DE2203373C3 - Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazoline - Google Patents
Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazolineInfo
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Description
CIl, C
(II)
C)
O RlIX
worin R' eine Alkylgruppc mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, X das Anion einer starken Säure und R
dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt und Jas gebildete Säurcadditionssalz einer Verbindung
der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer Base zur freien Base umsetzt, die gegebenenfalls mit
einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren
Säureadditionssalz der Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.
i. Arzneimittel mit vasokonstriktorischcr Wirkung,
wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch I enthaltend.
Gegenstand der F.rfindting sind 2[(2-Alkylben/.ofuraniyl)melhyl]-tl-'-imidazoline
der allgemeinen Formel I "
N
I
Il
I
Il
Verbindung der allgemeinen Formel Il
NH
N
N
N
wobei R eine gerad- oder verzweigtkcttigc Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dargestellt sowie deren pharmazeutisch verwendbare .Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet,daß man
in einem niederen Alkohol Äthylendiamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R cmc gerad· oder vcrzwcigtketiigc Alkylgrtippe
mil I bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureaddilioiissalze.
(!in weilerer Gegenstand der ΙτΠικΙιιημ ist ein
Verführen /iir Herstellung der Verbindungen der Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist. dal.) man in
einem Miederen Alkohol Älhylcmliatiiin mit einer
(^n"'1 c"
(U)
C) RHX
worin R' eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen,
X das Anion einer starken Säure darstellt, und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt, und
das gebildete Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer Base zur freien Base
umsetzt, die gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zu einem
pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz der Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt
wird.
Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise das Athylendianiin mit dem
Salz einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere dem Hydrochlorid einer Verbindung der allgemeinen Forme!
II, umgesetzt werden, wobei die Umsetzung in Äthanol durchgeführt werden kann. Zur Herstellung der freien
Base der Formel I kann ein einsprechendes Säureadditionssalz mit einer I0°/oigen wäßrigen Lösung von
Natriumhydroxyd umgesetzt werden.
Die durch die allgemeine Formel Il dargestellten Verbindungen können aus den entsprechenden 2-Alkylbenzofuran-Verbindungen
hergestellt werden, die alle bekannte Verbindungen darstellen. Diese 2-Alkyl-benzofurane
können mit Chlorwasscrstoffsäurc in Gegenwart von Trioxan umgesetzt werden, wie es von
Gacrtner in J. Am. Chem. Soc. 74, 5319 (1952),
beschrieben wird. Die so erhaltenen 2-Alkyl-J-chlormethyl-benzofurane
können dann der Hinwirkung von Kaliumcyanid in Gegenwart von Kaliumiodid unterworfen
weiden, wie es ebenfalls an gleicher Stelle beschrieben wird, um 2-Alkyl-J-cyanmcthyl-bcnzofuranc
/υ schaffen.die durch die allgemeine Formel 111
C)
cn, cn
(III)
dargestellt werden, worin R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt.
Wenn Verbindungen der Formel III mil einer
praktisch wasserfreien starken Säure, vorzugsweise mit einer wasserfreien llalogenwasscrstoffsäure, wie z.H.
wasserfreie Chlorwasserstoffsäure, in einem niederen
Alkohol, wie /.. B. Äthanol, behandelt werden, so erhält man die durch die allgemeine Formel Il dargestellten
Verbindungen.
Ks ist nun gefunden worden, daß die crfiiu!;ingsgcmä-Den
Verbindungen wertvolle pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Insbesondere ist gefunden worden,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im menschlichen und tierischen Körper eine bemerkenswerte
periphere Vasokonsiriktorwirkung ausüben, die die crfindungsgemäßen Verbindungen für die Linderung
einer Kongestion der N.iscnschlcimhaiil wertvoll macht.
Ils sind Tierversuche durchgeführt worden, um die
Vasokonstriktorwirkiing der ei findungs^cmallcn Verbindungen
/w untersuchen und insbesondere die Verwendbarkeit dieser Verbindungen als Vasokonstrik-
lorcn in Beziehung auf die .Schleimhaut und Haul zu
bestimmen und ihre Wirkung auf die Ziliarbewegungsfähigkeit zu prüfen. Rs ist in der Tat wichtig, daß ein
Mittel, das zur Bekämpfung von Kongestionszuständen der Gewebe, insbesondere von Kongestionen der
Nasenschleimhaul, verwendet wird, Vasokonstriktoreigenschaften
besitzt. Darüber hinaus ist es im Falle von Kongestionen der Nasenschleimhaut äußerst wünschenswert,
daß das »'ngewendeie Mittel die Bewegungsfähigkeit
der Zilien nicht beeinflußt, da diese zur Entfernung der Sekretion und Fremdteilchen beitragen
und zur Säuberung und zum Schutz des Atmungstraktes dienen.
Vasokonstriktorwirkung auf die Schleimhaut
Dieser Versuch wurde bei einem anästhetisierten Hund durchgeführt. Es ist möglich, mit Hilfe einer
geeigneten Vorrichtung (Temperatursonde) die Temperatur der Zahnfleischschleimhaut des Tieres aufzuzeichnen.
Jedes Absinken der Temperatur zeigt eine entsprechende Reduzierung der Blutversorgung des
Zahnfleisches als Folge einer Kontraktion der Blutgefäße an.
Sobald 0,01 mg/kg der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich 2-[(2-Äthy!benzofuran-3-yl)-methyl]-zl2-imidazolin
in Form seines Hydrochlorids auf intravenösem Weg verabreicht war, wurde ein deutlicher
und ausgedehnter Temperaturabfall der Zahnflcischschleimhaut festgestellt, der im Durchschnitt bei
den verwendeten drei Gruppen von Hunden so viel wie durchschnittlich 0,5"C ausmachte.
Vasokonstriktorwirkung auf die Haut
Dieser Versuch ermöglicht die Durchfunrung einer kontinuierlichen Messung des Ausmaßes an Diffusion
eines Farbstoffe!) in der behandelten Haut einer Ratte. 24 Stunden vor dem Versuch wurden die Haare von der
unteren Hälfte des Rückens der angewendeten Ratten entfernt. Zu Beginn des Versuchs wurde Trypanblau
intraperitoneal injiziert und IG Minuten später ein mit Chloroform getränkter Tampon 20 Sekunden lang auf
den haarlosen Teil des Rückens gegeben. Ein mit einer erfindungsgemäßen Verbindung (aktive Lösung) getränkter
Tampon wurde dann auf dieselbe Stelle des Körpers aller Tiere, mit Ausnahme der Vergleichsgruppe,
gegeben. Bei letzterer wurde ein mit dem Verdünnungsmittel, das zur Herstellung der die
erfindungsgemäßc Verbindung enthaltenden Lösung verwendet wurde, getränkter Tampon auf den haarlosen
Teil des Rückens gegeben. Der Tampon wurde 1J
Minuten lang auf der Stelle gehalten und dann entfernt. Line kontinuierliche Messung der Diffusion des
Farbstoffes wurde dann mit einem lileklrorefleklometer
sowohl bei den behandelten Tieren als auch bei den Verglcichsiieren I Stunde lang durchgeführt. Die
reduzierte Diffusion des Farbstoffes bei den behandelten
Tieren, wenn sie mit den Verglcidisiieren verglichen
wurden, zeigt eine ansprechende Kontraktion der Blutgefäße, die den Farbstoff führen, an.
Bei dem VcrMich mit der bevorzugten crfimliingsgernäßen
Verbindung, nämlich 2 [(2 Äihylben/ofuran-3-yl)-mclhyl]-<l-'-imida/olin
in Form seines Hydrochlorids, wurden 6 Gruppen von fieren angewendet, wobei jede
Gruppe 10 Killten umfaßt. ri (!nippen wurden mit der
crfindiingsgemallen Verbindung behandelt, und I
Gruppe bildete die Vergleiehsgriippe. Man erhielt die
folgenden I TKcbnisse:
Prozentuale Konzentration
tier aktiven Lösiintü
tier aktiven Lösiintü
I "A)
Prozentuale Reduzierung der
Dill'iisinn des Farbstoffe·, im
Vergleich zu den Vergk-ichslieren
IS
22
4.1
A1)
65
22
4.1
A1)
65
Darüber hinaus wurde festgestellt, daß mit der Konzentration von 10 - die Reduzierung der Diffusion
des Farbstoffes noch 6 Stunden nach der Anwendung der aktiven Lösung sehr ausgeprägt war.
Ein identischer Versuch wurde mit einem anerkannten Vasokonstriktoren derselben chemischen Familie
wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich '-(l-NaphthylmethylJ-imidazolin-Hydrochlorid, im folgenden
kurz Naphazolin genannt, durchgeführt. Bei diesem Versuch erwies sich das Naphazolin in einer so
hohen Konzentration wie 5% selbst nach einer 20 Minuten dauernden Anwendung als unwirksam.
Die Vasokonstriktorwirkung auf der Haut, die zu verminderter Diffusion des Farbstoffes führt, kann auch
durch Anwendung des selben Verfahrens, außer, daß die erfindungsgemäße Verbindung zuerst auf oralem Wege
verabreicht wird, demonstriert werden. Bei diesem Versuch wurde festgestellt, daß I mg/kg an 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/]--imidazolin-Hydrochlorid
eine 50%ige Reduzierung der Farbstoffdiffusion erzeugt,
wobei die Verabreichung mindestens 2 Stunden dauerte.
Wirkung auf die Ziliarbewegungsfähigkeit
Dieser Versuch wurde bei gesunden Meerschweinchen, die ohne Anästhesie getötet worden waren,
durchgeführt. Die Luftröhre wurde entfernt und bei 37°C in einer Locke-Ringer-Lösung aufbev. ahrt. Nachdem
die Luftröhre aufgespalten war, wurden kleine Teile der Schleimhaut durch leichtes Kratzen des
Ephithels mit einem Skalpel entfernt. Die überschüssige Locke-Ringer-Lösung wurde entfernt, und die Teile
wurden auf einem Objektträger in einen Tropfen der Lösung, die die zu untersuchende erfindungsgemäße
Verbindung enthielt, gegeben. Beobachtungen wurden mit einem Mikroskop angestellt. Es wurde auch ein
Vergleichsversuch durchgeführt, bei dem das Verhalten der Zilien in einer 0,5%igen Lösung von NaCI, die die
Wirkung besitzt, die Aktivität der Zilien von isoliertem Epithel aufrechtzuerhalten, untersucht wurde. Zu
Vergleichszwecken wurde derselbe Versuch mit Naphazolin durchgeführt.
Als dieser Versuch mit 2-[(2-Äthylbenzofuran-Jyl)-methyll-J^-imidazolin-Hydrochlorid
durchgeführt wurde, wurden die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet:
Siihslaii/ | Anzahl | Prozentuale | Dun liM hnill |
der Men- | K(IlIZCMIr. llillll | hthc D.iiii-r | |
der I (isiiMi; | der /ill.ir | ||
hcVVCL'UMli | |||
NaCI | IO | 0.5 | 2} Minuten |
I rliiulunus- | IO | 0.005 | 2 ' MilUIICM |
ΙιηκΙ,ι/πΙιη | |||
Naphazolin | 7 | O.I | I I Mmiil'-M |
Versuche hinsichtlich der akuten Toxizitäl, die bei der
Ratte auf oralem Wege durchgeführt wurden, zeigten, daß der LDy)-Wert der bevorzugten erfindungsgemä-Qen
Verbindung, nämlich 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-y|)-meihyl]-il-'-iniidazolin
als I lydrochloridsalz, 7,0 mg/kg betrug, was einige hundert Male größer ist als die
Konzentration, die notwendig ist, um eine optimale Vaskonstriktorwirkung zu erhallen.
Zum weiteren Nachweis der Fortschrittlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden therapeutische
Indices für das 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-mcthyI]-.42-imidazolin-HydrochIorid,
im folgenden kurz Verbindung A genannt, bestimmt und diese den therapeutischen Indices der bekannten Verbindung
Naphazolin gegenübergestellt.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Toxiziiäts-F.rgebnisse
von Verbindung A und Naphazolin zusammengefaßt.
Wr- | 1.1),,, von K.illcn | I.Dsn von Mäusen hei | oraler Wr- ahreidiunu |
ηίηιΐιιημ | hei intr;ipcrilo- iK'iilcr Wr- ahrcichuny |
inlrapcrilonciiler Verabreichung |
(πιμ/Κμ) |
(πιμ/ΐιμ) | (πιμ/ky) | ft.5 | |
C'uni- ;izolin |
0.65 | 1.9(1 | 265 |
Verbin dung Λ |
5(1 | ftf» |
Aus diesen Toxi/.iläls-Lrgcbnissen wurden nun
toxicopharmakologische Indices mit den obenerwähnten Resultaten aufgestellt:
a) Vasoconstrictor- liffckt auf die Haut
Dieser Versuch wurde mil Ratten durchgeführt.
Dieser Versuch wurde mil Ratten durchgeführt.
Indices:
11 Verbindung' Λ :
2) Naphazolin:
Ι.Π,,.'-Ρ·
Hl)
Hl)
0.65
0.01
0.01
IO
b) Lffeki auf die /iliarbcwegungsfähigkeit
Ls wurde ein Versuch be/iiglich des Effektes auf die
Ziliarbcwfgungsfähigkcit mil Rallen durchgerührt.
Dieser Versuch verlief wie folgt: Line Ratte wurde durch intraperilonealc Verabreichung von 0.23 ecm
einer b°/oigen Nairiunipcntobarhiliil-Lösung belaubt;
darauf wurde ihr die Luftröhre entfernt und !>ci Zimmcrteniperaiiir in die Lösung einer physiologischen
flüssigkeit gelegt. Die Luftröhre wurde in 10 bis 14
Ringe zerschnitten, wobei die Schnitte quer durch die inlcrcartilaginöscn Zwischenräume gelegt wurden. Ls
wurden H his Kl Ringt' in eine Lösung der zu
untersuchenden Verbindung gelegt; die übrigen Ringe dienten als Koniiolle. Die Ziliarbcwcgungsfähigkeil
wurde mil einem Mikroskop (2U()fachc Vergrößerung)
senkrecht zu den Schnittflächen beobachtet. Dann wurde der Prozentsatz an Ringen, bei denen die
gesamte Ziliarbcwcgungsfühigkcii nach 15 Minuten
jufhorle. aiiftic/cichnci.
s wurden
L'rhallv-Ίΐ:
K ι hi /Lin ι .ι [ ic in in '
(li-'l Ι.ιΐΜΗΐμ
(li-'l Ι.ιΐΜΗΐμ
· 11 ei
Κιημυ. hei
(lit.· /iliar-
(lit.· /iliar-
.iilllnirle
Verbindung Λ
Naphazolin
Naphazolin
(1.(105
0.0(125
0.0(125
IU
25
25
5(1
25
5(1
Toxiko-pharmakologische Indices:
I) Verbindung A:
2) Naphazolin:
0,65
0.005
0.005
50
0.4
0.4
I M) und
0.65
O.(X)25
O.(X)25
= 260
= 125
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur therapeutischen Verwendung gewöhnlich in form cir.es
pharmazeutischen Präparats, das als wescnMichcn wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der
allgemeinen Formel I, oder vorzugsweise ein pharmazeutisch
verwendbares Säurcaddilionssalz von dieser, in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger dafür
umfaßt, verabreicht. Als Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein Arzncimittclträgcr der Art verwendet
werden, wie er gewöhnlich bei der Herstellung von Medikamenten verwendet wird. Zu derartigen Verdünnungsmittel
oder Arzncimittelträgcrn zählen z. B. eine oder mehrere der folgenden Substanzen; destilliertes
Wasser, Natriumchlorid. Benzcthoniumchlorid, Kaliumphosphal,
Dinatriumpliosphat · 2IM) und Kaliumchlorid.
Das Präparat kann derart verarbeitet werden, daß es für die gewünschte Art der Verabreichung, die auf
inlranasalcm Wege erfolgen kann, geeignet ist. Zur klinischen Verwendung kann das Präparat vorteilhaft zu
einer Dosicrungscinheil verarbeitet werden, die der gewünschten ArI der Verabreichung angepaßt ist, wie
■/. B. einer Lösung zur intranasalen Verabreichung.
2-[(2-Alhylben/ofuran 3-yl) niet hy I]
/l'imida/oliiillydrochloricl
/l'imida/oliiillydrochloricl
a) I lerslelliiiig von 2-Älhyl i-clilormelhylben/oliiraii
In einen JIDreihalskolben, der mil einem Rührt-T,
LinlauehthcrmomcRT lind einem I ropfirichter ausge-MaI.l'I
war, wurden K)Og Irioxim (1,1 Mol) und 1,5 1
konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach hel'igem Rühren, um die Keaktioiismiscliiing /u emulgieren,
wurden 242 g (2 Mol) 2 Älliylbcn/oluiaii lioplenweise
zugefügt, während die- 'lemperaliir /wischen 25 und
JO C gehalten wurde. Dieser Arbeitsgang dauerte elwa
, 45 Minuten, wonach das heilige Rühren 3,5 Sld.
(orlpcsiM/i wurde. Der liihiilt des Kolhein wurde in ein
i'l-Ahklärgcfäl.) übergefühlt, die organische Schicht
abgelrennl und die wäßrige Schicht zweimal mil einet (iesamimengc von M)OmI Pelroliilher (Kl MK)
extrahiert. Die or'^nischen l'raktioncn winden vereinigt,
zwei oder dreimal mil Wasser und dann mit einer wäßrigen Lösung von Bicarhonat gewaschen, bis
(lit1 !.(isuiir neutral wurde. Die l.ostiiu1 wurde dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, das
Lösungsmitlei unter reduziertem Druck entfernt und schließlich das zurückgebliebene 2-Äthyl-benzofuran
unter Hochvakuum entfernt. Die Menge an rohem Rückstand an 2-Äthyl-3-chlormethyl-benzofuran. die
man erhielt, betrug 345 g, was einer Ausbeute von 88,6% der Theorie entspricht. Der Siedepunkt lag bei
92 - 99" C bei 0,4 mm Hg unter leichter Zersetzung.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-n-Propyl-3-chloΓmethyl-benzofuran,
Kp.90-98°C/0,15mmHg,
2-lsopropyl-3-chlormethyl-benzofuran,
Kp.97-IO2°C/O,5mmHg,
2-n-Butyl-3-chlormethylbenzofuran,
Kp. IO4-l24°C/O,25mm Hg.
b) Herstellung von 2-Äthyl-3-cyanmethylbenzofuran
In einen 3-l-Dreihalskolben, der mit einem Rührer,
Tropftrichter und einem Eintauchthermometer ausgestattet war, wurden 115 g (1,77 Mol) gepulvertes
Kaliumcyanid zusammen mit 8 g Kaliumjodid und 300 ml Dimethylformamid gegeben. Zu dieser Suspension
wurden 344,2 g (1,77 Mol) 2-Äthyl-3-chlormethylbenzofuran in rohem Zustand unter Rühren mit einer
solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsmediums bei 500C gehalten wurde, zugegeben.
Das Rühren wurde 18 Stunden bei 200C fortgesetzt,
wonach 1,5 I Eiswasser zugefügt wurden. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal
mit 250 ml Benzol extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und
der Rückstand durch fraktionierte Destillation gereinigt. Man erhielt 201,9 g 2-Äthyl-3-cyanmethyl-benzofuran
mit einem Siedepunkt bei 108-110°C bei 0,1 mm Hg. Ausbeute 61,6%. Das Produkt erstarrte und schmolz bei
etwa 30" C.
Auf ähnliche Weise erhielt man die folgenden Verbindungen:
2-n-Propyl-3-cyanmethyl-benzofuran,
Kp. 123-130°C/0,2mm Hg,
2-lsopropyl-3-cyanmethyl-benzofuran,
Kp. 104-107°C/0,2mmHg,
2-n-Butyl-3-cyanmethyl-benzofuran,
Kp. 135-148°C/0,5mmHg.
c) Herstellung von Äthyl(2-äthylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydroch!orid
In einen 2-1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer,
Eintauchthermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet war, wurden 203,5 g (1,1 Mol) 2-Äthyl-3-cyanmethyl-benzofuran
mit 102 ml absolutem Äthanol und 420 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Lösung wurde
auf —15° C abgekühlt, und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde unter Rühren 6 Stunden eingeblasen.
Während dieses Arbeitsganges wurde die Temperatur bei —5° C gehalten. Weitere 420 ml Äther wurden
zugegeben, und die Lösung wurde 12 Stunden bei 200C
stehengelassen. Das Äthyl(2-äthyI-benzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid,
das ausgefallen war, wurde abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und getrocknet
Auf diese Weise erhielt man 279 5 g mit einem Schmelzpunkt bei etwa 1400C (Zersetzung). Ausbeute:
95%.
Durch dasselbe Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus der entsprechenden 2-Alkyl-3-cyanmethyl-benzofuran
hergestellt:
Äthyl-(2-methylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid,
Fp. 118°C.
Äthyi-2-n-propylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 1400C.
Äthyl-(2-isopropylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 175- 176°C.
Äthyl-(2-n-butylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 122-124°C.
Äthyi-2-n-propylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 1400C.
Äthyl-(2-isopropylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 175- 176°C.
Äthyl-(2-n-butylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 122-124°C.
d)2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/d2-imidazolin-Hydrochlorid
(Formel I)
In einen 1-l-Dreihalskolben, der mit einem Rührer
und einem vertikalen Kühler ausgestattet war, wurden 75,5 g (0.282 Mol) Äthyl-(2-äthylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid
mit 400 ml Äthanol gegeben. Unter Rühren wurde eine Lösung von 16,9 g (0,282 Mol)
.1 I f.l_.
uiaiiwi £ugviugt
ΓΛ' I " r·
wurde 1 Stunde bei 2O0C gerührt und dann 4 Stunden
rückfließend erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand durch
Verreiben mit wasserfreiem Äther zu einem Feststoff umgewandelt, zentrifugiert und aus Isopropylalkohol
und dann aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 44,8 g 2-[(2-Äthy!benzofuran-3-yl)-methyl]-
<42-imidazoiin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
bei 193-1?: 1C. Ausbeute: 60%.
Durch dasselbe Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Äthyl-(2-alkylbenzotbJfuranO-yO-iminoacetat-Hydrochloriden
hergestellt:
2-[(2-Methylbenzofuran-3-yl)-methyl]-d2-imidazolin-Hydrochlorid,
Fp. 275 - 278° C.
2-[(2-n-Propylbenzofuran-3-yl)-methyl]-zP-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 171 -173°C.
2-[(2-lsopropylbenzofuran-3-yl)-methyl]-■42-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 208 - 211°C.
2-[(2-n-Butylbenzofuran-3-yl)-methyl]-
<42-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 167-169°C.
2-[(2-n-Propylbenzofuran-3-yl)-methyl]-zP-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 171 -173°C.
2-[(2-lsopropylbenzofuran-3-yl)-methyl]-■42-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 208 - 211°C.
2-[(2-n-Butylbenzofuran-3-yl)-methyl]-
<42-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 167-169°C.
2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-42-imidazolin
13,3 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-42-imida
zolin-Hydrochlorid, das auf dieselbe Weise, wie sie ir
Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt wurde, wurde in 50 ml Wasser gelöst und die entstandene Lösung mii
20 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhy droxyd alkalisch gemacht. Der Niederschlag, der siui
bildete, wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und ir Äther aufgenommen. Die so entstandene Lösung wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dei
Äther entfernt Der erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einer Mischung von η-Hexan und
Benzol gereinigt Auf diese Weise erhielt man 10,26 g
der freien Base: 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/l2-imidazolin
mit einem Schmelzpunkt bei 118 —1200C
no Ausbeute: 90%.
Die auf diese Weise entstandene freie Base wurde zu dem Oxalat-, Sulfat- und Hydrobromidsalz, was
nachfolgend beschrieben wird, umgewandelt
Oxalat
2,28 g des 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-d2-imidazolins
wurden in einer geeigneten Menge ar wasserfreiem Äthyläther gelöst und die entstandene
Lösung wurde mit einer ätherischen Lösung von wasserfreier Oxalsäure angesäuert. Das Oxalatsalz, das
ausgefallen war, wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Methylalkohol gereinigt.
Auf diese Weise erhielt man 1,98 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-zl2-imidazolin-Oxalat
mit einem Schmelzpunkt bei 230-2330C unter Zersetzung. Ausbeute: c.2%.
Sulfat
2,28 g des Imidazolins als freie Base wurden in wasserfreiem Äthyläther gelöst, und die Lösung wurde
mit einer ätherischen Lösung von konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Das entstandene rohe
Sulfatsalz wurde durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, wobei man 2,3 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-,d2-imidazolin-Sulfat
mit einem Schmelzpunkt bei 176 - 179°C erhielt. Ausbeute: 71 %.
Hydrobromid
2,28 g des Imidazolins als freie Base wurden in wasserfreiem Äthyläther gelöst, und die entstandene
Lösung wurde dann durch Durchblasen von wasserfreiem Bromwasserstoff angesäuert. Das entstandene rohe
Hydrobromidsalz wurde nach Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, wobei man 1,70 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/d2-imidazolin-Hydrobromid
mit einem Schmelzpunkt bei 203-2060C erhielt. Ausbeute:
55%.
Eine 0,0025%ige Lösung zur intranasalen Verabreichung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Dcslandtcil | 2,5 mg |
2-[(2-Äthylhcnzoruriin-3-yl)-melhyl]- 12-imidiizolin-llydrnchlnrid |
750 mg |
Natriumchlorid | 100 mg |
Kaliumchlorid | I Omg |
Ben/othoniumchlorid | 45 mg |
Kaliumphosphat | O.fi mg |
Dinatriumphosphiit 21 Ι·.Ο | 100ml |
Destilliertes Wasser i|.s., auf | |
Beispiel 4 | |
Eine 0,005%ige Lösung zur intranasalen Verabrei-
stellt:
2-l(2-ÄthyIbenzofuran-3-yI (-methyl]· 5 mg
I -imidazolin-llydrochlorid
Natriumchlorid 750 mg
Kaliumchlorid lOOmg
Benzethoniumchlorid 10 mg
Kaliumphosphat 45 mg
Dinatriumphosphat ■ 21 IjO 0,6 mg
Destilliertes Wasser q.s.. auf 100ml
Claims (1)
1.2-[(2-Alkylbenzoruran-3-yl)-methyl]--il-1-imidazoline
der allgemeinen Formel I
CH, C
(I)
NII
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