CN1029314C - 取代的噻吩并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents
取代的噻吩并咪唑衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1029314C CN1029314C CN88107814A CN88107814A CN1029314C CN 1029314 C CN1029314 C CN 1029314C CN 88107814 A CN88107814 A CN 88107814A CN 88107814 A CN88107814 A CN 88107814A CN 1029314 C CN1029314 C CN 1029314C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thieno
- imidazoles
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 86
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[2,3-d]imidazole Chemical class N1C=NC2=C1C=CS2 JCZAVVUIFWZMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 benzenesulfinyl Chemical group 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- CFZKDDTWZYUZKS-UHFFFAOYSA-N picoline N-oxide Chemical compound CC1=CC=CC=[N+]1[O-] CFZKDDTWZYUZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAILJAVYTROIFN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=[N+]1[O-] GAILJAVYTROIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEJYGRVERQVBLB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(F)=CC=N1 LEJYGRVERQVBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=[N+]1[O-] FTTIAVRPJGCXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CS1 SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BFLIRPGEXPAQAW-UHFFFAOYSA-N thiophene-2,3-diamine Chemical compound NC=1C=CSC=1N BFLIRPGEXPAQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHSXDMBFHQUZIS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical class C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 RHSXDMBFHQUZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDWLGZHXICGEK-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-fluorophenoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical class C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CSC=C3N=2)=C1 XCDWLGZHXICGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHBGPJICBZJSJW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-thieno[3,4-d]imidazole Chemical class N=1C2=CSC=C2NC=1[S+]([O-])CC(N=CC=1)=CC=1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OHBGPJICBZJSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSZKFGFIHPTHER-UHFFFAOYSA-N 2-[anilino(methyl)amino]aniline Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NN(C)C1=CC=CC=C1N WSZKFGFIHPTHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophen-3-amine Chemical compound NC=1C=CSC=1[N+]([O-])=O GADHYUUHHGADGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MOOUWXDQAUXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CAVZBWFUMSXZFB-LJWNLINESA-N Amogastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)OC(C)(C)CC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 CAVZBWFUMSXZFB-LJWNLINESA-N 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- RFYFAGLECGBRPW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)N(C)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)N(C)NC1=CC=CC=C1 RFYFAGLECGBRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100493820 Caenorhabditis elegans best-1 gene Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N Lycoperodine 1 Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000276495 Melanogrammus aeglefinus Species 0.000 description 1
- KIDXYAWWICJAFK-UHFFFAOYSA-N O.[Na].OC Chemical compound O.[Na].OC KIDXYAWWICJAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N [Br].C1CC2CCN1NC2 Chemical compound [Br].C1CC2CCN1NC2 GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIBJXNNKHJXOEA-UHFFFAOYSA-N [O]C(=O)OCc1ccccc1 Chemical compound [O]C(=O)OCc1ccccc1 IIBJXNNKHJXOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108700042255 amogastrin Proteins 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical group 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A chembl2367706 Chemical compound O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229950010338 fencarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- XDEPVFFKOVDUNO-UHFFFAOYSA-N pentafluorobenzyl bromide Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(CBr)C(F)=C1F XDEPVFFKOVDUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019394 potassium persulphate Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明是关于式I的取代的噻吩并咪唑衍生物、它们的制备方法，含有它们的药用制剂以及它们作为药物的应用。式I中A代表下面所示的基团a)、b)或c)，T代表-S-、-SO-或-SO2-，R7代表取代的芳氧基或芳烷氧基，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8具有说明书中所述的定义。
Description
在EP-A1-234，485、EP-A2-201，094和EP-A-237，248中，已经公开了具有抑制胃酸分泌作用的噻吩并咪唑衍生物。
本发明是关于新的噻吩并咪唑衍生物（式Ⅰ）及其生理上适用的盐，
其中A代表a）
T代表-S-、-SO-或-SO2-，
R1和R2可以相同或不同，它们可以代表氢、囟素、氰基、硝基、三氟甲基、（C1～C6）-烷基、（C1～C6）-羟基烷基、（C1～C6）-烷氧基、-O-[CH2-]xCfH（2f+1-g）Fg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、（C1～C6）-烷硫基、（C1～C6）-烷基亚磺酰基、（C1～C6）-烷基磺酰基、（C1～C6）-烷基羰基、（C1～C6）-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-（C1～C4）-烷基氨基甲酰基、
N，N-二-（C1～C4）-烷基氨基甲酰基、（C1～C6）-烷基羰氧基、（C3～C8）-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、氨磺酰、N-（C1～C4）-烷基氨磺酰或N，N-二-（C1～C4）-烷基氨磺酰，或者如果A为上述定义的（a）或（c），那么R1和R2也可以一起共同代表-[CH2]n-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中CH2基团可以任选由O、S、SO或SO2取代，或者
R3代表氢、（C1～C6）-链烷酰基、（C1～C6）-烷基氨基甲酰基、（C1～C6）-烷氧基羰基、苄氧基羰基或其他生理上适用的Nim保护基，Nim保护基最好在酸性介质和/或在生理条件下可以裂开，例如（C1～C10）-酰氧基-（C1～C6）-烷基，优先选用（C1～C10）链烷酰氧基-（C1～C6）-烷基，苯甲酰氧基-（C1～C6）-烷基、苄氧基羰氧基-（C1～C6）-烷基或（C1～C6）-烷氧基羰氧基-（C1～C6）-烷基，
R4和R5可以相同或不同，它们可以代表氢或（C1～C3）-烷基，
R6和R8可以相同或不同，它们可以代表氢、囟素、三氟甲基、（C1～C12）-烷基、（C1～C12）-烷氧基、-O-[CH2-]xCfH（2f+1-g）Fg、-NR′R″、（C1～C12）-烷氧基-（C1～C12）-烷基、（C1～C12）-烷氧基-（C1～C12）-烷氧基、（C7～C11）-芳烷氧基、（C1～C12）-烷硫基、（C1～C12）-烷基亚磺酰基或（C1～C12）-烷基磺酰基，
R7代表取代的（C6～C12）-芳氧基或（C7～C11）-芳烷氧基，它们可以带有1、2、3、4或5个相同或不同的选自以下一组基团的取代基：囟素、氰基、硝基、三氟甲基、（C1～C6）-烷基、（C1～C6）-羟基烷基、（C1～C6）-烷氧基、-O-[CH2-]xCfH（2f+1-g）
Fg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、（C1～C6）-烷硫基、（C1～C6）-烷基亚磺酰基、（C1～C6）-烷基磺酰基、（C1～C6）-烷基羰基、（C1～C6）-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-（C1～C4）-烷基氨基甲酰基、N，N-二-（C1～C4）-烷基氨基甲酰基、（C1～C6）-烷基羰氧基、（C3～C8）-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NR′R″、苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、氨磺酰、N-（C1～C4）-烷基氨磺酰或N，N-二-（C1～C4）-烷基氨磺酰，或者它们可任选带有至多3个上述相同或不同的取代基，并且芳烷氧基2个相邻的碳原子一起共同带有-[CH2-]n或-CH＝CH-CH＝CH-链，其中1个CH2基团可任选由O、S、SO、SO2或NR′取代，
R5和R6一起共同代表-[CH2-]i-，并且R4、R7和R8的定义同上，
R′和R″可以相同或不同，它们可以代表氢、（C6～C12）-芳基或（C1～C8）-烷基，或者
R′和R″一起共同代表-[CH2]h-，其中CH2基团可以由O、S、N-（C1～C4）-链烷酰亚氨基或N-（C1～C4）-烷氧基羰基亚氨基取代，
f为1、2、3、4、5、6、7或8，最好是1-5，
g为零、1～（2f+1），
h为3、4、5或6，
i为1、2、3或4，
n为3或4，
x为零、1、2或3，最好是零或1。
其中A为上述定义（b）的1H-噻吩并[3，4-d]咪唑衍生物（式Ⅰ）是较好的。T最好是-SO-基团。
R7最好代表下式的取代的苯基烷氧基，
式中R9、R10、R11、R12和R13可以相同或不同，它们可以代表氢、囟素、氰基、硝基、三氟甲基、（C1～C6）-烷基、（C1～C6）-烷氧基、-O-[CH2-]xCfH（2f+1-g）Fg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、（C1～C6）-烷硫基、（C1～C6）-烷基亚磺酰基、（C1～C6）-烷基磺酰基、（C1～C6）-烷基羰基、（C1～C6）-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-（C1～C6）-烷基氨基甲酰基、N，N-二-（C1～C4）-烷基氨基甲酰基、（C1～C6）-烷基羰氧基、（C3～C8）-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NR′R″（如氨基、苯胺基、N-甲基苯胺基）、苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、氨磺酰、N-（C1～C4）-烷基氨磺酰或N，N-二-（C1～C4）-烷基氨磺酰;或者两个相邻的取代基一起共同代表-[CH2-]n-或-CH＝CH-CH＝CH-链，其中1个CH2基团可任选由O、S、SO、SO2或NR′取代，y代表零、1、2、3或4，最好为零或1，而其余的取代基R9、R10、R11、R12或R13的定义同前，其中未取代的苄氧基和未取代的苯氧基排除在外，R′、R″、f、g、n和x的定义同上。
特别好的是下述的式Ⅰ化合物，其中，
A最好是上述定义的b），
T最好代表-SO-基团，
R1和R2可以相同或不同，它们可以代表氢、（C1～C3）-烷基、囟素、（C1～C4）-烷氧基、-O-[CH2-]x-CfH（2f+1-g）Fg或
（C1～C4）-烷氧基羰基。
R3的定义同上，
R4和R5各自代表氢，
R6和R8可以相同或不同，它们可以代表氢、囟素、（C1～C3）-烷基、（C1～C6）-烷氧基以及下式所示的氟代烷氧基：
-O-[CH2-]x-CfH（2f+1-g）Fg，
R7代表单取代或多取代的苄氧基或苯氧基，
R9、R10、R11、R12和R13可以相同或不同，它们可以代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基、（C1～C6）-烷氧基羰基，并且其余的基团及可变量同上述定义，
但是，更好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中，
A最好是上述定义的b），
T最好代表-SO-基团，
R1和R2可以相同或不同，它们可以代表氢或（C1～C3）-烷基，
R3的定义同上，
R4和R5各自代表氢，
R6和R7可以相同或不同，它们可以代表氢、（C1～C3）-烷基或（C1～C3）-烷氧基，
R7代表单取代或多取代的苄氧基或苯氧基，
R9、R10、R11、R12和R13可以相同或不同，它们可以代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基，其余的基团和可变量同上述定义。
下述化合物是特别重要的：
2-[4-（4-三氟甲基苄氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[
3，4-d]咪唑，
2-[3-甲氧基-4-（4-三氟甲基苄氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[3-甲氧基-4-（4-氟苄氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[4-（3，5-双三氟甲基苄氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[4-（2，4-二氟苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[4-（3-三氟甲基苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[4-（4-氟苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，
2-[4-（4-氯苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑。
烷基或其衍生的基团，例如烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳烷基或链烷酰基可以是直链的，也可以是带支链的。
（C6～C12）-芳基可以是例如苯基、萘基或联苯基，最好是苯基。
（C7～C11）芳烷基可以是例如苄基或苯乙基，最好是苄基。这也适用于其衍生的基团（例如芳烷氧基）。
囟素代表氟、氯、溴或碘。
在EP-A-176，308和EP-A2-221，041中，关于取代的吡啶甲基亚磺酰基苯并吡咪唑类化合物Nim的合适保护基已有叙述，在EP-A-234，485中，对于噻吩并咪唑类化合物Nim的合适保护基也有叙述。
较好的Nim保护基是在酸存在下，最好在pH范围为1-6和/或在生理条件下能够裂开。
在R和S构型中有手性碳原子和硫原子。在该情况下，式Ⅰ化合物可以按纯的对映体形式存在，或者作为立体异构体混合物（例如对映体和非对映体的混合物）形式存在。
尤其合适的盐是碱金属和碱土金属盐，以及与生理上适用的胺形成的盐。
本发明还涉及制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括
a）使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，
式Ⅱ中A，R1、R2和R3的定义同上，
X1代表ⅰ.离去基团，或
ⅱ.-SH、-S-M+或-SO- 2-M+，
式Ⅲ中，R4、R5、R6、R7和R8的定义同上，并且在上述情况下X2代表ⅰ.-SH、-S-M+或-SO- 2M+，或者
ⅱ.最好代表离去基团或OH，
b）使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应，
式Ⅳ中A、R1、R2和R3的定义同上，
式Ⅴ中R4、R5、R6、R7和R8定义同上，R代表酯化了的基团，
ⅰ.在式Ⅰ化合物中，如果需要，可以将任意存在的-S-基团氧化为-SO-或-SO2-基团，
ⅱ.在式Ⅰ化合物中，如果需要，可以将任意存在的-SO-基团氧化为-SO2-基团，
ⅲ.如果需要，可以将R3代表氢的式Ⅰ化合物酰化、烷基化或芳烷基化，
ⅳ.如果需要，可以将R3不代表氢的式Ⅰ化合物水解，
ⅴ.如果需要，可以将式Ⅰ化合物转变成其生理上适用的盐，
上面ⅰ～ⅳ中二项或二项以上也可以按与上述不同的顺序进行。
M+代表阳离子，例如碱金属离子或碱土金属离子，铵离子或烷基铵离子，尤其是钠离子或钾离子。
如果按照优先选用的方法（a），使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，那么X1和X2代表可以亲核除去的离去基团，例如Cl、Br、I、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3或-O-SO2-（C6H4-对CH3）。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其盐的反应在惰性溶剂（例如水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或上述溶剂的混合物）中，在无机或有机碱（例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、醇钠或醇钾、氢化钠或氢化钾或氨化钠或
氨化钾、氨水、三乙胺、三丁胺或吡啶）存在下，于-20℃～+150℃，最好在0℃～80℃，可以容易地进行。
式Ⅱ化合物是已知化合物（例如，参见Gronowitz，The Chemistry of Heterocyclic Compounds”，Band44，“Thiophene and its Derivatives”，Parts 1～3，New York1985～6），或者可以按类似已知方法的方法制备，例如使上面定义的适当取代的2，3-、3，4-或4，5-二氨基噻吩（式Ⅳ）与合适的含硫化合物（例如二硫化碳）进行闭环反应制备（例如DE-A-313，2167）。
所需的2，3-、3，4-或4，5-二氨基噻吩可以按文献方法制备，或者可以按类似已知方法的方法制备。例如，可以通过还原适当取代的氨基硝基噻吩制得。
方法（b）应用的酯（式Ⅴ）中，R代表酯化了的基团，最好是（C1～C6）-烷基或苄基。
按照方法（b），式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的反应，可以按照同Preston等在Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds，Part 1，New York，P.10-3中所述类似的方法进行。
因此，如果R3代表氢，那么可以将制得的式Ⅰ化合物转变成生理上适用的盐。
应用合适的氧化剂，可以将T＝-S-的式Ⅰ化合物进一步转变成T＝-SO-或-SO2-的化合物。同样，也可以使取代基R1、R2和R7中的-S-基团氧化。
上述反应可以在合适的惰性溶剂（例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、三氟乙酸、水、甲醇、乙醇或它们的混合液中，于20℃～+150℃，最好在-10℃～+40℃进行。
合适的氧化剂有例如过氧化氢、过酸或过酸酯（例如过乙酸、三氟过
乙酸、单过氧邻苯二甲酸、间氯过苯甲酸及其酯）、臭氧、四氧化二氮、碘苯、N-氯琥珀酰亚胺、1-氯苯并三唑、次氯酸钠、过氧二硫酸钾、次氯酸叔丁酯、过碘酸或高锰酸四丁基铵、偏过碘酸钠、二氧化硒或二氧化锰、硝酸铈铵、铬酸、氯、溴、二氮杂双环-[2.2.2]辛烷-溴复合物、二溴化二噁烷、过溴吡啶鎓、硫酰氯、2-芳磺酰基-3-芳氧基氮丙啶、四异丙醇钛/叔丁基过氧化氢（任意地加入（D）-或（L）-酒石酸二烷基酯以及一定量的水）。
同样，分离出的任意固定氧化酶或微生物也可以作为氧化剂使用。
应用等摩尔量的氧化剂，如果合适，在氧化成T＝-SO-中可以应用略超过5～10摩尔%的氧化剂，或者当氧化成T＝-SO-时，甚至需要大的过量和/或需要较高的反应温度。
本发明也涉及式Ⅲ的新中间体。它们可以应用本领域技术人员熟知的方法，例如按“The Chemistry of Heterocyclit Compounds-Pyridine and its derivatives”，Parts 2 and 3，E.Klingsberg Ed.Interscience publishers，1962所述方法制备。
除了从X2代表羟基的式Ⅲ化合物合成X2代表离去基团的式Ⅲ化合物以外，还可以合成X2代表氯或溴的式Ⅲ化合物，例如用N-溴琥珀酰亚胺、三氯异氰脲酸使相应的2-甲基吡啶囟化[Chem，Ber.120，649～651（1987）]，或者用其他的N-囟代酰胺（如N-氯代邻苯二甲酰亚胺）。
下面叙述几个制备X2代表羟基的式Ⅲ化合物的方法，但本发明不限于这几个实例。通过一般的方法，可以将它们转变成X2代表离去基团的式Ⅲ化合物。
从式Ⅵ硝基化合物或式Ⅶ含氯化合物，可以得到X2代表羟基、R6和R8相同或不相同且可以代表氢或甲基、R7代表单取代或多取代（C6～C12）-芳氧基或（C7～C11）-芳烷氧基的式Ⅲ化合物。
在惰性溶剂（例如四氢呋喃、二噁烷、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮）中，于有机或无机碱（例如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠或丙醇钠、碳酸锂、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钾、碳酸氢钾或叔丁醇钾）存在下，在0℃～溶剂沸点之间温度，使式Ⅵ化合物或式Ⅶ化合物与式RH的醇反应。
与从式Ⅵ化合物制备式Ⅲ化合物相比，从式Ⅶ化合物制备式Ⅲ化合物是有利的，式Ⅶ化合物可以由式Ⅵ化合物经氯化剂（例如乙酰氯、亚硫酰氯和三氯氧化磷）作用制得。
也可以应用类似于Ⅶ的4-氟-2-甲基吡啶[J.Prakt.Chem.9，164～172（1959）]和4-氟-2-甲基吡啶-N-氧化物。
作醇使用的例如有4-氟-、4-氯-、4-三氟甲基-、2，4-二氟-、3，5-二氟-、3，5-二氯-、3，5-双-三氟甲基-和五氟苄基醇以及4-氟-、
4-氟-、3-三氟甲基-、2，4-二氟苯酚和四氟苯酚，但本发明不受这些实例的限制。
得到的式Ⅷ化合物与三氟乙酸酐在0℃反应，或者与乙酸酐，如果需要，在酸（例如冰醋酸）存在下，于80℃～120℃反应，得到乙酸酯（式Ⅸ）。
应用碱金属氢氧化物或碳酸盐，在甲醇、乙醇、水或类似的溶剂中，使式Ⅸ化合物进行碱水解，得到X2代表羟基的式Ⅲ化合物。
X2代表羟基、R6代表烷氧基、R8代表氢的式Ⅲ化合物可以按以下过程制备。
例如，2-甲基-3-羟基-7-吡喃酮X与囟化物RaX在氧化银存在下反应，或者与三氟甲磺酸氟代烷基酯反应，得3-烷氧基吡喃-4-酮，再与氨水反应，得2-甲基-3-烷氧基-4-吡喃酮（式Ⅺ）[J.Org.Chem.，29，776（1964）]。
应用囟化剂，例如POCl3，可以将式Ⅺ化合物转变成2-甲基-3-烷氧基-4-氯吡啶;应用醇RH，在碱存在下，可以由2-甲基-3-烷氧基-4-氯吡啶得到4-烷氧基衍生物。
为了得到式ⅩⅣ化合物，使类似物N-氧化物ⅩⅢ与醇化物反应是有利的。
所用取代的苄醇与酚前面已经提到过。
在氧化银存在下，可以由式Ⅺ化合物直接得到式ⅩⅤ化合物。
本发明还涉及以类似的方法，应用异构体5-羟基-2-甲基-4-吡喃酮（式ⅩⅦ）而不是应用2-甲基-3-羟基-7-吡喃酮（式Ⅹ）制备式Ⅲ化合物，5-羟基-2-甲基-4-吡喃酮（式ⅩⅦ）可以从曲酸ⅩⅥ制得（J.Chem.Soc.1956，2558）。
在EP-A-166，287和EP-A-208，452中，还叙述了制备3，4-二烷氧基-2-甲基吡啶和4，5-二烷氧基-2-甲基吡啶的方法。
新的式Ⅰ化合物及其盐具有重要的药理学性质。
它们明显地抑制胃酸分泌，此外，它们还具有极好的胃、肠保护作用。
“胃肠保护作用”是指可以预防和治疗胃肠病症，尤其是胃肠炎症或损伤（例如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎或由于胃酸或多或药物所致的胃刺激），胃肠炎症和损伤可以由微生物、细菌毒素、药物（如抗炎药或抗风湿剂）、化学品（如乙醇）、胃酸或受力情况所引起。
根据取代的噻吩并咪唑（式Ⅰ）及其药理学上适用的盐的极好的特性，它们非常适用于作为人用药物和兽用药物，它们尤其可以用于治疗和预防胃和肠的病症以及由于胃酸过量分泌所引起的病症。
已经发现，在体外本发明式Ⅰ化合物与酸（例如与乙酸钠/缓冲剂，pH值约为4～5.5）形成的化合物，明显地抑制结肠H+/K+三磷酸腺甙酶（参见Gustin和Goodman，J.Biol.Chem.256，[1981]10651～10656）。在体内，使式Ⅰ化合物通过胃肠道，也可以生成上述
转化产物。转化产物生成的情况依赖于取代方式和pH值。
结肠H+/K+三磷酸腺甙酶对肠粘膜中电解质平衡有决定性的影响。因此，结肠H+/K+三磷酸腺甙酶抑制剂（如上述化合物）可以干预上述平衡，并可用于治疗电解质平衡紊乱的病症。
因此，本发明还涉及式Ⅰ化合物或其酸转化产物在治疗腹泻疾病中的应用。这样病症的例子有胃炎（如霍乱、副伤寒、旅行腹泻或其他形式的分泌腹泻），但是还包括溃疡性的结肠炎、克罗恩（Crohn）氏疾病和局限性回肠炎。
此外，本发明还涉及式Ⅰ化合物与酸反应生成的转化产物。
因此，本发明还涉及用于治疗和预防上述病症的式Ⅰ化合物。
同样，本发明还包括用于治疗和预防上述病症的药物制剂中本发明化合物的应用。
此外，本发明还涉及含有1个或1个以上式Ⅰ化合物和/或它们药学上适用的盐的药剂，以及包含式Ⅰ化合物和环糊精，特别是β-环糊精的药剂。
药剂可以按照本身已知的和本领域专业人员熟知的方法制得。本发明的药理学上有活性的化合物（即有效化合物）或者如上述作为药物应用，或者最好与合适的药用辅助剂并用制成片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、栓剂、乳剂、混悬剂或溶液剂，其中有效成分含量最好为0.1～96%。
所需药物剂适用的辅助剂，本领域专业人员是熟悉的。除了溶剂之外，还须应用胶凝剂、栓剂基质、片剂辅助剂以及其他有效化合物赋形剂、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或着色剂。
有效化合物可以口服或非经胃肠道服用，最好是口服。
为了获得预期效果，人用药中有效化合物的口服剂量，一般说来按体重计算，每天约0.01～20mg/kg，如果合适，可以分成几个（最好1～4
个）单独的剂量。作为规则，对于非经胃肠道给药，可以应用类似的或者较低的剂量（尤其是用有效化合物静脉给药）。任何熟悉本领域的人员根据其专门的知识，可以容易地确定各个病例所需服用的有效化合物的合适剂量和型式。
如果应用本发明化合物和/或它们的盐治疗上述病症，那么药用制剂还可以含有一种或一种以上药学上有效的其他药物成分，例如抗菌药物[如沃夫洛克赛齐恩（ofloxazine）]、抗酸剂（如氢氧化铝、铝酸镁、胃溃宁、铋盐）、安定药（例如苯并二氮＊类，如安定）、解痉剂（如苯哌乙胺酯、胺苯戊酯）、抗胆碱能剂[如哌仑西平、特来折匹恩（telezapine）、羟苯环嘧、苯胺硫酯]、局部麻醉剂（如丁卡因、普鲁卡因），以及可任选添加的促胃液素拮抗剂、酶、维生素或氨基酸。
为得到口服剂型，将有效化合物与制剂中常用的添加剂（例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂）混合，以常用的方法制成合适的服用剂型，例如片剂、糖衣丸剂、硬明胶胶囊剂、水混悬剂、醇混悬剂或油混悬剂，或水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂。阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉可以用作为惰性赋形剂。在该情况下，可以制成干颗粒或湿颗粒。油状的赋形剂或溶剂有植物油和动物油，例如向日葵油或鳕鱼肝油。
为进行皮下注射或静脉注射给药，将有效化合物或它们的生理上适用的盐制成溶液剂、混悬剂或乳剂，如果需要，可以应用制剂中常用的物质，例如助溶剂、乳化剂或辅助剂。适用于本发明新的有效化合物及其相应生理上适用的盐的溶剂有例如水、生理盐水溶液或醇（例如乙醇、丙醇或甘油），此外还有糖溶液（如葡萄糖或甘露糖醇溶液）以及上述各种溶剂的混合液。
下述实例是为了详细说明本发明的方法，本发明不限于这里所提到的代表性物质。
所指出的熔点和分解点未经校正或标定。
实例1
4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物
在0℃将15.4g（0.1mol）4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物分次加入75ml乙酰氯中。温热至室温，得到清彻的溶液，并在搅拌下将得到的溶液滴入冰中。向其中加入K2CO3后，混合物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取几次。蒸发后产物用硅胶层析法纯化，得到的油状物在静置中结晶，m.p.37℃。
实例2
4-（4-三氟甲基苄氧基）-2-甲基吡啶-N-氧化物
于25℃在氮气流下将11.2g（100mol）叔丁醇钾加入25ml（183mmol）4-三氟甲基苄醇中。再滴加7.2g（50mmol）4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物，然后再滴加10ml叔丁醇，混合物于25℃搅拌1小时，于75-80℃搅拌30分钟。再向其中加入水，混合物用二氯甲烷萃取三次。萃取液经干燥和浓缩，残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱。从相应部分产物，m.p.113～115℃。
实例3
4-（4-三氟甲基苄氧基）-2-羟甲基吡啶-N-氧化物
将3.4g（12mmol）实例2的标题化合物置于5ml冰乙酸中并加热至80℃，在搅拌下于该温度滴加10ml乙酐。然后混合物于110～120℃加热2小时，再冷却至80℃，向其中加入10ml甲醇，再将混合物回流加热15分钟，然后再浓缩。残余物溶于10ml甲醇中，于10℃迅速地滴加到50ml 2N氢氧化钠甲醇溶液中。溶液再经活性炭净化，浓缩，残余物用50ml处理，
用50ml二氯甲烷萃取三次，有机相经干燥和浓缩。结晶状残余物与石油醚/异丙醚（1∶1）混合液一起研磨，抽滤收集产物，用少量异丙醚洗涤，减压干燥，m.p.96～98℃。
实例4
4-（4-三氟甲基苄氧基）-2-氯甲基吡啶
将2.2g（7.8mmol）实例3的标题化合物置于50ml无水二氯甲烷中，于-10℃滴加2ml亚硫酰氯在6ml二氯甲烷中的溶液。混合物温热至室温，再搅拌30分钟，浓缩。结晶状残余物用异丙醚重结晶，用油泵减压干燥，m.p.133～135℃。
实例5
2-[4-（4-三氟甲基苄氧基）-2-吡啶甲硫基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑二盐酸盐
于25℃向1.35g（4mmol）实例4的标题化合物的50ml乙醇溶液中加入0.625g（4mmol）2-巯基噻吩并[3，4-d]咪唑，混合物于60℃搅拌1.5小时。反应混合物经减压浓缩，残余物和丙酮一起研磨，抽滤收集产物，用丙酮洗涤并减压干燥，m.p.180～182℃。
实例6
2-[4-（4-三氟甲基苄氧基）-2-吡啶甲硫基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
在氮气流中及冰冷却下，将1.5g（3.0mmol）实例5的二盐酸盐悬浮于25ml甲醇中，滴加1.7ml（约12mmol）三乙胺，经活性炭净化，得一澄清溶液，浓缩。用水处理，残余物析出结晶，用水洗涤，减压干燥，m.p.141～143℃（分解）。
实例7
2-[4-（4-三氟甲基苄氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
在搅拌下，于0～5℃，将0.5g（2.5mmol，85%）间氯过苯甲酸在10ml二氯甲烷中的溶液滴加到1.0g（2.37mmol）实例6的标题化合物在二相混合液[200ml二氯甲烷和100ml KH2PO4/Na2HPO4水缓冲溶液（pH＝7.5）]的溶液中。分离有机相，用饱和NaHCO水溶液振摇，经MgSO4干燥，活性炭净化，浓缩。蒸发后的结晶状残余物用乙酸乙酯处理，抽滤收集产物，用少量乙酸乙酯洗涤二次。无色结晶状产物减压干燥，m.p.149℃（分解）。
实例8
4-（2，4-二氟苯氧基）-2-甲基吡啶-N-氧化物
将4.3g（30mmol）4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物加到由4.6g（35mmol）2，4-二氟苯酚、25mlN，N-二甲基乙酰胺和4.9g（35mmol）细粉末状碳酸钾组成的混合物中，在搅拌下加热上述混合物至140℃并维持3小时。冷却后将反应混合物倒入250ml水中，用二氯甲烷萃取三次，有机相经MgSO4干燥并浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，用饱和氯化钠水溶液振摇萃取。干燥并除去溶剂后，萃取物用异丙醚重结晶，用乙酸乙酯洗涤，得无色结晶，m.p.112～124℃。
下列实例9～72的本发明化合物按与实例1～8中所述以及已说明的合成路线图类似的方法制备：
实例号 Y R6R9R10R11R12R13m.p.[℃]
9 1 H H H F H H 155-157
10 1 H H CF3H CF3H 162-164
11 1 H F H F H H 145-148
12 1 H H F H F H ＊
13 1 H H F F H H 170-172
14 1 H H H Cl H H 153-155
15 1 H H Cl H Cl H 163-165
16 1 OCH3H H F H H 78-80
17 1 OCH3H H CF3H H 146-148
18 1 OCH3H CF3H CF3H 164-167
19 1 OCH3H F F H H ＊
20 0 H H CF3H H H 油状物＊
＊无须纯化，用于进一步反应
实例号 Y R6R9R10R11R12R13m.p.[℃]
21 1 H H H F H H 74-76
22 1 H H CF3H CF3H 113-115
23 1 H F H F H H 56-60
24 1 H H F H F H 油状物＊
25 1 H H F F H H 油状物＊
26 1 H H H Cl H H 79-82
27 1 H H Cl H Cl H 114-115
28 1 OCH3H H F H H 106-107
29 1 OCH3H H CF3H H 100-101
30 1 OCH3H CF3H CF3H 88-90
31 1 OCH3H F F H H 93-95
32 0 H H CF3H H H 油状物＊
33 0 H F H F H H 62-64
＊用于进一步反应
实例号 Y R6R9R10R11R12R13m.p.[℃]
34 1 H H H F H H 142-143
35 1 H H CF3H CF3H 167-169
36 1 H F H F H H 143-144＊
37 1 H H F H F H 具有吸湿性
38 1 H H F F H H 136-138
39 1 H H H Cl H H 154-156
40 1 H H Cl H Cl H 159-160
41 1 OCH3H H F H H 133-135
42 1 OCH3H H CF3H H 155-156
43 1 OCH3H CF3H CF3H 151-152
44 1 OCH3H F F H H 具有吸湿性＊
45 0 H H CF3H H H 树脂状＊
46 0 H F H F H H 97-100
＊用于进一步反应
实例号 Y R6R9R10R11R12R13m.p.[℃]
47 1 H H H F H H 141
48 1 H H CF3H CF3H 187
49 1 H F H F H H 160-161
50 1 H H F H F H 142-143
51 1 H H F F H H 143-145
52 1 H H H Cl H H 156-158
53 1 H H Cl H Cl H 178-179
54 1 OCH3H H F H H 147-149
55 1 OCH3H H CF3H H 138-139
56 1 OCH3H CF3H CF3H 135-137
57 1 OCH3H F F H H 150
58 0 H H CF3H H H 154-155
59 0 H F H F H H 129-131
m.p.[℃]
实例号 Y R6R9R10R11R12R13和分解
60 1 H H H F H H 145
61 1 H H CF3H CF3H 135-136
62 1 H F H F H H 117-118
63 1 H H F H F H 159-161
64 1 H H F F H H 151
65 1 H H H Cl H H 144-145
66 1 H H Cl H Cl H 102-104
67 1 OCH3H H F H H 119-121
68 1 OCH3H H CF3H H 148-149
69 1 OCH3H CF3H CF3H 157-158
70 1 OCH3H F F H H 120
71 0 H H CF3H H H 119-121
72 0 H F H F H H 122-124
下列实例中未详细叙述的，其相应化合物按与实例2～8所述类似的方法制备。
实例73
4-（4-氟苯氧基）-2-甲基吡啶-N-氧化物
将6.2g（55mmol）4-氟苯酚溶于75mlN，N-二甲基乙酰胺中，加入20.7g（150mmol）细粉末状碳酸钾。向该悬浮液中加入7.7g（50mmol）4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物。混合物于80℃加热3小时。再加入7g（50mmol）碳酸钾，该混合物于100℃搅拌1小时。冷却后在减压下除去N，N-二甲基乙酰胺，将残余物溶于水中，用二氯甲烷萃取数次，经MgSO4干燥并浓缩。残余物用异丙醚重结晶，m.p.122～124℃。
实例74
4-（4-氟苯氧基）-2-羟甲基吡啶，m.p.75～77℃（用异丙醚重结晶）。
实例75
4-（4-氟苯氧基）-2-氯甲基吡啶盐酸盐，粗制品为油状物，用于实例76中下一步反应。
实例76
2-[4-（4-氟苯氧基）-2-吡啶甲硫基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑
将1.60g（10mmol）2-巯基噻吩并[3，4-d]咪唑悬浮于100ml甲醇
中，加入7ml 5.5M甲醇钠溶液。于室温下向所得的澄清溶液中滴加3.0g（10mmol）实例75标题化合物在20ml甲醇中的溶液，混合物加热回流1小时。溶液经浓缩，向残余物中加入水，混合物用二氯甲烷萃取。有机相用MgSO4干燥，浓缩，残余物用乙醚结晶。淡褐色的粗制产物用乙酸乙酯/活性炭重结晶，m.p.157～159℃。
实例77
2-[4-（4-氟苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，m.p.146℃[分解]（用乙酸乙酯重结晶）。
实例78
4-（4-氟苯氧基）-2-甲基吡啶-N-氧化物，m.p.81～83℃（用异丙醚重结晶），按与实例73类似的方法制备。
实例79
4-（4-氟苯氧基）-2-羟甲基吡啶，m.p.64～65℃（用异丙醚重结晶）。
实例80
4-（4-氯苯氧基）-2-氯甲基吡啶盐酸盐，m.p.156～157℃（用乙酸乙酯重结晶）。
实例81
2-[4-（4-氯苯氧基）-2-吡啶甲硫基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，m.p.150～151℃（分解）（用乙酸乙酯/乙醚重结晶）。
实例82
2-[4-（4-氯苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，m.p.140～141℃[分解]（用乙酸乙酯重结晶）。
实例83
4-（3，5-双三氟甲基苯氧基）-2-甲基吡啶-N-氧化物
a）于20℃，在剧烈搅拌下和氮气流中，将1.84g（16.5mmol）叔丁醇钾分次加到3.45g（15mmol）3，5-双三氟甲基苯酚的10ml叔丁醇溶液中。再蒸去叔丁醇，残余物溶于10ml N，N-二甲基乙酰胺中，于20℃将1.66g（15mmol）4-氟-2-甲基吡啶在2ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液逐滴加入。然后于135～140℃将反应混合物加热4小时，加入水，混合物用二氯甲烷萃取。油状粗制产物经硅胶层析，Rf＝0.4（乙酸乙酯/甲苯＝5∶1）。
b）于20℃在搅拌下，用2.7g（13.3mmol）浓度为85%的间氯过苯甲酸使4.3g（13.3mmol）实例83a）产物在二氯甲烷中的溶液氧化。2小时后，有机相用饱和NaHCO4水溶液振摇萃取，经干燥和浓缩，得油状产物，Rf（乙酸乙酯/甲醇＝8∶1）＝0.08。
实例84
4-（3，4-二氯苯氧基）-2-甲基吡啶-N-氧化物m.p.125～127℃（用石油醚重结晶），按类似于实例73的方法制备。
实例85
4-（3，4-二氯苯氧基）-2-羟甲基吡啶，m.p.103～105℃（用异丙醚
重结晶）。
实例86
4-（3，4-二氯苯氧基）-2-氯甲基吡啶盐酸盐，m.p.173～175℃（用异丙醚重结晶）。
实例87
2-[4-（3，4-二氯苯氧基）-2-吡啶甲硫基]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，m.p.161～163℃（用乙酸乙酯重结晶）。
实例88
2-[4-（3，4-二氯苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰]-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑，m.p.116℃（分解）（用甲苯重结晶）。
下式化合物可按类似的方法制备：
y＝1：
R1R2R3R6R8R9R10R11R12R13
H H H H H F F F F F
H H H H H H NO2H H H
H H H H H Cl H CF3H H
H H H H H H H CN H H
H H H H H H Cl Cl H H
H H H CH3H H H CF3H H
H H H CH3H H H Cl H H
H H H CH3H H Cl H Cl H
H H H CH3H H H F H H
H H H CH3H H Cl Cl H H
H H H H CH3H H CF3H H
H H H H CH3H Cl H Cl H
H H H H CH3H H F H H
H H H H CH3H H Cl H H
CH3CH3H H H H H CF3H H
CH3CH3H H H H H F H H
CH3CH3H H H H H Cl H H
CH3CH3H H H H Cl H Cl H
CH3CH3H H H H Cl Cl H H
CH3CH3H CH3H H H CF3H H
CH3CH3H CH3H H H F H H
CH3CH3H CH3H H Cl Cl H H
H H CH2OAc H H H H CF3H H
H H （CH3）CHOAc H H H H CF3H H
H H CH2OAc H H H H F H H
H H CH2OAc CH3H H H F H H
y＝1;
R1R2R3R6R8R9R10R11R12R13
H H CH2OAc H H H H Cl H H
H H CH2OCOOEt H H H Cl Cl H H
H H CH2OCOOEt H H H H CF3H H
H H CH2OCOOEt H H H H F H H
OCH2CF3H H H H H H CF3H H
OCH2CF3H H H H H H F H H
OCH2CF3H H H H H H Cl H H
OCH2CF3H H H H H Cl Cl H H
OCH2CF3H H CH3H H H CF3H H
OCH2CF3H H CH3H H H F H H
OCH2CF3H H CH3H H H Cl H H
OCH2CF3OCH2CF3H H H H H CF3H H
OCH2CF3OCH2CF3H H H H H F H H
OCH2CF3OCH2CF3H H H H H Cl H H
OCH2CF2CF3H H CH3H H H CF3H H
OCH2CF2CF3H H CH3H H H F H H
OCH2CF2CF3H H CH3H H H Cl H H
OCH2CF2CF3OCH2CF2CF3H H H H H CF3H H
OCH2CF2CF3OCH3H H H H H F H H
OCH2CF2CF3OCH3H H H H Cl Cl H H
OCH2CF3OCH3H H H H Cl Cl H H
OCH2CF3OCH3H H H H H CF3H H
OCF2CF2H H H H H H H CF3H H
OCF2CF2H H H H H H H F H H
OCF2CF2H H H H H H H Cl H H
OCF2CF2H H H CH3H H H CF3H H
y＝1;
R1R2R3R6R8R9R10R11R12R13
OCF2CF2F H H CH3H H H Cl H H
OCF2CF2F H H CH3H H H F H H
H H CH2OCOPh H H H H CF3H H
H H CH2OCOOBz H H H H CF3H H
H H CH2OCOOBz H H H H F H H
H H CH2OAc CH3H H H CF3H H
y＝0：
R1R2R3R6R8R9R10R11R12R13
H H H H H F F F F F
H H H CH3H F F F F F
H H H CH3CH3F F F F F
H H H H CH3F F F F F
CH3CH3H H H F F F F F
CH3CH3H CH3H F F F F F
CH3CH3H CH3CH3F F F F F
CH3CH3H H H H CF3H H H
CH3CH3H CH3H H CF3H H H
CH3CH3H H CH3H CF3H H H
H H H CH3H F H F H H
H H H H CH3F H F H H
H H H H H H CF3H CF3H
H H H CH3H H CF3H CF3H
CH3CH3H H H H CF3H CF3H
H H H OCH3H H CF3H H H
CH3CH3H OCH3H H CF3H H H
H H H H OCH3H CF3H H H
CH3CH3H OCH3H F H F H H
H H H OCH3H H CF3H CF3H
H H H OCH3H F H F H H
H H H H H Cl H Cl Cl H
H H H CH3H Cl H Cl Cl H
H H H H CH3Cl H Cl Cl H
H H H OCH3H Cl H Cl Cl H
CH3CH3H H H Cl H Cl Cl H
H H H H H F H F F H
H H H H H H Cl H Cl H
H H H OCH3H H Cl H Cl H
CH3CH3H H H H Cl H Cl H
y＝0：
R1R2R3R6R8R9R10R11R12R13
H H H H OCH2CF3H H F H H
H H H H OCH2CF3H F H F H
H H H H OCH2CF3H CF3H H H
H H H H OCH2CF3F H F H H
H H H H OCF2CF2H F H F H H
H H H H OCF2CF2H H CF3H H H
H H H OCH3H H H F H H
CH3CH3H OCH3H H H F H H
H H H OCHF2H H H F H H
H H H H H H H CF3H H
H H H CH3H H CF3H CF3H
CH3CH3H CH3H H CF3H CF3H
CH3CH3H H H H H CF3H H
H H H OCH3H H H F H H
CH3CH3H H H H H F H H
CH3CH3H H H H Cl Cl H H
H H H CH3H H Cl Cl H H
CH3CH3H H H H H Cl H H
H H H CH3H H H Cl H H
H H H CH3H H H F H H
H H H CH3H H H CF3H H
CH3CH3H H H H H CF3H H
Claims (2)
1、制备式Ⅰ化合物或其生理上适用的盐的方法，
其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8均为氢，
R7为下式的单或多取代苄氧基或苯氧基
其中Y为0或1
R9，R10，R11，R12和R13相同或不同并且是氢，氟，氯，三氟甲基，该方法包括：
a)使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应
式Ⅱ中R1，R2和R3的定义同上，
X1代表ⅰ′离去基团，或
ⅱ′-SH，-S--M+
式Ⅲ中R4、R5、R6、R7和R8的定义同上，并且X2在上述情况ⅰ下代表-SH或-S-M+，X2在上述情况ⅱ下代表离去基团或OH，或者
b)使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应，
式Ⅳ中R1、R2和R3的定义同上，
式Ⅴ中R4、R5、R6、R7和R8定义同上，并且R代表酯化基团，
ⅰ在式Ⅰ化合物中，如果需要，可以将任意存在的-S-基团氧化为-SO-基团，
ⅱ.如果需要，可以将式Ⅰ化合物转变成它们生理上适用的盐，
其中，上述ⅰ-ⅱ中也可以按照与所述不同的顺序进行。
2、按照权利要求1所述方法，其中制备下列的式Ⅰ化合物或其生理上适用的盐：
2-〔4-（4-三氟甲基苄氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基〕-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑，
2-〔3-甲氧基-4-（4-三氟甲基苄氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基〕-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑，
2-〔3-甲氧基-4-（4-氟苄氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基〕-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑，
2-〔4-（3，5-双三氟甲基苄氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基〕-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑，
2-〔4-（2，4-二氟苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基〕-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑，
2-〔4-（3-三氟甲基苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基〕-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑，
2-〔4-（4-氟苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基〕-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑，
2-〔4-（4-氯苯氧基）-2-吡啶甲基亚磺酰基〕-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3738520 | 1987-11-13 | ||
| DEP3738520.8 | 1987-11-13 | ||
| DEP3819084.2 | 1988-06-04 | ||
| DE3819084 | 1988-06-04 | ||
| DEP3828158.9 | 1988-08-19 | ||
| DE3828158 | 1988-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1033052A CN1033052A (zh) | 1989-05-24 |
| CN1029314C true CN1029314C (zh) | 1995-07-12 |
Family
ID=27196772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN88107814A Expired - Fee Related CN1029314C (zh) | 1987-11-13 | 1988-11-12 | 取代的噻吩并咪唑衍生物的制备方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5114955A (zh) |
| EP (1) | EP0321385B1 (zh) |
| JP (1) | JPH01160984A (zh) |
| KR (1) | KR890008146A (zh) |
| CN (1) | CN1029314C (zh) |
| AT (1) | ATE110078T1 (zh) |
| AU (1) | AU607279B2 (zh) |
| DE (1) | DE3851133D1 (zh) |
| DK (1) | DK166415B1 (zh) |
| ES (1) | ES2060672T3 (zh) |
| FI (1) | FI90426C (zh) |
| HU (1) | HU202238B (zh) |
| IE (1) | IE64073B1 (zh) |
| IL (1) | IL88349A (zh) |
| MA (1) | MA21434A1 (zh) |
| NO (1) | NO167981C (zh) |
| NZ (1) | NZ226928A (zh) |
| PH (1) | PH26365A (zh) |
| PT (1) | PT88976B (zh) |
| TN (1) | TNSN88123A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| JP4634144B2 (ja) * | 2002-08-01 | 2011-02-16 | ニコックス エスエー | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234058A (zh) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| GB8417171D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| FI861772A (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| EP0234485B1 (de) * | 1986-02-20 | 1992-04-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer |
| WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
| AU622866B2 (en) * | 1987-07-21 | 1992-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors |
-
1988
- 1988-11-04 DE DE3851133T patent/DE3851133D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-04 EP EP88710043A patent/EP0321385B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 ES ES88710043T patent/ES2060672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 AT AT88710043T patent/ATE110078T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 PT PT88976A patent/PT88976B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 IL IL88349A patent/IL88349A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-10 US US07/269,285 patent/US5114955A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-10 FI FI885172A patent/FI90426C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DK DK631188A patent/DK166415B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 IE IE339288A patent/IE64073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 KR KR1019880014810A patent/KR890008146A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-11-11 HU HU885792A patent/HU202238B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 NZ NZ226928A patent/NZ226928A/xx unknown
- 1988-11-11 JP JP63284094A patent/JPH01160984A/ja active Pending
- 1988-11-11 PH PH37806A patent/PH26365A/en unknown
- 1988-11-11 AU AU25034/88A patent/AU607279B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 NO NO885040A patent/NO167981C/no unknown
- 1988-11-11 MA MA21676A patent/MA21434A1/fr unknown
- 1988-11-12 CN CN88107814A patent/CN1029314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-14 TN TNTNSN88123A patent/TNSN88123A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI90426B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90426C (fi) | 1994-02-10 |
| IE883392L (en) | 1989-05-13 |
| HUT50828A (en) | 1990-03-28 |
| PT88976B (pt) | 1993-01-29 |
| NO885040L (no) | 1989-05-16 |
| EP0321385A3 (en) | 1990-06-06 |
| CN1033052A (zh) | 1989-05-24 |
| AU607279B2 (en) | 1991-02-28 |
| IE64073B1 (en) | 1995-07-12 |
| DK166415B1 (da) | 1993-05-17 |
| HU202238B (en) | 1991-02-28 |
| DK631188D0 (da) | 1988-11-11 |
| EP0321385B1 (de) | 1994-08-17 |
| PH26365A (en) | 1992-06-01 |
| DE3851133D1 (de) | 1994-09-22 |
| FI885172A0 (fi) | 1988-11-10 |
| DK631188A (da) | 1989-05-14 |
| AU2503488A (en) | 1989-05-18 |
| NO167981C (no) | 1992-01-02 |
| ATE110078T1 (de) | 1994-09-15 |
| NZ226928A (en) | 1991-08-27 |
| IL88349A (en) | 1993-03-15 |
| NO167981B (no) | 1991-09-23 |
| TNSN88123A1 (fr) | 1990-07-10 |
| MA21434A1 (fr) | 1989-07-01 |
| US5114955A (en) | 1992-05-19 |
| ES2060672T3 (es) | 1994-12-01 |
| NO885040D0 (no) | 1988-11-11 |
| IL88349A0 (en) | 1989-06-30 |
| PT88976A (pt) | 1988-12-01 |
| EP0321385A2 (de) | 1989-06-21 |
| KR890008146A (ko) | 1989-07-10 |
| JPH01160984A (ja) | 1989-06-23 |
| FI885172A (fi) | 1989-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1027588C (zh) | N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN1068879C (zh) | 二氢苯并呋喃 | |
| CN1023404C (zh) | 苯并吡喃衍生物的制备方法 | |
| CN1158281C (zh) | 作为iv型磷酸二酯酶抑制剂的1-芳基-1,8-二氮杂萘-4-酮衍生物 | |
| CN1158254C (zh) | 作为基质金属蛋白酶抑制剂的β-磺酰基异羟肟酸 | |
| CN1036918C (zh) | 苯并吡喃衍生物及含有此衍生物的k+通道活化剂 | |
| CN1109059A (zh) | 新的噻吩并噻嗪衍生物 | |
| CN1046725C (zh) | 稠合的咪唑化合物,它们的制备和应用 | |
| CN1656082A (zh) | 蛋白激酶抑制剂 | |
| CN1255133A (zh) | 1,5－二氢－吡唑并[3,4－d]－嘧啶酮衍生物 | |
| CN1531527A (zh) | 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途 | |
| CN1522258A (zh) | 新的4-氨基-5,6-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物 | |
| CN1071164A (zh) | 含氮杂环化合物 | |
| CN1055182A (zh) | N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物 | |
| CN1235156A (zh) | 新的苯并噻吩、苯并呋喃和吲哚化合物,它们的制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| CN1993367A (zh) | 稠合的嘧啶衍生物和黄嘌呤氧化酶抑制剂 | |
| CN1835944A (zh) | 作为ccr－5拮抗剂的喹啉酰胺衍生物 | |
| CN1027368C (zh) | 新型取代的喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN1150167C (zh) | 吲哚衍生物 | |
| CN1639119A (zh) | 取代的2－氨基－环烷烃甲酰胺和它们作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途 | |
| CN1094030A (zh) | 二氨基苯甲酸衍生物 | |
| CN1867555A (zh) | 重排的戊醇,其制备方法以及它们作为抗炎药物的应用 | |
| CN88100153A (zh) | 杂芳基3-氧-丙腈衍生物的制备方法 | |
| CN1013445B (zh) | 苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
| CN1503797A (zh) | 吡啶并嘧啶或二氮杂萘衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |