me-NR β R e R sao tilo, e
X no caso I anterior representa -SH ou -S e no caso II anterior representa um grupo dissociãvel, assim como,
I. em compostos de formula I, se oxidar, se desejado, um ou mais grupos -S- eventualmente existentes aos grupos -SO-,
II. em compostos de fórmula I, se desejado, se reduzir um ou mais grupos -SO eventualmente existente ao grupo -S,
III. se acilarem, se desejado, compostos de fórmula I em que
R representa hidrogénio,
IV. se saponificarem, se desejado, compostos de fórmula I g
em que R nao representa hidrogénio, e
V. se transformarem eventualmente compostos de fórmula I nos seus sais fisiologicamente aceitáveis, podendo 2 ou mais dos passos I-IV ser também realizados numa outra sequência diferente da apresentada.
Se se fizerem reagir, de acordo com a variante do processo (a) aqui indicada, compostos de fórmula
II com compostos de fórmula III, X e X representam neste caso grupos dissociáveis que são removíveis nucleofilcamente, como cloro, bromo, iodo, -O-SC^-CHg, -O-SO2-CFg ou -O-SO2~(CgH^-pCHg). A reacção de um composto de fórmula
II com um composto de fórmula III ou com os seus sais ê realizada num dissolvente inerte, como por exemplo âgua, cloreto de metileno, metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfoxido de dimetilo, ou misturas destes dissolventes, preferivelmente na presença de uma base orgânica ou inorgânica, como por exemplo hidró xidos de sódio ou potássio, ou os respectivos carbonatos, alcoxi dos, hidretos, amidetos, amónia, trietilamina, tributilamina, pi ridina, a temperaturas desde -209 até +1509 C, de preferência a 0-809 C.
Os compostos de fórmula II podem ser preparados por analogia com processos conhecidos, por exemplo por fecho de anel de o-diaminotiofenos convenientemente sub£ tituídos, com sulfureto de carbono (ver por exemplo DE-A-3 132 167) .
Os 2,3-, 3,4-, ou 4,5- diaminotiofe nos necessários para este processo ou são conhecidos da literatu ra, ou podem ser obtidos por analogia com processos conhecidos. São obtidos por exemplo por redução de aminonitrotiofenos substi tuidos de forma correspondente.
Os compostos de fórmula I assim obQ tidos, se R representar hidrogénio, podem ser convertidos em sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I com T=-Spodem ser ainda convertidos, com oxidantes apropriados, nos compostos com T=-SO-ou S02 -.
Esta reacção é realizada com um dis solvente, inerte apropriado, como por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tolu eno, acetato de etilo, ácido acético, ácido trifluoracético, âgua, metanol, etanol, ou misturas dos mesmos, a temperaturas compreendidas entre -209 C e +1509 C, de preferência entre -109 C e +409 C.
Como oxidantes interessam por exemplo: peróxido de hidrogénio, perâcidos e perésteres, como acido peracético, ácido trifluorperacêtico, ácido monoperftâlico, ácido m-cloroperbenzóico e os seus ésteres, ozono, tetrõxido diazó tico, iodosobenzeno, N-clorosuccinimida, 1-clorobenzotriazol, hi poclorito de sódio, peroxodissulfato de potássio, hipoclorito de t-butilo, periodato de tetrabutilamõnio ou o respectivo permanga nato, 2-arilsulfonil-3-ariloxaziridina, metaperiodato de sódio, diõxidos de selênio ou manganês, nitrato de ceramõnio, acido crõ mico, cloro, bromo, complexo de diazabiciclo/2,2, 2_7octano-bromo, dibrometo de dioxano, perbrometo de piridínio, cloreto de sulfurilo, tetraisopropilato de titânio/hidroperôxido de t-butilo (eventualmente com adição de esteres dialquílicos de ácidos (R) e (L)-tartãrico, assim como eventualmente com adição de uma quan tidade determinada de água).
Do mesmo modo podem ser aplicados como oxidantes enzimas ou microorganismos oxidantes, isolados e eventualmente imobilisados.
Os oxidantes são empregues em quantidades equimoleculares, eventualmente também num fraco excesso de 5 a 10% molar na oxidação a T= -SO-, ou também num grande excesso e/ou a uma temperatura de reacção elevada se se pretender uma oxidação a T= -S02~.
Como compostos de acordo com a invenção citam-se, sem limitar a invenção a estes:
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1 2 „3 „4 _5 _6 io
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Me H H Me Me Me OMe OMe
Me H H OMe Me Me H H
T = SO A = S
R10
1 2 3 π4 _5 _6 10 -.11
R R R R R R R R
Me H H OMe Me Me OMe OMe
H H H Me OMe Me H H
H H H Me OMe Me OMe OMe
Me H H Me OMe Me H H
Me H H Me OMe Me OMe OMe
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Me H H Cl OMe Cl OMe OMe
Me H H Me Cl Me H H
Me H H Me Cl Me OMe OMe
Me H H Cl Me Cl H H
H (CH2)2- H H H H H
H (CH2)2- H H H OEt H
H (ch2)2- H H H OMe OMe
H (CH2)3- H H H H H
H (ch2)3- H H H OEt H
H (ch2)3- H H H OMe OMe
H (ch2)3- H OMe H H H
H (ch2)3- H OMe H OMe OMe
-(CH2 >4- H H H H H H
-(CHj >4 Me H H H H H
-(CH2 ) 4“ H H Me H H H
-(ch2 ) 4 H H OMe H H H
H H H -(CH2) 4~ H H H
Me H H -(ch2) 4~ H H H
Me H H -<CH2> 4~ H OMe OMe
H H H H - (CH2) 4 H H
Me H H H - (ch2) 4 H H
Me H H H - (ch2) 4 OMe OMe
All H H H H H H H
τ = so
„1 2 _4 _5 6 io „11
R R R R R R R R
All H H H H H OMe OMe
All H H H Me H H H
All H H H Me H OMe OMe
All H Me H H H H H
All H Me H H H OEt OEt
cPent H H H H H H H
cPent H H H H H OEt OEt
cPent H H H Me H H H
Abreviaturas utilizadas:
Me metilo
Et etilo
All alilo
cPent ciclopentilo
η λ
Os novos compostos de formula I e os seus sais possuem importantes propriedades farmacológicas.
Inibem nitidamente a secreção de su co gástrico e possuem, além disso, uma excelente acção de protec ção do estômago e do intestino.
Por protecção do intestino e estômago entende-se a este respeito a profilaxia e o tratamento de doenças gastro-intestinais, especialmente de doenças e lesões in flamatõrias gastro-intestinais (como por exemplo úlcera ventricu lar, úlcera do duodeno, gastrite, hiperacidez ou lesões gástricas de origem medicamentosa) que podem ser causadas por exemplo por microorganismos, toxinas bacterianas, medicamentos, (por exen. pio anti-inflamatórios e anti-reumãticos) agentes químicos (por exemplo etanol) suco gástrico ou situações de tensão.
Devido a estas excelentes proprieda des os tienoimidazois substituídos de fórmula I e os seus sais farmacologicamente aceitáveis são bastante apropriados para utili zação na medicina humana e veterinária, sendo utilizados particu larmente para o tratamento e profilaxia de doenças do estômago e dos intestinos e das doenças que são originadas por uma excessiva secreção gástrica.
A invenção refere-se pois, adicionalmente, a compostos de fórmula I de acordo com a invenção para utilização no tratamento e profilaxia das doenças anteriormente mencionadas.
A invenção abrange igualmente a uti lização dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de medicamentos que são utilizados no tratamento e profilaxia das doenças anteriormente referidas.
Um outro objectivo da invenção são medicamentos que contêm 1 ou mais compostos de fórmula geral I e/ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Os medicamentos são preparados de forma por si conhecida e do domínio dos especialistas. Como medi camentos utilizam-se os compostos farmacologicamente eficazes de acordo com a invenção (= substâncias activas) ou tal qual, ou de preferência em combinação com substâncias auxiliares farmaceuti-
cas apropriadas, na forma de comprimidos, drageias, capsulas, su positórios, emulsões, suspensões ou soluções, ascendendo o teor da substância activa preferivelmente a 0,1 até 96% em peso.
Ê também do domínio dos especialistas, decorrente da sua própria experiência, quais as substâncias auxiliares mais apropriadas para a formulação desejada da forma medicamentosa. Além de dissolventes, gelificantes, bases de supo sitórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outros veícu los de substâncias activas, podem ainda ser utilizados por exemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de paladar, conservantes, auxiliares de dissolução ou corantes.
As substâncias activas podem ser aplicadas por via oral ou parentérica, sendo preferível a aplica ção oral.
Em geral revelou-se vantajosa em me dicina humana administrar a ou as substâncias activas por via oral, numa dose diária de cerca de 0,01 até cerca de 20 mg/kg de peso corporal, eventualmente na forma de varias doses individuais, preferivelmente 1 a 4 doses, para produção do resultado pre tendido. No caso da aplicação parentérica podem aplicar-se doses idênticas ou (especialmente na administração intravenosa das subs tâncias activas) em regra doses inferiores. A determinação da do se óptima necessária para cada caso, e da respectiva via de apli cação das substâncias activas, pode ser facilmente determinada por qualquer especialista com base na sua experiência profissional.
Se os compostos de acordo com a invenção e/ou os seus sais forem utilizados no tratamento das doen ças acima enumeradas, as composições farmacêuticas podem também conter um ou mais componentes farmacologicamente activos de outros grupos de medicamentos, como antiâcidos, por exemplo hidróxido de alumínio ou aluminato de magnésio; tranquilizantes como benzodiazepina, por exemplo diazepame; espasmolíticos, como por exemplo bietamiverina ou camilofina; anticolinérgicos, como por exemplo oxifenocilimina e fenocarbamida; anestésicos locais como por exemplo tetracaina, procaina; e também eventualmente fermenn r
tos, vitaminas ou aminoácidos.
Para as formas de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos correntes para o efeito, como substâncias de suporte, estabilisadores ou diluen tes inertes, e convertidos em formas de administração apropriada, por métodos correntes, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas ou alcoõli cas ou oleosas. Como suportes inertes podem utilizar-se por exem pio goma arábica, magnêsia, carbonato de magnésio, lactose, glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. Nestes casos a preparação das composições pode ser realizada tanto por granulação a seco ou em húmido. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam por exemplo óleos vegetais e animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para a aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis são postos na forma de solução, suspensão ou emulsão, eventualmente com as substâncias convencionalmente utilizadas pa ra este efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares. Como dissolventes para os novos compostos activos e os correspondentes sais fisiologicamen te aceitáveis interessam por exemplo água, soluções de soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanol ou glicerina, e além destes também soluções de açúcares, como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura dos diversos dissolventes referidos.
Os exemplos apresentados a seguir servem para esclarecimento da invenção, sem todavia limitarem e£ ta. Os pontos de fusão e de decomposição indicados não estão cor rigidos ou padronizados.
EXEMPLO 1
2-(2-dimetilaminobenzilmercapto)-lH-tieno/^,4-d7imidazol
A uma solução de 1,56 g de 2-merca£ ’ to-tieno/3,4-d7imidazol em 20 ml de dimetilacetamida anidra adi• cionam-se 2,9 g de bromidrato de brometo de 2-dimetilaminobenzii-j
lo. Com uma reacção fracamente exotérmica separa-se um sedimento cristalino. Agita-se 1 hora ã temperatura ambiente, mistura-se com acetona, filtra-se para separação dos cristais que se secam em corrente de ar. Seguidamente incorpora-se o sólido cristalino numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, aque ce-se rapidamente em banho-maria e filtra-se para isolamento dos cristais, mediante agitação e à temperatura ambiente. Depois do tratamento com carvão activado em etanol e concentração, promove -se a cristalização da solução com um pouco de acetona. Substância cristalina, pf. 124-1319 C.
EXEMPLO 2
2(2-dimetilaminobenzilsulfinil)-1H· ,4Α uma solução de 0,28 g de 2-(2-dimetilaminobenzilmercapto)-lH-tieno/5,4-d/imidazol em 50 ml de cloreto de metileno adicionam-se sucessivamente 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e, depois de arrefecimento atê 0 a 59 C, mediante agitação, uma solução de 0,2 g de acido 3-clo roperbenzõico (a 85%) em cloreto de metileno. Depois da separação e eliminação por destilação da fase orgânica o resíduo ê cro matografado através de sílica-gel (eluente acetato de etilo/meta nol=l:1).
Cristais, pf. 1209 C (decomposição).
EXEMPLO 3
2-(2-di
-LH-ti ,4-d7imidazol
1,47 g de 2-mercapto-tieno/3,4-d/imidazol são submetidos a reacção com 3,05 g de bromidrato de brometo de 2-dietilaminobenzilo, e posteriormente submetidos ao tratamento pós-reactivo, analogamente ao processo descrito no Exemplo 1.
Sólido cristalino, pf. 1249 C (decomposição)
-ΟΛEXEMPLO 4
2-(2-dietilaminobenzilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d7imidazol
1,6 g de 2-(dietilaminobenzilmercap to)-lH-tieno/3,4-d7imidazol são levados a reagir, e tratados pop teriormente, de forma análoga ao processo descrito no Exemplo 2. Sólido cristalino, pf. 1559 C (decomposição).
EXEMPLO 5
2-(2-etilaminobenzilmercapto)-lH-tieno/3,4-d7imidazol
A uma solução de 0,60 g de 2-mercap to-tieno/*3/4-d7imidazol em 100 ml de acetona adicionam-se 1,12 g de bromidrato de brometo de 2-etilaminobenzilo. Depois de se terem agitado 24 horas à temperatura ambiente eliminou-se o dissol vente por destilação em vácuo e lavou-se o resíduo cristalino com acetona. Seguidamente o produto ê misturado com amónia IN, agita-se 2 horas, filtra-se para separação dos sólidos que se la vam com água. O resíduo seco ao ar ê dissolvido em cloreto de me tileno, misturado com carvão activado e filtrado. Depois da concentração em vácuo obtém-se o produto cristalino incolor. Pf. 2309 C (decomposição).
EXEMPLO 6
Sal de sódio de 2-(2-aminobenzilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d7imidazol
A 1,50 g de álcool 2-aminobenzílico em 30 ml de tetrahidrofurano adicionam-se gota a gota, a -159 C, mediante agitação, 1,3 ml de cloreto de tionilo e em seguida agi ta-se repetidamente durante 20 minutos. Esta solução ê depois adicionada lentamente, mediante arrefecimento com gelo, a uma so lução de 1,90 g de 2-mercapto-tieno/3,4-d7imidazol em 30 ml de soda cáustica 2N e 50 ml de etanol. Concentra-se a solução ã tem peratura ambiente, mistura-se com água, extrai-se 4 vezes com cloreto de metileno, seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e seguidamente o dissolvente é eliminado por destilação em
vácuo.
composto de mercapto assim obtido (1,5 g) é dissolvido em 30 r.l de cloreto de metileno e misturado com 30 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio A 0 até -59 C adicionam-se, agitando sempre, 0,60 g de ãcido m-cloroperbenzóico dissolvidos em cloreto de metileno, gota a gota, e agita-se depois por mais 20 minutos. Separa-se depois uma resina castanha e adicionam-se mais 0,60 g do ãcido m-cloroperbenzõico.
O produto precipitado ê isolado por filtração e seco em corrente de ar.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que (I)
    A representa a) na qual
    T representa -S, -SO ou -S09,
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alqui lo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átoR1
    R3 mos de carbono, alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono ou alei nilo com 3 a 6 átomos de carbono, e R em conjunto representam uma cadeia de metileno -/CH^T' -, que pode conter uma dupla ligação, na qual n =
  2. 2,3,4,5 ou 6 e em que um grupo metileno pode estar permutado com oxigénio, 12 enxofre ou NR ,
    R4, R5 e R6 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogénio, ciano, trifluormetilo, benziloxi, alquil-Y com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquilo ou fenil-Y, em que Y representa oxigénio, enxofre, sulfinilo, sulfonilo ou i -a 14 IB 14
    -/CH~7 - com m = 0,1 ou 2, -CO-R , -SO9NRX R , -O-COR , 14 m 15 14 15 14 15
    NR -COR , -NR -SO2R OU -NR R
    L
    R7
    R9
    R10
    R12
    R13
    R14
    R14
    8 e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou metilo, representa hidrogénio, alcanoilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, alquilcarbamoilo com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo ou um outro grupo de bloqueio de azoto Nim fisiologicamen te aceitável, instável em meio ãcido e/ou dissociável em con dições fisiológicas, e R3·3· são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogénio, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo, alcoxi, alquilmercapto, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, possuindo os grupos alquilo destes radicais 1 a 6 ãtomos de carbono em cada caso, cicloalquilo com 3 a 8 ãtomos de carbono, fenilo, benzilo, benziloxi, fenoxi, fenilmercapto, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo ou N,N-dialquilsulfamoilo, possuindo os grupos alquilo destes radicais em cada caso 1 a 4 ãtomos de carbono, ou, no caso de A ser definido como indicado anteriormente em (a) ou (c), também podem representar em conjunto com n = 3,4,5 ou 6, estando 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes eventualmente permu tados com oxigénio, representa ou acilo, representa com 5 ou 6
    14 15 mos de carbono ou -NR R , e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono ou fenilo que pode estar monossubstituido, dissubstituído ou trissubstituído por alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 ãtomos de carbono, trifluormetilo e/ou halogénio, hidrogénio, alquilo com 1 a alquilo com 1 a 5 ãtomos de ãtomos de carbono, hidroxi,
    4 ãtomos de carbono carbono, cicloalquilo alcoxi com 1 a 4 ãtoou e R em conjunto formam uma cadeia metileno ' em ou 6 e um grupo metileno pode estar permutado ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, pelo facto de se fazer reagir um composto de que q = 3,4,5 com oxigénio, caracterizado fórmula II (II) o n na qual
    A e R sao definidos como anteriormente e X*· representa I. Um grupo dissociãvel ou
    II. -SH ou -S com um composto de formula III na qual
    12 3 4
    R , R , RJ, R\ e
    X no caso I anterior representa -SH ou -S e no caso II anterior representa um grupo dissociãvel, bem como
    I. se oxidar, em compostos de formula I, um grupo -S- eventualmente existente a um grupo -S0-,
    II. eventualmente se reduzir, em compostos de fórmula I, um grupo -S0 eventualmente existente a um grupo -S,
    III. eventualmente se acilarem compostos de fórmula I em que
    R representa hidrogénio,
    IV. eventualmente se saponifiçarem compostos de fórmula I em que R nao representa hidrogénio, e
    V. eventualmente se transformarem compostos de fórmula I nos seus sais fisiologicamente aceitáveis, podendo 2 ou mais dos passos I-IV ser também realizados numa outra sequência diferente da indicada.
    Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmu η o la I em que A é definido como na reivindicação 1 em (b), ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2 caracterizado pelo facto de se obter um com posto de formula I em que T representa -S0-, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que
    Rx e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou em conjunto formam uma cadeia de metileno com n = 4 ou 5, em que um grupo metile no pode estar permutado com oxigénio,
  3. 3 4 5 6 R , R , R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo ou alcóxi, possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono,
    Rz e R representam hidrogénio e rIO e R·^ sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo ou metoxi, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 5- Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4 caracterizado pelo facto de se obter um
    0 Λ composto de fórmula I na qual
    R9 representa hidrogénio ou um grupo de bloqueio de azoto NTItl fi siologicamente aceitável, instável em meio ãcido e/ou dissociãvel em condições fisiológicas, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4 caracterizado pelo facto de se obter um composto de formula I na qual R representa alcanoiloxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis
    - 7- -
    Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que
    A ê definido preferivelmente como anteriormente em (b)
    T representa de preferência um grupo -S01 2 ~
    R e R sao iguais ou diferentes e representam metilo ou etilo,
    3 4 5 6 R , R , R , R representam hidrogénio, ou um ou 2 destes radicais representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono
    R' e R representam cada um hidrogénio g _
    R representa hidrogénio ou alcanoiloxi com 1 a 6 átomos de carbono e rIG e R·^ são iguais ou diferentes e representam metilo ou metoxi, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 8- -
    Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 caracterizado pelo facto de se obter no meadamente o composto 2-(2-dimetilaminobenzilsulfinil)-lH-tieno /3,4~d7imidazol, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 9- -
    Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 caracterizado pelo facto de se obter no meadamente o composto 2-(2-dietilaminobenzilsulfinil)-lH-tieno/3,4-d/imidazol, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 10- -
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar com ingrediente activo um composto I, quando preparado por um processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, numa forma farmacêutica apropriada.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 22 de Novembro de 1986, sob ο η?. P 36 39 926.4.
PT86175A 1986-11-22 1987-11-19 Processo para a preparacao de derivados substituidos de tienoimidazoltoluidina e de composicoes farmaceuticas que os contem PT86175B (pt)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI861772A (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning.
DE3723327A1 (de) * 1987-07-15 1989-02-02 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
CA2493618A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3506678A (en) * 1967-02-21 1970-04-14 Merck & Co Inc Certain 2-substituted thieno(2,3-d) imidazoles
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
DE3333314A1 (de) * 1983-09-15 1985-03-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte pyrido(1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
FI861772A (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning.
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

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