DE2323005A1 - Neue derivate des cumarons und deren verwendung als medikamente - Google Patents
Neue derivate des cumarons und deren verwendung als medikamenteInfo
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
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- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
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Description
Neue Derivata des.Cunaroas
und deren Verwendung als Medikamente
Diese Erfindung betrifft neue Derivate des Cumarons mit besonders interessanter entzündungshemmender und schmerz
stillender Wirkung.
Die neuen erfindungsgemäßen Mittel entsprechen der allgemeinen
Formel
(D
bei der R eine niedere Alkylgruppe darstellt sowie die Zusatzsalze dieser basischen Derivate mit mineralischen
od. organischen und physiologisch akzeptierbaren Säxxren.
Ein Darstellungsverfahren, das Gegenstand der Erfindung ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß man zwischen einem
substituierten Azetophenon der Formel :
(II)
(bei der R1 ein niederes Alkylen-2-yl-Radikal ist, wie
-etwa Allyl, Buten-2-yl) und einem Gemisch aus arceisensaurem
Ammonium und Formamid unter Verwendung von Magnesiumchlorid eine Reaktion herbeiführt, die bei hoher
Temperatur von ca. 150 - 190° C mehrere Stunden lang aufrechterhalten
wird; anschließend wird das gewonnene Rohprodukt mit Salzsäure ca. 1 Stunde lang hydrolisiert. So
erhält man direkt das Produkt (I) in Form von Chlorhydrat; man isoliert es nach den bekannten Verfahren od. verwandelt
es wieder in eine entsprechende Base, indem dem Medium Soda zugesetzt wird.
309883/U67
Dieses Verfahren führt unter den Bedingungen, unter denen es erfolgt, unmittelbar zu einer-Umsetzung und einem Ring-Schluß
der ungesättigten Kette in Position H- des Ausgangsazetophenons
(II) sowie zur Bildung des benzofuranischen Zyklus der Produkte der Formel I.
Die Produkte der Formel I werden ebenfalls gemäß der Erfindung
durch ein Verfahren dargestellt, bei dem die Umsetzung der Seitenkette vor dem Ringschluß in Erscheinung
tritt..
Dieses Verfahren umfaßt folgende Phasen:
a) Zunächst führt man die Umsetzung des Chloro-3 alken-21-yloxy-^-azetophenons
der Formel II (bei der R1 eine Alken-2-yl-Gruppe
darsteLlt) in Chloro-3 hydroxy-^- alken-2'-yl-5-azetophenon
der Formel III durch:
r"YiTR1
Cl
(II)
Cl
indem das Produkt II ca.
210-220°
210-220°
(III)
3 Stunden lang unter Stickstoff auf C erhitzt wird, das Produkt dann nach dem Erhitzen
wieder aufgenommen wird durch Soda, Waschen der gewonnenen Lösung in Äther und Ansäuerung, um das Produkt III auszufällen.
■
b)Anschließend wird, die Seitenkette in Position 5 des
Produkts III durch Erhitzen im Rückfluß in Essigsäure unter Verwendung von Zinkchlorid und Salzsäure zyklisiert
und man erhält dann das Produkt der nachstehenden Formel IV (bei der R eine AlRy!gruppe darstellt).
(IV)
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c) Man führt eine Reaktion zwischen dem Keton der Formel IV und einem Gemisch aus ameisensaurem Ammonium und Formamid
unter Verwendung von FigCl? herbei und nach der Hydrolyse
des Reaktionsprodukts durch Salzsäure gewinnt man eine Verbindung der vorstehenden Formel I in Form von Chlorhydrat
.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der
Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
In einen Kolben, d&r 23,67 g Chloro-3 allyloxy-^· azetophenon
enthält, führt man 110,25 g ameisensaures Ammonium und 2 g Magnesiumchlorid ein. Man erhitzt 2 Stunden lang auf 1Λ5° ^,
dann 3 Stunden auf l60° C; anschließend setzt man 20 ml Formamid zu und erhitzt mehrere Stunden auf 180 -195° C.
Kacli Verdünnung und anschließender Extraktion durch Benzol
und darauffolgender Verdampfung hydrolisiert man das formulierte
Hollderivat durch-Zugabe von 190 ml HCl 0,5 W.
Waschen in Äther, dann Ausfällen der Base durch Zugabe von Soda und Extraktion auf dem üblichen Weg.
Das Chlorhydrat wird durch Zugabe von Salzsäure bereitet;
man erhält 3A,5 g (Ertrag 52%) (Amino-1'-äthyl)-5 chloro-7
methyl-2 dihydro-2,3 cumaron -Chlorhydrat, dessen Schmelzpunkt
bei 228° C (Isopropylalkohol) liegt. RHN-Spektrum (60 Megahertz - Lösung DMSO) des Produkts:
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Protone, Chemische Verschiebung Integration
a Quadruplett zentriert auf 5 ppm 1 Proton
b und c Multiplett zentriert auf 3,1 Ppm 2 Protone
d Quadruplett zentriert auf 4,3 ppm 1 Proton
e und f Triplett zentriert auf 1,4 ppm 6 Protone
g Singlett 7,3 ppm 2 Protone
Ein Kolben mit 21 g Chloro-3 allyloxy—4 azetophenon wird
ca. 3 Stunden lang unter Stickstoff auf 210 - 220° C erhitzt.
Kacii Auflösung in einer !Oxigen Sodalösung v;äscht
man in Äther, säuert, um das Produkt zu erhalten, das geschleudert und gewaschen wird. Man erhält 16 g Chloro-3
allyl-5 hydroxy-4 asetophenon mit einem Schmelzpunkt von
114-115° C. ' - -
Das somit gewonnene Produkt wird durch Erhitzen in 40 ml
Essigsäure unter Verwendung von 6,1 g ZnCl^ in 20 ml konzentriertem
HCl aufgelöst. Eine Stunde Erhitzen im Rückfluß. Nach dem Entweichen von HCl in 150 ml V/asser gießen.
Extraktion durch Äther, Waschen mit Soda und anschließend, mit H2O. Nach dem Trocknen auf MgSO^ und Verdampfen des
Äthers destilliert man undfängt das Destillat auf,, das unter 1 mrn Druck auf l4l - 143° C erhitzt wird, um ^7S g
einer farblosen Flüssigkeit zu gewinnen, die sich kristallin siert.
Die Analyse dieses Produkts zeigte, daß es sich um Azetyl-5
chloro-7 methyl-2 dihydro-2,3 cumaron handelt.
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Man erhitzt ein Gemisch aus 5,5 g des somit gewonnenen Produkts mit 25 g ameisensaurem Ammonium unter Verwendung
von 0,6 g MgCl2 ca. 1 1/2 Stunden lang auf I650 C. Man
setzt 11 ml Formamid zu und erhitzt das Gemisch 3 Stunden lang auf 185° C. Nach der Verdünnung und der anschließenden
Extraktion durch Benzol und Verdampfung wird das formylierte
Rohderivat durch Zugabe von 30 ml konzentriertem HCl hydrolisiert.
Waschen in Äther, dann Ausfällen der Base durch Zugabe von Soda und Extraktion auf dem üblichen Weg. Bereitung
des Chlorhydrats durch Durchlaß von gasförmigem HCl. Man erhält 3,75 & cLes Produkts, das in Isopropylalkohol
umkristallisiert wird. Dieses Produkt weist einen Schmelzpunkt von 228 C auf und ist absolut identisch mit
dem gemäß Beispiel 1 dargestellten Produkt, d.h. dem (Aminol'-äthyl)-5
chloro-7 methyl-2 dihydro-2,3 cumaron -chlorhydrat.
Im besonderen weist es dasselbe BMN-Spektrum auf.
Analog zu Beispiel 1 erhält man bei Verwendung von Chloro-3
(buten-2'~yloxy)-4- azetophenon als Ausgangsprodukt anstelle
von Chloro-3 allyloxy-4- azetophenon (Amino-1' äthyl)-5
chloro-7 äthyl-2 dihydro-2,3 cumaron -Chlorhydrat, dessen Schmelzpunkt bei 192 - 193° C liegt.
Die neuen erfindungsgemäßen Mittel weisen interessante pharmazeutische
Eigenschaften auf, insbesondere als entzündungshemmende und schmerzstillende Medikamente. Diese Eigenschaften
werden durch die nächstehend beschriebenen Tests veranschaulicht. . ■
Die in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Produkte werden mit A bzw. B bezeichnet.
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- 6 - ' 2.323αθ5
1) Entzündungshemmende Wirkung:
a) Zur Beurteilung der entzündungshemmenden Wirkung dient
der Carragenin-Ödemtest an der Rattenpfote (geänderte Technik
von Winter CA., Proc. Soc. Exp. Biol. Bed, 1962, 111.
544).
Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Mittel Dosis.in mg/kg % der Wirkung (Verringerung des
per os Volumens der Pfote gegenüber den
Vergleichstieren) festgestellt nach 3 Stunden.
A 90 80
60 65
B 90 74
b) Wirkung auf die zweite Phase der Entzündung (Granulationsgewebe).
Verwendet wird die Methode des Carragenin-Abszesses bei Ratten nach der Technik von Benitz K.S. und Kali L.N.
(Arch. Intern. Pharmacodyn. 1963, .144, 185-194).
Nach Verabreichung von 90 mg/kg per os des Kittels A erzielt
man eine Gewichtsverminderung des Granulöms um ca. 28^ gegenüber den Vergleichstieren, während das Hydrokortisonacetat,
das mit 15 mg/kg unter denselben Bedingungen getestet wurde, zu einer 40#igen Verminderung führt.
2) Schmerzstillende Wirkung.
Sie wird veranschaulicht durch den bei Mäusen angewandten
Analgesietest mit Essigsäure (Koster und KoIl., Fed. Proc. 1959, 18, 412).
- 7 309883/1467 ORtGINAUINSf3EGTEO
- 7 - ■ 2323305
Die erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle
aufgeführt:
Mittel Dosis in mg/kg % der Wirkung·berechnet durch
per os Verminderung der Anzahl Kontorsionen gegenüber den Vergleichstieren.
Amidopyrin 60 59
90 . 48
60 82
A 120 100
B 60 74
120 99
Die Kittel A und B zeigen also eine merkliche anaigetische
Wirkung, die zumindest der des Amidopyrins gleichkommt.
Bei Anwendung der neuen erfindungsgeinäßen Kittel als entzündungshemmende
und schmerzstillende Wirkstoffe beim Menschen, z.B. bei der Behandlung von Arthritis und verschiedenen
rheumatischen Erkrankungen, beträgt die empfohlene Gesamtdosis 100 - 1000 mg in 24 Stunden, je nach der Art der
Verabreichung und der Sensibilität des Patienten. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden den Patienten in Form
von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, bei denen
sie mit einem akzeptierbaren pharmazeutischen Träger kombiniert werden,_der für orale, rektale od. parenterale Gabe
geeignet ist, wobei die Einheitsdosis des wirksamen Mittels 50 - 500 mg beträgt.
-
3 0 9 8 8 3 / U"6 7
Claims (6)
- PATENTANSPRÜCHE -bei der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, sowie die Zusatzsalze dieser Derivate mit physiologisch akzeptierbaren Säuren.
- 2) Produkte gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßR eine Methylgruppe ist, d.h. (Amino-1'-äthyl)-5 chloro-7 methyl-2 dihydro-2,3 cumaron und dessen Chlorhydrat.
- 3) Verfahren zur Darstellung der Produkte gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Azetophenon der Formel:H3C-;;ei (II)bei der R1 ein niederes Alken-2-yl -Radikal ist, eine Reaktion mit einem Gemisch aus ameisensaurem Ammonium und Formamid unter Verwendung von Magnesiumchlorid eingehen läßt, und zwar mehrere Stunden lang bei einer Temperatur von 150 - 190. C, und daß man anschließend das durch Salzsäure gebildete Zwischenprodukt hydrolisiert, um eine Verbindung der Formel I in Form von deren Chlorhydrat zu bekommen, das eventuell auf bekannte Weise in die freie Base umgewandelt wird.- 9309883/U67
- 4·) Verfahren zur Darstellung der Produkte gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst ein Azetophenon der Formel II in eine Verbindung der Formel " " . "" -—H3C"C~\ XCl (HDumsetzt, und' zwar durch dreistündiges Erhitzen unter Stickstoff auf 210 - 220° C, anschließend Wiederaufnähme durch Soda, Waschen in Äther und Säuerung zur Ausfällung des Produkts der Formel III; dann wird das gewonnene Produkt durch Erhitzen im Rückfluß in Essigsäure unter Verwendung von Zinkchlorid und Salzsäure zyklisiert und man erhält das Produkt der Formel :(IV)das man anschließend eine Reaktion mit einem Gemisch aus ameisensaurem Ammonium und Formamid unter Verwendung von Kagnesiumchlorid eingehen läßt und nach der Hydrolyse des durch Salzsäure gebildeten Zwischenprodukts erhält man eine Verbindung der Formel I in Form von deren Chlorhydrat .
- 5) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich hauptsächlich als analgetische und entzündungshemmende Mittel eignen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als 'Wirkstoffmindestens eines der Produkte gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 enthalten, kombiniert mit einem pharmazeutisch akzeptierbaren Träger und geeignet zur Verabreichung auf oralem, rektalem od. parenteralem Wege.- 10309883/U67
- 6) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff in der Einheit sdosis von 50 - 500 mg enthalten.309683/U67
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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