CH636839A5

CH636839A5 - 4-(2-oxo-1-cycloalkylidenmethyl)-phenylessigsaeurederivate, sowie verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisch zulaessige salze solcher verbindungen.

Info

Publication number: CH636839A5
Application number: CH866578A
Authority: CH
Inventors: Atsusuke Terada; Shigeru Tanaka; Eiichi Misaka
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1977-08-16
Filing date: 1978-08-15
Publication date: 1983-06-30
Also published as: ES472588A1; NL189561C; DE2835701C2; CA1113114A; GB2002762A; US4254274A; DK151251B; IT1118095B; FR2400500B1; MX5149E; GB2002762B; BE869721A; DE2835701A1; NL189561B; US4365076A; JPS5757019B2; FR2400500A1; NL7808503A; JPS5432460A; DK151251C

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf gewisse neue Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, welche wertvolle entzündungshemmende Mittel darstellen, sowie auf Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederiva-te entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:

0 R1.

ch-/y-ch-c00r2 (i)

<ch2v w worin R1 und R2, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten. Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen. In der oben erwähnten Formel I bedeuten R1 und R2 vorzugsweise Wasserstoffatome oder z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in welchen R1 das Wasserstoffatom oder den Methylrest, R2 das Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder die Äthylgruppe und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind jene, in welchen R1 den Methylrest, R2 das Wasserstoffatom und n die Zahl 1 oder 2 darstellen.

Die erfindungsgemässen Vérbindungen der obigen Formel I lassen sich nötigenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze überführen. Als Salze kommen Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Natrium- oder Calciumsalze, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze, Salze von organischen Basen, wie z.B. Triäthylamin, Dicyclohexyl-amin, Dibenzylamin, Morpholin, Piperidin oder N-Äthylpi-peridin, oder Salze von basischen Aminosäuren, wie z.B. Lysin oder Arginin, in Frage.

Die Verbindungen der obigen Formel I bestehen zufolge des darin vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffatoms aus optischen Isomeren. Demzufolge kann man die Verbindungen der obigen Formel I, sofern sie in Form von Mischungen solcher optischer Isomeren anfallen, in an sich be-3o kannter Weise einer optischen Aufspaltung unterwerfen, wobei man zu den entsprechenden einzelnen Isomeren gelangt. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I werden in der vorliegenden Beschreibung nur mit einer einzigen Formel wiedergegeben, doch bezieht sich die Erfindung selbst-35 verständlich auf sämtliche optischen Isomeren oder Mischungen davon.

Es sind unzählige Versuche mit synthetischen Methoden und hinsichtlich der pharmakologischen Wirkungen von Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivaten durchge-40 führt worden, um schliesslich zu den erfindungsgemässen entzündungshemmenden Mitteln zu gelangen. So wurde nämlich festgestellt, dass die neuen Phenylessigsäurederiva-te, welche, wie aus der obigen Formel I hervorgeht, eine 2-Oxo-I-cycloalkylidenmethylgruppe aufweisen, wertvolle 45 Arzneimittel mit entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Wirkungen sind.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer neuen Klasse von Cycloalkylidenmethylphenylessig-säurederivaten, welche als entzündungshemmende, analgeti-50 sehe und antipyretische Mittel wertvoll sind.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung solcher Cycloalky-lidenmethylphenylessigsäurederivate.

55 Die Verbindungen der obigen Formel I, welche man er-findungsgemäss herstellen kann, mögen durch die folgenden Verbindungen beispielsweise wiedergegeben werden:

1.2-[4-(2-Oxo-1 -cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propion-60 säureäthylester, 2. 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propion-säure,

3.4-(2-Oxo-1 -cyclopentylidenmethyl)-phenylessigsäure, 4.2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyI)-phenyl]-propion-65 säureäthylester, 5. 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propion-säure,

6.4-(2-Oxo-1 -cyclohexylidenmethyl)-phenylessigsäure,

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4

7. Natriumsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-

phenyl]-propionsäure,

8. Natriumsalz der 2-[4-[2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-

phenyl]-propionsäure,

9. L-Argininsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-

phenylj-propionsäure,

10. L-Argininsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenylj-propionsäure,

11. L-Lysinsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure,

12. L-Lysinsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure.

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen können nach den folgenden Methoden synthetisiert werden.

Verfahren 1

Die Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate der obigen Formel I werden dadurch erhalten, dass man einen p-Formylphenylessigsäureester der folgenden allgemeinen Formel:

0

\

R'

! : ch-coor'

(ii)

worin R1 die obige Bedeutung hat und R3 einen niederen Al-kylrest, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, bedeutet, und ein Enaminderivat der folgenden allgemeinen Formel:

(iii)

(ch2)

worin R4 und R5 einen niederen Alkylrest, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, bedeuten oder aber zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, eine cyclische Aminogruppe bilden, welche gegebenenfalls ein Sauerstoffatom im Ring aufweist, wie z.B. 1-Pyrrolidinyl, Piperidino oder Morpholino, und n die obige Bedeutung hat, miteinander umsetzt und die so erhaltene Verbindung, welcher vermutlich die folgende Strukturformel zukommt:

Civ)

(ch2)n

Bei der Durchführung dieses Verfahrens erfolgt die erste Reaktion des p-Formylphenylessigsäureesters der Formel II mit der Enaminverbindung der Formel III zweckmässig durch Erhitzen in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als ver-5 wendbares Lösungsmittel kann man vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xy-lol, oder Äther, wie z.B. Dioxan, erwähnen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen ungefähr 80 und 140 °C liegen, doch wird man vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des io verwendeten Lösungsmittels arbeiten. Die Reaktionsdauer schwankt je nach der Reaktionstemperatur und je nach anderen Bedingungen, liegt aber gewöhnlich im Bereiche von 1 bis 50 Stunden. Nach beendeter Umsetzung kann man das Reaktionsgemisch als solches für die weitere Hydrolysereak-ls tion verwenden.

Die Hydrolysereaktion kann so durchgeführt werden, dass man das so erhaltene Zwischenprodukt der obigen Formel IV mit einem Hydrolysiermittel, einer Säure oder einer Base behandelt. Als verwendbare Säure oder Base kann man 20 beliebige Säuren oder Basen, welche für übliche Hydrolysereaktionen verwendet werden können, erwähnen, doch wird man vorzugsweise Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder Alkalimetallhy-droxyde, wie z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd 25 usw., verwenden. Vorzugsweise wird man eine Mineralsäure einsetzen. Die Reaktion kann üblicherweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als verwendbare Lösungsmittel kommen vorzugsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Alkohole, z.B. Me-30 thanol, Äthanol oder n-Propanol, ferner Glycole, wie z.B. Äthylenglycol oder Diäthylenglycol, oder Mischungen solcher Lösungsmittel in Frage. Die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung, liegt aber vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsdauer kann 35 weitgehend von der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Hydrolysiermittel abhängen, liegt aber gewöhnlich bei ungefähr 10 Minuten bis ungefähr 30 Stunden.

Nach beendeter Umsetzung kann man die so erhaltenen und gewünschten Verbindungen der Formel I, worin R2 ei-40 nen Q-Q-Alkylrest darstellt, nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch entfernen. So kann man bei Verwendung einer Mineralsäure als Hydrolysiermittel das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, extrahieren, den Extrakt mit Wasser wa-45 sehen und trocknen und das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestillieren, wobei man zur gewünschten Verbindung gelangt. Die so erhaltenen Produkte können nötigenfalls nach bekannten Methoden, z.B. durch Vakuumdestillation, Säulenchromatographie usw., gereinigt werden, sofern man eine so ölige Substanz erhält.

Hierauf kann man die Hydrolyse des so erhaltenen Esters nach der weiter oben im Zusammenhang mit der Hydrolyse einer Verbindung der Formel IV beschriebenen Methode durchführen. Als Reaktionstemperatur wird man vor-55 zugsweise die Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels anwenden. Beide Hydrolysereaktionen können gleichzeitig unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden.

Die so erhaltenen Carbonsäurederivate können ge-6o wünschtenfalls nach bekannten Verfahren, z.B. durch Vakuumdestillation, Säulenchromatographie oder durch Um-kristallisation, weiter gereinigt werden.

worin R1, R3, R4, Rs und n die obigen Bedeutungen haben, hydrolysiert und in jenen Fällen, in denen man die Bildung einer Carbonsäure I, worin R2 das Wasserstoffatom darstellt, zu erzielen wünscht, den entsprechenden Ester weiter hydrolysiert.

65 Verfahren 2

Die Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate der obigen Formel I werden auch dadurch erhalten, dass man einen p-Formylphenylessigsäureester der folgenden Formel:

5

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I. Antiinflammatorische Wirkung y (1) Prüfung mittels des Carrageen-Ödems der Ratte

0 /7~\\ 3 Die Entzündung wurde durch subkutane Verabreichung

-\O)"CH-'C00R (II) von 0,05 ml 1 %iger Carrageen-Suspension in das plantare

\ / s Gewebe der Rattenhinterpfote nach der Methode von Win ter et al. in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) durchgeführt Männliche Ratten vom Stamme Wistar mit einem worin R1 und R3 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Gewicht von 120 bis 150 g wurden über Nacht ohne Nah-Cycloalkanon der folgenden allgemeinen Formel: rung gelassen. Hierauf verabreichte man ihnen 30 Minuten io vor der Carrageen-Injektion oral die Testarznei in Form einer wässrigen Tragantsuspension.

Das Pfotenödem wurde unmittelbar vor sowie 3 Stunden nach der Carrageen-Verabreichung volumetrisch bestimmt, und der Effekt (R) wurde mittels der folgenden Gleichung i5 berechnet: R = (V-Vo)/Vo, worin V und Vo das Pfotenvolumen zur Zeit 0 bzw. 3 Stunden nach der Carragen-Ver-abreichung bedeuten.

(v)

worin n die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt.

Als verwendbare Base kann man beliebige für übliche Al-kylierungsreaktionen einer reaktionsfähigen Methylengruppe geeignete Basen nennen. Vorzugsweise wird man Al-kalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd oder Kalium-tert.-butoxyd, Alkalimetall-amide, wie Natriumamid oder Kaliumamid, oder Alkalimethylhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, usw. verwenden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei man als bevorzugte Lösungsmittel Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, Dimethylformamid. Dimethylsulfoxyd oder Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, nennen kann. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, liegt aber gewöhnlich zwischen Zimmertemperatur und etwa Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer schwankt je nach der Art der verwendeten Base und der Reaktionstemperatur, liegt aber gewöhnlich zwischen 1 und 5 Stunden. Durch Auswahl der Art der Base und des Lösungsmittels bei der Umsetzung kann man als gewünschtes Produkt entweder einen Ester oder ein Carbonsäurederivat erhalten. So wird man in jenen Fällen, in denen man ein Alkalimetallhydroxyd und Wasser als Base und Lösungsmittel verwendet, ein Carbonsäurederivat erhalten, während man in jenen Fällen, in denen man eine andere Base und ein organisches Lösungsmittel einsetzt, zu Esterderivaten gelangen kann. Nach beendeter Umsetzung kann man das gewünschte Produkt der obigen Formel I in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise in jenen Fällen, in denen man eine wässrige Lösung von Natriumhydroxyd als Base verwendet, das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, waschen, die wässrige Schicht durch Zugabe einer Säure, wie Salzsäure, ansäuern und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahieren, den Extrakt mit Wasser waschen und trocknen und hierauf das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestillieren, um zur gewünschten Verbindung zu gelangen. Das so erhaltene Produkt kann man gewünschtenfalls nach bekannten Methoden, wie Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie, weiter reinigen.

Die erfindungsgemässen Cycloalkylidenmethyl-phenyl-essigsäurederivate der obigen Formel I besitzen ausgezeichnete entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen, wie dies durch pharmakologische Tests nachweisbar ist. Die Resultate solcher pharmakologischer Tests finden sich nachstehend.

(2) Prüfung mittels der Adjuvans-erzeugten 20 Arthritis der Ratte

(Therapeutische Wirkung auf bereits bestehende Arthritis) In die Hinterpfote weiblicher, 7 bis 8 Wochen alter Lewis-Ratten wurden 0,05 mg von durch Hitze getötetem Mycobacterium butyricum in 0,05 ml Paraffinimi liquidum in-25 tradermal verabreicht. 18 Tage nach Verabreichung des Ad-juvans wurden jene Tiere ausgewählt, bei welchen sich die Arthritis gut ausgebildet hatte, und sie wurden während 7 Tagen, zweimal pro Tag, per os mit der zu prüfenden Verbindung behandelt. Als Kriterium des Effektes wurde zu Be-30 ginn (18. Tag) und am Ende (25. Tag) der Behandlungsperiode das Volumen der mit dem Adjuvans behandelten Pfote nach der Wasserverdrängungsmethode gemessen.

II. Analgetische Wirkung auf den Entzündungsschmerz Prüfung mittels des Hitze-erzeugten Schmerzes der Ratte Die Prüfung wurde nach der Methode von Y. Iizuka und K. Tanaka, Folia Pharmacol. Japan 70 (1974), 697 durchgeführt.

Männliche, 5 bis 7 Wochen alte Wistar-Ratten wurden unter Ätheranästhesie gesetzt und dann mit einem standardisierten Hitzeschock durch Eintauchen der Hinterpfote während 6 Sekunden in 57 °C heisses Wasser behandelt. Mehr als 1 Stunde danach konnte die Schmerzreaktion durch eine weitere Hitzereizung (40 °C, 5 Sekunden) leicht 45 geweckt werden. In der Tat hoben die Tiere die verletzte Pfote unmittelbar nach dieser Behandlung, vermutlich um einen allfälligen weiteren, durch Berührung des Bodengitters des Käfigs erzeugten Schmerz zu vermeiden.

Es wurde also während einer Periode von 30 Sekunden 50 die Gesamtdauer des Pfotehebens gezählt und als «Dauer der Schmerzreaktion» gewertet. Die zu prüfende Verbindung wurde 2 Stunden nach dem Hitzeschock per os verabreicht, und es wurde als Effekt der Durchschnittswert der Dauer der Schmerzreaktion 1 und 2 Stunden nach Verabrei-55 chung der Verbindung berechnet.

III. Antipyretische Wirkung Prüfung mittels des LPS-erzeugten Fiebers des 60 Meerschweinchens

Die antipyretische Wirkung wurde nach der modifizierten Methode von Kobayashi und Takagi in Jap. J. Pharmacol. 18, 80 (1968) bestimmt. Weibliche Hartley-Meer-schweinchen mit einem Gewicht von ungefähr 300 g wurden 65 über Nacht ohne Nahrung gelassen und dann durch Injektion von 1,0 (ig/ml/kg LPS (Produkt der Difco Laboratories, USA, Lipo-Polysaccharid aus Escherichia coli) Fieber erzeugt.

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1 Stunde nach erfolgter Injektion wurde die rektale Temperatur gemessen, wobei man nur jene Tiere mit einem Fiebergrad zwischen 0,8 und 1,2 °C für die Experimentierzwek-ke verwendete.

Die Arzneimittel wurden 1 Vi Stunden nach der LPS-In-jektion oral verabreicht und der mittlere Wert der rektalen Temperatur bei jedem Tier 1 bzw. 2 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung festgehalten.

Statistische Auswertung

Um die Regressionsgerade von H (prozentuale Hemmung der Reaktion) zu D (Dosis der zu prüfenden Verbindung) zu erhalten, wurde für jedes Tier der Wert von H als das Verhältnis des Effektes zum Durchschnittswert des Effektes in der nichtbehandelten Gruppe berechnet. Hierauf wurden die Regressionsgerade und der ID50-Wert durch die Methode der kleinsten Quadrate erhalten. Die Konfidenzgrenzen für IDS0 wurden unter Verwendung der Fieller-s Gleichung errechnet.

Bei der Adjuvans-Arthritismethode allerdings wurde zuerst das Verhältnis (RR) des Effektes vor zum Effekt nach der Behandlungsperiode berechnet, wobei als Effekt das Volumen des geschwollenen Fusses der behandelten Hinter-io pfote gemeint ist. Dann wurde für jedes Tier der Wert von H als das Verhältnis von RR zur RRc berechnet, wobei KRc den Durchschnittswert von RR in der nichtbehandelten Gruppe bedeutet.

Die Resultate der obigen Experimente finden sich in den 15 folgenden Tabellen I und II.

Tabelle I

Hemmung %

Verbindungen

Entzündungshemmende

Wirkung*

6,3 mg/kg (p.o.)

Analgetische Wirkung 6,3 mg/kg (p.o.)

2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-

propionsäureäthylester

85,0

50,5

2-[4-(2-Oxo-l-cycIohexylidenmethyl)-phenylI-

propionsäureäthylester

72,7

59,2

2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-

propionsaure

76,4

77,4

2-[4-(2-Oxo-I-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-

propionsaure

75,0

86,8

Vergleichsversuch mit Phenylbutazon * Carrageen-Ödem-Test

(25 mg/kg) 30,6

Tabelle II

(19 mg/kg) 37

Pharmakolo

Entzündungshemmende Wirkung

Analgetische

Antipyretische

gischer

Wirkung

X. Test

Carrageen- Adjuvans-

Wärmeschmerztest

LPS induzierter

Ödem-Test Arthritis-Test

Ifs»

Fieber-Test

Verbin

id50 id50

(mg/kg, p.o.)

n>so dungen

(mg/kg, p.o.) (mg/kg/Tag, p.o.)

(mg/kg, p.o.)

2-[4-(2-Oco-l-cyclo-

pentylidenmethyl)-

phenylj-propionsäure

1,4

1,2

1,3

0,83

2-[4-(2-Oxo-I-cycIo-

hexylidenmethyl)-phe-

nyl]-propionsäure

1,2

0,2

1,8

1,46

Vergleichsversuch mit

Ibuprofen

10,8

104,5

17,8

1,26

Wie aus den obigen Resultaten der erwähnten pharmakologischen Teste eindeutig hervorgeht, sind die erfindungsgemässen Verbindungen der obigen Formel I und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon wertvolle analgetische und entzündungshemmende Mittel. Man kann sie oral in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen oder rektal in Form Suppositorien verabreichen. Die Dosierungsmengen schwanken je nach dem Erkrankungsgrad, dem Alter und dem Körpergewicht der Patien-

60 ten, doch liegen die täglichen Dosierungen bei Erwachsenen gewöhnlich im Bereiche von ungefähr 50 mg bis ungefähr 2000 mg. Man kann die Arzneimittel pro Tag einmal oder mehrere Male verabreichen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit ebenfalls 65 auf pharmazeutische Präparate, welche mindestens eine Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel I nebst mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten. Dabei kann man

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bekannte Trägermittel oder Verdünnungsmittel verwenden, wobei dies, wie dies bestens bekannt ist, von der Verabreichungsart abhängen wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl}-propionsäureäthylester Ein Gemisch von 5,15 g 2-(p-Formylphenyl)-propionsäureäthylester, 4,5 g Pyrrolidinocyclohexen und 20 ml Benzol wird während 18 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Mischung von 5 ml konzentrierter Salzsäure und 5 ml Wasser unter Eiskühlung vermischt und hierauf über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann versetzt man mit 100 ml Benzol und trennt die organische Schicht ab. Hierauf wird sie mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Benzol abdestilliert, wobei man eine ölige Substanz erhält, welche unter vermindertem Druck destilliert wird. Auf diese Weise erhält man 2,3 g der gewünschten Verbindung in Form einer gelben öligen Substanz vom Siedepunkt 160 bis 170 °C/0,3 mmHg (Badtemperatur).

Analyse für C18H2203 Ber.: C 75,49; H 7,74;

Gef.: C 75,08; H 7,63.

Beispiel 2

2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäureäthylester Ein Gemisch von 5,15 g 2-(p-Formylphenyl)-propionsäureäthylester und 4,5 g Morpholinocyclopenten in 10 ml Benzol wird während 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit einer Mischung von 5 ml konz. Salzsäure und 5 ml Wasser, worauf man es über Nacht bei Zimmertemperatur rührt. Nach Zugabe von 100 ml Benzol wird die organische Schicht abgetrennt. Dann wird sie mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei eine ölige Substanz hinterbleibt, welche hierauf unter vermindertem Druck destilliert wird. Auf diese Weise erhält man 5,3 g der gewünschten Verbindung vom Siedepunkt 160 bis 165 °C/0,25 mmHg.

Analyse für C17H2o03 Ber.: C 74,95; H 7,40;

Gef.: C 74,79; H 7,33.

Beispiel 3

2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure

Eine Lösung von 1,4 g 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenme-thyl)-phenyl]-propionsäureäthylester in 15 ml Dioxan und 100 ml einer 10%igen wässrigen Bromwasserstofflösung wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, wobei eine ölige Substanz hinterbleibt, welche man dann im Vakuum destilliert. Auf diese Weise erhält man 0,3 g der gewünschten Verbindung vom Siedepunkt 210 bis 215 °C/0,2 mmHg (Badtemperatur). Dieses Produkt erstarrt unter Kristallbildung beim Kühlen. Schmelzpunkt 106 bis 107 °C.

Analyse für C15H1603 Ber.: C 73,75; H 6,60;

Gef.: C 73,40; H 6,78.

Beispiel 4

2-[4-(2-Oxo-l-cycIohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure

Eine Lösung von 1,3 g 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenme-thyl)-phenyl]-propionsäureäthylester in 15 ml Dioxan und 100 ml einer 10%igen wässrigen Bromwasserstofflösung wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, wobei eine ölige Substanz hinterbleibt, welche man vakuumdestilliert, um auf diese Weise 0,6 g der gewünschten Verbindung vom Siedepunkt 210 bis 215 °C/0,3 mmHg (Badtemperatur) zu erhalten. Dieses Produkt erstarrt beim Kühlen unter Bildung von Kristallen vom Schmelzpunkt 108 bis 110 °C.

Analyse für C16Hi803 Ber.: C 74,39; H 7,02;

Gef.: C 74,36; H 7,06.

Beispiel 5

2-[4-(2-Oxo-l-cycloheptylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure

Ein Gemisch von 5,15 g 2-(p-Formylphenyl)-propionsäureäthylester und 4,2 g Cycloheptanon wird tropfenweise bei Zimmertemperatur mit 30 ml einer wässrigen Lösung von 2,6 g Natriumhydroxyd versetzt und das entstandene Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit Äthylacetat extrahiert, die wässrige Schicht mit Salzsäure sauer gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Äthylacetat abdestilliert, wobei man zu einer öligen Substanz gelangt, welche man hierauf mittels Kieselgel der Säulenchromatographie unterwirft, wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Benzol und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 5:1 verwendet. Auf diese Weise erhält man eine gelbe, ölige Substanz. Diese Substanz wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 2,7 g der gewünschten Verbindung in Form einer blassgelben, öligen Substanz vom Siedepunkt 210 bis 215 °C/0,3 mmHg (Badtemperatur) erhält.

Analyse für C17H20O3 Ber.: C 74,97; H 7,40;

Gef.: C 75,20; H 7,54.

Beispiel 6

4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenylessigsäure-äthylester

Ein Gemisch von 3,7 g p-Formylphenylessigsäureäthyl-ester, 5,2 g Pyrrolidinocyclopenten und 20 ml Benzol wird während 13 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5 ml konz. Salzsäure und 5 ml Wasser, worauf man das so erhaltene Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Gemisch mit 100 ml Benzol versetzt, die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand mittels Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen. Die Eluierung erfolgt mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 50:1, wobei man zu einer öligen Substanz gelangt, welche man hierauf unter vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise erhält man 0,5 g einer öligen Substanz vom Siedepunkt 175 bis 180°C/0,3 mmHg (Badtemperatur). Analyse für C, 6H, 803 Ber.: C 76,57; H 6,43;

Gef.: C 76,78; H 6,50.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Beispiel 7

4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenylessigsäure Ein Gemisch von 0,4 g 4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenme-thyl)-phenylessigsäureäthylester in 100 ml einer 10%igen wässrigen Bromwasserstofflösung und 10 ml Dioxan wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und die verbleibende, ölige Substanz unter vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise erhält man 0,1 g einer öligen Substanz vom Siedepunkt 205 bis 210 °C/0,25 mmHg.

Analyse für C14.H1403 Ber.: C 73,02; H 6,13;

Gef.: C 73,26; H 6,44.

Beispiel 8

L-Argininsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexyliden-methyl)-phenyl]-propionsäure Zu einer Lösung von 0,2 g 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexyliden-5 methyl)-phenyl]-propionsäure in 1,6 ml Wasser und 0,5 ml Aceton wird tropfenweise unter Rühren 0,5 ml einer wässrigen Lösung von 0,13 g L-Arginin hinzugegeben und das Gemisch während 1 Stunde gerührt. Dann versetzt man mit 10 ml Aceton und rührt während weiteren 3 Stunden. Das io Aceton und das Wasser werden hierauf abdestilliert, wobei man 0,2 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 205 bis 215 °C (unter Zersl.) erhält.

Analyse für C22H3205N4 Ber.: C 61,09; H 7,46; N 12,96;

15 Gef.: C 60,98; H 7,45; N 12,99.

s

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

und eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

ch-coor (i)

(ch2)n '

worin R1 und R2, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 das Wasserstoffatom oder den Methylrest, R2 das Wasserstoffatom, den Methylrest oder den Äthylrest und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 den Methylrest, R2 das Wasserstoffatom und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten.
4. Die folgenden Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich

2-[4-(2-Oxo-1 -cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-

propionsäureäthylester, 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure, 4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenylessigsäure, 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-

propionsäureäthylester,

2-[4-(2-Oxo-1 -cyclohexyIidenmethyl)-phenyl]-propionsäure, 4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenylessigsäure, Natriumsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phe-

nyl]-propionsäure,

Natriumsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phe-

nyl]-propionsäure,

L-Argininsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-

phenyl]-propionsäure,

L-Argininsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phe-

nyl]-propionsäure,

L-Lysinsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentyIidenmethyl)-phe-

nyl]-propionsäure und L-Lysinsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cycIohexylidenmethyl)-phe-nyl]-propionsäure.
5. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der folgenden allgemeinen Formel:

(ch0)

ch-coor3 (ia)

2yn worin R1 und n die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

0,

r

(iii)

(ch2)

worin R4 und R5 niedere Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie haften, eine cy-15 clische Aminogruppe bedeuten, welche gegebenenfalls ein . Sauerstoffatom im Ring aufweist, und n die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, miteinander umsetzt, um zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel zu gelangen:

20

R R \©/ @

0

N

25

ch-/~vch-c00r3 (iv) ^CH2^n so worin R1, R3, R4 R5 und n die obigen Bedeutungen haben, worauf man die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV hydrolysiert.
6. Verfahrennach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Benzol, To-

35 luol, Xylol oder Dioxan als Lösungsmittel durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei einer Temperatur zwischen 80 und 140 °C durchfuhrt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch

40 gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Behandeln einer Verbindung der Formel IV mit einer Säure oder einer Base durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder

45 Schwefelsäure einsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd einsetzt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 10, da-

50 durch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in einem Lösungsmittel, nämlich Wasser, mindestens einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Äthylenglycol oder Diäthylenglycol, oder einer Mischung eines oder mehrerer der besagten organischen Lösungsmittel

55 mit Wasser durchführt.
12. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel:

%

c~

h'

ch-coor

60

65

CH-C00H (IB)

( IX ) worin R1 und n die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 einen Carbonsäureester der allge-

3

636839

meinen Formel IA herstellt und diesen Ester anschliessend verseift.
13. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der allgemeinen Formel IA, worin R1, R3 und n die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 5 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

Ï?1

°\ I

^ c-^ovch-coor5 ( ii )

H/ —

mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

^CH2^n worin n die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kalium-tert.-butoxyd, Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid oder Kalium-

5 hydrid verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Wasser, Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, Dimethylform-amid, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran oder Dioxan als io Lösungsmittel durchführt.
16. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IB, worin R1 und n die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 13 einen

15 Carbonsäureester der allgemeinen Formel IA herstellt und diesen Ester anschliessend verseift.
17. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine der in den Ansprüchen 1 bis 4 beanspruchten Verbindungen zusammen mit mindestens einem

20 pharmazeutisch zulässigen Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten.