KR20200069617A - 플루비프로펜의 제조방법 - Google Patents

플루비프로펜의 제조방법 Download PDF

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KR20200069617A
KR20200069617A KR1020180156875A KR20180156875A KR20200069617A KR 20200069617 A KR20200069617 A KR 20200069617A KR 1020180156875 A KR1020180156875 A KR 1020180156875A KR 20180156875 A KR20180156875 A KR 20180156875A KR 20200069617 A KR20200069617 A KR 20200069617A
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황성관
박장하
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엠에프씨 주식회사
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Abstract

본 발명은 펠루비프로펜을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법은 고순도의 펠루비프로펜을 고수율로 제조할 수 있으며, 제조 공정이 용이하고, 경제적이며, 친환경적으로 펠루비프로펜을 제조할 수 있다.

Description

플루비프로펜의 제조방법 {Methods of Preparing Pelubiprofen}
본 발명은 펠루비프로펜의 새로운 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로 짧은 시간 동안 펠루비프로펜을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.
펠루비프로펜(Pelubiprofen)은 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 중 하나로서, 소염, 진통 작용 외에 해열 작용과 같은 여러 가지 작용효과를 나타낸다. 이에 펠루비프로펜은 골관절염, 류마티스성 관절염, 근골격성 통증, 수술후 후유증, 요통, 치통 등과 같은 다양한 종류의 질병 치료에 약리활성을 보인다. 또한, 펠루비프로펜은 시중에 판매되고 있는 록소프로펜(Loxopropen), 케토프로펜(Ketoprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen) 등 다른 비스테로이드성 소염진통제보다 비교 우위의 약리 효과를 나타내면서 비스테로이드성 소염진통제에서 일반적으로 발생하는 위장관 부작용이 적은 이점을 가진 약물이다.
이러한 펠루비프로펜은 시클로알킬리덴메틸페닐아세트산 유도체 중 하나로서 그 화학식은 2-4-[(2-옥소-사이클로헥실리덴)메틸]-페닐-프로피온산이며, 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 가진다.
[화학식 1]
Figure pat00001
이러한 구조적 특징을 가지는 펠루비프로펜을 제조하는 방법은 미국등록특허공보 제4,254,274호, 제4,365,076호 및 제4,673,761호에 개시되어 있다.
미국등록특허공보 제4,254,274호 및 제4,365,076호에 개시된 펠루비프로펜의 제조방법은 아래 반응식 A로 정리된다. 구체적으로, 1-피롤리디노시클로헥센(화합물 1) 및 2-(4-포밀페닐)프로파노에이트(화합물 2)를 벤젠 하에서 18 시간 동안 환류 반응시켜 2-(4-((2-옥소-시클로헥실리덴)메틸)-페닐)-프로피오네이트(화합물 3)을 노란 오일 형태(수율: 32 %)로 얻었으며, 탈보호화 반응을 위하여 강산인 브롬화수소산을 사용하여 24 %의 낮은 수율로 펠루비프로펜을 얻었다. 즉, 상기 반응은 오랜 시간 동안 환류 반응을 시켜야 하며, 최종 생성물인 펠루비프로펜의 수율이 매우 낮은 문제점이 있다.
[반응식 A]
Figure pat00002
또한, 미국등록특허공보 제4,673,761호에 개시된 펠루비프로펜 제조방법은 아래 반응식 B로 정리될 수 있다. 구체적으로, 1-몰포리노시클로헥센(화합물 4) 및 2-(4-포밀페닐)프로피온산(화합물 5)을 반응시켜 70 내지 80 %의 수율로 최종 생성물인 펠루비프로펜을 얻었다. 그러나, 상기 반응 역시 최종 생성물인 펠루비프로펜의 수율이 그리 높지 못하다.
[반응식 B]
Figure pat00003
따라서, 펠루비프로펜을 합성하는데 있어 짧은 공정 시간, 고수율 및 고순도로 펠루비프로펜을 제조할 수 있는 새로운 제조방법이 여전히 요구되고 있다.
미국등록특허 제4,254,274호 미국등록특허 제4,365,076호 미국등록특허 제4,673,761호
본 발명의 목적은 고순도의 펠루비프로펜을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제조 공정이 용이하고, 경제적이며, 친환경적인 펠루비프로펜의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 기술한 과제들로 제한되지 않으며, 기술되지 않은 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여 펠루비프로펜을 제조하는 새로운 방법들을 제공한다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 본 발명의 제조방법은 하기 화학식 A-1 로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 B 로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 A-1]
Figure pat00004
[화학식 B]
Figure pat00005
[화학식 1]
Figure pat00006
.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 본 발명의 제조방법은 하기 화학식 A-2 로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 B 로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 A-2]
Figure pat00007
[화학식 B]
Figure pat00008
[화학식 1]
Figure pat00009
.
본 발명의 제조방법은 고순도의 펠루비프로펜을 고수율로 제조할 수 있는 작용효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 제조방법은 제조 공정이 용이하고, 경제적이며, 친환경적으로 펠루비프로펜을 제조할 수 있다.
본 발명은 펠루비프로펜을 제조하는 새로운 방법들을 제공한다.
제조방법 1
본 발명의 제1 측면에 따르면, 본 발명의 펠루비프로펜 제조방법은 하기 화학식 A-1 로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 B 로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 A-1]
Figure pat00010
[화학식 B]
Figure pat00011
[화학식 1]
Figure pat00012
.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 반응 용매에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 반응은 40 내지 80 ℃에서 수행될 수 있고, 구체적으로 40 내지 60 ℃에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 반응은 1 내지 8 시간 동안 수행될 수 있고, 구체적으로 2 내지 6 시간 동안 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 A-1 로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 B 로 표시되는 화합물은 몰비율은 1:1 내지 1:3 일 수 있고, 구체적으로 1:1 내지 1:2 일 수 있다.
전술한 본 발명의 제조방법 1은 아래의 반응식 1로 정리될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00013
본 발명의 제조방법 1은 고순도의 펠루비프로펜을 고수율로 제조할 수 있으며, 제조 공정이 용이하고, 경제적이며, 친환경적인 장점을 가지므로, 펠루비프로펜의 대량생산에 적합하여 산업적으로 유용하게 이용될 수 있다.
제조방법 2
본 발명의 제2 측면에 따르면, 본 발명의 펠루비프로펜 제조방법은 하기 화학식 A-2 로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 B 로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 A-2]
Figure pat00014
[화학식 B]
Figure pat00015
[화학식 1]
Figure pat00016
.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 반응은 염기 존재 하에 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 세슘하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 반응은 물, C1-C4 알코올 및 클로로화된 지방족 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 반응 용매에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 C1-C4 알코올은 에탄올일 수 있고, 상기 클로로화된 지방족 탄화수소는 디클로로메탄일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 반응은 촉매 존재 하에 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 촉매는 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 반응은 10 내지 40 ℃에서 수행될 수 있고, 구체적으로 20 내지 30 ℃에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 반응은 1 내지 5 시간 동안 수행될 수 있고, 구체적으로 2 내지 4 시간 동안 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 A-2 로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 B 로 표시되는 화합물은 몰비율은 1:0.5 내지 1:3 일 수 있고, 구체적으로 1:1 내지 1:2 일 수 있다.
전술한 본 발명의 제조방법 2는 아래의 반응식 2로 정리될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00017
본 발명의 제조방법 2 역시 고순도의 펠루비프로펜을 고수율로 제조할 수 있으며, 제조 공정이 용이하고, 경제적이며, 친환경적인 장점을 가지므로, 펠루비프로펜의 대량생산에 적합하여 산업적으로 유용하게 이용될 수 있다.
실시예
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 2-4-[(2-옥소-시클로헥실리덴)메틸]-페닐-프로피온산(펠루비프로펜)의 제조
250 ml 반응 용기에 5 g (0.028 mole) 2-(4-포밀페닐)프로판산과 6.4 g (0.042 mole) 1-피롤리디노시클로헥센 (몰비율 1:1.5)을 60 ml 디클로로메탄에 용해하고, 40 ℃로 가열하면서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 상온으로 온도를 내린 다음 30 ml 6N 염산 용액을 천천히 가하고, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 30 ml를 가하고 디클로로메탄 50 ml를 더 가하여 층 분리 후 유기층을 회수하였다. 물층을 다시 디클로로메탄 30 ml로 재추출한 후 유기층을 모아 50 ml 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4) 10 g으로 건조한 후, 유기층을 bath 온도 30 ℃에서 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 에틸아세테이트와 헥산 1:1 혼합용매 20 ml로 재결정을 진행하여 순수한 펠루비프로펜 제품 6.7 g (0.026 mole; 수율 92 %)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 1.56(s, 3H), 1.66-1.76(m, 4H), 2.84(t, 2H), 3.16(m, 2H), 3.85(m, 1H), 7.17-7.25(m, 3H), 7.62-7.67(m, 2H), 10.82(s, 1H)
<실시예 2> 2-4-[(2-옥소-시클로헥실리덴)메틸]-페닐-프로피온산(펠루비프로펜)의 제조
250 ml 반응 용기에 5 g (0.028 mole) 2-(4-포밀페닐)프로판산과 5.1 g (0.034 mole) 1-피롤리디노시클로헥센 (몰비율 1:1.2)을 60 ml 디클로로에탄에 용해하고 40 ℃ 가열하면서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 상온으로 온도를 내린 다음 30 ml 6N 염산 용액을 천천히 가하고, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 30 ml를 가하고 디클로로에탄 50 ml를 더 가하여 층분리 후 유기층을 회수하였다. 물층을 다시 디클로로메탄 30 ml로 재추출한 후 유기층을 모아 50 ml 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)10 g으로 건조한 후, 유기층을 bath 온도 30 ℃에서 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 에틸아세테이트와 헥산 1:1 혼합용매 20 ml로 재결정을 진행하여 순수한 펠루비프로펜 제품 7.0 g (0.027mole; 수율 97 %)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 1.56(s, 3H), 1.66-1.76(m, 4H), 2.84(t, 2H), 3.16(m, 2H), 3.85(m, 1H), 7.17-7.25(m, 3H), 7.62-7.67(m, 2H), 10.82(s, 1H)
<실시예 3> 2-4-[(2-옥소-시클로헥실리덴)메틸]-페닐-프로피온산(펠루비프로펜)의 제조
250 ml 반응 용기에 5 g (0.028 mole) 2-(4-포밀페닐)프로판산과 8.5g (0.056mole) 1-피롤리디노시클로헥센 (몰비율 1:2)을 60 ml 톨루엔에 용해하고 환류 가열하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 반응물을 상온으로 온도를 내린 후 30 ml 6N 염산 용액을 천천히 가하고, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 30 ml를 가하고 에틸아세테이트 50 ml를 더 가하여 층분리 후 유기층을 회수하였다. 물층을 다시 에틸아세테이트 30 ml로 재추출한 후 유기층을 모아 50 ml 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)10 g으로 건조한 후, 유기층을 bath 온도 50 ℃에서 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 에틸아세테이트와 헥산 1:1 혼합용매 20 ml로 재결정을 진행하여 순수한 펠루비프로펜 제품 6.5 g (0.025 mole; 수율 90 %)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 1.56(s, 3H), 1.66-1.76(m, 4H), 2.84(t, 2H), 3.16(m, 2H), 3.85(m, 1H), 7.17-7.25(m, 3H), 7.62-7.67(m, 2H), 10.82(s, 1H)
<실시예 4> 2-4-[(2-옥소-시클로헥실리덴)메틸]-페닐-프로피온산(펠루비프로펜)의 제조
250 ml 반응 용기에 5 g (0.051 mole) 시클로헥사논 6.1 g (0.153 mole) 및 가성 소다를 넣고, 물 60 ml를 넣은 후 교반하였다. 10 ml 95% 에탄올에 10.9 g (0.061 mole) 2-(4-포밀페닐)프로판산 용액을 아주 천천히 적가한 후, 가열하여 환류 상태에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응 완료 후 반응물을 상온으로 온도를 내린 다음 혼합물에 물 80 ml를 가하고 30 ml 6N 염산 용액을 천천히 가하고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄 100 ml를 가하여 층분리 후 유기층을 회수하였다. 물층을 다시 디클로로메탄 30 ml로 재추출한 후 유기층을 모아 50 ml 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4) 10 g으로 건조한 후, 유기층을 bath 온도 30 ℃에서 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 에틸아세테이트와 헥산 1:1 혼합용매 40 ml로 재결정을 진행하여 순수한 펠루비프로펜 제품 11.6 g (0.045mole; 수율: 88 %)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 1.56(s, 3H), 1.66-1.76(m, 4H), 2.84(t, 2H), 3.16(m, 2H), 3.85(m, 1H), 7.17-7.25(m, 3H), 7.62-7.67(m, 2H), 10.82(s, 1H)
<실시예 5> 2-4-[(2-옥소-시클로헥실리덴)메틸]-페닐-프로피온산(펠루비프로펜)의 제조
250 ml 반응 용기에 5g (0.051mole) 시클로헥사논과 디클로로메탄 60 ml를 넣고 0 ℃로 냉각하였다. 6.1 g (0.153 mole) 가성 소다를 물 60 ml에 용해 후 적가하고, 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트 0.1 g을 넣고 교반하였다. 10.9 g (0.061 mole) 2-(4-포밀페닐)프로판산 용액을 아주 천천히 적가한 후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응 완료 후 반응물에 물 80 ml를 가하고 6N 염산 용액을 pH 2까지 천천히 가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄 100 ml를 가하여 층분리 후 유기층을 회수하였다. 물층을 다시 디클로로메탄 30 ml로 재추출한 후 유기층을 모아서 10% 탄산수소나트륨용액으로 중화시킨 후 50 ml 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4) 10 g으로 건조한 후, 유기층을 bath 온도 30 ℃에서 감압 농축하였다. 농축 잔류물에 에틸아세테이트와 헥산 1:1 혼합용매 40 ml로 재결정을 진행하여 순수한 펠루비프로펜 제품 12.1 g (0.047 mole; 수율 92 %)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : δ 1.56(s, 3H), 1.66-1.76(m, 4H), 2.84(t, 2H), 3.16(m, 2H), 3.85(m, 1H), 7.17-7.25(m, 3H), 7.62-7.67(m, 2H), 10.82(s, 1H)

Claims (13)

  1. 하기 화학식 A-1 로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 B 로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    펠루비프로펜의 제조방법:
    [화학식 A-1]
    Figure pat00018

    [화학식 B]
    Figure pat00019

    [화학식 1]
    Figure pat00020
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 반응 용매에서 수행되는 것인 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응은 40 내지 80 ℃에서 수행되는 것인 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응은 1 내지 8 시간 동안 수행되는 것인 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 A-1 로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 B 로 표시되는 화합물은 몰비율은 1:1 내지 1:3 인 제조방법.
  6. 하기 화학식 A-2 로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 B 로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    펠루비프로펜의 제조방법:
    [화학식 A-2]
    Figure pat00021

    [화학식 B]
    Figure pat00022

    [화학식 1]
    Figure pat00023
    .
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 반응은 염기 존재 하에 수행되는 것인 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 세슘하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 제조방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 반응은 물, C1-C4 알코올 및 클로로화된 지방족 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 반응 용매에서 수행되는 것인 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 C1-C4 알코올은 에탄올인 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 클로로화된 지방족 탄화수소는 디클로로메탄인 제조방법.
  12. 제 6 항에 있어서,
    상기 반응은 촉매 존재 하에 수행되는 것인 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 촉매는 테트라부틸암모늄하이드로겐설페이트인 제조방법.
KR1020180156875A 2018-12-07 2018-12-07 플루비프로펜의 제조방법 KR20200069617A (ko)

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