HU202238B

HU202238B - Process for producing thienoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HU202238B
Application number: HU885792A
Authority: HU
Inventors: Hans-Jochen Lang; Klaus Weidmann; Karl-Heinz Scheunemann; Hildegard Nimmesgern; Robert Rippel; Andreas Herling
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-11-13
Filing date: 1988-11-11
Publication date: 1991-02-28
Also published as: FI90426C; AU2503488A; NO885040L; FI90426B; FI885172A; EP0321385B1; IL88349A0; EP0321385A3; MA21434A1; NO167981B; PH26365A; HUT50828A; EP0321385A2; NO885040D0; CN1029314C; FI885172A0; NO167981C; NZ226928A; ES2060672T3; AU607279B2

Description

A találmány tárgya eljárás tienoimidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Tienoimidazol-származékok, amelyek gyomorsavkiválasztást gátló hatással rendelkeznek, ismertek a 234 485,201 094 és 235 248 számú európai szabadalmi leírásokból.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű tienoimidazol-származékok és farmakológiailag alkalmazható sóik előállítására, a képletben

A jelentése (b) képletű csoport,

T jelentése kénatom vagy -SO- csoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R⁷ jelentése fenoxicsoport vagy alkoxirészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkoxi-csoport, melyek fenilrészükben egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituáltak.

T előnyös jelentése -SO- csoport.

R⁷ előnyös jelentése alkoxirészében 1-4 szénatomos fenil-akoxi-csoport, amely fenilrészében egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése (b) kcpletű csoport,

T jelentése -SO- csoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R⁷ jelentése egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzil-oxi-csoport vagy fenoxicsoport, ezen belül elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése (b) képletű csoport,

T jelentése -SO- csoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoport,

R⁷ jelentése egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzil-oxi-csoport vagy fenoxicsoport.

Külön kiemeljük a következő vegyületeket:

2-[4-(4-trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfinil]-1 H-tieno(3,4-d] imidazol,

2-[3-metoxi4-(4-trifluormctil-bcnzil-oxi)-2-pikoliI- szu Ifi ni 1 ] -1 H-tieno[3,4-d] imidazol,

2-[3-metoxi-4-(4-fluor-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4-d]imidazol,

2-(4-(3,5-bisztrifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfinil] -1 H-tieno[3,4-d] imidazol,

2-(4-(2,4-difluor-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-ticno [3,4-d]imidazol,

2-[4-(3-trifluormetil-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4-d]imidazol,

2-[4-(4-fluor-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4-d] imidazol,

2-[4-(4-klór-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4-d]imidazol.

A halogénatom előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Az adott esetben előforduló királis szén- és kénatomok mind R, mind S konfigurációban állhatnak. Ilyen esetekben az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerek vagy sztereoizomer elegyek (így enantiomer elegyek vagy diasztereomer elegyek) formájában fordulhatnak elő.

Sóként előnyösen alkalmazhatók az alkálifém- és alkáliföldfém-sók, valamint fiziológiailag elviselhető aminokkal képzett sók.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (TI) általános képletű vegyületet, a képletben A jelentése a fenti,

X¹ jelentése i) egy lehasadócsport, vagy ii) -SH vagy -SM⁺ csoport, ahol M⁺ előnyösen egy fémion, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R⁶ és R⁷ jelentése a fenti, és

X² jelentése a fenti i) esetében -SH vagy -S’M⁺ csoport és a fenti ii) esetében előnyösen egy lehasadó csoport vagy hidroxilcsoport, a kapott (I) általános kcpletű vegyületben adott esetben előforduló kénatomot kívánt esetben -SO- csoporttá oxidáljuk, a kapott (I) általános kcpletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.

M‘ jelentése kation, például alkálifém-, ekvivalensnyi alkáliföldfém-, ammónium- vagy alkil-ammónium-ion, előnyösen nátrium- vagy kálium-ion.

Ha egy (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, akkor X¹ vagy X² valamely lehasadó csoportot, előnyösen nukleofil lehasadó csoportot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, -O-SO2-CH₃, -O-SO₂-CF₃ vagy -G-SO₂-(C₆H₄-pCH₃) csoportot jelent.

A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános kcpletű vegyületek vagy ezek sóinak reakcióját inért oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen alkalmazható a víz, metilén-klorid, metanol, etanol, accton, ecetsav-ctilészter, toluol, tetrahidrofurán, acctonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy ezek elegyek A reakció során előnyösen szervetlen vagy szerves bázis, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, -karbonát, -alkoxid, -hidrid, -amid vagy ammónia, trietil-amin, tributil-amin és piridin jelenlétében -20 és +150 °C közötti, előnyösen 0-80 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

A (II) általános képletű vegyületek ismertek (például Gronowitz: The Chemistry of Heterocyclic Compounds,

44. kötet, „Thiophene and its Derivatives”, 1-3. fejezet, New York (1985—86)], vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő, például (IV) képletű 3,4-diamino-tiofén-származék megfelelő kénvegyülettel, így széndiszulfiddal végrehajtott gyűrűzárásával (ld. például a 31 32 167 számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási iratot).

A kiindulási anyagként alkalmazott 3,4-diamino-tiofén-származék az irodalomból ismeri vagy ismert eljárásokkal analóg módon előállítható. Előállítható például amino-nitro-tiofen-származék redukciójával.

AT helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek megfelelő oxidálószcrrcl T helyén -SOcsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók.

Ezt a reakciót megfelelő inért oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban,

1,2-diklór-etánban, toluolban, ecetsav-etilészterben, ecetsavban, trifluor-ecetsavban, vízben, metanolban, etanolban vagy ezek elegyében -20 és +150 ’C közötti,

-2HU 221 238 Β előnyösen -10 és +40 ’C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.

Oxidálószeiként alkalmazható például hidrogén-peroxid, persav vagy perészter, így perecetsav, trifluorperecetsav, monoperftálsav, m-klór-perbenzoesav és ezek észterei, ózom, dinitrogén-tetroxid, jódozó benzol, N-klór-szukcinimid, 1-klór-benzotirazol, nátrium-hipoklorit, kálium-peroxidiszulfát, terc-butil-hipoklorit, tetrabutil-ammónium-perjodát vagy -permanganát, nátrium-meta-perjodát, szelén- vagy mangán-dioxid, ceremmonnitrát, krómsav, klór, bróm, diazabiciklo [2,2,2]oktán-bróm-komplex, dioxán-dibromid, piridinium-perbromid, szulfuril-klorid, 2-arilszulfonil-3-aril-oxaziridin, titán-tetraizopropilát/terc-butil-hidroperoxid [adott esetben (D)- vagy (L)-borkősav dialkil-észterének vagy meghatározott mennyiségű víznek hozzáadásával].

Alkalmazhatók továbbá izolált, adott esetben immobilizált oxidáló enzimek, vagy mikroorganizmusok is.

Az oxidálószert ekvimoláris mennyiségben, adott esetben, csekély 5-10 mól%-os feleslegben adjuk a kénatomnak -SO- csoporttá történő oxidálásához.

A (III) általános képletű vegyületek újak. Előállíthatok szakember számára ismert eljárásokkal [ld. például a The Chemistry of Heterocyclic Compounds -Pyridine and its Derivatives, 2-3. részét, E. Klingsberg Kiadó, Interscience Publishers (1962)].

Az X² helyén lehasadó csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeknek X² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből történő előállítása mellett az X² helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállíthatok például megfelelő 2-pikolin N-bróm-szukcinimiddel, triklór-izocianursavval [Chem. Bér., 120, 649-651 (1987)], vagy más N-halogénamiddal, így N-klór-ftál imiddel történő halogénezésével.

Az alábbiakban példaszerűen ismertetünk néhány eljárást az X² helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására. Ezek X² helyén lehasadó csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekké alakíthatok ismert módszerekkel.

Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

X² jelentése hidroxilcsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom,

R⁷ jelentése a fenti, azaz a (III’) jelű vegyületek előállíthatok (VI) általános képletű nitrovegyületekből, vagy (VII) általános képletű klór-vegyülctekből (A reakcióvázlat).

A (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületeket inért oldószer, például tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, aceton, metil-etil-keton, dimetil-szulfixid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav, triamid vagy l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(lH)-pirimidinon jelenlétében és szerves vagy szervetlen bázis, például nátrium-hidroxid, -hidrogén-karbonát, -karbonát, -hidrid és -propilát, lítium-karbonát, kálium-hidroxid, -karbonát, -hidrid, -hidrogén-karbonát, vagy kálium-tcrc-butilát jelenlétében R⁷H általános képletű alkohollal O’Césaz oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.

A (ΙΙΓ) általános képletű vegyületek előállítása során elnyös, ha a (VI) általános képletű vegyületet klórozószerrel, például acetil-kloriddal, tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal, először (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk.

Alkalmazható továbbá a 4-fluor-2-pikolin [J. Prakt. Chem. 9,164-172 (1959)] és a (VII) általános képletű vegyületekkel analóg 4-fluor-2-pikolin-N-oxid is.

Az alkoholokra példaként említhető a 4-fluor-, 4-klór-, 4-trifluormetil-, 2,4-difluor-, 3,5-difluor-, 3,5-diklór-, 3,5-bisztrifluormetil-benzil-alkohol, a 4-fluor-,

4-klór-, 3,4-diklór-, 3-trifluormetil-, 4-trifluormetil-,

2,4-difluor-fenol.

A kapott (VIII) általános képletű vegyületeket trifluor-ecetsav-anhidriddel 0 ’C hőmérsékleten, ecetsav-anhirdidel adott ecetben sav, így jégecet jelenlétében 80120 'C hőmérsékleten (IX) általános képletű acetáttá alakítjuk.

A kapott vegyületek alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal metanolban, etanolban vagy vízben vagy hasonló oldószerben végrehajtott lúgos hidrolízisével X²helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk.

Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

X² jelentése hidroxilcsoport,

R⁶ jelentése alkoxicsoport, azaz a (III”) jelű vegyületek előállíthatok a B reakcióvázlat szerinti eljárással.

A (X) képletű maitolt például egy R*X képletű halogeniddel reagáltatjuk ezüst-oxid jelenlétében - R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport-vagy fluor-alkil-trifláttal 3-alkoxi-pirán-4-onná alakítjuk, amit vizes ammóniával (XI) képletű 2-metil-3-alkoxi-4-piridonná alakítunk [J. Org. Chem. 29,776 (1964)].

Halogénezőszerrel, például POCI₃-mal a (XI) képletű vegyületet 2-metil-3-alkoxi-4-klór-piridinné alakítjuk, amelyből R⁷H általános képletű alkohollal bázis jelenlétében a megfelelő 4-alkoxi-származékot kapjuk.

Előnyös reakció továbbá, ha a (XIII) képletű N-oxidokat egy alkoholáttal (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk.

Az alkalmazható benzil-alkoholokat és a fenolokat is fent ismertettük.

A (XI) általános képletű vegyületek ezüst-oxid jelenlétében közvetlenül is (XV) általános képletű vegyületté alakíthatók (C reakcióvázlat).

Az új (III) általános képletű vegyületek analóg módon előállíthatók, ha a (X) képletű maitol helyett (XVII) képletű izomer 5-hidroxi-2-metil-4-piranont alkalmazunk, amely például a (XVI) képletű vegyületből állítható elő. (J. Chem. Soc 7956,2558) (D reakcióvázlat).

A 3,4-dialkoxi-2-pikolinok és a 4,5-dialkoxi-2-pikolinok előállítására szolgáló eljárásokat ismerteti a 166 287 és a 208 452. számú európai közrebocsátási irat is.

Az új (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Jelentős mértékben gátolják a gyomorsavkiválasztást és emellett kiváló gyomor- és bélvédő hatással rendelkeznek.

Gyomor- és bélvédelem alatt ebben az összefüggésben a gasztrointesztinális betegségek, elsősorban a gyulladásos gasztrointesztinális betegségek és károsodások (például Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, savhiányos vagy gyógyszeres gyomorérzékenység) megelőzését és kezelését értjük, amely betegségeket például mikroorganizmusok, baktériumtoxinok, gyógyszerek (például antiflogusztikumok és antireumatikumok), kemikáliák (például etanol), gyomorsav és stresszes állapotok okozhatnak.

HU 202238 Β

Kiváló tulajdonságai alapján az (I) általános képletű szubsztituált tienoimidazol-számnazékók és farmakológiailag alkalmazható sóik felhasználhatók a humán és állatgyógyászatban, amelynek során elsősorban a fokozott gyomorsavelválasztás által okozott gyomor- és bélbetegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazzuk.

Azt találtuk továbbá, hogy a kolon-H7K⁺-ATP-ázt [Gustin és Goodman: J. Bioi. Chem. 256,10651-10656 (1981)] in vitro erősen gátolják azok a vegyületek, amelyek az (I) általános képletű vegyületek és savak (például nátrium-acetát/HCl-puffer, pH = mintegy 4-5,5) reakciója során keletkeznek. Ilyen átalakulási termékek in vivő is kialakulhatnak, amint az (I) általános képletű vegyületek keresztülhaladnak a gyomor- és béltraktuson. Keletkezésük mértéke a szubsztituensektől és a pH-értéktől függ.

A kolon-H*/K*-ATP-áz meghatározó módon befolyásolja a gyomornyálkahártya elektrolitegycnsúlyát, kolon-H7K⁺-ATP-áz-gátlók, így a fent említett vegyületek, beavatkozhatnak ebbe az egyensúlyba, és felhasználhatók a zavart elektrolitegyensúllyal járó betegségek kezelésére.

Az (1) általános képletű vegyületek és savas átalakulási termékeik felhasználhatók tehát hasmenéses betegségek kezelésére. Ilyen betegségek például a gyulladásos bélbetegségek, így a kolera, paratifusz, utazási hasmenés, vagy más kiválasztással kapcsolatos hasmenés, valamint a colitis ulcerosa, Morbus Crohn és regionális enteritis.

Az új hatóanyagok a találmány értelmében a fenti betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítményekké alakíthatók.

Ezek a gyógyszerkészítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületek és/vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját, valamint az (I) általános képletű vegyületek és ciklodextrin, előnyösen béta-ciklodextrin zárványvegyületeit tartalmazzák.

A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. A gyógyszerkészítményekben a hatóanyagokat megfeleló gyógyszerészeti segédanyagokkal kombináljuk és tabletta, drazsé, kapszula, szuppozitórium, emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában alkalmazzuk, ahol a hatóanyagtartalom előnyösen 0,1-96 tömeg%.

A gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazható segédanyagok szakember számára ismertek. Oldószerek, bélképzők, szuppozi tórium-alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok mellett alkalmazhatók például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habosodásgátlók, ízjavítók, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.

A hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan adagoljuk.

A humángyógyászat területén a hatóanyagot orális adagolás esetén mintegy 0,01-20 mg/kg testtömeg napi dózisban alkalmazzuk, adott esetben több, előnyösen egy-négy egyszerű dózisra szétosztva. Parenterális alkalmazás esetén hasonló, vagy (elsősorban intravénás adagoláshoz) alacsonyabb dózist alkalmazunk. Az optimális dózis és adagolási forma meghatározása szakember feladata.

A gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek és/vagy sóik mellett más egy vagy több farmakológiai hatóanyagot, így antibiotikumot, így Oflaxazint, Antacidát, például alumínium-hidroxidot, magnézium-aluminátot, szukralfátot, bi-sókat, trankvillánsokat, így benzodiazepint, példul diazepámot, spasmolitikumokat, például bietamiverint, kamilofint, antikolinergikumokat, például pirénzepint, telezepint, oxifenciklimint, fenkarbamidot, lokális anasztetikumokat, például tetrakaint, prokaint, és adott esetben gasztrinantagonistákat, fermentumokat, vitaminokat vagy aminosavakat is tartalmazhatnak.

Orális adagolás esetén a hatóanyagokat a szokásos segédanyagokkal, így hordozóanyaggal, stabilizátorral vagy inért hígítóval keverjük és a szokásos módon megfelelő készítménnyé, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inért hordozóként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium, magnézium-karbonát, tejcukor, glikóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény előállítható száraz vagy nedves granulátum formájában is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.

Szubkután vagy intravénás adagolás esetén a hatóanyagot vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját adott esetben segédanyagokkal, így oldásközvetítővel, emulgeátorral vagy más segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható a víz, a fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldatok, így glükóz- vagy mannit-oldat, valamint a fenti oldószerek elegyei.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

A megadott olvadáspont- és bomláspontértékeket nem javítottuk és nem átlagoltuk.

1. példa

4-Klór-2-pikolin-N-oxid mlacetil-kloridotO ’C hőmérsékleten részletekben

15,4 g (0,1 mól) 4-nitro-2-pikolin-N-oxiddal elegyítjük. Szobahőmérsékletre történő melegedés közben tiszta oldat keletkezik, amelyet kevertetés közben jégre csepegtetünk. Kálium-karbonát hozzáadása után diklór-mctánnal és etil-acetáttal többször extraháljuk. Bepárlás után a terméket Kiesel-gélen történő kromatografálással tisztítjuk. A kapott olaj állás közben kristályosodik. Olvadáspont 37 °C. Kitermelés: 58%.

2. példa

4-(4-Trifluormelil-benzil-oxi)-2-pikolin-N-oxid ml (183 mmól) 4-trifluormetil-benzil-alkoholt 25 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 11,2 g (100 mmól) kálium-terc-butiláttal elegyítünk. Ezután

7,2 g (50 mmól) 4-klór-2-pikolin-N-oxidot csepegtetünk hozzá, majd 10 ml terc-butanollal elegyítjük, egy órán keresztül 25 ’C hőmérsékleten és 30 percen keresztül 75-80 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel elegyítjük és diklór-metánnal háromszor extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklór-metán/etanol eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókból kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont 113-155 ’C. Kitermelés: 28%.

HU 202 238 Β

3. példa

4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-hidroximetil-piridin

3.4 g (12 mmól) 2. példa szerinti vegyületet 5 ml jégecetben 80 ’C hőmérsékletre melegítünk és kevertetés közben ezen a hőmérsékleten cseppenként 10 ml ecetsav-anhidriddel elegyítjük. Ezután 2 órán keresztül 110-120 ‘C hőmérsékletre melegítjük, hagyjuk 80 ’C hőmérsékletre hűlni, hozzáadunk 10 ml metanolt, további 15 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml metanolban felveszszük és 10 ’C hőmérsékleten gyorsan 50 ml 2 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatba csepegtetjük. Az oldatot aktív szénnel tisztítjuk, bepároljuk, a maradékot 50 ml oldószerrel kezeljük, háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kikristályosodott maradékot petroléter/diizopropiléter 1:1 eleggyel eldörzsöljük, a terméket szűrjük, kevés diizopropiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont 96-98 ’C. Kitermelés: 50%.

4. példa

4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-klórmetti-piridin

2,2 g (7,8 mmól) 3. példa szerinti vegyületet 50 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és -10 ’C hőmérsékleten cseppenként 10 ml tionil-klorid 6 ml diklór-metánban felvett oldatával elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 30 percen keresztül kevertetjük, majd bepároljuk. A kristályos maradékot diizopropiléterrel kristályosítjuk és olajpumpán szárítjuk. Olvadáspont: 133-135 ’C. Kitermelés 100%.

5. példa

2-[4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-merkapto]-lH-lieno[3,4-d]imidazol-dihidroklorid

1,35 g (4 mmól) 4. példa szerinti vegyületet 50 ml etanolban 25 ’C hőmérsékleten 0,625 g (4 mmól) 2-mcrkapto-tieno[3,4-d]imidazollal elegyítünk és 1,5 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonnal kezeljük, szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 180-182 ’C. Kitermelés: 90%.

6. példa

2-[4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-merkaptoJ-1 H-tieno[3,4-d]imidazol

1.5 g (3,0 mmól) 5. példa szerinti vegyület dihidrokloridját jeges hűtés közben nitrogénatmoszféra alatt 25 ml metanolban szuszpendáljuk és cseppenként

1,7 ml (mintegy 12 mmól) trietilaminnal elegyítjük, amelynek során tiszta oldat képződik, amelyet aktív szénnel tisztítunk, utána bepároljuk. A maradék vízzel keverve kristályosodik, majd vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 141-143 ’C (bomlik). Kitermelés: 90%.

7. példa

2-[4-(4-Trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tienol 3,4-d]imidazol

1,0 g (2,37 mmól) 6. példa szerinti vegyülethez 200 ml diklór-metánból és 100 ml vizes KH₂PO4/Na₂HPO₄ pufferoldatból (pH = 7,5) álló kétfázisú rendszerben kevertetés közben 0-5 ’C közötti hőmérsékleten 0,5 g (2,5 mmól, 85 lömeg%-os) m-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánban felvett oldatát csepegtetjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel tisztítjuk és bepároljuk. A kristályos bepárlási maradékot etil-acetáttal kezeljük, leszűrjük és kétszer kevés etil-acetáttal mossuk. A színtelen kristályos terméket vákuumban mossuk. Olvadáspont: 149 ’C (bomlik). Kitermelés: 83%.

8. példa

4-(2,4-Difluor-fenoxi)-2-pikolin-N-oxid

4,6 g (35 mmól) 2,4-difluor-fenol 25 ml Ν,Ν-dimctil-acetamidban felvett elegyéhez 4,9 g (35 mmól) finoman porított kálium-karbonátot adunk, majd elkeverés után 4,3 g (30 mmól) 4-klór-2-pikolin-N-oxiddal elegyítjük és kevertetés közben 3 órán keresztül 140 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 250 ml vízre öntjük, diklór-metánnal háromszor extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. Szárítás és az oldószer eltávolítása után a maradékot diizopropiléterrel kristályosítjuk és etil-acetáttal mossuk. Színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspont 112-124 ’C. Kitermelés 48%.

A 9-72. példa szerinti vegyületeket az 1-8. példával analóg módon állítjuk elő:

(VIII) általános képletű vegyületek előállítása [R⁷ = (d) általános kcplctű csoport].

Példaszám	y	R^{6 * *}	R⁹	R¹⁰	R¹¹	R¹²	R¹³	Op. (’C)	Kitermelés (%)
9	1	H	H	H	F	H	H	155-157	84
10	1	H	H	cf₃	H	cf₃	H	162-164	58
11	1	H	F	H	F	H	H	145-148	68,2
12	1	H	H	F	H	F	H	*	36
13	1	H	H	F	F	H	H	170-172	85
14	1	H	H	H	Cl	H	H	153-155	62
15	1	H	H	Cl	H	Cl	H	163-165	54
16	1	OCH₃	H	H	F	H	H	78-80	62
17	1	OCH₃	H	H	cf₃	H	H	146-148	52
18	1	OCH₃	H	cf₃	H	cf₃	H	164-167	50
19	1	och₃	H	F	F	H	H	*	87
20	0	H	H	cf₃	H	H	H	olaj*	46

* tisztítás nélkül továbbreagáltatva

HU 202 238 Β (IX) általános képletű vegyületek előállítása [R⁷ = (d) általános képletű csoport].

Példaszám	y	R⁶	R⁹	R¹⁰	R¹¹	R¹²	R¹³	Op. (’C)	Kitermelés (%)
21	1	H	H	H	F	H	H	74-76	68
22	1	H	H	cf₃	H	cf₃	H	113-115	80
23	1	H	F	H·	F	H	H	56-60	75
24	1	H	H	F	H	F	H	olaj*	90
25	1	H	H	F	F	H	H	olaj*	85
26	1	H	H	H	Cl	H	H	79-82	61
27	1	H	H	Cl	H	Cl	H	114-115	51
28	1	OCHj	H	H	F	H	H	106-107	30
29	1	OCHj	H	H	cf₃	H	H	100-101	78
30	1	OCHj	H	cf₃	H	cf₃	H	88-90	48
31	1	OCH₃	H	F	F	H	H	93-95	40
32	0	H	H	cf₃	H	H	H	olaj*	55
33	0	H	F	H	F	H	H	62-64	50

* továbbreagáltatva (III) általános képletű vegyületek hidrokloridjának előállítása [R⁷ = (d) általános képletű csoport,

X² = klóratom]

Példaszám	y	R⁶	R⁹	r10	R¹¹	R¹²	R¹³	Op. (’C) Kitermelés (%)
34	1	H	H	H	F	H	H	142-143	98
35	1	H	H	cf₃	H	cf₃	H	167-169	100
36	1	H	F	H	F	H	H	143-144	98
37	1	H	H	F	H	F	H	higroszkópos	99
38	1	H	H	F	F	H	H	136-138	99
39	1	H	H	H	Cl	H	H	154-156	100
40	1	H	H	Cl	H	Cl	H	159-160	99
41	1	OCH₃	H	H	F	H	H	133-135	100
42	1	och₃	H	H	cf₃	H	H	155-156	98
43	1	och₃	H	cf₃	H	cf₃	H	151-152	99
44	1	och₃	H	F	F	H	H	higroszkópos	100
45	0	H	H	cf₃	H	H	H	gyanta*	98
46	0	H	F	H	F	H	H	97-100	100

* továbbreagáltatva (I) általános képletű vegyületek előállítása [A = (b) kcpletű csoport T = kénatom,

R⁷ = (d) általános képletű csoport]

Példaszám	y	R⁶	R⁹	R¹⁰	R¹¹	R¹²	R¹³	Op. (’C)	Kitermelés (%)
47	1	H	H	H	F	H	H	141	76
48	1	H	H	cf₃	H	cf₃	H	187	55
49	1	H	F	H	F	H	H	160-161	28
50	1	H	H	F	H	F	H	142-143	48
51	1	H	H	F	F	H	H	143-145	90
52	1	H	H	H	Cl	H	H	158-159	60
53	1	H	H	Cl	H	Cl	H	178-179	54
54	1	OCH₃	H	H	F	H	H	147-149	55
55	1	och₃	H	H	cf₃	H	H	138-139	68
56	1	och₃	H	cf₃	H	cf₃	H	135-137	77
57	1	och₃	H	F	F	H	H	150	75
58	0	H	H	cf₃	H	H	H	154-155	25
59	0	H	F	H	F	H	H	129-131	73

-611

HU 202 238 Β (I) általános képletű vegyület előállítása [A = (b) képletű csoport,

R⁷ = (d) általános képletű csoport, T =-SO-csoport]

Példaszám	y	R⁶	R⁹	R¹⁰	R¹¹	R¹²	R¹³	Op. (’C) (bomlás közben)	Kitermelés (%)
60	1	H	H	H	F	H	H	145	72
61	1	H	H	cf₃	H	cf₃	H	135-136	57
62	1	H	F	H	F	H	H	117-118	40
63	1	H	H	F	H	F	H	159-161	59
64	1	H	H	F	F	H	H	151	79
65	1	H	H	H	Cl	H	H	144-145	53
66	1	H	H	Cl	H	Cl	H	102-104	42
67	1	OCHj	H	H	F	H	H	119-121	61
68	1	OCH,	H	H	cf₃	H	H	148-149	70
69	1	OCHj	H	CF₃	H	CF₃	H	157-158	73
70	1	OCH₃	H	F	F	H	H	120	62
71	0	H	H	cf₃	H	H	H	119-121	52
72	0	H	F	H	F	H	H	122-124	67

Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a 2-8. példákkal analóg módon járunk el.

73. példa

4-(4-Fluor-fenoxi)-2-pikoün-N-oxid 30

6,2 g (55 mmól) 4-fluor-fenolt 75 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban oldunk és 20,7 g (150 mmól) finoman porított kálium-karbonáttal elegyítjük. A szuszpenzióhoz 7,7 g (50 mmól) 4-nitro-2-pikolin-N-oxidot adunk és 3 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. 35 Ezután további 7 g (50 mmól) kálium-karbonátot adunk hozzá és 1 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után az Ν,Ν-dimetil-acetamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, diklór-metánnal többször extraháljuk, magnézium-szulfá- 40 tón szárítjuk, bepároljuk és a maradékot diizopropiléterrel kristályosítjuk.

Olvadáspont: 122-124 ’C. Kitermelés: 74%.

74. példa 45

4-(4-Fluor-fenoxi)-2-hidroxim£til-piridin Olvadáspont 75-77 ’C (diizopropiléterből).

75. példa

4-(4-Fluor-fenoxi)-2-klórmetil-piridin-hidroklorid 50 Olajos nyerstermék, a 76. példában továbbrcagáltatva.

76. példa

2-[4-(4-Fluor-fenoxi)-2-pikolil-merkapto]-líí-tíeno[3,

4-d]imidazol 55

1,60 g (10 mmól) 2-merkapto-tieno[3,4-d]imidazolt 100 ml metanolban szuszpendálunk és 7 ml 5,5 mól/1 nátrium-mctilát-oldattal elegyítjük. A keletkező tiszta oldathoz szobahőmérsékleten 3,0 g (10 mmól) 75. példa szerinti vegyület 20 ml metanolban felvett oldatát cse- 60 pegtetjük és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. A világosbar- 65 na nyerstermék etil-acetát/aktív szén segítségével átkristályosítható. Olvadáspont 157-159 ’C. Kitermelés: 76,5%.

77. példa

2-[4-(4-Fluor-fenoxi)-2-pikolil-szulfinilJ-lII-tieno[3,4-d] imidazol

Olvadáspont: 146 ’C (bomlik), etil-acetátból. Kitermelés: 83%.

78. példa

4-( 4-Klór-fenoxi )-2-pikolin-N-oxid

Olvadáspont: 81-83 ’C (diizopropiléterből), előállítás a 73. példával analóg módon.

79. példa

4-(4 -Klór-fenoxi )-2-hidroximetil -piridin

Olvadáspont 64-65 C (diizopropiléterből).

80. példa

4-(4-Klór-fenoxi)-2-klórmelil-piridin-hidroklorid Olvadáspont: 156-157 ‘C (etil-acetátból)

81. példa

2-[4-(4-Klór-fenoxi)-2-pikolil-merkapto]-l H-tieno[3,

4-d]imidazol

Olvadáspont: 150-151 ’C (bomlik), etil-acetát/dietiléterből. Kitermelés: 88%.

82. példa

2-[4-(4-Klór-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-l H-tieno[3,4-djimidazol

Olvadáspont: 140-141 ’C (bomlik), etil-acetátból. Kitermelés: 70%.

83. példa

4-(3 fi -Bisztrifl uormetil-fenoxi)-2 -pikolin-N-oxid a) 3,45 g (15 mmól) 3,5-bisztrifluormetil-fenolt lOml terc-butanolban oldunk és 20 ’C hőmérsékleten intenzív kevertetés közben nitrogénatmoszféra alatt részletekben

-713

HU 202 238 Β

1,84 g (16,5 mmól) kálium-terc-butilátot adunk hozzá. Ezután a terc-butanolt ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban felvesszük és 20 ‘C hőmérsékleten 1,66 g (15 mmól) 4-fluor-2-pikolin 2 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. Az elegyet 4 órán keresztül 135-140 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd vízzel elegyítjük, diklór-metánnal extraháljuk. Az olajos nyersterméket etil-acetát/toluol 5 : 1 eleggyel Kiescl-gélen kromatografáljuk. R_f = 0,4.

b)4,3 g (13,3 mmól) a) szerinti vegyületet diklór-metánban 20 °C hőmérsékleten kevertetés közben 2,7 g (13,3 mmól) 85 tömeg%-os m-klór-perbenzocsavval oxidálunk. A szerves fázist 2 óra elteltével telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, szárítjuk, bepároljuk és az olajos terméket kromatografáljuk.

R_t (etil-acetát/metanol = 8:1) = 0,08.

84. példa

4-(3,4-Diklór-fenoxi)-2-pikolin-N-oxid

Olvadáspont: 125-127 °C (petroléterből), előállítás a 73. példával analóg módon.

85. példa

4-(3,4-Diklór-fenoxi)-2-hidroximetil-piridin Olvadáspont: 105 ’C (diizopropiléterből)

86. példa

4-(3,4-Diklór-fenoxi)-2-klórmetil-piridin-hidrokloridból

Olvadáspont: 173-175 ’C (diizopropiléterből).

87. példa

2-[4-(3,4-Diklór-fenoxi)-2-pikolil-merkapto]-lII-tieno [3,4-d] imidazol

Olvadáspont: 161-163 ’C (etil-acetátból). Kitermelés 83%.

88. példa

2-[4-(3,4-Diklór-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-lieno

13,4-d] imidazol

Olvadáspont: 116 ’C (bomlik, toluolból). Kitermelés: 63%.

Analóg módon állíthatók elő a következő (I) általános képletű vegyületek [A = (b) képletű csoport,

T = —S— csoport,

R⁷ =(d) általános képletű csoport]:

y=l:

R⁶	R⁹	R¹⁰	R¹¹	R¹²	R¹³
H	H	Cl	Cl	H	H
H	Cl	H	cf₃	H	H
y = 0:
OCH₃	H	cf₃	H	H	H
OCHj	H	cf₃	H	cf₃	H
OCH₃	F	H	F	H	H
H	H	Cl	H	Cl	H
och₃	H	Cl	H	Cl	H
och₃	H	H	F	H	H
H	H	H	cf₃	H	H

Farmakológiai példák

In vitro vizsgálatok

A példa: H⁺, K⁺-ATP-ázt tartalmazó gyomorhólyag vizsgálata:

H⁺, K⁺-ATP-ázt tartalmazó membránhólyagot preparálunk ki sertésgyomorból (M. Ljungström és munkatársai: Biochim. Biophys. Acta 769, 209-219, 1984). Az ATP-áz-aktivitást 37 ’C hőmérsékleten az ATP-ből felszabaduló szervetlen foszfát mennyiségeként mérjük. A vizsgált hatóanyagot 10 pmól/l, illetve az IC₅₀ érték meghatározásához 0,01-100 pmól/l koncentrációban pH=6,0 értéknél enzimtartalmú pufferben 37 ’C hőmérsékleten 30 percen keresztül előinkubáljuk. Ezután a pH- = 6,0 értékű közeget Hcpes/Tris puffcrral pH = 7,4 értekre állítjuk. Az enzimreakciót Tris-ATPhozzáadásával indítjuk. A teljes reakciótérfogat 1 ml, amely 20 pg vezikuláris fehérjét, 4 mmól/1 MgCl₂-t, 10 mmól/í KCl-t, 20 pg nigericint, 2 mmól/1 Tris-ATP-t, 10 mmól/1 Hepcs-t és további 2 mmól/1 Pipes-t tartalmaz a pH = 6,0 értékű előinkubáló elegyből. 4 perc elteltével a reakciót 10 pl 50%-os triklór-ecetsav hozzáadásával leállítjuk. A denaturált fehérjét letekercseljük és a P] tartalmat D. LcBel és munkatársai módszerével (Analyt. Biochem. 85, 86-89, 1978) meghatározzuk. Az ATP hidrolízise nem lépi túl a 15%-os szintet. A gátlást a maximális ingerlés százalékos arányában számoljuk, az IC₅₀ értéket grafikusan határozzuk meg.

B. példa ¹⁴C-amino-piridin felhalmozódása izolált nyúlgyomorm irigyben:

2-3 kg testtömegű nyulakat altatás közben megölünk és a gyomrot nagy nyomáson átöblítjük. (T. Berglindh ésK. J. Öbrink: Acta physiol. scand. 96,150-150,1976). A gyomor nyálkahártyáját a test felőli oldalon lekaparjuk és ollóval feldaraboljuk. A nyálkahártyadarabokat 1 mg/ml kollagenázt tartalmazó közegben 37 ‘C hőmérsékleten 30-45 percen keresztül inkubáljuk. A közeg összetétele: 100,0 mmól/1 NaCl, 5,0 mmól/1 KC1, 0,5 mmól/1 NaH₂PO₄, 1,0 mmól/1 Na₂HPO₄, 1,0 mmól/1 CaCl₂, 1,5 mmól/1 MgCl₂, 20,0 mmól/1 NaH-CO₃, 20,0 mmól/1 Hepes, 2 mg/ml glükóz és 1 mg/ml nyúlabumin, a közeget 1 mól/1 Tris puffénál pH = 7,4 értékre állítjuk. A mirigyet műanyag szűrőn leszűrve eltávolítjuk a durva darabokat, majd háromszor leöblítjük az inkubációs közeggel. A mirigyet 2-4 mg száraz anyag/ml végső koncentrációra hígítjuk.

A gyomormirigy savtermelő képességét az AP-fclhalmozás alapján mérjük (T. Berglindh és munkatársai: Acta physiol. scand. 97,401-414,1976). 1,0 ml mirigyszuszpenziót kiegyensúlyozunk 1,0 ml közeggel, amely 0,1 pCi/ml ¹⁴C-AP-t tartalmaz. A műveletet 37 ’C hőmérsékleten kevert vízfürdőn végezzük, a vizsgált hatóanyaggal együtt. 20 perc elteltével 1 mmól/1 dbcAMP-t adunk hozzá, majd 45 percen keresztül inkubáljuk. Ezután a mirigyet rövid centrifugálással elválasztjuk. A felülúszó alikvot részét és az emésztett mirigypellctet folyadékszcintillációs számlálóban mérjük. Az AP-fclhalmozódást a mirigyen kívüli vízben és az inkubációs közegben mért AP-mennyiség arányából számoljuk (J. Sack és J. G. Spenney: Am. J. Physiol. 243,6313-6319, 1982.) A méréseket három párhuzamosban végezzük. Az 1C_5O értéket mintaanalízis alapján határozzuk meg,

-815

HU 202 238 Β ahol 0% az alap és 100% a maximálisan stimulált AParány.

In vivő vizsgálatok

C. példa: Elkötött gyomorkapus patkányok vizsgálata

A vizsgálatokat 150-170g testtömegű nőstény patkányokon végezzük A. W. Herling és M. Bickel módszerével (Eur. J. Pharmacol. 125,233-239,1986). A kísérleti állatoktól a vizsgálat előtt 16 órával megvonjuk a táplálékot, vizet tetszés szerint kapnak. Éteres altatás mellett elkötjük a gyomorkaput, majd a vizsgált hatóanyagot intraperitoneálisan (i.p.) adagoljuk. A hatóanyagot 1 tömeg%-os Tylose-ban szuszpendáljuk és 2 ml/kg térfogat mellett 5 mg/kg dózisban adagoljuk. A gyomorsav kiválasztását 400 pg/kg Dcsglugastrtin szubkután befecskendezésével stimuláljuk. Ez utóbbi injekciót 1 órával később megismételjük. 3 órával a vizsgálat megkezdése előtt az állatokat megöljük, a gyomrot eltávolítjuk és a felhalmozódott koncentrációt 100 mmól/1 NaOH-val szemben pH = 7 végponttal végzett elektrotitrálással mérjük. A teljes savtermelést (mmól H73h) a mérési adatok alapján, a százalékos gátlást a kontroll vizsgálat alapján számoljuk.

D. példa: Gyomorüreg átmosása patkányokon

300-350 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokon altatás közben mérjük a gyomorsavkiválasztást (A. W. Herling és M. Ljungström: Eur. J. Pharmacol. 156,341-350,1988). Az állatokat 18 órával a vizsgálat előtt megkötjük és tetszés szerinti mennyiségben ivóvizet adagolunk. Ezután az állatokat 5 ml/kg 30 vcgyes%os uretán i.m. adagolásával elaltatjuk és légcsőmetszést végzünk. A nyelőcsövet és a gyomorkaput elkötjük, majd kettős perfúziós csövet vezetünk be és az éhgyomorban rögzítjük. A gyomrot folyamatosan 37 ’C hőmérsékletű sóoldattal öblítjük át 1 ml/perc sebességgel. A távozó öblítő folyadékot 15 perces periódusokban összegyűjtjük és savkoncentrációját elektrotitrálással 100 mmói/1 NaOH-val szemben pH = 7 végponttal mérjük, amelyből savtermelést (pmól H⁺/15 perc) számolunk. A savtermelés stimulálásához 45 perc elteltével 10 mg/kg/h hisztamint adagolunk i.v. infúzió formájában a nyaki vénába. Mintegy 90 perccel a kiválasztásfokozószer adagolásának kezdete után a savtermelés állandó szintet ér el (A. W. Herling és M. Bickel: Eur. J. Pharmacol. 125,233-239,1986). Ezután a hatóanyagot 1 ml mennyiségű 25% koncentrációjú dimetil-szulfoxidos i.v. injekció formájában adagoljuk. A gátlást a hatóanyag adagolása előtt mért értékre vonatkoztatva százalékban adjuk meg és 5%-ra kerekítjük.

E. példa: Heidenhain-zacskóval ellátott kutya vizsgálata

Hat darab Beagle fajtájú kutyát Heidenhain-zacskóval látunk el (A. W. Herling és M. Ljungström: Eur. J. Pharmacol. 156, 341-350, 1988). Áz intraduodenális (i.d.) adagolás vizsgálatához további három kutyát a nyombél és a jejunum hajlatába elhelyezett csővel is ellátunk. A kutyákat a Pawlow-hclyzethez szoktatjuk. A táplálékot 18 órával a vizsgálat kezdete előtt megvonjuk, vizet tetszés szerint adunk. A gyomorsav kiválasztását 0,05 mg/kg/h hisztamin i.v. infúziójával indukáljuk, ami maximális stimulálást eredményez. A gyomorsavat összegyűjtjük a zacskóban és 30 perces intervallumokban eltávolítjuk. A savtartalmat 100 mmól/1 NaOH-val szemben pH = 7 végponttal titráljuk és a savtermelést (mmól H730 perc) a mérési adatokból számoljuk. A vizsgált hatóanyagot 0,3 mg/kg i.v. vagy 1 mg/kg

i.d. dózisban kutyánként 20 ml térfogatban adagoljuk a savtermelés stabilizálódása után. A hatóanyagot 25% koncentrációban dimetilszulfoxidban vagy 40% koncentrációban polietilénglikol 400-ban oldjuk. A gátlást a hatóanyag adagolása előtti szinthez viszonyítva százalékban adjuk meg és 5%-ra kerekítjük.

Pld. A példa B példa C példa D példa E példa
szám IC50	ICso gátlás	gátlás	gátlás
(mmól/1) (mmól/1)	(%)	(%)	(%)
	(5	(0.5	(0.3	1.0
	mg/kg	mg/kg	mg/kg	mg/kg
	ip)	i.v.)	i.v.)	i.d.)

7.	-	0,6	-95	-80	-	-90
60.	0,5	0,5	-77	-85	-80	-
61.	-	1,0	-75·	-50	-	-85
62.	-	1,0	-76	-75	-	-
63.	-	0,7	-70	-70	-	-95
65.	-	0,4	-87	-80	-	-
66.	-	1,0	-83	-60	-	-
67.	—	0,3	-80	-75	-65	-72
68.	-	0,5	-94	-50	-	-90
69.	—	0,5	-71	-65	-	-
71.	-	2,0	-75	-65	-	-67
72.	-	0,3	-	-50	-65	-
77.	-	4,0	-58	-80	-85	-95
82.		1,0	-68	-65	-75
88.	-	2,0	-57	-45	-60	-

A=(b),

R⁶=H

R⁷=(d)

T=-SOR’,R‘°

R12

R¹³=H

Rⁿ=-CF₃- )2,0 -85 -70 -80 -

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű ticnoimidazol-származékok cs farmakológiailag alkalmazható sóik előállítására, a képletben

A jelentése (b) képletű csoport,

T jelentése kénatom vagy -SO- csoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R⁷ jelentése fenoxiesoport vagy alkoxircszébcn 1-4 szénatomos fenoxi-alkoxi-csoport, melyek fenilrészükben egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituáltak azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben A jelentése a tárgyi körben megadott,

X^{* 1} jelentése i) egy lehasadó csoport vagy ii) -SH vagy -S M‘ csoport, ahol M⁺ egy kation, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

R⁶ és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott,

-917

HU 202 283 Β

X² jelentése a fenti (i) esetben -SH vagy -S~M* csoport vagy a fenti (ii) esetben egy lehasadó csoport vagy hidroxilcsoport, és a kapott (I) általános képletű vegyületben adott esetben előforduló kénatomot kívánt esetben -SO- csoporttá oxidáljuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben farmakológiaüag alkalmazható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás T helyén -SOcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás R⁷ helyén (d) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, a képletben

R⁹,R'°, R¹¹, R¹² és R¹³ közül legfeljebb kettő jelentése azonos vagy különböző halogcnatom és/vagy trifluor-mctilcsoport, a többi jelentése hidrogénatom, jelentése 1-4, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik eltiltására, amelyek képletében

R^fi jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R⁷ jelentése egy vagy két, halogénatommal és/vagy difluormetilcsoporttal szubsztituált benzil-oxi-csoport vagy fenoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, amelyek képletében

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport,

R⁷ jelentése egy vagy két, halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált benzil-oxi-csoport vagy fenoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás

2-[4-(4-trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfmil]-lH-tieno[3,4-d]imidazol,

2-[3-metoxi-4-(4-trifluormetil-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4-d]imidazol,

2-[3-metoxi-4-(4-fluor-benzil-oxi)-2-pikolil-szulfi-nil ]-1 H-tieno[3,4-d]imidazol,

2-[4-(3,5-bisztrifluormetiI-benzil-oxi)-2-pikolil-szul-finil]-lH-tieno[3,4-d]imidazol,

2-[4-(2,4-difluor-fenoxi)-2-pikoliI-szulfinil]-lH-ticno[3,4-d]imidazol,

2-[4-(3-trifluormetil-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,4-d]imidazol,

2- [4-(4-fluor-fcnoxi)-2-pikolil-szulfinil] -1 H-ticno [3,4-d]imidazol,

2-[4-(4-kIór-fenoxi)-2-pikolil-szulfinil]-lH-tieno[3,

4-d] imidazol és fiziológiailag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű tienoimidazol-származékot vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját, a képletben A, T, R⁶ és R⁷ jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.