PT88976B - Processo para a preparacao de derivados de tienoimidazol substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de tienoimidazol substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Hans-Jochen Lang
Hildegard Nimmesgern
Klaus Weidmanan
Robert Rippel
Karl Heinz Scheunemnn
Andreas W Herling
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Hoechst Ag
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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Derivados de tieno-imidazol com actividade de diminuição da secreção do acido do estomago sao conhecidos por meio das Patentes Europeias EP—Al—234 485» EP—A2—201 094 e EP-A-237 248.
A presente invenção refere· se a novos derivado s de
(I) na guri
A significa a)
ou
.) PA
P
I 2 ~
R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio» halogêneo» ciano» nitro» trifluormetilo» alquilo em C^—Cg» hidroxi-alquilo em C^-Cg» alcoxi em C^-Cg» -O-ÍCH^-^C^— H(2f+i g)F®’ “CCFgCl» -G-CF^-CHFCl» aiquilmercapto em
C^-Cg» alquil—sulfinilo em C^—Cg» alquil—sulfonilo em C^—Cg aiquilcarbonilo em C^-Cg» alcoxicarbonilo em C^—Cg» carba— mciloj N-alquilcarbamoilo em C^—» N »N-dialqui lo em C^-C^· —carbamoilo» alquilcarboniloxi em C^—Cg» ciclo—alquilo em
C^-Cg» fenilo» benzilo» fenoxi» benziloxi» anilino» N-metil-anilino» fenilmercapto» fenil-sulfonilo, fenil-sulfini lo» sulfamoilo» N-alquil-sulfamoilo em C^-C^» N»N-d±alquilo em C^—C^—sulfamoilo ou» se A for como se definiu acima em a) ou c)» também podem significar» em conjunto» -(CH )
XI ou -CH=CH-CH=CH-» estando um grupo CH_ eventualmente substituido por 0» S» SO ou SQ j ou 2 significa hidrogénio» alcanoilo em C-j-Cg» alquilcarbamoilo em C^-Cg» alcoxicarbonilo em C^—Cg» benziloxicarboniio ou «* ÍH1 >
um outro grupo de protecção de N fisiologicamente aceita vel» de preferência» eiiminável em meio acido e/ou em con** β dições fisiológicas» como» por exemplo» aciloxi em C^— -alquilo em C^-Cg, benziloxi-alquilo em C^-Cg» benziloxi-carboniloxi-alquilo em Cj—Cg ou alcoxi—carboniloxi em C^— -Cg—alquilo em C^—Cg» li 5 ,
E e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo em C^—C^i
Εθ e Εθ sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio» halogêneo, trifluormetilo» alquilo em C^-C^g» alcoxi em
C -C , —0—(CH -) CJI x f (2f+l-g)
Fg» -NR’R”» alcoxi em C C -L X eí —alquilo em C^—C^, alcoxi em C^—C^g—alcoxi em C^— arai quiloxi em C —C, , alquilmercapto em C -C , alquil-sulfini ( 11 x i& — lo em C,-C ou alquil-sulfonilo em C.,-C., oi
X d
12‘ significa um radical ariloxi em C<-C,n substituido ou um ol2 radical aralquiloxi em C_-C, i
que possui um, dois» tres»
Rquatro ou cinco substituintes iguais ou diferentes» escolhidos de entre o conjunto formado por halogéneo» ciano» ni tro» trifluormetilo» alquilo em C^-C^, hidroxi-alquilo em G^~Cg, alcoxi em C^ — Cg» —0— ( CH^— 2^+^_g ) » —OCFgCl,
-O-CF^-CHFCl, alquilmercapto em C^-Cg, alquil-sulfinilo em C^-Cg» alquil-sulfonilo em C^-Cg, alquilcarbonilo era C^-Cg, alcoxicarbonilo em C^—Cg, carbamoilo» N—alquilo em C^—C^ — -carbamoilo, Ν,Ν-dialquilo em C^-C^-carbamoilo, alquilo em C^—C^—carboniloxi, ciclo—alquilo em C^—Cq3 fenilo, benzilo, fenoxi, benziloxi, NR’R”, fenilmercapto, fenil-sulfonilo, fenil-suifinilo, sulfamoilo, N-alquil-sulfamoilo em C^-C^ ou NjN—diaiquilo em C^—C^—sulfamoilo ou eventualmente possui atê três dos substituintes mencionados, iguais ou dife rentes, e dois átomos de carbono vizinhos do radical aralquiloxi em conjunto possuem uma cadeia —(CH ) ou -CH=CHd XX
-CH=CH-, em que um grupo CH da cadeia pode, eventualmente, d ser substituido por 0} S} S03 SO ou NR’ j d
4 e R em conjunto significam -(CH ).— e R , d X mo se definiu acima>
8 ~
R e R sao coRf e R” sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, ari io em Cg-C^2 ou alquilo em C^-Cg ou
R* e R” em conjunto, significam —(CH ) -3 em que ura grupo CH d XI t, pode ser substituido por 0, S, N-alcanoilimino em C^-C^ ou N-alcoxi em C^-C^-carbonilimino, f= 1, 2, 3» á, 5» 6, 7 ou 8, de preferência 1 atê 5» g= 0, 1 atê (2f+l)i h= 3» 5 ou 6;
- 3 i= 1, 2, 3 ou 4 j n= 3 ou 4j x= 0, 1, 2 ou 3, de preferencia G ou IJ ou aos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os derivados de lH-tieno/3,4-d/imidazol da fór mula (I) em que A ê como se definiu na alínea b) sao os preferidos. T é) de preferência, um grupo -SO—.
a
Pz significa, de preferencia, um radical fenil
em que R9, Ri0 rll „12 „13
Γ , I. e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, halogêneo, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo em CrC6, alcoxi em q-Cg, -O-(CHa->xCfH(2f+1_g)Fg. -OCF2C1, -O-CFyCHFCl, aIquilmercapto em C^-Cg, alquil-sulfinilo em Cj—alqui1-sulfonilo em C^-Cg, alquilcarbonilo em C^-C^, alcoxicarbonilo em C^-Cg, carbamoilo, N-alquilo em CC^-carbamoilo, N,N—dialquilo em C^-Cy carbamoilo , alquilcarboniloaíi em Cj-Cg, ciclo-alquilo em Cy-Cg, fenilo, benzilo, fenoxi,ben ziloxi, NR'R como amino, anilino, N-metil-anilino, fenilmerca pto, fenil—sulfonilo, fenil—sulfinilo, sulfamoilo, N—alquilo em Cj-C^-sulfamoilo ou Ν,Ν-dialquilo em C^-C^-sulfamoilo, ou dois substituintes vizinhos conjuntamente significam uma cadeia -(CH ) - ou -CH=CH-CH=CH-, em que um grupo CH da cadeia áu n a ê eventualmente substituído por 0, S, SO, SO^ ou NR' y = 0, 1, 2, 3 ou 4, de preferência 0 e 1, e os restantes substituintes R , R , Ε , R e R J sao como se definiu anteriormente, em
A/ que se excluem benziloxi nao substituído e fenoxi nao substituído e R' , R, f, g, n e x sao como se definiu acima.
Sao especialmente preferidos compostos de fór mula Ij na qual
A é, de preferencia» como se definiu acima em b)»
T significa, de preferência, um grupo —S0-» •i 2 ** A
R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo em C^-C^» halogéneo, alcoxi em C^— » -0-(CH^^(2f+l ou alcoxicarbonilo em C^ — C^>
R^ é como se definiu acima»
5
R e Iv significam respectivamente hidrogénio»
8 ~
R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio» ha— logêneo» alquilo em C^-C^» alcoxi em C^-Cg ou um radical flóor-alcoxi de fórmula — 0— ( CH^— gf+χ
R significa um radical benziioxi ou fenoxi mono-substituido ou poli-sub st itui do »
10 11 12 13 ~
R » R , R » R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio» flúor» cloro» bromo» trifluormetilo» ciano» ni tro» alcoxicarbonilo em C^-C^ e os restantes radicais e ín ft dices sao como se definiu acima» mas sao especialmente preferidos os compostos de fórmula I» em que
A ê» de preferência» como se definiu em b)>
T significa» de preferência» um grupo —SO-»
X 2 ***
R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo em C^-C^» q
RJ ê como se definiu acima» ,
R e R significam respectivamente hidrogénio»
Ηθ e Πθ sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio» al- 5 quilo em C -C ou alcoxi em C -C ?
±3 i j
R significa um radical benziloxi ou fenoxi mono-substituido ou poli-substituido?
11 12 13 ~
B ? R ? R ? E e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, flúor? cloro? trifluormetilo e os restantes ra. dicais e índices sao como se definiu acima.
Sao de interesse especial os seguintes compos tos:
2-/4-(4-tr.ifluormetil-benziloxi)-2-picolil-sulfin.il/-lH- tieno /3 ? 4— d/imi da zo1?
2-/3-metoxi-4-(4-trifluormetil-benziloxi)-2-picolil-sulfinil/ -lH-tieno/3 ?4-d7imidazol?
2-/3-metoxi-4-(4—fluorbenziloxi)-2-picolil-sulfinil/-lH-tieno /3 ? 4-d7imi da zo1?
2-/4-(3 ? 5-bis-trifluormetilbenziloxi)-2—picolii—sulfinil/-lH—tieno/3 ?4-d7imidazol?
2-/4- ( 2 ? 4-di fluor fenoxi)-2-pi colil-sulfinil/—lH— tieno/3 ?4-d/imidazol?
2-/4- (3-t rifluormetilfenoxi)—2—picolii—sulfinil/—1H—tieno/3? 4 -d7imidazoi ?
2-/4-(4—fluorfenoxi)-2—picolil-sulfinil/-lH-tieno/3 ?4-d/—imida zo 1 ? e
2-/4-(4-clorofenoxi)-picolil-sulfinil7-lH-tieno/3 ?4-d7imidazol.
Os radicais alquilo ou os radicais deles deri vados como? por exemplo? alcoxi? alquilmercapto? alquil-sulfi nilo? alquil-sulfonilo? aralquilo ou alcanoilo podem ser de cadeia linear ou ramificada.
Arilo em ú?
lo ou bifeniliio? preferivelmente?
por exemplo? é fenilo.
fenilo? nafti — 6 —
Aralquilo em C?—Cé, ou fenetilo, de preferência benzilo. 0 para os radicais deles derivados, como por exemplo, benzilo mesmo ê também valido araIquiloxi.
Halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou io do.
** im
Os grupos R de protecção de N apropriados w «w sao, por exemplo, mencionados em ligaçao com os picolil-sulfi nil-benzimidazois substituídos nas Patentes Europeias EP-A— -176 308 e EP-A2-221 04l, para os compostos de tieno-imidazol descritos na Patente Europeia EP—A—234 485· ** ΈΓΠ **
Os grupos de protecção de N preferidos sao aqueles que, em presença de ácidos, de preferência no interva lo de pH de cerca de 1 - 6 e/ou sob as condições fisiológicas pocfem ser eliminados.
Átomos de C e de S quirais, eventualmente exis tentes, podem encontrar—se tanto na configuração R como também na configuração S. Nestes casos, os compostos de fórmula I encontram—se sob a forma dos enantiómeros puros ou sob a forma de mistura de estereo-isómeros (como por exemplo mistura de enantiómeros e mistura de diastereómeros).
Como sais interessam, de maneira especial, os sais de metais alcalinos e de metais alcalino—terrosos e os sais com aminas fiBiologicamente aceitáveis.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparaçao de compostos de fórmula I, que se caracteriza pe lo facto de
a) se fazerem reagir compostos de fórmula II A/ X-x1 (11)
R3 na qual
- 7 (III)
3 ~
A) R j R e R sao como se definiu acima e X^ representa i — um grupo facilmente eliminâvel ou ii --SH, -S“M+ ou -SO “M+ com compostos de fórmula III
R na qual
4567 8 ~
R , R , R , R e R sao como se definiu acima e
X , no caso acima mencionado i significa —SH, —S M ou —SO M e no caso ii acima mencionado, significa, de preferência, um grupo facilmente eliminâvel ou OH, ou
b) fazerem-se reagir compostos de fórmula IV /NH, (IV)
-NH-R12 3 ~
A, R , R e R sao como se definiu acima, na qual A, R1, I com compostos de fórmula V
R (V)
A5 na qual
5
R , R , um grupo esterificante e
5 6 7 8
R , R , R , R eR sao como se definiu acima e R significa i - caso se pretenda, em compostos de fórmula I, oxidar-se um ou vários grupos -S- eventualmente existentes, com obtenção de um ou vários grupos -SO- ou —SO,,-, ii caso se pretenda, em compostos de fórmula I, oxidar—se um ou vários grupos —SO eventualmente existentes» com obtenção de um grupo ou grupos -SOg-, iii — caso se pretenda, acilarem—se, alquilarem—se ou aralqui larem-se compostos de fórmula I, em que RJ significa hi drogénio, iv — caso se pretenda, saponificarem-se compostos de fórmula
I, em que nao significa hidrogénio, e v — caso se pretenda, transformarem—se compostos de fórmula nos seus sais fisiologicamente aceitáveis, podendo uma ou mais das operaçoes i a iv realizar-se também numa sequência diferente da indicada·
4* M
M significa um catiao como, por exemplo, um dos ioes de metais alcalinos, alcalino-terrosos, amónio ou al quilamónio, em especial os catioes sódio ou potássio.
Se, de acordo com a variante de processo a), preferida, se fizerem reagir compostos de fórmula II com com— postos de fórmula III, então X ou X representam um grupo de fácil salda que ê eliminável nucleofilicamente, como Cl, Br,
I, -O-SO2-CH3, -0-S02-CF3 ou -O-SO2-(C6H4->pCH3).
A reacçao de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III ou com os seus sais realiza-se no seio de um dissolvente inerte como, por exemplo, água, cloreto de metileno, metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, tolueno, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, dimeti1-formamida, sulfóxido de dimetilo ou uma mistura destes dissolventes, convenientemente em presença de uma base inorgânica ou orgânica como,por exemplo, hidróxido de sÓdio ou hidróxido de potássio, carbona «M to de sódio, carbonato de potássio, alcôxido de sódio ou alcÓ xido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio,ami da de sódio ou amida de potássio, amoníaco, trietilamina, tri butilamina, piridina, a 20 atê +150°C, de preferência a O-ÔO°C
Os compostos de fórmula II sao compostos conhecidos (ver, por exemplo, B. Gronowitz, ”The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 44, Thiophene and its Deriva tives, partes 1-3» Nova Iorque, 1985/6) ou podem preparar—se de maneira análoga a processos conhecidos, por exemplo, por reacçao de fechamento do anel de 2,3-diamino-tiofenos, de 3,4-diaminotiofenos ou de 4,5-diaminotiofenos de fórmula geral acima definida IV correspondentemente substituídos, com correspondentes compostos de enxofre, como sulfureto de carbo no (por exemplo, Patente Alema DE-A-31 32 1Ó7K
Os 2,3-diaminotiofenos, 3»4—diaminotiofenos ou 4,5-diaminotiofenos necessários para este efeito ou sao co nhecidos da literatura ou podem preparar-se analogamente a pro cessos conhecidos. Eles podem obter-se por redução de aminoni trotiofenos correspondentemente substituidos.
Nos ésteres empregados na variante de processo b) da fórmula V, R significa um grupo de esterificaçao,por exemplo, alquilo em C^-Cg ou benzilo.
A reacçao de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V de acordo com a variante de processo b) realiza-se de maneira análoga à descrita em Preston e col., Benzimidazoles and Congeneric·Tricyclic Compounds’', Parte 1, Nova Iorque, páginas 10 - 13·
Os compostos de fórmula I assim obtidos podem
O se R significar um átomo de hidrogénio, serem transformados nos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I, em que T = —S—, po dem ainda ser transformados em compostos com T = -SO- ou
At
-SOg-, por reacçao com agentes oxidantes apropriados. De igual maneira, ê também possível oxidar grupos —S- existentes nos
7 substituintes R , R e R .
Esta reacçao realiza-se no seio de um dissolvente inerte apropriado como, por exemplo, cloreto de metile— no, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2—dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, ácido acético, ácido trifluoroacê— tico, água, metanol, etanol ou misturas dos mesmos, a -20 atê 150°C, de preferência, a -10 atê +40° C.
Como agentes oxidantes, interessam, por exemplo, peróxido de hidrogénio, perácidos e perêsteres como ácido peracêtico, ácido triflfior-peracêtico, ácido monoperftálico, ácido m-cloroperbenzóico e seus ésteres, ozono, tetróxido de diazoto, iodosobenzeno, N—cloro—succinimida, 1—clorobenzo— triazol, hipoclorito de sódio, peroxodissulfato de potássio, hipoclorito de t-butilo, periodato de tetrabutilamónio ou per
M manganato de tetraburilamónio, meta—periodato de sódio, dióxi do de selenio ou dióxido de manganês, nitrato de ceram-onio, ácido crÓmico, cloro, bromo, complexo de diazabiciclo/2.2.27— octano-bromo, dibrometo de dioxano, perbrometo de piridinio, cloreto de sulfurilo, 2-aril—sulfonil—3—aril—oxaziridina, te— tra-isopropilato de titanio/hidroperóxido de butilo terciário (eventualmente com adiçao de ésteres de diaiquilo do ácido (D)-tartárico ou (L)-tartárico e uma quantidade definida de água).
Podem igualmente utilizar-se como agentes oxi dantes enzima ou microrganismos oxidantes isolados ou eventual mente imobilizados·
Os agentes oxidantes sao empregados em quanti dades equimolares, eventualmente também com um pequeno excesso de 5 a 10% em moles, no caso da oxidaçao com obtenção de compostos em que T » -SO- ou também em maior excesso e/ou a maiores temperaturas, se se pretende obter um composto oxidado em que T = -SO^-.
A invenção refere-se ainda a novos produtos intermediários de fórmula III. Eles podem ser preparados por
métodos conhecidos dos especialistas no assunto, como por exem pio» se descrevem em *’The Chemistry of Heterocyclic Compounds - Pyridine and its Derivatives”, Partes 2 e 3» E. Klingsberg Ed.» Interscience Publishers, 1962.
Além da síntese dos compostos de fórmula III» em que X^ significa um grupo facilmente eliminável, a partir de compostos de fórmula III, em que X significa um grupo hidroxi, podem preparar-se os compostos de fórmula III» na qual ~
X significa cloro ou bromo, por exemplo, por halogenaçao da correspondente 2-picolina com N—bromo—succinimida, ácido tri— cloro-isocianico (Chem. Ber., 120, 649 - 651 (1987)) ou outras N-halogeno-amidas como N-cloroftalimida.
Sem se pretender limitar a invenção aos seguin tes Exemplos, descrevem-se seguidamente alguns processos de preparaçao de compostos de fórmula III, nos quais X significa hidroxi. A sua transformaçao em compostos de fórmula III, . em que X significa um grupo facilmente eliminável, realiza-se de acordo com métodos correntes.
Obtêm-se compostos de fórmula III, nos quais
6 8X significa um grupo hidroxi, R e R sao iguais ou diferen7 tes e significam hidrogénio ou metilo e R' significa um radical ariloxi em ou aralquiloxi em C^-C^ mono-substitui do ou poli—substituído, a partir de compostos de fórmula VI ou compostos de cloro da fórmula VII
Faz-se reagir um composto de fórmula VI ou VII no seio de um dissolvente inerte, como por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, acetonitrilo, acetona, metil-etil-cetona, sulfóxido de dimetilo, dimetil—formamida, dimeti1—acetamida, hexametil-fosforotriamida ou l,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-(lH)-pirimidinona, em presença de uma base orgânica ou inorgânica como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidreto de sódio, propilato de sódio, carbonato de lítio, hidróxido de potássio, car bonato de potássio, hidreto de potássio, hidrogenocarbonato de potássio ou terc.—butilato de potássio, com um álcool de fórmula R^H, a uma temperatura compreendida entre 0° C e o ponto de ebulição do dissolvente.
A preparaçao dos compostos de fórmula III a partir de compostos de fórmula VII, que se obtêm mediante a actuaçao de agentes clorantes, como por exemplo, cloreto de acetilo, cloreto de tionilo e cloreto de fosforoxi, sobre com postos de fórmula VI, pode ser vantajosa em relaÇao à reacçao com compostos de fórmula VI.
Também se pode utilizar 4-fló.or-2-picolina (J. Prakt. Chem. _9> 164 - 172 (1959)) e 4-flóor-2-picolina-N-óxido analogamente a VII.
Sem se pretender limitar a invenção, nos seguintes Exemplos empregam-se, por exemplo, álcool 4-flóor-ben zilico, 4-clorobenzxlico, 4-trifluormetil-benzílico, 2,4-diflúor-benzxlico, 3,5-diflúor-benzxlico, 3,5-diclorobenzxlico,
3,5—bis-trifluormetil-benzxlico e pentafiúor-benzxlico, 4— -flúorfenol, 4-ciorofenol, 3,4-dxclorofenol, 3“trifluormetilfenol, 4-trifluormetilfenol, 2,4—difluorfenol e pentaflúor— -fenol.
Os compostos de fórmula VIII assim obtidos sao feitos reagir com anidrido triflúor-acêtico, a 0° C ou com anidrido acético, eventualmente em presença de um ácido, como por exemplo, ácido acético glacial, a 80 - 120° C, para obten çao dos acetatos de fórmula IX.
A sua hidrólise alcalina com hidróxidos de me tais alcalinos ou com carbonetos de metais alcalinos, realiza da no seio de metanol, etanol, água ou semelhantes, origina compostos de fórmula III, em que X significa hidroxi.
Preparam-se compostos de fórmula III, em que
6 X significa um grupo hidroxi, R significa um radical alcoxi, a 8
R significa alquilo em C^-Cg ou aralquilo em C^—e R significa hidrogénio, de acordo com o seguinte processo:
- 14 Cl
ι. 4?2
2. NH aq.
3 H„C
0/R’X RaO.
1.:(XII), X=0 1.+2.:(XIXI)t X=1
(XIV)
maltol X reage, por exemplo, com um halogenato RaX, em presença de óxido de prata ou com triflato de flúor-alqui lo, de maneira a obter-se 3“alcoxi—pirano~^:_’onns, que, com amoníaco aquoso, se transformam em 2-metil-3-alcoxi-4-piridonas de fórmula XI (J. Org. Chem., 29, 776 (1964))·
Com um agente halogenante, por exemplo, POCl^, transformam-se os compostos da fórmula XI em 2-metil-3-alcoxi —4—cloro-piridinas, a partir das quais se obtêm os derivados 7 de 4-alcoxi com um álcool RH em presença de uma base.
Ê vantajosa a reacçao dos N-óxidos análogos XIII com alcoolatos, de modo a obterem-se compostos de fórmula XIV.
Os álcoois benzílicos e fenôis substituídos que interessa utilizar sao os anteriormente mencionados.
Os compostos da fórmula XI podem ser feitos reagir em presença de óxido de prata também directamente com obtenção de compostos de fórmula XV:
A invenção refere-se também a compostos de fór mula III que se obtêm procedendo de acordo com uma maneira de proceder semelhante» utilizando» em vez de maltol X» o isómero de 5-hidroxi-2-meti1-4-piradona de fórmula XVII que, por exemplo» se prepara como se descreve em J. Chem. Soc.» 1956»
2558» a partir do ácido de Kojic XVI
0Rf
XVIII
0Rc
Os processos para a preparação de 3,4-dialcoxi—2-pi colinas e de 4»5—dialcoxi—2—picolinas sao descritos nas Patentes Europeias EP-A-166 287 e EP-A-2O8 452.
Os novos compostos de fórmula I e os seus sais possuem propriedades farmacológicas valiosas.
Eles inibem nitidamente a secreção de ácido do estômago e possuem» além disso» uma actividade nítida de protecção do estomago e dos intestinos.
ht ** Λ
Sob a expressão ”protecçao do estomago e dos intestinos”, entende-se a este respeito a profilaxia e o tratananto de doenças gastrointestinais, especialmente doenças in flamatórias e lesões gastrointestinais (como por exemplo Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, gastrite, inflamações do estômago provocadas por hiperacidez ou medicamentos), podem ser provocadas por microrganismos, por toxinas segregadas por bactérias, medicamentos (por exemplo, medicamentos antiflogisti cos e anti-reumaticos), produtos químicos (por exemplo, etanol), ácido do estômago e situações de stress.
Por causa das suas propriedades marcantes, os tieno-imidazóis substituídos de fórmula I e os seus sais far macologicamente aceitáveis são apropriados para utilização na medicina humana e veterinária, em que se destinam de maneira especial ao tratamento e á profilaxia de doenças do estômago e dos intestinos e de doenças que sao provocadas por secreção exagerada do ácido do estômago.
Foi descoberto que também a colon-H /K -ATPase (veja-se Gustin, Goodman, J. Biol. Chem., 256 (1981),
10651 - IO656) é fortemente inibida in vitro por compostos que se obtêm por tratamento dos compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção com ácidos (por exemplo, com tampao de acetato de sódio/HCl, com um valor de pH de cerca de 4-5,5)· Esses produtos de transformaçao podem formar-se também in vivo , durante a passagem dos compostos de fórmula I pelo canal gastrintestinal. Em que medida eles se formam, depende do tipo de substituição e do pH.
λ colon—H+/K+—ATPase atribui—se uma influência decisiva sobre o equilíbrio dos electrólitos na mucosa do
4* > 4* intestino. Os inibidores da colon-H /K -ATPase, como os acima mencionados, podem portanto actuar sobre este equilíbrio e ser vir para o tratamento de doenças com o equilíbrio dos electró litos perturbado.
A invenção refere-se, portanto, também à utilizaÇao de compostos de fórmula I ou dos seus produtos de trans formaçao com ácidos no tratamento de doenças do tipo das diar reia s.
Sao exemplos dessas doenças as doenças inflamatórias dos intestinos, tais como a cólera, a febre paratifoide, as diarreias provocadas por viagens e outras formas de diarreias excretórias, mas também a colite ulcerosa, a doença de Crohn e as enterites regionais.
A invenção refere-se ainda aos produtos de
A» transformaçao que se formam por tratamento dos compostos de fórmula I com ácidos.
** >
A invenção refere—se portanto, também, aos com «* postos de fórmula I de acordo com a presente invenção para o tratamento e a profilaxia das doenças acima mencionadas.
Aí Aí
A invenção abrange igualmente a utilização dos compostos de acordo com a presente invenção na preparaçao de *** Λ *** composiçoes farmacêuticas que sao empregadas para o tratamento e a profilaxia das doenças acima referidas.
Sao um outro objecto da presente invenção com posiçoes farmacêuticas que contêm um ou mais compostos de fór mula geral I e/ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis,
Aí assim como compostos de inclusão obtidos a partir dos compostos de fórmula I e de ciclodextrina, de preferência beta-ciclodextrina.
As composiçoes farmacêuticas sao preparadas de acordo com os processos usuais conhecidos pelos peritos no assunto. Como medicamentos, empregam-se os compostos farmacoAí .
logicamente activos de acordo com a presente invenção (= ingredientes activos) ou sozinhos, ou de preferência em combina çao com as substancias auxiliares farmaceuticamente aprópria18 -
das, sob a forma de comprimidos» drageias» cápsulas» supositó «Μ <M «M rios» emulsões, suspensões ou soluçoes, em que o teor de subs táncia activa está compreendido» de preferência, entre 0,1 e 96%.
Quais as substancias auxiliares que sao apro— priadaS para as formulações pretendidas das composiçoes farma cêuticas ê do conhecimento geral dos especialistas com base nos seus conhecimentos. Alem de dissolventes, agentes de formaÇao de gel, bases para supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outras substâncias veiculares para os ingredientes activos, podem empregar-se» por exemplo, agentes anti-oxidantes, agentes dispersantes, agentes emulsionantes» agentes anti—espumificantes» agentes de correcção do paladar, agentes conservantes, agentes dissolventes ou corantes.
As substâncias activas podem ser administradas por via oral ou por via parentérica, sendo preferida a administraÇao por via oral.
Em geral» verificou-se ser vantajoso, em medi cina humana, administrar-se a substância activa ou as suhstân cias activas por via oral, numa dose diária de cerca de 0,01 atá cerca de 20 mg/kg de peso corporal, eventualmente em uma atê quatro administrações individuais, para se obterem os resultados pretendidos. Na administraçao por via parentérica po dem utilizar-se dosagens semelhantes ou (em especial» no caso da administraçao intravenosa das substâncias activas) dosagens em geral menores. A fixaçao da respectiva dosagem óptima necessária e o tipo de administraçao das substâncias activas podem ser escolhidos por cada especialista com base nos seus conhecimentos.
Se os compostos de acordo com a presente invenção e/ou os seus sais forem empregados para o tratamento das doenças acima mencionadas, então as composiçoes farmacêuticas podem também possuir um ou mais componentes farmacologi camente activos de outros grupos de medicamentos como, por
exemplo, agentes antibióticos, por exemplo Ofloxazinaj agentes anti-ácidos, por exemplo, hidróxido de aluminio, aluminato de magnésio, Sucralfat, sais de Bij agentes tranquilizantes, como benzodiazepinas, por exemplo Diazepamj agentes espasmo liticos, como por exemplo Bietamiverina, Camilofinajagen tes anticolinérgicos, como por exemplo Pirenzepin, Telezepin, Oxifenciclitnina, Fencarbamidaí agentes anestésicos locais, co mo por exemplo Tetracaina, Procalna» e eventualmente também antagonistas gástricos, fermentos, vitaminas ou aminoácidos.
Para se obter uma forma de utiiizaçao para *** w adminietraçao por via oral, compostos activos sao misturados com os aditivos usuais para esse efeito, tais como substâncias veiculares, agentes estabilizadores ou diluentes inertes e con fere-se-lhes as formas apropriadas para a administraçao prevista, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas alcoólicas ou oleosas ou soluçoes aquosas, alcoólicas ou oleosas, utilizando os métodos usuais.
Como substâncias veiculares inertes, podem uti lizar-se por exemplo, goma arábica, magnêsia, carbonato de ma gnésio, lactose, glucose ou amido, em especial, amido de milho. Para o efeito, a composição pode ter a forma de granulado, tanto seco como hómido. Como substâncias veiculares ou dis solventes oleosas, interessam, por exemplo, oleosos de origem vegetal e animal, como óleo de girassol ou óleo de fígado de ba calhau.
A
Para administraçao por via subcutânea ou intravenosa, os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caso se pretenda,com as substâncias usuais para o efeito, tais como codissolventes, agentes emulsionanA ** tes ou outras substancias auxiliares sao transformadas em soluções, suspensões ou emulsões.
Como dissolventes para os novos compostos activos e os correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis, interessam por exemplo» água» soluçoes de cloreto de sédio fi sioiúgicas ou álcoois» por exemplo etanol» propanol ou glicerina» juntamente também com soluçoes de açúcares tais como so iuçoes de glucose ou de manite ou também uma mistura dos dife rentes dissolventes acima mencionados.
Os seguintes Exemplos servem para esclarecer as maneiras de proceder de acordo com a presente invenção»sem a limitar às substâncias neles mencionadas.
As indicações dos pontos de fusão e dos pontos de decomposição nao sao corrigidas nem estandardizadas.
EXEMPLOS
Exemplo 1
4-cloro-2—picolina-N-éxido
A 0° C» misturaram-se 75 ml de cloreto de ace tilo, em várias porçoes, com 15»4 gramas (0,1 mole) de 4-nitro-2-picolina-N-éxido. Por aquecimento à temperatura ambiente, obtém—se uma solução límpida que se adiciona gota a gota a gelo, sob agitaçao. Depois de se juntar K CO , extrai-se vá * j ~ rias vezes com diclorometano e acetato de etilo. Depois de se evaporar atê à secura» purifica-se o produto por cromatografia em gel de-sílica. 0 úleo assim obtido cristaliza por repouso.
Ponto de fusão: 37° C.
Exemplo 2
4-(4-Trifluormetil-benziloxi)-2-picolina-N-Úxido
Sob atmosfera de Ng» misturam-se 25 ml (183 milimoles) de álcool 4-trifluormetil-benzílico com 11,2 gramas (100 milimoles) de terc.-butilato de potássio, à temperatura de 25° C. Em seguida adicionam-se gota a gota 7,2 gramos (50 milimoles) de 2—cloro—2—picolina—N—óxido, adicionam—se 10 ml de butanol terciário e agita-se a 25°C durante uma hora e 75 - 80°C durante trinta minutos. Imediatamente mistura-se com água e extrai-se três vezes com diclorometano, seca-se, concentra-se atê à secura e cromatografa-se o residuo com diclorometano/metanol em gel de silica. A partir das frações correspondentes, obtám-se o produto.
Ponto de fusão! 113 - 115° C.
Exemplo 3
4-(4—Tri fluorme t i1—b enziloxi)-2—hi droxime t i1-piri dina
Aquecem-se a 80° C 3,4 gramas, (12 milimoles) do composto indicado em titulo proveniente do Exemplo 2, era 5 ml de acido acético glacial e, sob agitaçao, adicionam-se a esta temperatura, gota a gota, 10 ml de anidrido acético. Em seguida, aquece-se a 110 - 120° C durante duas horas, deixa—se arrefecer atê 80° C, adicionam 10 ml de metanol, aquece-se a refluxo durante mais quinze minutos e, em seguida, concentra—se atê a secura. Retoma—se o residuo em 10 ml de metanol e, a 10°C« introduz-se rapidamente, gota a gota, em 50 ml de NaOH metanólica 2 N. Clarifica—se a solução sobre carvao, concentra-se atê à secura, trata-se o resíduo com 50 ml, extrai-se com 50 ml de diclorometano por três vezes, seca-se a fase organica e concentra-se atê à secura. Tritura-se o resíduo cristalizado com uma mistura de éter de petróleo/êter di— -isopropílico (1:1), separa-se por filtraçao sob sucção o pro duto assim formado, lava—se com um pequeno volume de éter di— -isopropílico e seca-se em vácuo.
Ponto de fusão: 96 — 9θ°0.
Exemplo 4
4-(4-Tri fluormet i1—b enziloxi)-2— cloromet i1-piri dina
Dissolvem 2,2 gramas (7,8 milimoles) do composto indicado no titulo do Exemplo 3 em 50 ml de diclorometa no isento de água e, a -10°C adiciona-se gota a gota uma solu Çao de 2 ml de cloreto de tionilo em o ml de diclorometano. Aquece-se atê à temperatura ambiente, agita—se ainda durante mais trinta minutos e concentra-se até à secura. Faz-se cristalizar o residuo cristalino em êter di—isopropilico e seca— -se em vácuo produzido por bomba de óleo.
Ponto de fusão: 133 “ 135°C·
Exemplo 5
Dicloridrato de 2-/5-(4-trifluormetil-benziloxi)-2-picolilmercapto7-lH-tieno/3,4-d7imidazol
No seio de 50 ml de etanol, à temperatura de 25° C, fazem-se reagir 1,35 gramas (4 milimoles) do composto indicado em titulo no Exemplo 4 e 0,625 gramos (4 milimoles) de 2-mercapto-tieno/3,4-d7imidazol e agita-se a 60° C durante
1,5 horas. Concentra-se a mistura reaccional em vácuo, trata-se o resíduo com acetona, separa-se por filtraçao sob sucção, lava-se com acetona e seca-se em vácuo.
Ponto de fusão: l80 — l82°C.
Exemplo 6
2-/4-(4-Trifluormetil-benziloxi)-2-picolil-mercapto7-lH-tieno/3,4-d7imidazoi
Sob arrefecimento com gelo e sob atmosfera de azoto, suspendem-se 1,5 gramas (3,θ milimoles) de dicloridrato obtido no Exemplo 5 em 25 ml de metanol, gota a gota, adicionam-se 1,7 ml (cerca de 12 milimoles) de trietilamina,formando—se uma solução límpida que, em seguida, se clarifica com carvao activado e se concentra. Por tratamento com água, o re siduo estabiliza, lava—se com água e seca—se em vácuo.
Ponto de fusão: l4l - 143° C com decomposição.
Exemplo 7
- 23 2-/5—(4-Tri fluormeti1-henziloxi) — 2—pi coli1— sulfini1/—1H—t i eno— f514-d7imi da zo1
A 1,0 gramas (2»37 milimoles) do composto indicado no titulo do Exemplo 6, numa mistura bifásica constiw tuida por 200 ml de diclorometano e 100 ml de solução de tampao KHgPO^/NagHPO^ aquosa (pH = 7»5)» adiciona-se sob agitaçao a 0 atê 5° C, gota a gota» uma solução de 0»5 gramos (2»5 milimoles» 85%) de ácido m-cloroperbenzóico em 10 ml de diclo rometano. Separa—se a fase orgânica» sacode—se com solução aquosa saturada de NaHCO » seca-se sobre MgSO^» clarifica-se sobre carvao activo e concentra-se ate a secura. Trata-se o resíduo cristalino resultante da evaporaçao à secura com ace«V ** tato de etilo» separa-se por filtraçao sob sucção e lava-se por duas vezes com um pequeno volume de acetato de etilo. Seca-se o produto cristalino incolor em vácuo.
** I O **
Ponto de fusão: 149 C com decomposição.
Exemplo 8
4-(2,4-Difluorfenoxi)-2-picolina-N-óxido
A uma mistura constituída por 4,6 gramas (35 milimoles) de 2,4-difluorfenol em 25 ml de N»N-dimetil-acetamida e 4,9 gramos (35 milimoles) de carbonato de potássio fina mente pulverizado» adicionam-se 4»3 gramos (30 milimoles) de 4-cloro-2-picolina-N-óxido e aquece—se a l40° C, sob agitaçao» durante três horas. Depois de se arrefecer» despeja-se a mistura reaccional em 250 ml de água» extrai-se por três vezes com diclorometano» seca—se a fase orgânica sobre MgSO^ e concentra—se atê à secura. Retoma-se o residuo em diclorometano e «w sacode-se com solução aquosa saturada de NaCl. Depois de se secar e se eliminar o dissolvente, faz—se cristalizar com êter di-isopropíiico e lava-se com acetato de etilo.
Cristais incolores, ponto de fusão: 112 - 124° C.
Os seguintes compostos dos Exemplos 9 a 72 fo ram preparados de maneira análoga à dos Exemplos 1 a 8, assim como do esquema de síntese mencionado.
Exemplo Número y 6 R R9 E10 E11 E12 R13 Ponto de fusao/õc7
9 1 H H H F H H 155-157
10 1 H H cf3 H cf3 H 162-164
11 1 H F H K H H l4 5-148
12 1 H H F H F H
13 1 H H F F H H 170-172
14 1 H H H Cl H H 153-155
15 1 H H Cl H Cl H I63-I65
16 1 och3 H H F H H 78-80
17 1 och3 H H CF3 H H 146-148
18 1 och3 H cf3 H cf3 H 164-167
19 1 och3 H F F H H «
20 0 H H CF„ H H H Oleo w
faz-se reagir em seguida» sem se purificar
Ponto de fusão /*C7
21 1 H H H F H H 74-76
22 1 H H cf3 H cf3 Ή 113-115
23 1 H F H F H H 56-60
24 1 H H F H F H Oleo «
25 1 H H F F H H Oleo 9£
26 1 H H H Cl H H 79-82
27 1 H H Cl H Cl H 114-115
28 1 och3 H H F H H 106-107
29 1 och3 H H cf3 H H 100-101
30 1 och3 H cf3 H cf3 H 88-90
31 1 och3 H F F H H 93-95
32 0 H H cf3 H H H Oleo «
33 0 H F H F H H 62-64
faz-se reagir em seguida .eí^'
HC1
Exemplo Número y R6 R9 R10 R11 R12 R13 Ponto de _ fusão /®c7
34 1 H H H F H H 142-143
35 1 H H cf3 H cf3 H 167-169
36 1 H F H F H H 143-144
37 1 H H F H F H higroscúpico
38 1 H H F F H H 136-138
39 1 H H H Cl H H I54-I56
4o 1 H H Cl H Cl H 159-160
4l 1 och3 H H F H H 133-135
42 1 och3 H H cf3 H H 155-156
43 1 och3 H cf3 H cf3 H 151-152
44 1 och3 H F F H H higroscúpico
45 0 H H cf3 H H H Resina *
46 0 H F H F H H 97-100
faz-se reagir em seguida
I
Η
Exemplo Nômero y R6 R9 R10 R11 R12 r13 Ponto de fu sao /® C7
47 1 H H H F H H i4i
48 1 H H cf3 H cf3 H 187
49 1 H F H F H H 160-161
50 1 H H F H F H 142-143
51 1 H H F F H H 143-145
52 1 H H H Cl H H 158-159
53 1 H H Cl H Cl H 178-179
54 1 OCH^ H H F H H 147-149
55 1 och3 H H cf3 H H 138-139
56 1 och3 H cf3 H cf3 H 135-137
57 1 och3 H F F H H 150
58 0 H H cf3 H H H 154-155
59 0 H F H F H H 129-131
Exemplo Número y
R9 R10 R11 R12 R13
Ponto de fusão (°C)
M sob decomposição
60 1 H H H F H H 145
6l 1 H H cf3 H cf3 H 135-136
62 1 H F H F H H 117-118
63 1 H H F H F H 159-161
64 1 H H F F H H 151
65 1 H H H Cl H H 144-145
66 1 H H Cl H Cl H 102-104
67 1 och3 H H F H H 119-121
68 1 0% H H CP3 H H 148-149
69 1 och3 H cf3 H CP3 H 157-158
70 1 och3 H F F H H 120
71 0 H H cr3 H H H 119-121
72 0 H F H F H H 122-124
2$ -
** A
Se nao se descrever especificamente, obtem-se os compostos indicados nos Exemplos seguintes, procedendo de maneira análoga à descrita nos Exemplos 2 a 8.
Exemplo 73
4-(4-Fluorfenoxi)-2-picolina-N-6xido
Dissolvem-se 6,2 gramas (55 milimoles) de 4— -fluorfenol em 75 ml de Ν,Ν-dimetiI-acetamida e mistura-se com
20,7 gramas (150 milimoles) de carbonato de potássio finamen— te pulverizado. A esta suspensão adicionam-se 7,7 gramas (50 milimoles) de 4-nitro-2-picolina-N-6xido e aquece-se a 80° C durante três horas. Em seguida adicionam—se mais 7 gramas (50 milimoles) de carbonato de potássio e agita-se a 100°C durante uma hora. Depois de se arrefecer, elimina-se em vácuo a N, N—dimetil—acetamida, retoma—se o resíduo em água, extrai—se várias vezes com diclorometano, seca-se sobre MgSO^, concentra—se atá a secura e faz—se cristalizar o resíduo com êter diisopropilico.
Ponto de fusãoί 122 — 124°C.
Exemplo 74
4-(4-Fluorfenoxi ME-hidroxi-metil-piridina >
Ponto de fusãoί 75-77°C, (a partir de êter di-isopropllico).
Exemplo 75
Cloridrato de 4-(4-fluorfenoxi)-2-clorometil-piridina produto bruto oleoso, feito reagir em seguida no Exemplo 76.
Exemplo 76
2-/5-(4-Fluorfenoxi)-2-picolil-mercapto7-l4-tieno/3,4-d/imida zol
Suspendem-se 1,60 gramas (10 milimoles) de 230 -mercapto-tieno/3,4-d7imidazol em 100 ml de metanol e mistura -se com 7 ml de solução 5,5 molar de etilato de sódio, λ solu çao límpida assim obtida, adiciona—se gota a gota, a temperatura ambiente, uma solução de 3,θ gramas (10 milimoles) do composto em titulo do Exemplo 75 em 20 ml de metanol e aquece -se a refluxo durante uma hora. Concentra-se a solução atê à secura, mistura-se o resíduo com água e extrai-se com dicloro metano, seca—se a fase orgânica sobre MgSO^, concentra—se atê à secura e faz-se cristalizar o resíduo com éter dietilico. Recristaliza—se o produto bruto de cor castanha clara em acetato de etilo/carvao activado.
Ponto de fusão: 157 - 159° C.
Exemplo 77
2-/4—(4-Fluorfenoxi)—2—picoli1—sulfinil/—1H—tieno/3,4—d^imi— dazol
Ponto de fusão: 146° C (com decomposição) (recristalizado em acetato de etilo).
Exemplo 7¾
4-(4—Clorofenoxi)—2-picolina-N—ãxido
Ponto de fusão: 8l - 83o C (recristalizado em êter di—isopro— píiico), preparaçao análoga â que se descreveu no Exemplo 73·
Exemplo 79
4-(4-Clorofenoxi)-2-hidroximetil-piridina
Ponto de fusão· 64-65 C (recristalizado em êter di—isopro— píiico).
Exemplo 80
Cloridrato de 4-(4-ciorofenoxi)-2-clorometil-piridina >1
Ponto de fusãoί 156 - 157° C (recristalizado em acetato de etilo).
Exemplo 8l
2-/5-(4—Clorofenoxi)-2-picolil-mercapto7lH-tieno/3,4-d7imida—> «— a*» _ zol
Ponto de fusão: 150 - 151° C (decomposição) (recristalizado em acetato de etilo/êter dietílico).
Exemplo 82
2—/5-(4—Clorofenoxi)—2—picolil—sulfinil7lH-tieno/3,4-d7imidazol
Ponto de fusão: l4o - l4l°C (decomposição) (recristalisado em acetato de etilo).
Exemplo 83
4-(3, 5-Bis-trifluormetil-fenoxi)-2-picolina-N-&xido
a) A 3,45 gramas (15 milimoles) de 3,5-bis-trifIuormetil—fe— noi, dissolvido em 10 ml de butanol terciário, adicionamO ***
-se, a 20 C, sob intensa agitaçao e sob atmosfera de azoto, em várias porçoes, 1,84 gramas (16,5 milimoles) de ter.-butilato de potássio. Em seguida separa-se por destilação o butanol terciário, retoma-se o residuo em 10 ml de Ν,Ν-dimetil-acetamida e, a 20° C, adicionam-se gota a gota 1,66 gramas (15 milimoles) de 4—fl6or-2-picolina em 2 ml de N,N-dimetil—acetamida. Em seguida aquece-se a 135 — l40° C durante quatro horas, adiciona-se água à mistura reaccio nal e extrai—se com diclorometano. Cromatografa—se o produ to bruto oleoso com acetato de etilo/tolueno (5 · l) em gel de sílica (R^. = 0,4).
b) Sob agitaçao, oxidam-se 4,3 gramas (13,3 milimoles) do pro duto proveniente do Exemplo 83 a) no seio de diclorometaho, a 20° C, sob agitaÇao, com 2,7 gramas (13,3 milimoles) de Scido m-cloroperbenzóico a 85%· Depois de decorridas duas horas, sacode—se a fase orgânica com solução aquosa de NaHCO^» seca-se e evapora-se atê à secura, produto oleoso Rf (acetato de etilo/metanol = 8 5 l) = 0,08.
Exemplo 84
4-(3,4—Diclorofenoxi)—2—picolina—N—óxido
Ponto de fusão ί 125 — 127°C (recristalizado em êter de petró
MB leo), preparaçao análoga à que se descreveu no Exemplo 73·
Exemplo 85
4-(3,4-Piclorofenoxi)-2-hidroximetil-piridina
Ponto de fusão ί 103 — 105 C (recristalizado em áter di—iso— propilico).
Exemplo 86
Cloridrato de 4-(3 ,4-diclorofenoxi)-2-clorometil-piridina
Ponto de fusão i 173“ 175° C (recristalizado em êter di—iso— propilico).
Exemplo 87
2=/5-(3,4-Diclorofenoxi)-2-picolil-mercapto7-lH-tieno/3,4-d7imidazol
Ponto de fusão! l6l — 1Ó3°C (recristalizado em acetato de etilo ).
Exemplo 88
2-/5-(3,4-Diclorofenoxi)-2-picolil-sulfinil7-lH-tieno/3,4-d7imidazol
Ponto de fusão! 116 C (decomposição) recristalizado em tolue no ).
y = ϋ
R1 R2 R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13
CH3 CH3 CH3 CH CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H Cl Cl H H
H ch3 ch3 CH3 H H H cf3 F H H
H H H H H H
H H H Cl Cl H H
H H CHgOAc H H H H cf3 CF H H
H H (ch3)choac H H H H H H
H H CH20Ac H H H H F H H
H H CH20Ac CH3 H H H H F H H
H H CHgOAc H H H Cl H H
H H CH OCOOEt 2 H H H Cl Cl H H
H H CH OCOOEt A H H H H cf3 H H
H H CH OCOOEt 2 H H H H F H H
och2cf3 och2cf3 H H H H H H cf3 F H H
H H H H H H H H
och2cf3 och2cf3 och2cf3 och2cf3 H H H H H H Cl H H
H H H H H Cl Cl H H
H H CH3 CH3 H H H cf3 F H H
H H H H H H H
och2cf3 H H CH3 H H H Cl H H
och2cf3 OCH CF„ 2 3 och2cf3 och2cf3 och2cf3 och2cf3 H H H H H cf3 F H H
H H H H H H H
H H H H H Cl H H
OCH2CF2CF3 och2cf2cf3 och2cf2cf3 H H CH H H H CF H H
H H c„; CH3 H H H F H H
H H H H H Cl H H
och2cf2cf3 och2cf2cf3 OCH CF CF„ och2cf2 cf3 h H H H H H CF3 F H H
och3 OCH H H H H H H
H H H H EI Cl H H
2_~2__3_____J
R2 R3
R8 R9 R10 R11 R12 R13
OCHgCFg OCHg H
OCH CF OCH H
3
Η Η H Cl Cl. Η H
Η Η Η H CFg Η H
OCF CF Η Η H
OCF CF Η Η H
A At
OCF CF Η Η H
M 4b
OCF CF Η Η H
M Ct
Η H
Η H Η H CHg H
Η H Η H Η H
Η H
CFg Η H
F Η H
Cl Η H
CFg Η H
OCFgCFgF Η H
OCF CF F Η H
4b Á
CHg Η Η H Cl Η H
CH Η Η H F Η H
H
H
H
H
H CH OCOPh 2
H CHgOCOOBz H CH OCOOBz
A
H CH OAc
A
Η H
Η H
Η H ch3 h
Η H
Η H Η H Η H
CFg Η H
CFg Η H
F Η H
CFg Η H
[S ΐ'Λ
y = Ο:
R1 R2 R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12 R13
H H H H H F F F F F
H H H CH H F F F F F
H H H CH; ch3 F F F F F
H H H H CH F F p F F
CH CH3 H H H F F F F F
CH3 CH H ch3 H F F F F F
CH o.; H CH CH3 F F F F F
C«3 CH 3 H H H H cf3 H H H
CH CH H ch3 H H CF H H H
CH3 H H c«3 H CF3 H H H
H H H ch3 H H H F H H
H H H H ch3 F H F H H
H H H H H H cf3 H cf3 H
H H H CH3 H H cf3 H CF H
CH3 CH H H H H cf3 H CF H
H H H 0CH3 H H cf3 H H H
ch3 CH3 H OCH H H cf3 H H H
H H H H OCH H CF H H H
ch3 CH3 H OCH H F H F H H
H H H och3 H H CF 3 H CF H
H H H OCH H F H F H H
H H H H H Cl H Cl Cl H
H H H CH3 H Cl H Cl Cl H
H H H H CH3 Cl H Cl Cl H
H H H OCH H Cl H Cl Cl H
CH CH3 H H H Cl H Cl Cl H
H H H H H F H F F H
H H H H H H Cl H Cl H
H H H OCH H H Cl H Cl H
CH CH H H H H Cl H Cl H
3 3
y = Ο:
R1 R2 R3 R6 R8 R9 R10 R11 R12
Η Η Η Η och2cf3 H H F H H
Η Η Η Η OCH CF 2 3 H F H F H
Η Η Η Η och2cf3 H Cr3 H H H
Η Η Η Η och2cf3 F H F H H
Η Η Η Η OCFgCFgH F H F H H
Η Η Η Η ocf2cf2h H cf3 H H H
Η Η Η och3 H H H F H H
CH CH Η OCH H H H F H H
3 3 3
Η Η Η OCHF £ H H H F H H
Η Η Η Η H H H cf3 H H
Η Η Η CH3 H H cf3 H cf3 H
ch3 CH3 Η CH3 H H CF3 H cf3 H
Cii3 ch3 Η H H H H cf3 H H
Η Η Η och3 H H H F H H
CH3 CH3 Η H H H H F H H
c«3 CH3 Η H H H Cl Cl H H
Η Η Η CH3 H H Cl Cl H H
CH3 CH3 Η H H H H Cl H H
Η Η Η CH3 H H H Cl H H
Η Η Η CH3 H H H F H H
Η Η Η CH3 H H H cf3 H H
CH CH Η H H H H CF H H
3 3 3

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES ί& Processo para a preparaçao de um derivado de tienoimidazol substituído da fórmula (i) Τ- Η (I) na qual A significa ou \z K I 2 ~ e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, 1 iogêneo, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo em C^—Cg: hidroxialquilo em Cy-Cg, alcoxi em - 0-/0^-7^. C ^,^(2f+l- )FS* —OCFgCL, -0-CF2-CHFCl, alquilmercapto em < -C^, alquil-sulfinilo em C^-Cg, alquil-sulfonilo em C^-< alquilcarbonilo em C^-Cg, alcoxicarbonilo em C.*-Cg, cari moí lo, N-alquilcarbamoilo em C^-C^, Ν,Ν-dialquilo em C^—C^-carbamoílo, alquilcarboniloxi em C^-Cg, cicloalquilt em Cy-Cg, fenilo, benzilo, fenoxi, benziloxi, anilino, I -metilanilino, fenilmercapto, fenilsulfonilo, fenilsulf; lo, sulfamoíio, N-alquilsulfamoílo em C^-C^ ou N,N-dial< lo em Cj-C^-sulfamoilo, ou se A for como se definiu em ; ou c) também significam em conjunto —(CH„) — ou -CH=CHa EL -CH=CH-, estando um grupo CH eventualmente substituído 2 - 39 por 0, S, SO ou SOgj ou Εsignifica hidrogénio, alcanoilo em C^-Cg, alquilcarbamollo em Cj-Cg, alcoxicarbonilo em Cj-Cg, benziloxicarbonilo ou ** Am z um outro grupo de protecção de N fisiologicamente aceita vei, de preferência eliminável em meio ácido e/ou em condi çoes fisiológicas, como por exemplo, aciloxi em Cj-C10-alquilo em Cj-Cg, de preferência, alcanoiloxi em Cj-Cj^-alquiio em C^—Cg, benzoiloxialquilo em C^—Cg, benziloxicarbo niloxi-alquilo em C^-Cg ou alcoxicarboniloxi em Cj-Cg-alquilo em Cj-Cg, e sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo em Cj —C^, R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, ha— logêneo, trifluormetilo, alquilo em alcoxi em C^-Ci2, -0-(CH2-)xCfH(2f+1_s)Fs , -SR.R, alcoxi em C^—alquilo em Cj—C^2, alcoxi em C^—C^— alcoxi em Cj—C^2» aralquiloxi em C^-C^^, alquilmercapto em C^-C^g, alquilsul finilo em C-C ou alquilsuigonilo em C -C , x 12 X 12 R significa um radical ariloxi em Cg-C^^ substituído ou arai quiloxi em C^-C^^ 9ue P°ssul 1» 2, 3, 4 ou 5 substituintes iguais ou diferentes escolhidos de entre o conjunto formado por haiogêneo, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo em Cj—C^, hidroxialquilo em Cj—Cg, alcoxi em C^—Cg, -0-(CH2-)xCfH(2f+1_g)F , -OCF2C1, -O-CFg-CHFCl, alquilmercapto em C^-Cg, alquilsulfinilo em Cj-Cg, alquilsulfonilo em Cj-Cg, alquilcarbonilo em Cj-Cg, alcoxicarbonilo em Cj-Cg, carbamoilo, N-alquilo em Cj-C^—carbamoilo, N,N-dialquilo em Cj—C^-carbamoilo, alquilo em Cj-C^—carboniloxi, cicloalquilo em C -C , benzilo, fenoxi, benziloxi, NR’R”, 3 o fenilmercapto, fenilsulfonilo, feni1sulfinilo, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo em CpC^ ou N,N-dialquilo em Cj-C^-sulfamollo ou eventuaímente possui até 3 dos substituintes men cionados iguais ou diferentes e dois átomos de C vizinhos do radical aralquiloxi em conjunto possuem uma cadeia -(CH ) - ou —CH=CH-CH=CH—, em que um grupo CH da cadeia 2 XI 2 - 4o pode eventualmente ser substituido por 0, S, SO, SOg ouNR·, 5 6 4 7 8 ~ R7 e R em conjunto significam -(CH ).— e R , R' e R sao co— a X mo se definiu acima, M R» e R” sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, ari lo em C^-C^^ ou aBquilo em Cj“Cg ou R’ e R” em conjunto significam -(CH ) - em que um grupo CH & 21 a pode ser substituido por 0, S, N-aicanoilimino em C^—C^ ou N-alcoxi em C^-C^—catbonilimino, f=l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, g = 0, 1 atê (2f+l), h = 31 4, 5 ou 6, i = 1, 2, 3 ou 4, n = 3 ou 4, e x = 0, 1, 2 ou 3, ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto de fórmula (II) .N\ . p·- X (II) N/ A' Rna qual 12 3 A, R , R e R sao como se definiu acima e X^ significa i. um grupo de saída fádl ou ii. -SH, -SM+ ou -SO ~M+ com um composto da fórmula (III) (III) na qual 4567 8 R , R , R , R e R sao como se definiu acima, e 2 - + X no caso i. acima referido, significa —SH, —S Ϊ4 ou a ιφ. -S02 M ) e no caso ii. acima mencionado, significa de preferência um grupo de saída fácil ou OH, ou b) fazer—se reagir um composto da fórmula (IV) NH, (IV) NH-R' 12 3 na qual A, R , R e R sao como se definiu acima, com um na qual 4567 8 R,R,R,R eR sao como se definiu acima e R significa um grupo esterificante, e i. caso assim se pretenda em compostos de fórmula (i) se oxidar um ou vários grupos -S-eventualmente exis tentes para obtenção de um grupo ou grupos -SO ou -SO ii. caso assim se pretenda, em compostos da fórmula (I) se oxidar um ou vários grupos —SO eventualmente existentes para obtenção de um grupo ou vários gru pos -S02, iii. caso assim se pretenda, se acilarem, alquilarem ou O aralquilarem compostos de fórmula (I), em que RJ significa hidrogénio, - 42 iv. caso assim se pretenda, se saponificarem compostos da O „ fórmula (I) em que n nao significa hidrogénio, e v. caso assim se pretenda, se transformarem compostos da fórmula (I) nos seus sais fisiologicamente aceitáveis, em que duas ou mais das operaçoes 1. a iv. também podem realizar-se por ordem diferente da mencionada. - 2S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de se preparar um composto da fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável em que A ê substituído como se indica na reivindicação i sob b). - 3a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se preparar um composto da fór mula (I) ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis em que T significa um grupo -SO. - 4ô Processo de acordo com uma ou várias reivindi caçoes 1 a 3, caracterizado pelo facto de se preparar um composto da fórmula (I) ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, em que R' significa um radical fenilalquiloxi da fórmula il — 43 — em que 9 10 11 12 13 ~ R , R , R , R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo em Cj-Cgj alcoxi em C^Cg, -O-ÍCHg- )χ0£Η( 2f+i_g)Fg’ -OCFgCl, -0—CFg-CHFCl, alquilmercapto em C^-Cg, alquilsulfinilo em C^-Cg, alquilsulfonilo em C^-Cg, alquilo em C^-Cg-carbonilo, al coxi em C^-Cg-carbonilo, carbamóilo, N-alquilo em C^-C^-carba moilo, N,N—di-alquilo em C^-C^-carbamóilo, alquilo em C^—Cg— —carboniloxi, cicloalquilo em C^-Cg, fenilo, benzilo, benzilo xi , fenoxi, NR’R·' como amino, anilino, N—metil—anilino, fenil mercapto, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo, sulfamoilo, N-alqui lo em C^-C^-sulfamoilo ou Ν,Ν-dialquilo em C^-C^-sulfamoilo, ou dois substituintes vizinhos em conjunto significam uma cadeia -(CH -) ou -CH=CH-CH=CH-, em que um grupo CH_ da cadeia 2 n 2 pode eventualmente ser substituído por 0, S, SO, SOg ou NR’ e y=0, 1, 2, 3 ou 4, de preferência 0 e 1 , , , ... . , „9 „10 „11 „12 „13 ~ e os restantes substituintes R , R , R , R e R sao como tu t* se definiu anteriormente com a excepção de benziloxi nao subs Μ M tituido e de fenoxi nao substituido e R’, R”, f, g, n e x sao como se definiu acima· - 5â Processo de acordo com uma ou mais das reivin dicaçoes 1 a 4, caracterizado pelo facto de se preparar um com posto da fórmula (X) ou um seu sal fisiologicamente aceitável, em que
1 2 ,
R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo em C —C , halogéneo, alcoxi em C —C. , —O-(CH —) C —
X J X ΤΓ M X X
H,n,, , \F ou alcoxi em C,— C.-carbonilo , (2f+l—g) g 14
R ê como se definiu na reivindicação 1,
4 5
R e I< significam respectivamente hidrogénio,
6 8 ~ .
R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, ha— iogêneo, alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-Cg e um radical
- 44 fluoralcoxi da fórmula -O-(CH -) C H „ .F 2 x f (2f+l-g) g·
R significa um radical benziloxi ou fenoxi monossubstituido ou polissubstituido,
9 10 11 12 13
R , R , R , R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, ciano, ni tro, alcoxi em CyCy-carbonilo e os restantes radicais e símbolos sao como se definiu na reivindicação I, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
- 6a Processo de acordo com uma ou mais das reivin dicaçoes 1 a 5» caracterizado pelo facto de se preparar um com posto da fórmula (I) ou um dos seus sais fisiologicamente acei táveis, em que
R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo em Cy-Cy 3 .
R e como se definiu na reivindicação 1, e R^ significam respectivamente hidrogénio,
6 8 ~
R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo em CyC^ ou alcoxi em CyC^,
R significa um radical benziloxi ou fenoxi monossubstituido ou polissubstituido, „9 „10 „11 „12 „13 ~ . . . .
R , R , R , R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, flúor, cloro, trifluormetilo e os restantes ra dicais e símbolos sao definidos como na reivindicação 1.
Processo de acordo dicaçoes 1 a 8, caracterizado pelo com uma ou mais das reivin facto de se obter
- 45 2-/5-(4-trifluormetilbenziloxi)-2-picolil-sulfinil7-lH-tieno^B MM /3,4-d7imi da zo1,
2-/3-metoxi-4-(4-trifluormetilbenziloxi)-2-picolil-sulfinil/-lH-tieno/3,4-d7-imidazol,
2-/3-metoxi-4-(4-fluorbenziloxi)-2-pi coli l-sulfinil7-lH-1 ieno/3 ,4-d7imidazol,
2-/3-metoxi-4-(4-fluorbenziloxi)-2-picolil-sulfinil7-lH-tieno/3,4-d7imidazol, ^B BI
2-/5-( 3,5-bis-trifluormetilbenziloxi )—2— picolil— sulfin.il/-lH— -ti eno/3,4-d/imi da zo 1,
2-/5-(2,4 -difluorfenoxi)—2-picolil—sulfinil/-1H-tieno/3, 4—d/imidazol,
2-/5-(4-fluorfenoxi)-2-picolil-sulfinil/-lH-tieno/3,4-d/imida zol,
2-/5-(4-cloro fenoxi)—2-picoli1-sulfinil7-1H-1ieno/3,4-d7imida zol ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Processo para a preparaçao duma composição farmacêutica contendo um composto caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores com uma sub stancia ceicular e eventualmente com outros aditivos ou substancias auxiliares fisiologicamente aceitáveis e se conferir à mistura uma forma de apresentaçao apropriada·
A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na República Federal Alema em 13 de Novembro de 1987, 4 de Junho de 1988 e em 19 de Agos to de 1988, sob os nSs. P 37 38 520.8, P 38 19 084.2 e P 38 28 158.9, respectivamente.
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