DE2842495C2

DE2842495C2 - 4-Cyclohexyl-α-niederalkyl-1-naphthalinessigsäure, deren pharmakologisch verträgliche Salze und Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2842495C2
Application number: DE2842495A
Authority: DE
Inventors: Jean-Jacques Prof. Godfroid; Efroim Paris Steiner
Original assignee: CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHES MAUVERNAY RIOM PUY-DE-DOME FR
Current assignee: CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHES MAUVERNAY RIOM PUY-DE-DOME FR
Priority date: 1977-10-03
Filing date: 1978-09-29
Publication date: 1983-05-19
Also published as: GR66032B; CA1100527A; DK150846B; PT68611A; FR2404620B2; FI782993A; NL7809949A; CH635307A5; AT356089B; JPS5461161A; NL185143C; FR2404620A2; NL185143B; NL960003I2; DK432478A; US4218473A; DK150846C; SE7810294L; JPS5640140B2; DE2842495A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Λ-Niederalkylnaphthalinessigsäuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungssyndromen.

Derivate von Naphthalinessigsäure sind bekannt. Verwiesen wird auf einen Artikel von W. E Bachmann und L. H. Klemm in J. Am. Chem. Soc. 72, 4911-15 (1950), in dem insbesondere das 4-Cyclopentyl-l-naph thalinacetamid beschrieben wird. Andere Derivate der Naphthalinessigsäure, z.B. die 4-Aryl- und 5-Aryl-lnaphthalinessigsäuren sind im Journal of Medicinal Chemistry, 1973, Bd. 16, Nr. 5, S. 490-493 beschrieben. Diese arylierten Derivate sind entzündungshemmende Mittel.

Die FR-PS 23 98 040 beschreibt 4-Cyclohexyl-1 -naphthalinessigsäure der allgemeinen Formel

CH₂-COOH

Die vorliegende Erfindung betrifft neue a-Niedcralkylnaphthalinessigsäuren der allgemeinen Formel

CH-COOH

in der R ein niederer Alkylrest ist. Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner die pharmakölogiseh verträgliche Salze und Derivate der Säuren der allgemeinen Formel II.

Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, ausgehend von 4-Cyclohexyl-l-naphthalinessigsäure. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Säurefunktion der 4-Cyclohexyl-1-naphtha- Mi linessigsäure mit Hilfe eines geeigneten Mittels blockiert, z. B. mit Hilfe eines Acetylchlorids, die erhaltene Verbindung anschließend mit einem Alkyljodid der Formel R) behandelt, wobei R eine niedere Alkylgruppe ist, und dann die Säurefunktion durch Verseifen der so erhaltenen Verbindung und anschließendes Ansäuern freisetzt.

Die beim Verfahren der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete 4-Cyclohexyl-1 -naphtha-

linessigsiure kann nach einem Verfahren hergestellt werden, wie es in -*er FR-PS 23 98 040 beschrieben ist. Dieses Verfahren besteht darin, daß man I-Cyclohexylnaphthalin am Kohlenstoffatom des Naphthalinrings, das in p-Ste|Iung zum CyclohexyJrest steht, chlormethyliert, die erhaltene chlorierte Verbindung mit einem Alkalicyanid wie z, B, KCN oder NaCN behandelt und dann das erhaltene Nitril in die entsprechende Säure nach üblichen Methoden überführt Dieses Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert;

Chlormethylierung

CH₂—CI

KCN oder NaCN

CH₂-Cl

CH₂-CN

1) KOH

2) HCI

CH₂-COOH

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

CH₂-COOH

CH₃COOCI

CH₂COOCHj

RJ

CH₂COOCH₃

CH-COOCH₃

COOCH₃

1) KOH

2) HCl

COOFf

20

Nachfolgend wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispiels eriäutert

Beispiel

A) Herstellung von 4-Cyclohexyl-1-naphthalin-

essigsäure
(Ausgangsverbindung)

1. Herstellung von l-ChlormethyI-4-oyciohexyinaphthalin

Eine Mischung von 8 g (0,038 Mol) l-Cyclohexylnaphthalin, 8 g (0,25MoI) Paraformaldehyd, 12 m! konzentrierte HCl und 5 ml H₃PO₄ wird auf 85° C während 2 Stunden erhitzt, bevor man zusätzlich 3 ml konzentrierte HCl zugibt und das Erhitzen 8 Stunden lang fortsetzt

Das gebildete Produkt wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und noch einmal mit Wasser gewaschen. Man dampft das Lösungsmittel ab und nimmt in Petroläther auf, filtriert, und verdampft das erhaltene Filtrat bis zur Trockene, um schließlich eine Umkristallisation aus Hexan durchzuführen. Man erhält so 6 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 84° C.

Analyse: Ci₇H 19CI

berechnet
gefunden

C 78,92,
C 79,00,

H 735,
H 7,54,

Cl 13,73%,
Cl 13,61%.

Analyse QeH	»N	C 86,75,	H	7,63,	N	5,62%,
berechnet		C 86,83,	H	7,56,	N	5,58%.
gefunden

Abkühlen und Filtrieren kristallisiert man aus Essigsäure um. Man erhält 4,7 g 4-Cyclohexyl-l -naphthalinessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 161 —163° Q

Analyse C18H20O2 ^v
berechnet C 80,60, H 7,46%,
gefunden C 80,09, H 7,22%.

2. Herstellung von 4-Cyclohexyl-1 -naphthalinacetonitril

Eine Lösung von 10 g (0,04 Mol) des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Produkts in 50 ml Aceton und 50 ml Äthanol wird mit 2 g NaCN, das in 15 ml Wasser gelöst ist, unter Erhitzen am Rückfluß während 5 Stunden behandelt Man kühlt ab, dampft die Lösungsmittel ab, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, trocknet und kristalliert aus Hexan um. Man erhält 7,5 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 93" C.

3. Herstellung der 4-Cyclohexyi-1 -naphthalinessigsäure

Eine Lösung von 6 g (0,025 Mol) der Verbindung der vorhergehenden Stufe in 50 ml Äthanol wird mit 6 g Potasche in 12 ml Wasser am Rückfluß während 10 Stunden behandelt.

Nach Abkühlen und Abdampfen des Lösungsmittels nimmt man in Wasser auf und wäscht mit Äther. Die wäßrige Phase wird dann mit 6n HCl angesäuert. Nach trfindung

B) Herstellung von 2-(4-Cyclohexyl-l-naphthyl)-

propionsäure
(Verbindung der Formel II, in der R=CH₃)

1. Herstellung von 4-CyclohexyI-l-naphthylmethylacetat

Eine Lösung von 8 g (0,03 Mo!) 4-Cyclohexyl-1-naphthylessigsäure, erhalten nach der unter A) beschriebenen Arbeitsweise in 80 ml absolutem Methanol wird langsam mit 5 ml frisch destilliertem Acetylchlorid versetzt Die Lösung wird während der Nacht stehengelassen. Man dampft zur Trockene eine und nimmt in Dichlormethan auf, wonach die Lösung durch eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, 0,210-0,062 mm) gegeben und mit Dichlormethan eluiert wird. Man gewinnt nach Abdampfen des Lösungsmittels 7,6 g 4-Cyclohexyl-1 -naphthyl-methylacetat Siedepunkt 240°C/22,7 mbar, Schmelzpunkt 58° C, Ausbeute 90%.

Analyse Ci₉H₃₂O₂

berechnet C 80,85, H 7,80%,
gefunden C 80,87, H 7,89%.

2. Herstellung von 2-(4-CycIohexyl-l-naphthyl)-methylpropionat

Unter strömendem Stickstoff wird eine Lösung von 30 ml Diisopropylamin und 20 ml Tetrahydrofuran (THF) auf -3G°C gekühlt Man gibt dann 34 ml einer Lösung (1,2 MIoI) von 40 mMol Propyllithium in THF zu. Nach Rühren während 30 Minuten gibt man 5,65 g (0,02 Mol 4-Cyclohexyl-1-naphthylmethylacetat und dann nach ? Stunden 2 ml Methyl.jodid in 6 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zu. Das Rühren und die Kühlung werden während 4 Stunden aufrecht erhalten. Man hydrolysiert die Lösung mit 50 ml 10%iger HC! Man extrahiert mit Äther, wäscht mit Natriumthiosulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird auf eine Kieselgelsäule gegeben, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch von Chloroform (33%) und Tetrachlorkohlenstoff (66%) verwendet wird. Das einzige Produkt, das durchläuft, wird zur Trockene eingedampft. Man gewinnt 5,5 g 2 (4-Cyclohexyl-l-naphthyl)-methylpropionat. Siedepunkt 250⁰C, Ausbeute 93%.

Analyse CmH24Oj berechnet C 81,08, H 8,11 %, gefunden C 80,97, H 8,17%.

3. Herstellung von 2-(4-CycIohexyl-t-naphthyl)-

propionsäure (gewünschte Verbindung)

4,44 g(0,015 MoI)2-(4-CycIohexyl-1-naphthyl)-methyI-propionat werden in 50 ml Äthylalkohol und 50 ml Wasser in der Wärme gelöst. Man gibt 2,8 g KOH in 50 ml Wasser zu und erhitzt das Gemisch 10 Stunden am Rückfluß. Diese Behandlung, der üblicherweise eine Ansäuerung mit verdünnter HCI und eine Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Wasser folgt, ergibt 3,5 g 2-(4-Cyclohexyl-l-naphthyl)-propionsäure. Schmelzpunkt 150° C, Ausbeute 83%.

Analyse C19H22O2

Derecnnei gefunden

Π /,OUTU,

C 80,97, H 7,92%.

Wenn man andererseits die DLm oral bei Ratten für

die Verbindung gemäß der Erfindung und für die

Vergleichsverbindungen bestimmt, kann man eine Tabelle aufstellen, die es ermöglicht, den therapeuti-

sehen Index

Lh

zu berechnen. Tabelle

Die Möglichkeit, die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung von Entzündungen und Entzündungssyndromen zu verwenden, wurde durch verschiedene pharmakologische Tests bewiesen und insbesondere durch den nachstehend geschilderten Test, bei dem als Verglcichssubstanz sowohl die klassische Verbindung Phenylbutazon als auch die 4-Cyclohexyl-lnaphthalinessigsäure gemäß FR-PS 23 98 040 verwendet wurde.

Dieser Test besteht darin, daß eine gegebenenfalls von der zu untersuchenden Verbindung ausgeübte Hemmung auf die Vermehrung oder Wucherung des entzündeten Gewebes, das durch Einpflanzen von mit Carrageenin imprägnierten Wattetabletten in die Achsel hervorgerufen worden ist, gemessen wird; vgl. Methode von Bush und Alexander, Acta endocrinologica 35(I I),268-275,(1960).

Nachdem die Tabletten implantiert worden sind, werden die Tiere (männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180 ±20 g) nach den Gesetzen des Zufalls in Gruppen von 10 Tieren aufgeteilt.

Die Tiere erhalten danach täglich oral während 1 Woche die zu untersuchende Verbindung oder den Hilfsstoff allein im Falle der Kontrolltiere. Am Ende dieser Zeit werden die Tiere getötet und die gebildeten Granulome seziert, im Trockenschrank bei 56⁰C während 48 Stunden getrocknet und dann gewogen.

Durch Vergleich mit der Kontrollgruppe kann man die prozentuale Hemmung bei einer bestimmten Dosis der untersuchten Verbindung bestimmen. Durch eine Reihe von Messungen bei verschiedenen Dosen wird die ED» berechnet, d. h. die tägliche Dosis, ausgedrückt in mg/kg, die es erlaubt, die Vermehrung oder Wucherung ^.es entzündeten Gewebes um 20% zu verringern.

ED_2n
(mg/kg)

DL₅₁,

Verbindung gem. FR-PS 77 22 244

(Formel I)

Verbindung gem. Erfindung

(Formel II, R=CH₁)

Phenylbutazon

20 160

715') 11.9

400¹) 65Ο²)

') Gesuch! .'nd berechnet nach der Methode von Berhens und Karber in Arch. Exp. Path. Pharm. 177, 379 (1935).

²) Gemäß G. T. Kimura et al. in Arch. Int. Pharmacodyn. 202. 119 (1973).

ii Hinsichtlich der Nebenwirkungen konnte man beobachten, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine sehr viel geringere ulcerogene Wirkung haben als das Phenylbutazon. Aufgrund ihrer Eigenschaften kann man die Verbin düngen gemäß der Erfindung zur Behandlung von Entzündungskrankheiten verwenden. Dabei werden sie in den üblichen pharmazeutischen Formulierungen angewandt wie z. B. bei der oralen Verabreichung in täglichen Dosen, die zwischen 250 mg und 2 g liegen.

1. In den pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimitteln können die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen vorliegen, z. B. in Form von Tabletten, Sirupen, Dragees, Kapseln und anderen bekannten Formen d<*r Verabreichung.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemä^ften Verbindungen in ihrer Säureform angewandt Man kann sie jedoch auch in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze und Derivate, insbesondere in Form ihrer AlkaJisalze oder Erdalkalisalze verwenden.

Claims

Patentansprüche;

J, ^Cyclohexyl-a^niederalkyl-l-naphthälinessigsäuren der allgemeinen Formel

H-COOH

(ID

in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie ihre pharmakologisch vertraglichen Salze und Derivate.

Z 2-{4-CycIohexyI-1 -naphthylj-propionsäure,

3, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säurefunktion der 4-Cyclohexyl-l-

in naphthalinessigsäure wie durch Behandeln mit Acetylchlorid blockiert, die erhaltene Verbindung mit einem Alkyljodid der Formel RJ, in der R die in Anspruch 1 angegebene Definition hat, behandelt und anschließend die Säurefunktion durch Verseifen

is der so erhaltenen Verbindung und anschließendes Ansäuern freisetzt

4. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 und 2-i.nsammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen.