NO145139B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav Download PDF

Info

Publication number
NO145139B
NO145139B NO762929A NO762929A NO145139B NO 145139 B NO145139 B NO 145139B NO 762929 A NO762929 A NO 762929A NO 762929 A NO762929 A NO 762929A NO 145139 B NO145139 B NO 145139B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
give
heteroarylbenzoxepin
esters
acetic acids
Prior art date
Application number
NO762929A
Other languages
English (en)
Other versions
NO145139C (no
NO762929L (no
Inventor
Arthur Raymond Mcfadden
Daniel Eugene Aultz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO762929L publication Critical patent/NO762929L/no
Publication of NO145139B publication Critical patent/NO145139B/no
Publication of NO145139C publication Critical patent/NO145139C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer, estere og farmasøytisk tålbare salter herav med antiinflammatorisk og analgetisk aktivitet.
Svovelforbindelser med formel:
og derivate herav omtales som å ha analgetiske, antipyretiske og antiinflammatorisk aktivitet i japansk patent nr. 72 00 425, I US-patentsøknad,userial nr. ^59 -77^ av 10.4.74, omtaler 6,11-[h,eloksepin-eddiksyre og derivater herav viser antiinflammatorisk og analgetisk aktivitet. De tricykliske forbindelser ifølge oppfinnelsen har en klar strukturforskjell og utøver god aktivitet. Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte fojs fremstilling av forbindelser med terapeutiske egenskaper og med formel hvori R betyr hydrogen eller et C^-C^-alkylradikal og Z betyr en av de følgende heteroaryl ringstrukturér idet fremgangsmåten er karakterisert ved at det cykliseres en forbindelse med formel
hvori Z har ovennevnte betydning og X betyr halogen eller hydroksy og hvis X betyr halogen, hydrolyseres den dannede forbindelse, eventuelt forestres den dannede forbindelse, for å innføre radikalet R.
Som velkjent for fagfolk på området avstemmes reaksjonstidene med reaksjonstemperaturene, således at kortere tider kreves når det benyttes høyere temperatur.
De tricykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige som systemiske antiinflammatoriske stoffer på grunn av deres evne til å undertrykke inflammasjoner hos pattedyr.
De tricykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er også anveridelige som topiske antiinflammatoriske midler på grunn av deres evne til å undertrykke dermalinflamma-sjon hos pattedyr og videre som analgetiske stoffer, for på grunn av deres- evne til å lindre smerte hos pattedyr.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige som systemiske antiinflammatoriske og/eller analgetiske stoffer ved en dose fra 0,1-50 mg/kg legemsvekt og som topiske anti-inf lammatoriske stoffer ved konsentrasjoner fra 0,1-20?.
Effektive mengder av de tricykliske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved hjelp av flere metoder, f.eks. oralt som kapsler eller
tabletter, topikalt som omslag, oppløsninger eller salver, parenteralt.i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner og i noen tilfeller intravenøst, i form av sterile oppløsninger. Det frie syresluttprodukt, enskjønt effektivt i seg selv,
kan formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk godtagbare addisjonssalter med hensyn til stabilitet, krystalli-
sering, øket oppløselighet og lignende. Slike, salter innbefatter disse av natrium, kalium, kalsium, magnesium eller ammonium.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksemgel_l.
a. En blanding av 25,0 g 3-brommety1-2-karbetoksy-tiofen,
18,2 g etyl 4-hydroksyfenylacetat, 55,2 g kaliumkarbonat og 1,0 g natriumjodid i 500 ml butanon tilbakeløpskokes i 16 timer. Saltene fjernes ved filtrering og vaskes med eter og filtratet konsentreres i vakuum og etterlater en gulaktig olje. Oljen oppløses i eter og eteroppløsningen vaskes med 5% natriumhydroksyd og vann, tørkes, filtreres og eteren fjernes og etterlater en gul olje. Til en oppløsning av oljen i 400 ml etanol tilsettes 50 ml vann og 80 g kaliumhydroksyd og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 16 timer og konsentreres deretter i vakuum. Den vandige oppløsning avkjøles og surgjøres med iskald, konsentrert saltsyre for å tilveiebringe et fast stoff,
som samles, tørkes og omkrystalliseres fra isopropanol og vaskes for å gi beige krystaller med smeltepunkt 222°C av 4-(2-karboksy-3-tieny1-metoksy)fenyleddiksyre.
b. Til 3,5 ml av absolutt etanol settes forsiktig 5,80 g fos-forpentoksyd under opprettholdelse av temperaturen under 80°C. Etter total tilsetning oppvarmes den hvite viskose blanding
ved 110°C i en time og det tilsettes 25 ml tetrametylensulfon. Reaksjonsblandingen justeres til 8l til 83°C og det innføres
2,70 g 4-(2-karboksy-3-tienylmetoksy)fenyleddiksyre. Temperaturen av reaksjonsblandingen opprettholdes i 3 timer og blandingen helles forsiktig i vann, gjøres alkalisk og ekstraheres med toluen..Den vandige fase surgjøres med iskald konsentrert saltsyre for å gi et brunt faststoff som ekstraheres med kloroform, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi et gult faststoff. Det faste stoff tritureres med eter og gir lysegule krystaller, smeltepunkt 162 - 164°C med 4,O-dihydro-10-oksotieno/_—3,2-c7/_ l7benzoksepin-8-eddiksyre.
Analyse:
Beregnet for C^H^SOj,: 6l,30$ C; 3,68% H; 11,69% S.
Funnet:' 61,47% C; 3,73% H; 11,58% S.
Eksempel 2.
En blanding av 0,70 g 4,10-dihydro-lO-oksotieno l_ 3,2-c7/__l7benzoksepin-8-eddiksyre (eksempel 1), 8 ml konsentrert svovelsyre og 150 ml metanol tilbakeløpskokes i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, fortynnes med vann
og ekstraheres med benzen. De kombinerte benzenekstrakter vaskes med 5% natriumhydroksyd og vann, tørkes, filtreres og konsentreres i vakuum til en olje, som stivner ved henstand.
Det faste stoff omkrystalliseres fra metanol for å gi lysegule krystaller, smeltepunkt 80 - 8l°C av metyl 4,10-dihydro-lO-oksotieno/_~~3,2-£7/_— l7benzoksepin-8-acetat.
Analyse:
Beregnet for C^H-^SO^: 62,48% C; 4,19% Hj 11,12% S.
Funnet: 62,49% C; 4,28% H; 11,27% S.
Eksempel 3-
En oppløsning av 1,0 g 4,10-dihydro-10-oksotieno /~ 3, 2- c7£~l7benzoksepin-8-eddiksyre (eksempel 1), 50 ml isopropanol og 8 ml konsentrert svovelsyre tilbakeløpskokes i 16
timer og konsentreres deretter i vakuum og etterlater en mørke-brun olje. Oljen oppleses i kloroform, vaskes suksessivt med vann, mettet natriurøbi^arb^onatoppløsning og vann, tørkes, filtreres og konsentreres' i vakuum og gir en gulaktig olje som stivner ved henstand.^.,J>.é-t faste stoff omkrystalliseres fra isopropanol for å gi flSweløse krystaller, smeltepunkt -92 - 94°C med isopropyl 4 ,10-dihy1iro-10-oksotieno/_~3,2-£7/—l7benzoksepin-8-acetat.
Analyse:
Beregnet for C^H^SOj,: 64,54% C; 5,10% H.
Funnet: 64,42% C; 5,17% H.
Eksempel 4.
a. En blanding av 20,0 g metyl 3-brommetyl-2-furoat, 15,1 g metyl 4-hydroksyfenylacetat, 52,0 g kaliumkarbonat og 1,0 g natriumjodid i 360 ml butanon behandles i henhold til eksempel 1 (a) for å gi en gulbrun utfelling som omkrystalliseres fra acetonitril for å gi hvite krystaller, smeltepunkt 204 - 205°C,
av 4-(2-karboksy-3~furyImetoksy)-feny1-eddiksyre.
b. Til en blanding av 9,6 g 4-(2-karboksy-3-furyl-metoksy) fenyleddiksyre i 140 ml vannfri benzen settes 14,4 g fosforpenta-
klorid og suspensjonen omrøres ved værelsestemperatur i 4 timer. Benzenen fjernes under redusert trykk ved 85°C .for å gi et di-syrehalogenid som et lyst brunt fast stoff».. Dette faste stoff oppløses i vannfri metylenklorid og 17,9 g stanniklorid settes porsjonsvis til i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen om-røres ved omgivelsestemperatur 24 timer og deretter tilsettes 140 ml 1 normal saltsyre og omrøringen fortsetter ytterligere i 24 timer. Reaksjonsblandingen gjøres basis, filtreres, det or-ganiske lag separeres og det vandige lag vaskes med eter og surgjøres for å gi et brunt faststoff som filtreres, vaskes med vann, tørkes og deretter omkrystalliseres fra acetonitril for å gi et svakt brunt fast stoff, smeltepunkt 177-178°C med 4 ,10-dihydro-10-oksofurario/_ 3,2-c7/~~l7benzoksepdn-8-eddiksyre.
Analyse:
Beregnet for C-^H^C^: 65,11% Cj 3,90% H.
Funnet: 65,29% C; 3,96% H.
Eksempel 5-
a.. En blanding av 3,6 g etyl 2-brommetylnikotinat (50% produkt), 2,7 g etyl 4-hydroksyfenylacetat, 8,3 g kaliumkarbonat og 0,2 g natriumjodid i 60 ml butanon behandles ifølge eksempel 1 (a) for å gi et beige fast stoff som omkrystalliseres fra metanol
og deretter vaskes med en 1:10-blanding av acetonitril og eter for å gi hvite krystaller, smeltepunkt 185 - 187°C med 4-(3-karboksy-2-pyridylmetoksy)fenyleddiksyre.
b. Ved å følge fremgangsmåten omtalt i eksempel 1 (b) behandles en prøve med 4-(3-karboksy-2-pyridylmetoksy)-fenyleddiksyre for å gi 5,ll-dihydro-ll-oksopyrido/~2,3-£7/_~l7benzoksepin-9-eddik-syre.
Eksempel 6.
a. Til en suspensjon av 10,9 g etyl 4-formyl-1,2,5-trimetyl^ pyrrol-3-karboksylat i 40 ml metanol settes dråpevis under nitrogen 5,6 g natriumborhydrid i metanol under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur under 50°C. Etter total tilsetning omrøres reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur i 4 timer, deretter innføres 90 ml vann og reaksjonsblandingen mettes med kaliumkarbonat og ekstraheres med eter. De forenede eter-ekstrakter tørkes og konsentreres i vakuum og gir et gult faststoff som omkrystalliseres fra cykloheksan for å gi etyl 4-
(hydroksymetyl)-l,2,5-trimetyl-pyrrol-3-karboksylat, smeltepunkt 184 - 186°C.
b. 1,0 g etyl 4-(hydroksymetyl)-l,2,5-trimetyl-pyrrol-3-karboksylat oppløses i 15 ml benzen og 0,6 g tionylklorid tilsettes dråpevis og etter total tilsetning omrøres reaksjonsblandingen i 31 time ved omgivelsestemperatur. Benzenet fjernes i vakuum og etterlater det grå faste stoff, etyl 4-(klormetyl)-1,2,5-trimetylpyrrol-3-karboksylat.
c. En blanding av 1,1 g etyl 4-(klormetyl)-1,2,5-trimetylpyrrol-3-karboksylat, 0,9 g metyl 4-hydroksyfenylacetat og 0,29 g natriummetoksyd i 30 ml metanol omrøres ved isbadtemperatur i 5 timer og deretter ved omgivelsestemperatur i ytterligere 19
timer. Blandingen filtreres, filtratet konsentreres i vakuum og etterlater en olje. Oljen oppløses i eter og eteroppløs-ningen vaskes med 5% natriumhydroksyd og vann, tørkes og eteren fjernes og etterlater en gul olje. Til en oppløsning av oljen i 40 ml etanol settes 5 ml vann og 8 g kaliumhydroksyd og reaksjonsblandingen tilbakeløpskokes i 16 timer og konsentreres deretter i vakuum. Den vandige oppløsning avkjøles og surgjøres med iskald konsentrert saltsyre for å gi 4-(4-karboksy1-1,2,5-trimetyl-3_pyrrylmetoksy)-fenyleddiksyre. d. Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (b) blir en prøve av 4-(3-karboksy1-1,2,5-trimety1-pyrrylmetoksy)feny1-eddiksyre overført til 4,10-dihydro-l,2,3-trimetyl-10-okso-pyrrolo/-3 ,4-£77 _l7benzoksepin-8-eddiksyre.
Eksemgel_7
Analogt eksempel 2 omsettes 4 ,10-dihydro-lO-okso-tieno-[3,2-c][1]benzoksepin-8-eddiksyre med etanol. Man får krystaller av 4,10-dihydro-lO-oksotieno[3,2-c][1]-benz« oksepin-8-eddiksyre-etylester med et smeltepunkt på 80-81 C.
Molekylvekt (massespektrometrisk):
beregnet: 302 funnet: 302
Eksemp_el^8
Analogt til eksempel 3 omsettes 4,10-dihydro-lO-okso-tieno[3j2-c][1]benzoksepin-8-eddiksyre med n-propanol.
Man får krystaller av 4,10-dihydro-lO-oksotieno[3>2-c][1]-benzoksepin-8-eddiksyre-n-propylester med et smeltepunkt på 50-52°C.
Molekylvekt (massespektrometrisk):
beregnet: 316 funnet: 316

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med terapeutiske egenskaper og med formel
    hvori R betyr hydrogen eller et C-^-C^-alkylradikal og Z betyr en av de følgende heteroaryl ringstrukturerkarakterisert ved at det cykliseres en forbindelse med formel hvori Z har ovennevnte betydning og X betyr halogen eller hydroksy og hvis X betyr halogen, hydrolyseres den dannede forbindelse, eventuelt forestres den dannede forbindelse, for å innføre radikalet R.
NO762929A 1975-08-26 1976-08-25 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav NO145139C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/607,926 US4025640A (en) 1975-08-26 1975-08-26 Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO762929L NO762929L (no) 1977-03-01
NO145139B true NO145139B (no) 1981-10-12
NO145139C NO145139C (no) 1982-01-20

Family

ID=24434282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO762929A NO145139C (no) 1975-08-26 1976-08-25 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav

Country Status (25)

Country Link
US (7) US4025640A (no)
JP (1) JPS5227764A (no)
AT (1) AT359505B (no)
AU (1) AU504461B2 (no)
BE (1) BE845551A (no)
CA (1) CA1068275A (no)
CH (1) CH624408A5 (no)
DE (1) DE2637110C3 (no)
DK (1) DK384576A (no)
ES (1) ES450881A1 (no)
FI (1) FI62093C (no)
FR (2) FR2346004A1 (no)
GB (2) GB1563841A (no)
GR (1) GR60832B (no)
HU (2) HU173465B (no)
IE (1) IE43940B1 (no)
IL (2) IL50347A (no)
IT (1) IT1064977B (no)
LU (1) LU75650A1 (no)
MX (1) MX4236E (no)
NL (1) NL7609292A (no)
NO (1) NO145139C (no)
PT (1) PT65513B (no)
SE (1) SE430161B (no)
ZA (1) ZA765112B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4025640A (en) * 1975-08-26 1977-05-24 American Hoechst Corporation Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof
US4104280A (en) * 1977-02-04 1978-08-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Dibenzo [b.f]thiepin and dibenzo[b.f]oxepin derivatives
US4130654A (en) * 1978-01-30 1978-12-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 4-(8X-6,11-dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-yl)-4-oxobutyric acids, methods of preparation, compositions and uses thereof
JPS54115388A (en) * 1978-03-01 1979-09-07 Nippon Chemiphar Co Ltd Acetic acid derivative and its preparation
JPS54147304U (no) * 1978-04-04 1979-10-13
US4211877A (en) * 1979-02-13 1980-07-08 American Hoechst Corporation Method of preparation of isopropyl 4,10-dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-acetate
DE3125374A1 (de) * 1981-06-27 1983-01-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von heteroaryl- und dibenzoxepinalkansaeuren
AU8509882A (en) * 1981-06-30 1983-01-06 Merck & Co., Inc. Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids
US4560701A (en) * 1981-07-23 1985-12-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Oxothienobenzoxepins, medicinal use, and process for the preparation thereof
US4496580A (en) * 1981-07-23 1985-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Oxothienobenzoxepins
US4751238A (en) * 1983-03-10 1988-06-14 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Substituted alkyl amine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepins
US4477465A (en) * 1983-03-10 1984-10-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins
EP0118867A3 (en) * 1983-03-10 1984-12-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins, a method of preparing the same and intermediate thereof and their use as medicaments
US4514411A (en) * 1983-03-10 1985-04-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins
US5260319A (en) * 1989-12-26 1993-11-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Thienobenzoxepins and naphthothiophenes
US5139796A (en) * 1991-06-28 1992-08-18 Wm. Wrigley Jr. Company Tocopherol mixture for use as a mint oil antioxidant in chewing gum
US5132121A (en) * 1991-08-12 1992-07-21 Wm. Wrigley Jr. Company Gum base containing tocopherol
US5200213A (en) * 1991-08-12 1993-04-06 Wm. Wrigley Jr. Company Gum base containing tocopherol
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH83A (fr) * 1888-11-17 1889-01-10 Fontainemelon Horlogerie Perfectionnements apportés à la construction des montres de tous calibres
CH469729A (de) * 1963-08-31 1969-03-15 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur Herstellung von neuen 4,9-Dihydrothieno-(2,3-b)-benzo-(e)-thiepinderivaten
US3883551A (en) * 1969-08-25 1975-05-13 Little Inc A Thienobenzopyrans and thiopyranobenzopyrans
US3888946A (en) * 1971-03-17 1975-06-10 Little Inc A Pyrano benzopyrans
US3991194A (en) * 1971-12-27 1976-11-09 Sharps Associates Heterocyclic esters of benzopyranopyridines
US3960871A (en) * 1971-12-27 1976-06-01 Sharps Associates Esters of thienobenzopyrans and thiopyranobenzopyrans
DK131631C (da) * 1972-04-07 1976-01-12 Sandoz Ag Analogifremgangsmade til fremstilling af 4-oxo-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-2-eddikesyreforbindelser
GB1403487A (en) * 1972-07-21 1975-08-28 Yoshitomi Pharmaceutical Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives
US3862143A (en) * 1972-12-04 1975-01-21 Warner Lambert Co Substituted chromone-3-carbonitriles, carboxamides and carboxylic acids
US3825574A (en) * 1972-12-04 1974-07-23 Warner Lambert Co Process for preparing substituted chromone-3-carbonitriles,carboxamides and carboxylic acids
US3895034A (en) * 1973-08-29 1975-07-15 Sharps Ass 1 OR 2-Mono and dialkyl substituted thienobenzopyrans
US3946111A (en) * 1973-08-29 1976-03-23 Sharps Associates Pharmaceutical compositions containing 1 or 2-mono and dialkyl substituted thienobenzopyrans and pharmacological uses thereof
FR2242098B1 (no) * 1973-09-04 1978-07-28 Yoshitomi Pharmaceutical
DK467274A (no) * 1973-09-13 1975-05-12 Sandoz Ag
US3952025A (en) * 1974-08-26 1976-04-20 American Hoechst Corporation Substituted 2-phenyl-4,6,7,8-tetrahydrofuro and 1,4,5,6,7,8-hexahydropyrrolo[3,2,-c]azepines
US4025640A (en) * 1975-08-26 1977-05-24 American Hoechst Corporation Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof
US4028383A (en) * 1975-09-08 1977-06-07 Warner-Lambert Company Indolopyrones having antiallergic activity

Also Published As

Publication number Publication date
AT359505B (de) 1980-11-10
HU174164B (hu) 1979-11-28
DE2637110C3 (de) 1980-07-24
CH624408A5 (no) 1981-07-31
HU173465B (hu) 1979-05-28
IL58864A0 (en) 1980-03-31
ZA765112B (en) 1977-08-31
IE43940L (en) 1977-02-26
CA1068275A (en) 1979-12-18
US4107177A (en) 1978-08-15
MX4236E (es) 1982-02-24
ATA630876A (de) 1980-04-15
FR2346004A1 (fr) 1977-10-28
GR60832B (en) 1978-08-31
US4101559A (en) 1978-07-18
JPS5227764A (en) 1977-03-02
IE43940B1 (en) 1981-07-01
PT65513A (en) 1976-09-01
DE2637110B2 (de) 1979-10-11
NO145139C (no) 1982-01-20
IL50347A (en) 1982-04-30
GB1563841A (en) 1980-04-02
FR2351972A1 (fr) 1977-12-16
NO762929L (no) 1977-03-01
US4124713A (en) 1978-11-07
DE2637110A1 (de) 1977-03-17
NL7609292A (nl) 1977-03-01
IT1064977B (it) 1985-02-25
AU1715176A (en) 1978-03-02
FI762422A (no) 1977-02-27
BE845551A (fr) 1977-02-28
PT65513B (en) 1978-05-10
US4025640A (en) 1977-05-24
US4081457A (en) 1978-03-28
AU504461B2 (en) 1979-10-18
US4107321A (en) 1978-08-15
FI62093C (fi) 1982-11-10
IL50347A0 (en) 1976-10-31
US4117152A (en) 1978-09-26
ES450881A1 (es) 1977-12-16
FR2346004B1 (no) 1979-09-07
SE7609390L (sv) 1977-02-27
GB1563842A (en) 1980-04-02
FR2351972B1 (no) 1981-12-24
FI62093B (fi) 1982-07-30
DK384576A (da) 1977-02-27
LU75650A1 (no) 1977-04-27
SE430161B (sv) 1983-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO145139B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav
US4104390A (en) Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines
US4092325A (en) 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof
US5527796A (en) Thienothiazine derivatives and their use
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
JPS61215388A (ja) 置換ベンズイミダゾール誘導体
FI76810C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat.
US4282360A (en) 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
FI66857B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat
US4289777A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparations thereof for treatment of an allergic disease of the respiratory tract
US4082757A (en) Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide
NO131930B (no)
US4168313A (en) Phthalidyl 2-(3'-trifluoromethyl-anilino)-pyridine-3-carboxylate and its salts
FI70218C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-substituerade tetrahydropyrrolo/1,2-a/pyrimidiner
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
NO850725L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksikam-derivater.
US4496568A (en) Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives
US3997545A (en) Thienopyridine-carboxylic acid derivatives
EP0015065B1 (en) Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI77869C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan.
US4256753A (en) 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives
US3951989A (en) Thienopyridine-carboxylic acid derivatives
US5112836A (en) Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof
US3564008A (en) Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives
NO147561B (no) Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav