DE2835701A1

DE2835701A1 - Cycloalkylidenmethylphenylessigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2835701A1
Application number: DE19782835701
Authority: DE
Inventors: Eiichi Misaka; Shigeru Tanaka; Atsusuke Terada
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1977-08-16
Filing date: 1978-08-16
Publication date: 1979-03-01
Also published as: BE869721A; ES487769A1; US4254274A; IT7868914A0; ES472588A1; US4365076A; IT1118095B; DK151251C; DE2835701C2; GB2002762A; FR2400500A1; NL7808503A; JPS5757019B2; GB2002762B; CH636839A5; DK151251B; DK360278A; MX5149E; JPS5432460A; NL189561C

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte neue Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, die als anti-inflammatorische Mittel verwendbar sind, sowie Verfahren zu deren Herstellung,

Insbesondere betrifft die Erfindung neue Cycloalkylidenmethylphe« nylessigsäurederivate der Formel

-^y-CH-W

COOR² (I)

1 2
worin R und R gleich oder verschieden sein können und Jeweils

ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, sowie deren nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze. In der vorstehenden Formel (i) können R¹ und R² vorzugsweise ein Wasserstoffato m oder eins

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geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl bedeuten.

Bevorzugtere Verbindungen sind diejenigen, worin R ein Wasser-

stoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, worin R

ρ
eine Methylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom bedeutet und η 1 oder 2 ist.

Weiterhin können die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) erforderlichenfalls in deren entsprechende pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden. Als Salzform können genannt werden die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumoder Kaliumsalz; das Aluminiumsalz; das Ammoniumsalz; Salze von organischen Basen, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morpholin, Piperidin, N-Äthylpiperidin; oder Salze von basischen Aminosäuren, wie Lysin oder Arginin.

Überdies bestehen optische Isomeren der Verbindungen der vorstehenden Formel (i) aufgrund der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms. Demgemäß können die Verbindungen der vorstehenden Formel (I), wenn sie als Mischung derartiger optischer Isomeren gebildet werden, einer optischen Spaltung in herkömmlicher Weise unterzogen werden, um die entsprechenden Isomeren in getrennter Form zu erhalten. Die Erbindungen der vorstehenden Formel (i) werden vorliegend mit einer einzigen Formel, die sämtliche optischen Isomeren und eine Mischung derselben umfaßt, dargestellt, jedoch ist der Bereich der Erfindung nicht auf eine einzige derartige Darstellung beschränkt.

Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung führten zahlreiche Untersuchungen bzgl. einer Synthesemethode und bzgl. der pharma-

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ORlGlWAl

kologischen Aktivität der Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate durch, um anti-inflammatorische Mittel zu entwickeln und als Ergebnis hiervon wurde gefunden, daß die neuen Phenylessigsäurederivate mit einer 2-Oxo-l-cycloalkylidenmethylgruppe, wie sie durch die vorstehende Formel (i) veranschaulicht werden, als Arzneimittel mit anti-inflammatorisehen, analgetischen und antiypretischen Aktivitäten verwendet werden können.

Demgemäß ist es vorwiegendes Ziel der Erfindung, eine neue Klasse an Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivaten zu schaffen, die als anti-inflammatorische, analgetische und antipyretische Mittel verwendbar ist.

Ein weiteres Ziel der Erfindung beruht auf der Herstellung derartiger Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate.

Die Verbindungen der Vorstehenden Formel (i), die gemäß der Erfindung hergestellt werden können, können beispielshalber durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht werden:

1) Äthyl-2-/""4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl 7-P^r°pionat

2) 2-^""4-( 2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl 7-P^ropio^nsäure 5) 4-(2-Oxo-1-eyelopentylidenmethyl)-phenylessigsäure

4) fithyl-2-/~4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl 7-P^r°Pi°ⁿa-t

5) 2-/~4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl^/-propionsäure

6) 4-(2-Oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenylessigsäure

7) Natrium-2-^""4-( 2-oxo-1-cyc lopentylidenmethyl)-phenyl_7-propionat

8) Natrium-2-/""4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl /-propionat

9) L-Argininsalz der 2-^~4-(2-Oxo-i-cyclopentylidenmethyl)-phenyl 7-propionsäure

10)L-Argininsalz der 2-^"4-(2-Oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl_/-

propionsäure
11)L-Lysinsalz der 2-^"2-0xo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl_7-propionsäure

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. uv. ■{■'ΰκβϊ^· ORIGINAL INSPECTED

2 8 3 b Τ 01

12) L-Lysinsalz der 2-/~4-(2-0xo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl_7· propionsäure

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den nachstehend gezeigten Verfahren synthetisiert werden.

Verfahren 1

Die Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate der vorstehenden Formel (i) können erhalten werden, indem man ein p-Formylphenylessigsäureesterderivat der Formel

(II)

worin R wie vorstehend definiert ist und Br eine Niedrigalkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und Isobutyl bedeutet mit einem Enaminderivat der Formel

(III)

(CH, ^v

U c

worin R und Hr eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, wie Methyl-, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine cyclische Aminogruppe bilden können, die gegebenenfalls ein Ringsauerstoff atom aufweist, wie 1-Pyrrolidinyl, Piperidino und Morpho- lino; und η wie vorstehend definiert ist, umsetzt, die so erhal-

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mi J

ORIGINAL

-12-tene Verbindung mit der angenommenen Strukturformel der Formel

1 -ζ. h EJ

worin R , R , R , R und η wie vorstehend definiert sind, hydrolysiert und, wenn ein Carbonsäurederivat (ϊ), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünscht ist, weiter den entsprechenden Esterteil hydrolysiert.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird die erste Umsetzung der p-Formylphenylessigsäureesterverbindung (il) mit der Enaminverbindung (III) durchgeführt, indem man in Anwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt. Als verwendbares Lösungsmittel können vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Äther, wie Dioxan, erwähnt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen ca. 80 und l4o°C liegen, jedoch wird vorzugsweise die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels verwendet. Die Reaktionsdauer kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dergl. . variieren,jedoch beträgt sie gewöhnlich 1 bis 50 Std. Nach Beendigung der Reaktion kann die Reaktionsmischung als solche für die anschließende Hydrolysereaktion verwendet werden.

Die Hydrolysereaktion kann durchgeführt werden, indem man die so erhaltene Zwischenproduktverbindung der vorstehenden Formel (IV) mit einem Hydrolysemittel, einer Säure oder einer Base, in Kontakt bringt. Als verwendbare Säure oder Base können sämtliche für herkömmliche Hydrolysereaktio nen verwendbare Säuren oder Basen ohne spezielle Einschränkung verwendet werden, wobei jedoch bevorzugt

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Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergl. erwähnt werden sollen. Am bevorzugtesten wird eine Mineralsäure verwendet. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen und wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Als verwendbares Lösungsmittel können vorzugsweise Wasser; organische Lösungsmittel, z.B. Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol und Glykole, wie A'thylenglykol, Diäthylengl;ykol; und deren Mischungen verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist im einzelnen niclt kritisch, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsdauer kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Hydrolysemittel variieren, Jedoch beträgt sie gewöhnlich von ca. 10 Minuten bis 50 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (i), worin R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, aus der Reaktionsmischung nach herkömmlichen Methoden gewonnen v/erden. Beispielsweise wird, wenn eine Mineralsäure als Hydrolysemittel verwendet wird, die Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, extrahiert, der Extrakt mit V/asser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, um das gewünschte Produkt zu ergeben. Das so erhaltene Produkt kann erforderlichenfalls in herkömmlicher V/eise, wie durch Vakuumdestillation, Säulenchromatographie und dergl., wenn es sich um eine ölige Substanz handelt, gereinigt werden.

Danach kann die Hydrolysereaktion der so gebildeten Ätherverbindung gemäß dem vorstehend im Hinblick auf die Hydrolysereaktion der Verbindung der vorstehenden Formel (IV) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann vorzugsweise die Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels unter Erhitzen sein und weiterhin können beide Hydrolysereaktionen gleichzeitig unter derartigen Bedingungai durchgeführt

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werden.

Das so erhaltene gewünschte Carbonsäurederivat kann erforderli chenfalls nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise durch Vakuumdestillation, Säulenchromatographie oder Umkristallisation weiter gereinigt werden.

Verfahren 2

Die Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate der vorstehenden Formel (i) können auch hergestellt werden, indem man ein p-Formylphenylessigsäureesterderivat der Formel

(II)

worin R und Br wie vorstehend definiert sind mit einem Cycloalkanon der Formel

worin η wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit einer Base umsetzt.

Als verwendbare Base können sämtliche für eine herkömmliche Alkylierungsreaktion einer aktiven Methylengruppe verwendbare Basen ohne spezielle Einschränkung verwendet werden, jedoch können bevorzugt Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kalium-

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hydroxid; Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium tert.-butylatj Alkalimetallamide, wie Natriumamid oder Kaliumamid; Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid und dergl. genannt werden.

Die'Umsetzuqg wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei jedoch die bevorzugten Lösungsmittel Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, Dimethylformamid, ■ Dimethylsulfoxid oder Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan umfassen. Die Reaktionstemperatur ist im einzelnenricht kritisch, jedoch beträgt sie gewöhnlich von Raumtemperatur bis etwa zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer kann in Abhängigkeit von der Art der Base und der Reaktionstemperatur variieren, jedoch beträgt sie gewöhnlich 1 bis 5 Stunden. Indem man die Art der bei dieser Reaktion verwendeten Base und des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels wählt, können entweder der Ester oder das Carbonsäurederivat wahlweise als gewünschtes Produkt erhalten werden. Zum Beispiel kann, wenn ein Alkalimetallhydroxid und Wasser als Base, bzw. Lösungsmittel verwendet werden, das Carbonsäurederivat erhalten werden, während im Fall einer anderen Base und eines organischen Lösungsmittels das Esterderivat y. erhalten werden kann. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der vorstehenden Formel (i) aus der Reaktionsmischung nach herkömmlichen Methoden gewonnen werden. Zum Beispiel wird, wenn eine wäßrige Natriumhydroxidlösung als Base verwendet wird, die Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, gewaschen, die wäßrige Schicht durch Zugabe einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann das Lösungsmittel von dem Extrakt abdestiliiert, um das gewünschte Produkt zu ergeben. Das so erhaltene Produkt kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, wie die Vakuumdestillation, oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.

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ORiGINAL INSPECTPr»

Die erfindungsgemäßen Cyeloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate der vorstehenden Formel (I) besitzen aufgrund von pharmakologischen Untersuchungen ausgezeichnete anti-inflammatorische, analgetische urü antipyretische Aktivitäten. Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Untersuchungen sind nachstehend angeführt.

I. Anti-inflammatorische Aktivität

(1) Carrageenoedemtest bei der Hatte

Die Inflammation wurde durch subcutane Injektion von 0,05 ml einer i/6-igen Carrageensuspension in das Fußsohlengewebe der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter und Mitarb, in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 5²^ (19β2) herbeigeführt. Man ließ männliche Wistarratten mit einem Gewicht von 120 bis 150 g über Nacht hungern und verabreichte ihnen dann den zu untersuchenden Wirkstoff in wäßriger Traganthsuspension oral 30 Minuten vor der Carrageeninjektion.

Das Pfotenoedem wurde volumetrisch unmittelbar vor und 3 Stunden nach der Carrageeninjektion gemessen und man erhielt R (Reaktion) nach der folgenden Gleichung: R = (V-Vo)/Vo, worin V₀ und V die Pfotenvolumina 0 bzw. 3 Stunden nach der Carrageeninjektion bedeuten.

(2) Adjuvansinduzierter Arthritistest bei der Ratte (therapeutischer Effekt in Bezug auf die herbeigeführte Arthritis)

Man inj izierte intradermisch 7 bis 8 Wochen alten weiblichen Lewisratten in die Hinterpfote 0,05 mg durch Hitze abgetötetes Myoobacterium butyricum in 0,05 ml flüssigem Paraffin. 18 Tage nach der Adjuvansinjektion wurden die Tiere mit gut entwictel ter Arthritis ausgewählt und einer 7-tägigen Therapie mit dem Wirkstoff (zweimal täglich oral) unterzogen. Zur Bestimmung der Reaktion wurde das Volumen des injizierten Fußes nach der Wasseraus-

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ORIGINAL INSPECTED

tauschmethode zu Beginn (Tag 18) und am Ende (Tag 25) der Therapieperiode gemessen.

H, Analgetische Aktivität in Bezug auf den inflammatorisehen

/ - - ——

Schmerz

Wärmeschmerztest bei der Ratte

Der Test wurde gemäß der von Y. Iizuka und K. Tanaka in Folia Pharmacol. Japan, 70., 697 (1974) beschriebenen Methode durchgeführt.

Unter Äther anästhesie erhielten männliche 5 bis 7 Wochen alte Wistarratten eine Standardwärmeverletzung an der Hinterpfote, indem man diese in heißes Wasser (57°C, 6 Sekunden) eintauchte. Nach mehr als einer Stunde danach konnte die Schmerzreaktion leicht durch weitere stimulierende Wärme (40°Cj 5 Sekunden) hervorgerufen werden. Unmittelbar nach dieser Behandlung hob das Tier die verletzte Pfote an, um vermutlich weiteren Schmerz zu vermeiden, der durch Berührung mit dem Drahtnetz des Käfigs verursacht werden könnte.

Es wurde so die Summe der Zeitdauer des Pfotenanhebens während eines Zeitraumes von 30 Sekunden ermittelt und diese Zeit wurde als "Schmerzreaktionszeit" verwendet. Der Wirkstoff wurde oral 2 Stunden nach der ersten Wärmeanwendung verabreicht und man verwendete den mittleren Wert der "Schmerzreaktionszeit" 1 und 2 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung als Reaktion.

III. AntipyretIsche Aktivität

LPS-induzierter Fiebertest bei Meerschweinchen

Die anti pyretisehe Aktivität wurde nach der modifizierten Metho-

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de von Kobayashi und Takagi in Jap. J. Pharmacol. l8_, 8o (I968) bestimmt. Man ließ weibliche Hartleymeerschweinchen mit einem Gewicht von ca. 300 g über Nacht hungern und induzierte das Fieber durch Injektion von 1,0 ug/ml/kg LPS( Produkt der Difco Laboratories, U.S.A., Lipopolysaccharid aus Escherichia coil).

1 Stunde nach der Injektion wurde die rektale Temperatur gemessen und man verwendete für die Untersuchung lediglich die Tiere mit Fieber zwischen 0,8⁰C und 1,2°C.

Die Wirkstoffe wurden oral 1,5 Stunden nach der LPS-Injektion verabreicht und der mittlere Wert der rektalen Temperatur eines jeden Tieres 1 und 2 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung wurde als Reaktion verwendet.

Statistische Analyse

Um die Regressionslinie von H {% Inhibierung der Reaktion) in Bezug auf D (Dosis des Versuchswirkstoffs) zu erhalten^ wurde H bei jedem Tier aus dem Verhältnis der Reaktion zur mittleren Reaktion bei der nicht mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe berechnet. Danach wurde die Regressionslinie und 3Dc₀ nach der Methode der kleinsten Quadrate erhalten. Die Toleranzgrenzen von IDcn wurden unter Verwendung der Fieller's Gleichung berechnet.

Bei der Adjuvansarthritis jedoch wurde das Verhältnis (RR) der Reaktionen nach/vor der Medikationsperiode zuerst berechnet, wobei unter Reaktion das gequollene Pfotenvolumen der injizierten Pfote zu verstehen ist. Dann wurde bei jedem Tier H aus dem Verhältnis von RR zu RRc berechnet, wobei RRc die Bedeutung RR bei der nicht mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe veranschaulichte.

Die Ergebnisse der vorstehenden Untersuchungen sind in den Tabellen I und II angegeben.

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-19-Tabelle I

--\^^ Inhibierung % Verbindungen " -^__^^	Anti-inflammatori- sche Aktivität * 6,3 mg/kg (P.O.)	Analgetische Aktivität 6,3 mg/kg (P.O.)
Äthyl-2-/~4-(2-oxo-1-cyclo- pentylidenmethyl)-phenyl_7- propionat Äthyl-2-/~4-(2-oxo-1-cyclo- hexylidenmethyl)-phenyl_7- propionat 2-/"4-(2-Oxo-1-cyclo- pentylidenmethyl)-phenyl_7- propionsäure 2-/~4-(2-0xo-1-cyclo- hexylidenmethyl)-phenyl_7- propionsäure	85,0 72,7 76,4 75,0	50,5 59,2 77,4 86,8
(Kontrolle) Phenylbutazon	(25 mg/kg) 30,6	(19 mg/kg) 37

Carrageenoedemtest

Tabelle II

N. Pharma- Nv kologi- N. scher Test Verbindungen^	Anti-inflammatorische Aktivität	Adjuvans- arthritis- test ID₅₀ (mg/kg/Tag P.O.)	Analgeti sche Akti vität Wärme- schmerz- test ID₅₀ (mg/kg. P.O.)	Antipyreti- sche Aktivi tät LPS-induzier ter Fieber test ID₅₀ (mg/kg P.O.)
2-/"4-{2-0xo- 1-cyclo- pe ηty1idenme- thyl)-phenyl_7- propionsäure" 2-/~4-(2-0xo- i-cyclo- hexylidenme- thyl)-phenyl J- propionsäure"	Carrageen oedemtest ^ID50 (mg/kg P. 0.)	1,2 0,2	1,3 1,8	0,83 1,46
(Kontrolle) Ibuprofen	1,4 1,2	104,5	17,8	1,26
10,8

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Wie aus den Ergebnissen der vorstehenden pharmakologischen Untersuchungen klar hervorgeht, sind die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze als analgetische und anti-inflammatorisehe Mittel verwendbar. In Bezug auf deren Verabreichung können sie z.B, bei der oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen und bei der rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien verwendet werden« Ihre Dosen können von der Schwere der Erkrankung, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten abhängen, jedoch beträgt die tägliche Dosis für den Erwachsenen gewöhnlich von ca. 50 mg bis ca. 2000 mg und kann in Form einer einzigen Dosis oder in Form von mehreren aufgeteilten Dosen verabreicht werden.

Die Erfindung umfaßt weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (i), zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Es können bekannte Träger oder Verdünnungsmitte 1 verwendet werden und diese werden im Hinblick auf die Verabreichungsart, wie aus dem Stand der Technik bekannt ist, ausgewählt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

Äthyl-2-^~4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl 7-propionat

Man erhitzte eine Mischung von 5*15 g Äthyl-2-(p-formylphenyl)-propionat, 4,5 g Pyrrolidinocyclohexen und 20 ml Benzol 18 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit e iner Mischung von 5 ml konzentrierter Salzsäure und 5 ml Wasser unter Eiskühlung gemischt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man fügte 100 ml Benzol zu, trennte die organische Schicht ab und wusch danach mit Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Benzol abdestilliert, um eine ölige Substanz zu hinterlassen. Die Substanz wurde unter verminder-

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tem Druck destilliert, um 2,3 g des gewünschten Produkts in Form einer gelben öligen Substanz mit einem Kp von l6o bis 17O°C/O,3 mmHg (Badtemperatur) zu ergeben.

Analyse: C^gi

Ber. : C 75,49; H 7,74 %
Gef. : C 75,08; H 7,63 %

Beispiel 2

Äthyl-2-^~4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl^/-propionat

Man erhitzte eine Mischung von 5,15 g Äthyl-2-(p-formylphenyl)-propionat und 4,5 g Morpholinocyclopenten in 10 ml Benzol JO Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen fügte man eine Mischung von 5 ml Kochsalz und 5 ml Wasser zu der Reaktionsmischung unter Eiskühlung und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 100 ml Benzol wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um eine ölige Substanz zu hinterlassen, die dann unter vermindertem Druck destilliert wurde, wobei man 5,3 g des gewünschten Produkts mit einem Kp = ΙβΟ bis l65°C/0,25 mmHg erhielt.

Analyse: ^ci7^H ₂₀0,

Ber. : C 74,95; H 7,40 %
Gef. : C 74,79; H 7,33 %

Beispiel 3

-(2-Oxo-1-cyclopentylidenmethyl)-phenyl_7-propionsäure

Man erhitzte eine Lösung von 1,4 g Äthyl-2-^~4-(2-oxo-1-cyclopentylidenmethyl) -phenyl_7-P^roPi°ⁿat in 15 ml Dioxan und

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ORIGINAL INSPECTED

2 8 3 - / ü 1

100 ml einer 10^-igen wäßrigen Bromwasserstofflösung 1 Stunde zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert, der Extrakt vjurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, um eine ölige Substanz zu hinterlassen, die dann im Vakuum destilliert wurde, um 0,3 g des gewünschten Produkts mit einem Kp = 210 bis 215°C/0,2 mmHg (Badtemperatur) zu ergeben. Dieses Produkt verfestigte sich und kristallisierte nach dem Abkühlen, F = 106 bis 107°C

Analyse: C^HjgO,

Ber.: C 73,75; H 6,60 %
Gef.: C 73,40; H 6,78 %

Beispiel 4

2-/~4-(2-Oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl /-propionsäure

Man erhitzte eine Lösung von 1,3 g Äthyl-l-/~4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl) -phenyl 7-P^roPi°nat in 15 ml Dioxan und 100 ml einer 10^-igen wäßrigen Bromwasserstofflösung 1 Stunde zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, um eine ölige Substanz zu hinterlassen, die dann im Vakuum destilliert wurde, um 0,6 g des gewünschten Produkts mit einem Kp = 210 bis 215°C/0,3 mmHg (Badtemperatur) zu ergeben. Dieses Produkt verfestigte sich und kristallisierte beim Kühlen, F = IO8 bis 110⁰C.

Analyse: C.gILgO-,

Ber.: C 74,39; H 7,02 %■
Gef.: C 74,36; H 7,06 %

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ORIGINAL INSPECTED

2835"Ό1"

-25-Beispiel 5:

2-/~4-(2-0xo-l-cycloheptylidenmethyl)-phenyl 7-Propionsäure

Man fügte zu einer Mischung von 5,15 g Äthyl-2-(p-formylphenyI)-propionat und 4,2 g Cycloheptanon tropfenweise bei Raumtemperatur 30 ml einer wäßrigen Lösung von 2,6 g Natriumhydroxid und erhitzte die erhaltene Mischung 3 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zweimal mit Äthylacetat extrahiert, die wäßrige Schicht mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert, um eine ölige Substanz zu hinterlassen, die dann einer Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unterzogen wurde, wobei die Elution mit Benzol-Äthylacetat 5:1 durchgeführt wurde, um eine gelbe ölige Substanz zu ergeben. Die Substanz wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 2,7 g des gewünschten Produkts in Form einer blaßgelben öligen Substanz mit einem Kp = 210 bis 215°C/0,3 mmHg (Badtemperatur) erhielt.

Analyse; C₁₇H₂₀O,

Ber.: c 74,97; H 7,4o
Gef.: C 75,20; H 7,54

Beispiel 6

Äthyl-4-(2-oxo-1-cyclopentylidenmethyl)-phenylacetat

Man erhitzte eine Mischung von 3,7 g Äthyl-p-formylphenylacetat, 5,2 g Pyrrolidinocyclopenten und 20 ml Benzol I3 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen fügte man 5 ml konz. Salzsäure und 5 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Zu der Mischung fügte man 100 ml Benzol,trennte die Benzolschicht ab, wusch mit Wasser

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ORIGINAL INSPECTED

und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat, Hiernach destillierte man das Benzol ab und unterzog den Rückstand einer Säulen-Chromatographie an Silicagel_o Die Elution wurde mit Benzol-Äthylacetat 50si bewirkt, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die dann unter vermindertem Druck destilliert wurde, um 0,5 g einer öligen Substanz mit einem Kp = 175 bis l8o°C/O,3 mmHg (Badtemperatur) zu ergeben.

Analyse; C.gHjoO^ Ber . s C 76,57*° H 6,43 % Gef.: C 76,78; H 6,50 %

Beispiel 7;

4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenylessigsäure

Man erhitzte eine Mischung von 0₅4 g Äthyl-4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenylacetat in 100 ml einer 10^-igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung und 10 ml Dioxan 1 Stunde zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert, die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und die verbliebene ölige Substanz wurde unter vermindertem Druck destilliert, um 0,1 geiner öligen Substanz mit einem Kp = 205 bis 210°C/0,25 mmHg zu ergeben.

Analyse; C^H^O, Ber.: C 73,02; H 6,13 % Gef.: C 73,26; H 6,44 %

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ORIGINAL INSPECTED

-25-BeIspiel 8

L-Argininsalz der 2-/~4-(2-0xo-l-cyclohexyl!denmethyl) -phenyl J-propionsäure

Man fügte tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,2 g 2-£"k-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl 7-propionsäure in 1,6 ml Wasser, und Oj 5 iä. Aceton. 0,5 ml einer wäßrigen Lösung von 0,13 g L-Arginin und rührte die erhaltene Mischung 1 Stunde. Danach fügte man 10 ml Aceton zu und setzte das Rühren weitere 3 Stunden fort. Das Aceton und das Waaser wurden abdestilliert, um 0,2 g des gewünschten Produkts mit einem P (Zers.) = 205 bis 215⁰C zu ergeben.

Analyse: ^C ₂2^H32°5^N4

Ber.: C 6l,09;H 7,46j N 12,96 %
Gef.: C 6O,98;H 7^5; N 12,99 %

909809/0925

JA*

Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Apsmann - Dr. R. i^:_oenigsberger Dipl.-Phys. R. Kolzbauer - Dipl.-lng. l~. KHngsai&en - Cr. ?=. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE - »7 rt 1

Z b J'/Ul

BOOO München 2 - BrSuhausstraBe 4 - Telefon SammeMMr. 225341 - Telegramme Zumpa! - Te!ex 529979

Case FP -78o8-2
14/We

Patentansprüche

l.lCyeloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate der Formel

R¹ ¹ 2

CH-ccoir (ι)

1 2
worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, sowie deren nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist.

3· Cycloalkylidenmethylphenylessigsüurederivate gemäß Anspruch 1,

i ?

worin R eine Methylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom bedeutet und η 1 oder 2 ist.~

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INSPECTED

283^701

4. Kthyl-2-^4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl^-propionat

5. 2-^~4-(2-0xo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl 7-P^r*opi°^nsä^ure

6. 4-(2-0xo-l-cyclopentylIdenmethyl)-phenylessigsäure

7.Xthyl-2-/~4-(2-oxo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl 7-propionat

8. 2-/~4-(2-0xo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl 7-P^r°Pi°^nsäure

9. 4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenylessigsäure

10. Natrium-2-/"4-(2-oxo-1-cyclopentylidenmethyl)-pionat

11.Natrium-2-^~4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl 7-P^roP^ionat

12.ArgIninsalz der 2-/~4-(2-0xo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl_/-proplonsäure

15.Argininsalz der 2-^~4^2-0xo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl^- propionsäure

l4.L-Lysinsalz der 2-^4-(2-Oxo-l-cyclopentylldenmethyl) -phenylJ proplonsäure

15.L-Lyslnsalz der 2-^~4-(2-0xo-1-cyclohexylidenmethyl)-phenyl^/-propionsäure

16. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivaten der Formel q ι

\/= CH-^VcH-COOR² ι

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ORIGINAL INSPECTiD

283VHM -3-

1 2

worin R , R und η wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man a ) eine Verbindung der Formel

R¹

^ (II)

1 3

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,mit einer Verbindung der Formel

(III)

worin R und R"^ eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine cyclische Aminogruppe bilden können, die gegebenenfalls ein Ringsauer stoff atom aufweist,und η wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt, um eine Verbindung der Formel

(IV)

9098Ü8/0925

ORIGINAL WSfECTED

9 Q Q ^Γ ^η Π 1

1 3 4 *ί
worin R , r, R , r und η wie vorstehend definiert sind₅ zu bilden und diese Verbindung (IV) hydrolysiert oder b) eine Verbindung der Formel

OHG-/ VCH-COOR

⁵ . (II)

worin R und V? wie vorstehend definiert sind₅ mit einer Verbindung der Formel

(V)

worin η wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit einer Base umsetzt.

17. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivaten der Formel

(I)

1 2
worin R , R und η wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch

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■· ν..-- /':;■: -;,:=·■-,,; ORIGINAL INSPECTED

283^701

-5- * ' gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

E¹

1 "5

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und Rr eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

(III)

(GH₂)-

4 ¹S
worin R und R^ eine Nie dri galky lgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine cyclische Aminogruppe bilden können, die gegebenenfalls ein Ringsauerstoffatom aufweist^und η wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt, um eine Verbindung der Formel (IV) zu bilden,

1 3 4 5
worin R , R , R , Br und η wie vorstehend definiert sind,und

diese Verbindung (IV) hydrolysiert.

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^{; ΓΠ5:}" ^JA!--^-^} ORIGlNALINSPEOTi=H

283Ξ701 -6-

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Anwesenheit von Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt wird.

19. Verfahren gemäß Anspruch 17 oder l8, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei einer Temperatur von 80 bis 14O°C durchgeführt wird.

20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis I9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse durchgeführt wird,indem man die Verbindung (IV) mit einer Säure oder einer Base durchführt.

21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.

22. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist.

23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das V/asser, ein oder mehrere der organischen Lösungsmittel Methanol, Äthanol, n-Propanol, A'thylenglykol und Diäthylenglykol oder eine Mischung von ein oder mehreren der organischen Lösungsmittel mit Wasser ist.

24. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivaten der Formel

(D

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ORIGINAL INSPECTED

- 2 8 3^Γ-" 01

12

worin R , R und η wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

OHC-f y CH-COOR^ (II)

1 "5

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und Ήτ eine Niedrigalkylgruppe bedeutet_;mit einer Verbindung der Formel

(V)

(CH₂)-

worin η wie in Anspruch 1 definiert ist, in Anwesenheit einer Base umsetzt.

25. Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid ist.

26. Verfahren gemäß Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Anwesenheit von Wasser, Methanol, Äthanol, tert.-Butanol, Methylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt wird.

27. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zusammen mit einem pharmzeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

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ORIGfNAL