JP2002241340A

JP2002241340A - シス−６−ヘキサデセン酸の製造方法

Info

Publication number: JP2002241340A
Application number: JP2002030768A
Authority: JP
Inventors: Daniela Klein; クラインダニエラ; Hansgeorg Ernst; エルンストハンスゲオルグ; Jurgen Koppenhofer; コッペンヘーファーユールゲン
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2001-02-07
Filing date: 2002-02-07
Publication date: 2002-08-28
Also published as: US6781004B2; CN1369473A; EP1231200A1; US20020107412A1

Abstract

(57)【要約】【課題】高度のZ/E選択性で進行し、安全性に関し従
来の公知の工程が有していた欠点を有しない、シス-6-
ヘキサデセン酸の新規な製造方法を提供する。【解決手段】式I：【化１】で表されるシス-6-ヘキサデセン酸の製造方法であっ
て、ウィッティッヒ反応において、 a₁) 式II：【化２】で表されるトリフェニルホスホニウム塩と、式III：【化３】で表されるデカナールとを反応させるか、又は a₂) 式IV：【化４】で表されるトリフェニルホスホニウム塩と、式V：【化５】で表されるアルデヒドとを反応させ、そして b) 工程a₁)又はa₂)によって生成した式VI：【化６】で表されるエステルを鹸化することを含んでなる該方法
を提供する。尚、式中、置換基R¹、R²及びX^-は明細書中
の定義と同義である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シス-6-ヘキサデ
セン酸の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】シス-6-ヘキサデセン酸(サピエン酸(sap
ienic acid))は、ヒトの皮脂に存在する最もありふれた
不飽和脂肪酸である。その抗菌作用から、シス-6-ヘキ
サデセン酸は、化粧品及び皮膚科学に適用するための活
性成分として望まれる。

【０００３】シス-6-ヘキサデセン酸及びそのエステル
の製造に関し、微生物的及び化学的な方法が知られてい
る。

【０００４】例えば、WO 96/13591は、微生物による、
パルミチルエステルからの水素の立体選択的脱離につい
て記載する。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】シス-6-ヘキサデセン
酸を得るための化学合成経路は、WO 98/16104に記載さ
れている。しかし、多段階の合成工程は、少ない収量し
かもたらさず、さらに、安全性に疑問がある試薬、例え
ば、液体アンモニア及びシアン化カリウム等を使用する
ものである。

【０００６】高度のZ/E選択性で進行し、安全性に関し
従来の公知の工程が有していた欠点を有しない、シス-6
-ヘキサデセン酸の新規な製造方法を提供することが、
本発明の目的である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この目的
が、式I：

【化８】で表されるシス-6-ヘキサデセン酸の製造方法であっ
て、 a₁) 式II：

【化９】［式中、置換基は、互いに独立して以下の意味を有す
る：R¹は、C₁-C₁₂-アルキル又はアリールであり、R
²は、アリールであり、そしてX^-は、無機酸又は有機酸
と等価のアニオンである］で表されるトリフェニルホス
ホニウム塩と、式III：

【化１０】で表されるデカナールとをウィッティッヒ反応において
反応させるか、又は a₂) 式IV：

【化１１】［式中、置換基R²及びX^-は、互いに独立して上記と同義
である］で表されるトリフェニルホスホニウム塩と、式
V：

【化１２】［式中R¹は、上記と同義である］で表されるアルデヒド
とをウィッティッヒ反応において反応させ、そして b) 工程a₁)又はa₂)によって生成した式VI：

【化１３】［式中R¹は、上記と同義である］で表されるエステルを
鹸化することを含んでなる該方法によって達成されるこ
とを見出した。

【０００８】

【発明の実施の形態】R¹についてのアルキル基として
は、分枝又は非分枝のC₁-C₁₂-アルキル鎖、例えば、メ
チル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチ
ル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチ
ルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチ
ル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチル
プロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジ
メチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチ
ル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチ
ルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、
2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチ
ルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-ト
リメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチ
ル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-
ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデ
シル及びn-ドデシルを挙げることができる。好ましいア
ルキル基は、C₁-C ₄-アルキル基であり、特に好ましく
は、メチル、エチル、n-プロピル及び1-メチルエチル、
よりいっそう好ましくはメチル及びエチルである。

【０００９】R¹についてのアリール基は、環内に6〜18
個の炭素原子を有する芳香環又は環系（例えば、フェニ
ル又はナフチル）を意味するものと理解され、これら
は、場合により、１個以上の基、例えば、ハロゲン（フ
ッ素、塩素又は臭素など）、シアノ、ニトロ、アミノ、
C₁-C₄-アルキルアミノ、C₁-C₄-ジアルキルアミノ、ヒド
ロキシル、C₁-C₄-アルキル、C₁-C₄-アルコキシなどで置
換されていてもよい。好ましくは、フェニル、メトキシ
フェニル及びナフチルである。

【００１０】R²についてのアリールという用語は、ホス
フィン及びホスホニウム塩において見られるような通常
のアリール基、例えば、フェニル、トルエン、ナフチル
（これらは場合により置換されている）、好ましくはフ
ェニルを意味する。

【００１１】X^-基は、無機酸又は有機酸、好ましくは無
機又は有機の強酸と等価のアニオンである。

【００１２】強酸という表現には、ハロゲン化水素酸
（特に、塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、リン酸、スルホ
ン酸及び同等の解離度を有するその他の無機酸若しくは
有機酸が含まれる。この点について、有機の強酸はま
た、C₁-C₆-アルカン酸を意味するものとして理解され
る。

【００１３】特に好ましいのは、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、ギ酸、酢酸及びスルホン酸からなる群から
選択される酸のアニオンである。よりいっそう好ましく
は、Cl^-、Br^-、C_nH_2n+1-SO₃ ^-（n = 1〜4）、Ph-SO₃ ^-、p
-Tol-SO₃ ^-又はCF₃-SO₃ ^-である。

【００１４】本発明は、特に、工程a)において、式IIの
トリフェニルホスホニウム塩を式IIIのデカナールと反
応させる、シス-6-ヘキサデセン酸の製造方法を提供す
る。

【００１５】この方法のさらに好ましい実施形態は、式
IIa：

【化１４】［式中、置換基は、互いに独立して以下の意味を有す
る：R¹は、C₁-C₄-アルキル、特に、メチル、エチル、n-
プロピル及び1-メチルエチルであり、Phは、フェニルで
あり、X^-は、無機又は有機の強酸と等価のアニオン、特
に、Cl^-、Br^-、C_nH_2n+1-SO₃ ^-（n = 1〜4）、Ph-SO₃ ^-、p
-Tol-SO₃ ^-又はCF₃-SO₃ ^-である］で表されるトリフェニ
ルホスホニウム塩の使用を含む。

【００１６】式VIで表されるシス-6-ヘキサデセン酸エ
ステルを与える、式II〜IVで表されるホスホニウム塩の
反応は、ウィッティッヒ反応において慣用の条件下で進
行する。

【００１７】工程a)における反応は、通常、-30℃〜+50
℃、好ましくは-10℃〜+30℃、特に好ましくは+10℃〜+
25℃の温度で進行する。

【００１８】ここで、最初に出発化合物（ホスホニウム
塩及びアルデヒド）を双方とも溶媒中に導入してから塩
基を添加することもできるが、最初にホスホニウム塩の
溶液を導入してから塩基を添加し、そこで初めてアルデ
ヒドの溶液を添加することもできる。

【００１９】ウィッティッヒ縮合に通常用いられる塩基
は全て使用することができる。例えば、アルカリ金属水
酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化
リチウムなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリ
ウム又は水素化カリウムなど）である。

【００２０】有機リチウム化合物も塩基として好適であ
る。例えば、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウ
ム、フェニルリチウム又は、アルカリ金属アミド（リチ
ウムアミド、カリウムアミドもしくはナトリウムアミ
ド）、リチウムジイソプロピルアミド及びアルカリ金属
ヘキサメチルジシラジドなどである。本発明のウィッテ
ィッヒ反応に使用するための好ましい塩基は、ナトリウ
ムヘキサメチルジシラジド又はカリウムヘキサメチルジ
シラジド、及びカリウムアミド又はナトリウムアミドで
ある。

【００２１】使用する塩基の量は、通常、使用する式II
又はIVのホスホニウム塩１モルあたり、0.8〜5 mol、好
ましくは1〜3 molである。

【００２２】工程a)のために好適な溶媒は、特に、芳香
族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン又はベンゼ
ン）、環式又は開鎖エーテル（例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエー
テル、1,4-ジオキサン又はTHF）、及びDMF又はDMSOであ
る。好ましい溶媒は、トルエン、THF及び/又はDMSOであ
る。

【００２３】変換が完了したら、反応混合物を加水分解
して、生成したエステルを抽出により水溶液から取り出
す。

【００２４】使用する抽出剤は、ヘキサン、ヘプタン又
は酢酸エチルが有利である。しかし、その他の水に非混
和性の有機溶媒（例えば、エーテル、脂肪族炭化水素、
ハロゲン化炭化水素及び芳香族炭化水素）はすべて抽出
に使用できる。

【００２５】溶媒、特にDMF又はDMSOは、この抽出の間
主として水相中に残り、また、ウィッティッヒ反応にお
いて生じたトリフェニルホスフィンオキシドも主として
水相中に残る。

【００２６】本発明の方法は、工程a)におけるウィッテ
ィッヒ反応が、90/10を越えるZ/E選択性、好ましくは92
/8〜99/1のZ/E選択性、特に好ましくは94/6〜97/3のZ/E
選択性を持って行われるという事実について、注目に値
する。

【００２７】工程b)における鹸化は、通常、最初にシス
-6-ヘキサデセン酸エステルを、C₁-C₆-アルコール中、
好ましくはエタノール、n-プロパノール、イソプロパノ
ール又はブタノール中、特に好ましくはエタノール中に
導入し、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物又はアル
カリ土類金属水酸化物の水溶液又は水性アルコール溶
液、好ましくは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
の水性エタノール溶液等を添加することによって実施す
る。

【００２８】工程b)における反応温度は、0℃から溶媒
の沸点までの範囲、好ましくは10℃〜100℃の範囲、特
に好ましくは30℃〜80℃の範囲である。

【００２９】エステルの鹸化に使用する触媒の量は、出
発物質VIに基づいて、0.01〜5 mol%の範囲、好ましくは
0.02〜1 mol%の範囲である。

【００３０】

【実施例】以下の実施例を参照することにより、本発明
の方法をより詳細に説明する。

【００３１】実施例1 6-ブロモヘキサン酸エチルとトリフェニルホスフィンの
反応

【化１５】 1Lの二つ口フラスコにおいて、600mlのキシレン中で、1
12.7 g (0.5 mol)の6-ブロモヘキサン酸エチル(1) (濃
度99%)と、132.5 g (0.5 mol)のトリフェニルホスフィ
ン (2) (濃度99%)とを、６時間にわたり還流下で沸騰さ
せた。６時間後、混合物を冷却し、価値ある粘性の生成
物からキシレンをデカンテーションにより除去した。残
渣を2 x 600 mlのトルエンとともに沸騰させ、冷却し
た。このときトルエンは、その都度デカンテーションに
より除去した。残った溶媒をロータリーエバポレーター
で蒸発させると、181.1 gのガラス状で、淡い黄色がか
った粗生成物が得られた。¹H及び¹³C-NMR分析による
と、この生成物は化合物（３）に相当した。収率は理論
値の76%であった。

【００３２】実施例２ホスホニウム塩とデカナールとの反応によるシス-6-ヘ
キサデセン酸エチルの生成

【化１６】パドルスターラー、温度計及びN₂気泡計数機を備えた2L
の四つ口フラスコに、実施例１で得られたホスホニウム
塩(3) 134.8 g (0.25 mol)を、DMSO 680ml中のデカナー
ル(4) 37.3 g (0.227 mol)とともに入れた。撹拌しなが
ら、NaHMDS 43.8 g (0.227 mol)の濃度95%の溶液及び22
6 mlのDMSOを、20〜25℃にて、15分かけて滴下した。混
合物を室温で24時間撹拌した。続いて混合物を、1100 m
lの1N HCl水溶液及び2000 mlのn-ヘキサン中に導入し
た。水相をもう一度1000 mlのn-ヘキサンで抽出した。
合わせた有機相を、それぞれ500 mlの濃度5%のNaHCO₃水
溶液及び水で洗浄し、続いてNa₂SO₄で乾燥し、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。残渣を1000 mlのn-ヘプ
タンに溶かし、100 mlの水/メタノール(1:1 v/v)で５回
洗浄した。ヘプタン相をNa₂SO₄で乾燥し、続いてヘプタ
ンをロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣をシ
リカゲルの入ったガラス製の吸引漏斗に移し、シクロヘ
キサン/酢酸エチル(2/1)で溶出した。溶媒をロータリー
エバポレーターで蒸発させると、38.9 gの残渣が得られ
た。¹H及び¹³C-NMR分析によると、生成物は化合物(5)に
相当し、95%がZ-異性体で、5%がE-異性体であった。収
率は理論値の35%であった。生成物を蒸留により精製し
た。

【００３３】実施例3 シス-6-ヘキサデセン酸エチルの鹸化によるシス-6-ヘキ
サデセン酸の生成

【化１７】マグネチックスターラー、還流冷却器及びN₂気泡計数機
を備えた100mlの三つ口フラスコに、3.0 gの粗シス-6-
ヘキサデセン酸エチル(5) (6.16 mmol)を、エタノール
中の水酸化カリウム溶液（濃度1mol/l）37.8 ml (37.8
mmol)及び水18mlとともに入れた。混合物を２時間還流
させた後、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーター
で除去した。30 mlの氷水を残渣に添加し、30 mlの酢酸
エチルで抽出した。有機相を4mlの濃塩酸で酸性化し
た。有機相をそれぞれ5mlの水及び塩化ナトリウム飽和
溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた後、溶媒をロータリ
ーエバポレーターで蒸発させた。¹H及び¹³C-NMR分析に
よると、得られた2.59 gの黄色がかった物質がシス-6-
ヘキサデセン酸 (6)に相当し、95%がZ-異性体で、5%がE
-異性体であった。収率は理論値の95%であった。シス-6
-ヘキサデセン酸のさらなる精製は、カラムクロマトグ
ラフィーにより行った。これにより、95%を越える化学
的純度を有する生成物が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ハンスゲオルグエルンストドイツ連邦共和国 67346 スペイヤー, ブッサルドウェグ 62 (72)発明者ユールゲンコッペンヘーファードイツ連邦共和国 67435 ノイシュタット，ハーネンヴェグ 20 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC46 AC48 BA02 BA29 BA69 BB14 BB22 BB31 BC10 BC34 BC37 BS10 4H039 CA65 CE20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式I：【化１】で表されるシス-6-ヘキサデセン酸の製造方法であっ
て、 a₁) 式II：【化２】［式中、置換基は、互いに独立して以下の意味を有す
る：R¹は、C₁-C₁₂-アルキル又はアリールであり、 R²は、アリールであり、そしてX^-は、無機酸又は有機酸
と等価のアニオンである］で表されるトリフェニルホス
ホニウム塩と、式III：【化３】で表されるデカナールとをウィッティッヒ反応において
反応させるか、又は a₂) 式IV：【化４】［式中、置換基R²及びX^-は、互いに独立して上記と同義
である］で表されるトリフェニルホスホニウム塩と、式
V：【化５】［式中R¹は、上記と同義である］で表されるアルデヒド
とをウィッティッヒ反応において反応させ、そして b) 工程a₁)又はa₂)によって生成した式VI：【化６】［式中R¹は、上記と同義である］で表されるエステルを
鹸化することを含んでなる、該方法。
【請求項２】工程ａ）において、式IIで表されるトリ
フェニルホスホニウム塩を式IIIで表されるデカナール
と反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】式IIa：【化７】［式中、置換基は、互いに独立して以下の意味を有す
る：R¹は、C₁-C₄-アルキルであり、Phは、フェニルであ
り、X^-は、無機又は有機の強酸と等価のアニオンであ
る］で表されるトリフェニルホスホニウム塩を使用す
る、請求項２に記載の方法。
【請求項４】 X^-が、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン
酸、ギ酸、酢酸及びスルホン酸からなる群より選択され
る酸と等価のアニオンである、請求項１〜３のいずれか
１項に記載の方法。
【請求項５】 X^-がCl^-、Br^-、C_nH_2n+1-SO₃ ^-（n = 1〜
4）、Ph-SO₃ ^-、p-Tol-SO₃ ^-又はCF₃-SO₃ ^-である、請求項
４に記載の方法。
【請求項６】工程a)におけるウィッティッヒ反応が90
/10を越えるZ/E選択性をもって実施される、請求項１〜
５のいずれか１項に記載の方法。