DE2637110B2 - Heteroarylbenzoxepin-essigsäuren und deren Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Heteroarylbenzoxepin-essigsäuren und deren Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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Description

CH3
CH3-N
CH3
2. 4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-c-Il]benzuxepin-8-essigsäureisopropylester.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Dibenzo[b,e]thiepinonessigsäuren der Formel
O
CH,COOH
sowie deren Derivate, welche eine schmerzstillende, fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkung haben, sind in der japanischen Patentschrift 72 00 425 beschrieben, die am 7. Januar 1972 veröffentlicht wurde. Aus der LLS.-Patentanmeldung von Helsley u. &, Seriennummer 459,774, die am 10. April 1974 eingereicht wurde, sind 6,1 l-Dihydrodibenz-[b,e]oxepin-Essigsäuren sowie deren Abkömmlinge bekannt, die gleichfalls eine entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung haben. Die trizyklischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind strukturell verschieden, jedoch überraschend gut wirksam.
Die Erfindung betrifft Benzoxepin-8-essigsäuren und deren Alkylester der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff oder einen Ci-5-Alkylrest und A einen der folgenden 4 Heteroarylreste:
— () ■
J-CH1-C-)
in der A die angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt, zyklisiert und, falls X ein Halogenatom darstellt, hydrolysiert und gegebenenfalls zur Einführung des Restes R verestert.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Entzündungen und Schmerzen.
Die Erfindung betrifft Heteroarylbenzoxepin-Essigsäuren und ihre Ester sowie ihre physiologisch verträglichen Sabe. die eine enf/iindunKshemmende und schmerzstillende Wirkung haben.
CH1-N
CH3
bedeutet, sowie physiologisch verträgliche Salze der freien Säuren.
Der Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I1 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
! A
der Z die in Formel 1 angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt, zyklisiert, und falls X ein Halogenatom darstellt, hydrolysiert und gegebenenfalls zur Einführung des Restes R verestert, oder ein physiologisch verträgliches Salz darstellt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können wie folgt hergestellt werden:
1. Ein Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil, der allgemeinen Formel
C—O—Alkyl
CH2X
(III)
in der Z die zur Formel I genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aceton, Butanon, Äthanol cder Dimethylformamid, eines säurebindei.den Mittels, wie Kaliumkarbonat oder Natriumäthylat, mit oder ohne Katalysator, z. B. Kalium- oder Natriumiodid, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, innerhalb weniger Minuten bis 72 Stunden mit einem niederen Alkylester einer Hydroxyphenylessigsäure zu einem entsprechenden Diester der allgemeinen Formel
O O Alkyl
II/
CH2COOAlkyl
(IV)
umgesetzt
2. Der Diester wird nach bekannten Methoden zur entsprechenden Dicarbonsäure verseift. Gemäß einer bevorzugten Methode wird mit einer Base, wie Natronoder Kalilauge, in einem Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Äthanol oder Wasser, innerhalb von 15 Minuten bis 24 Stunden und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels verseift
Die erhaltene Dicarbonsäure wird nun erfindungsgemäß durch Behandlung mit einem Dehydrationsmittel, wie z. B. Polyphosphorsäure, Äthanol-Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure, mit oder ohne Lösungsmittel, z. B. Tetramethylensulfon oder Essigsäure, bei einer Temperatur von 50 bis 125° C, innerhalb 5 Minuten bis 12 Stunden zu einer Verbindung der Formel I zyklisiert.
Man kann jedoch auch ein Dicarbonsäure-Halogenid herstellen, indem man eine Dicarbonsäure, die nach dem oben beschriebenen Verfahrensschritt 2 erhalten wird, mit einer genügenden Menge eines Halogenierungsmittels, wie z. B. Thionylhalogenid oder Phosphorpentahalogenid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 15 Minuten bis 6 Stunden behandelt.
Das Dicarbonsäure-Halogenid wird unter Friedel-Crafts-Bedingungen zyklisiert und anschließend in bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert. Nach einer bevorzugten Zyklisierungsmethode verwendet man eine Lewissäure, wie Zinnchlorid, bei Raumtemperatur. Andernfalls kann man das Dicarbonsäurehalogenid thermisch zyklisieren, indem man es 10 Minuten bis 24 Stunden auf eine TemDeratur von 80 bis i25=C erhitzt und anschließend
zu einer erfindungsgemäßen Verbindung hydrolysiert.
Man verestert eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, indem man sie mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur zwischen 500C und dem Siedepunkt des Alkohols innerhalb von 15 Minuten bis 24 Stunden reagieren läßt
Aufgrund ihrer Fähigkeit, Entzündungen bei Mensch und Tier zu unterdrücken, stellen die trizyklischen Verbindungen der Erfindung nützliche systematische entzündungshemmende Mittel dar.
Aufgrund ihrer Fähigkeit, Entzündungen der Haut bei Mensch und Tier zu unterdrücken, sind sie ebenfalls als lokale Entzündungshemmer und weiterhin als schmerzstillende Mittel geeignet da sie bei Mensch und Tier Schmerzen zu lindern vermögen.
Als systemische Entzündungshemmer und/oder als schmerzstillende Mittel eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht, und als lokale Entzündungshemmer sind sie in Konzentrationen von 0,1 bis 20% geeignet
Vergleich der Wirkung im Rattenpfotentest*)
Verbindung
Orale ED50 [mg/kg]
Indomethacin
Verbindung aus Beispiel 1
Verbindung aus Beispiel 2
Verbindung aus Betspiel 3
(neuer Anspruch 2)
3,6
4,2
2,2
*) Proc. Soc. Exptl. Biol. Med, III, 544 (1962); ]. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 369 (1963).
Die folgenden Verbindungen stellen Beispiele für erfindungsgemäße Produkte dar:
4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-cll ]benzoxepin-10-on-8-essigsäure;
4,10- Dihydro-10-oxothieno[3,2-cll ]benzoxepin-8-essigsäuremethylester;
4,10-Dihydro-10-oxofurano[3,2-cIl]benzoxepin-8-essigsäure;
4,10-Dihydro-10-oxofurano[3,2-cIl]benzoxepin-8-essigsäureäthylester;
4,10- Dihydro-1,2,3-trimethyI-10-oxopyrrolo-[3,4-cIl]benzoxepin-8-essigsäure-Amylester;
4,10-Dihydro-10-oxothieno[2,3-cIl]benzoxepin-8-essigsäure.
Die trizyklischen Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich in wirksamen Mengen dem Patienten auf verschiedene Weise verabreichen, z. B. oral als Kapseln oder Tabletten, lokal als Salben oder Lösungen, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fallen auch intravenös in Form steriler Lösungen. Obwohl die Endprodukte in Form der freien Säuren selbst wirksam sind, können auch aus Stabilitätsgründen oder der leichteren Kristallisation und besseren Löslichkeit wegen ihre pharmazeutisch verträglichen Salze formuliert und verabreicht werden. Solche Salze sind z. B. die Natrium-, Kalium-, Kalcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemäßen Wirksubsiati^cn lassen sich
oral, z.B. zusammen mit inerten Streckmitteln oder physiologisch verträglichen Trägersubstanzen oder in Gelatinekapseln oder in Tabletten vi;rpreßt, verabreichen. Dazu lassen sich die Verbindungen mit Hilfsmitteln verarbeiten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Kaugummis verwenden. Der Wirkstoffgehalt dieser Zubereitungen sollte mindestenr 0,5% betragen er kann jedoch je nach Zubereitungsform vorteilhaft zwischen 4 und etwa 70 Gew.-% schwanken. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäß hergestellten oralen Dosiseinheken von 1 bis 500 mg Wirksubstanz.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln und Pastillen können folgende Zusätze enthalten: Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose. Gummitraganth oder Gelatine, Streckmittel wie Stärke oder Milchzucker, Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex, oder kolloidales Silikondioxid sowie Süßstoffe, wie Sucrose oder Saccharin und geschmacksverbessernde Stoffe wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Organgenaroma. Werden Kapseln als Dosiseinheit gewählt, so können sie neben den obengenannten Substanzen noch flüssige Trägerstoffe, wie Fettöle, enthalten.
Außerdem sind weitere Zusatzstoffe möglich, die die äußere Form der Dosiseinheit verändern z. B. Überzüge. So lassen sich Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen verdaulichen Überzügen versehen. Sirup kann, neben den Wirksubstanzen, Sucrose als Süßstoff und gewisse Konservierungsstoffe, 3(1 Farbstoffe und Aromastoffe enthalten.
Für die parenterale Applikation lassen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Lösungen oder Suspensionen einarbeiten, wobei der Wirkstoffgehalt mindestens 0,1% sein sollte, jedoch auch zwischen 0,5 und etwa 30Gew.-% schwanken kann. Vorzugsweise enthalten die parenteralen Dosiseinheiten zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff.
Die Lösungen oder Suspensionen können zudem folgende Zusätze enthalten: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Salzlösungen, fixierte Öle, Polyäthylenglykole, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; bakterienhemmende Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparabens; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; -41 Chelatbildner wie Äthylendiamintetraessigsäure; Puffersubstan«:en wie Acetate, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Isotonie wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate lassen sich in Ampullen, Einwegspritzen oder mehrere ■>< > Dosen enthaltende Violen aus Glas oder Plastik abfüllen.
Für die lokale Anwendung können die W'rkstoffe der Erfindung in einer Lösung, Suspension, Salbe oder Creme enthalten sein. Diese präparate sollten wenigstens 0,01% Wirkstoff enthalten, doch kann der Gehalt zwischen 0,05 und etwa 20% des Gewichts schwanken. Bevorzugte Präparate, die lokal anwendbar sind, enthalten 0,1 bis 10% Wirkstoff.
Die lokalen Anwendungsformen können auch die ω folgenden Bestandteile enthalten: Wasser, fixierte öle, Polyäthylen-Glykole, Glyzerin, Petroleum, Stearinsäure, Bienenwachs, andere synthetische Lösungsmittel oder deren Mischungen; antibakterielle Substanzen, wie z. B. Benzylalkohol oder Methylparabens; Antioxydan- b"> tien, wie ό-Tocopherolazctat; Chelatbildner, wie Äthylendiamintetraessigsäure; Puffersubstanzen wie Acetate, Zitrate oder Phosphate; Emulgiermittel wie PoIyoxyäthylen-Monooleat und Farbstoffe sowie Hilfsstoffe, z. B. Eisenoxid oder Talk. Die lokalen Präparate lassen sich in. Tuben, Flaschen oder Gläsern aus Metall, Glas oder Plastik abfüllen.
Beispiel 1
a) Ein Gemisch aus 25,0 g 3-Brommethyl-2-carbäthoxy-thiophen, 18,2 g 4-Hydroxyphenylessigsäureäthylester, 55,2 g Kaliumcarbonat und 1,0 g Natriumjodid in 500 ml Butanon wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Salze werden abgefiltert, mit Äther gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei ein bernsteinfarbenes öl entsteht Man löst das Öl in Äther, wäscht die Ätherlösung mit 5%igem Natriumhydroxid und Wasser, trocknet und filtriert sie. Der Äther wird entfernt, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. 50 ml Wasser und 80,0 g Kaliumhydroxid werden zu einer Lösung des Öls in 400 ml Äthanol gegeben, worauf das Reaktionsgemisch ) 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingeengt wird. Man kühlt die wäßrige Lösung und säuert sie mit eiskalter konz. Salzsäure an. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, getrocknet, aus Isopropanol umkristallisiert und gewaschen. Man erhält beigefarbene Kristalle von 4-[2-Carboxy-thienyl(3)-methoxy]phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 2220C.
b) Zu 3,5 ml absolutem Äthanol gibt man vorsichtig 5,80 g Phosphorpentoxid, wobei die Temperatur unter 80°C bleiben soll. Man erhitzt das weiße zähflüssige Gemisch eine Stunde auf HO0C und fügt 25 ml Tetramethylensulfon hinzu. Bei 81 bis 83°C trägt man 2,70 g 4-(2-Carboxy-thienyl(3)-methoxy)phenylessigsäure ein. Die Reaktionstemperatur wird 3 Stunden gehalten, worauf man das Gemisch vorsichtig in Wasser gießt, es alkalisch stellt und mit Toluol extrahiert. Man säuert die wäßrige Phase mit eiskalter konz. Salzsäure an, wobei ein brauner Feststoff ausfällt, der mit Chloroform extrahiert, gefiltert und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingegeengt wird. Nach Anreiben mit Äther ergibt der Feststoff hellgelbe Kristalle von 4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-cll ]benzoxepin-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164°C.
Analyse für C14H10O4S:
Berechnet: C 61,30, H 3,68, S 11,69%;
gefunden: C 61,47, H 3,73, S 11,58%.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 0,70 g 4,10-Dihydro-10-oxothienot3,2-cJl]benzoxepin-8-essigsäure (Beispiel 1), 8 ml konz. Schwefelsäure und !50 ml Methanol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man konzentriert das Reaktionsgemisch im Vakuum, verdünnt es mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit 5%igem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das nach längerem Stehen fest wird. Man kristallisiert den Feststoff aus Methanol um und erhält hellgelbe Kristalle von 4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-cIl]benzcxepin-8-essigsüuremethylester vom Schmelzpunkt 80 bis 8i°C.
Analyse für C15H12O4S:
Berechnet: C 62,48, H 4,19, S 11,12%;
gefunden: C 62,49, H 4,28, S 11,27%.
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,0 g 4,10-Dihydro-10-oxothieno-[3,2-cI1]benzoxepin-8-essigsäure (Beispiel 1), 50 ml Isopropanol und 8 ml konz. Schwefelsäure wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann im Vakuum zu einem dunkelbraunen öl eingeengt. Man löst das öl in Chloroform, wäscht nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser, trocknet, filtert und engt im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen öl ein, welches nach längerem Stehen fest wird. Man kristallisiert sodann den Feststoff aus Isopropanol um und erhält farblose Kristalle von 4,10- Dihydro-10-oxothienof 3,2-cJ 1 ]benzoxepin-8-essigsäureisopropylcstcr mit einem Schmelzpunkt zwischen 92 und 94° C.
Analyse für Ci7Hi6O4S:
Berechnet: C 64,54, H 5,10%;
gefunden: C 64,42, H 5,17%.
methyl-nicotinsäureäthylester (50%ig), 2,7 g 4-Hydroxyphenylessigsäureäthylester, 83 g Kaliumcarbonat und 0,2 g Natriumjodid in 60 ml Butanon und erhält einen beigefarbenen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert und mit einem Gemisch aus Acetonitril und Äther im Verhältnis 1 :10 gewaschen wird, wobei 4-(3-Carboxy-2-pyridylmethoxy)phenylessigsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 185 bis 1870C erhalten wird.
in b) Nach der im Beispiel Ib) beschriebenen Arbeitsweise behdndelt man 4-(3-Carboxy-pyridyl(2)-methoxy)-phenylessigsäure und erhält 5,11-Dihydro-11 -oxopyridof 2,3-c] [1 ]benzoxepin-9-essigsäure.
Beispiel 4
a) Man behandelt ein Gemisch aus 20,0 g 3-Brommethyl-2-furansäuremethylester, 15,1 g 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester, 52,0 g Kaliumcarbonat und 1,0 g Natriumjodid in 360 ml Butanon gemäß der Arbeitsweise wie im Beispiel la) beschrieben und erhält einen gelbbraunen Niederschlag, der aus Acetonitril umkristallisiert wird und 4-(2-Carboxy-3-furylmethoxy)-phenylessigsäure in Form von weißlichen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205°C ergibt.
b) Zu einem Gemisch aus 9,6 g 4-(2-Carboxy-3-furylmethcxy)phenylessigsäure in 140 ml wasserfreiem Benzol gibt man 14,4 g Phosphorpentachlorid und rührt die Suspension bei Raumtemperatur 4 Stunden. Man entfernt das Benzol bei 85°C unter vermindertem Druck und erhält das Dicarbonsäurehalogenici in Form eines hellgelb-braunen Feststoffes. Man löst diesen Feststoff in wasserfreiem Methylenchlorid und gibt innerhalb von 5 Minuten portionsweise 17,9 g Zinn(II)-chlorid hinzu. Man rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 140 ml 1 η Salzsäure zu und rührt weitere 24 Stunden. Man stellt das Reaktionsgemisch basisch, filtriert, trennt die organische Phase ab, wäscht die wäßrige Phase mit Äther und säuert an, wobei ein brauner Feststoff ausfällt, der gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Azetonitril umkristallisiert wird. Man erhält
4,10- Dihydro-10-oxof urano[3,2 -el 1 ]benzoxepin-8-essigsäure in Form eines gelbbraunen Feststoffes vom Schmelzpunkt 177 bis 1780C.
Analyse für Ci4Hi0Os:
Berechnet: C 65,11, H 3,90%;
gefunden: C 653, H 3,96%.
Beispiel 5
a) Nach der im Beispiel la) beschriebenen Arbeitsweise behandelt man ein Gemisch aus 3,6 g 2-Brom-B eispiel 6
a) Zu einer Suspension von 10,9 g 4-Formyl-1,2,5-trimethylpyrrol-3-carbonsäureäthylester in 40 ml Methanol werden in einer Stickstoffatmosphäre 5,6 g Natriumborhydrid in Methanol getropft, wobei die Reaktionstemperatur unter 50°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch
2·> 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 90 ml Wasser zu, sättigt das Gemisch mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt, der aus Cyclohexan zu 4-(Hydroxy-
jo methyl)-l,2,5-trimethylpyrrol-3-carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 184 bis 186° C, umkristallisiert wird.
b) Man löst 1,0 g 4-(Hydroxymethyl)-l,2,5-trimethylpyrro!-3-carbonsäureäthylester in 15 ml Benzol und tropft 0,6 g Thionylchlorid hinzu; nach beendeter
j5 Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Benzol im Vakuum und erhält 4-(Chlormethyl)-l,2.5-trimethylpyrrol-3-carbonsäureäthylester in Form eines grauen Feststoffes.
c) Man rührt ein Gemisch aus 1,1 g 1,2,5-Trimethyl-4-chlormethyl-pyrrol-3-carbonsäureäthylester, 0,9 g A-Hydroxyphenylessigsäuremethylester und 0,29 g Natriummethylat in 30 ml Methanol 5 Stunden im Eisbad und anschließend weitere 19 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird gefiltert und das Filtrat im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das Öl wird in Äther gelöst und die Ätherlösung mit 5%igem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und getrocknet; dann entfernt man den Äther und erhält ein gelbes öl. Zu
so einer Lösung dieses Öls in 40 ml Äthanol gibt man 5 ml Wasser und 8 g Kaliumhydroxid und kocht das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß. Dann wird es im Vakuum eingeengt Man kühlt die wäßrige Lösung und säuert mit eiskalter konz. Salzsäure an, wobei 4-(4-CarboxyI-1^5-trimethyl-3-pyrryImethoxyI)-phenylessigsäure ausfällt
d) Nach der im Beispiel Ib) beschriebenen Arbeitsweise wird 4-{3-carboxyI-l,2,5-trimethyI-pyrrylmethoxy)-phenylessigsäure in die 4,10-DihydiO-l ,23-trimethyl-10-oxopyrrolop^-cIlJbenzoxepin-S-essig-
säure übergeführt

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Benzoxepin-8-essipsäuren und deren Alkylester der allgemeinen Formel
CH,-C—OR
in der R Wasserstoff oder einen Ci-5-Alkylrest und A einen der folgenden 4 Heteroarylreste bedeutet:
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4025640A (en) * 1975-08-26 1977-05-24 American Hoechst Corporation Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof
US4104280A (en) * 1977-02-04 1978-08-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Dibenzo [b.f]thiepin and dibenzo[b.f]oxepin derivatives
US4130654A (en) * 1978-01-30 1978-12-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 4-(8X-6,11-dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-yl)-4-oxobutyric acids, methods of preparation, compositions and uses thereof
JPS54115388A (en) * 1978-03-01 1979-09-07 Nippon Chemiphar Co Ltd Acetic acid derivative and its preparation
JPS54147304U (de) * 1978-04-04 1979-10-13
US4211877A (en) * 1979-02-13 1980-07-08 American Hoechst Corporation Method of preparation of isopropyl 4,10-dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8-acetate
DE3125374A1 (de) * 1981-06-27 1983-01-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von heteroaryl- und dibenzoxepinalkansaeuren
AU8509882A (en) * 1981-06-30 1983-01-06 Merck & Co., Inc. Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids
US4560701A (en) * 1981-07-23 1985-12-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Oxothienobenzoxepins, medicinal use, and process for the preparation thereof
US4496580A (en) * 1981-07-23 1985-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Oxothienobenzoxepins
EP0118867A3 (de) * 1983-03-10 1984-12-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituierte 4,10-Dihydro-10-oxothienobenzodiazepine, Methode zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und ihre Anwendung als Arzneimittel
US4751238A (en) * 1983-03-10 1988-06-14 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Substituted alkyl amine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepins
US4514411A (en) * 1983-03-10 1985-04-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins
US4477465A (en) * 1983-03-10 1984-10-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins
US5260319A (en) * 1989-12-26 1993-11-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Thienobenzoxepins and naphthothiophenes
US5139796A (en) * 1991-06-28 1992-08-18 Wm. Wrigley Jr. Company Tocopherol mixture for use as a mint oil antioxidant in chewing gum
US5132121A (en) * 1991-08-12 1992-07-21 Wm. Wrigley Jr. Company Gum base containing tocopherol
US5200213A (en) * 1991-08-12 1993-04-06 Wm. Wrigley Jr. Company Gum base containing tocopherol
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
MX2009002893A (es) 2006-09-18 2009-07-10 Raptor Pharmaceutical Inc Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap).
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH83A (fr) * 1888-11-17 1889-01-10 Fontainemelon Horlogerie Perfectionnements apportés à la construction des montres de tous calibres
CH469729A (de) * 1963-08-31 1969-03-15 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur Herstellung von neuen 4,9-Dihydrothieno-(2,3-b)-benzo-(e)-thiepinderivaten
US3883551A (en) * 1969-08-25 1975-05-13 Little Inc A Thienobenzopyrans and thiopyranobenzopyrans
US3888946A (en) * 1971-03-17 1975-06-10 Little Inc A Pyrano benzopyrans
US3991194A (en) * 1971-12-27 1976-11-09 Sharps Associates Heterocyclic esters of benzopyranopyridines
US3960871A (en) * 1971-12-27 1976-06-01 Sharps Associates Esters of thienobenzopyrans and thiopyranobenzopyrans
DK131631C (da) * 1972-04-07 1976-01-12 Sandoz Ag Analogifremgangsmade til fremstilling af 4-oxo-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-2-eddikesyreforbindelser
GB1403487A (en) * 1972-07-21 1975-08-28 Yoshitomi Pharmaceutical Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives
US3862143A (en) * 1972-12-04 1975-01-21 Warner Lambert Co Substituted chromone-3-carbonitriles, carboxamides and carboxylic acids
US3825574A (en) * 1972-12-04 1974-07-23 Warner Lambert Co Process for preparing substituted chromone-3-carbonitriles,carboxamides and carboxylic acids
US3946111A (en) * 1973-08-29 1976-03-23 Sharps Associates Pharmaceutical compositions containing 1 or 2-mono and dialkyl substituted thienobenzopyrans and pharmacological uses thereof
US3895034A (en) * 1973-08-29 1975-07-15 Sharps Ass 1 OR 2-Mono and dialkyl substituted thienobenzopyrans
CH597228A5 (de) * 1973-09-04 1978-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical
NO743186L (de) * 1973-09-13 1975-04-07 Sandoz Ag
US3952025A (en) * 1974-08-26 1976-04-20 American Hoechst Corporation Substituted 2-phenyl-4,6,7,8-tetrahydrofuro and 1,4,5,6,7,8-hexahydropyrrolo[3,2,-c]azepines
US4025640A (en) * 1975-08-26 1977-05-24 American Hoechst Corporation Oxothienobenzoxepin-acetic acids, precursors and derivatives thereof
US4028383A (en) * 1975-09-08 1977-06-07 Warner-Lambert Company Indolopyrones having antiallergic activity

Also Published As

Publication number Publication date
FR2346004A1 (fr) 1977-10-28
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NO145139C (no) 1982-01-20
FI762422A (de) 1977-02-27
US4107321A (en) 1978-08-15
IE43940L (en) 1977-02-26
JPS5227764A (en) 1977-03-02
DK384576A (da) 1977-02-27

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